UA78273C2 - Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof - Google Patents

Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof Download PDF

Info

Publication number
UA78273C2
UA78273C2 UA20040806794A UA20040806794A UA78273C2 UA 78273 C2 UA78273 C2 UA 78273C2 UA 20040806794 A UA20040806794 A UA 20040806794A UA 20040806794 A UA20040806794 A UA 20040806794A UA 78273 C2 UA78273 C2 UA 78273C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tablet
layer
telmisartan
composition
tablets
Prior art date
Application number
UA20040806794A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA78273(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA78273C2 publication Critical patent/UA78273C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

в) змішування висушених розпиленням гранул з (МІ) пресують композиції обох шарів таблетки з водорозчинним розріджувачем з одержанням пре- одержанням двошарової таблетки. мікса, 11. Спосіб за п. 10, в якому сушіння розпиленням г) змішування премікса з замаслювальним агентом на стадії б) здійснюють у таких умовах, щоб одер- з одержанням заключної суміші для першого шару жати висушені розпиленням гранули, які мають таблетки, залишкову вологість «5 мас.Уо, переважно «3,5 д) необов'язкове додавання інших ексципієнтів мас.об, та/або допоміжних речовин на кожній зі стадій а)- 12. Спосіб за п. 10 або п. 11, в якому сушіння роз- г), пиленням на стадії б) здійснюють при температурі (І) одержують композицію другого шару таблетки повітря на виході розпилювальної сушарки приб- шляхом лизно від 80" до 90 "С. е) змішування та/або грануляції гідрохлортіазиду з 13. Спосіб за будь-яким з пп. 10-12, в якому змішу- компонентами матрикса таблетки, який розпада- вання на кожній зі стадій в), г), е) та ж) здійснюють ється, та необов'язково іншими ексципієнтами у змішувачі з високими зсувовими зусиллями або в та/або допоміжними речовинами, змішувачі з вільним перемішуванням. ж) додавання до суміші змащувального агента з 14. Спосіб за будь-яким з пп. 10-13, в якому змішу- одержанням заключної суміші для другого шару вання на стадії е) здійснюють в умовах сухого змі- таблетки, шування або переважно в умовах вологої грану- (ПП) вносять композицію першого або другого шару ляції. таблетки в таблетувальний прес, 15. Спосіб за будь-яким з пп. 10-14, в якому спів- (ІМ) пресують композицію шару таблетки з одер- відношення стискальної сили, прикладеної при жанням шару таблетки, пресуванні першого шару таблетки, та стискальної (М) вносять композиції іншого шару таблетки в сили, прикладеної при спільному пресуванні пер- таблетувальний прес, та шого та другого шарів таблетки, складає від 1:10 до 1:2.
Даний винахід відноситься до композиції у ви- хом для лікування набряку та гіпертензії. гляді двошарової фармацевтичної таблетки, що ГХТЗ має хімічну назву б-хлор-3,4-дигідро-2Н- містить антагоніст рецептора ангіотензину І! телмі- 1,2,4-бензотіадіазин-7-сульфонамід-1,1-діоксид та сартан у поєднанні з діуретиком, таким як гідро- характеризується наступною структурою хлортіазид (ГХТ3). Даний винахід відноситься та- Ці; кож до способу одержання такої двошарової ССС таблетки. нов 5о,кн,
Телмісартан (міжнародна непатентована на- о ва й й зва (ІММ)) представляє собою антагоніст рецепто- арто очікувати, що поєднана терапія з РТ ра ангіотензину ІІ, розроблений для лікування гі- ристанням телмісартану та діуретика типу пертензії та інших медичних показань, описаних в буде при лікуванніілертенаї ефектив- й Він має Ммічну назву 4-(2-н-пропіл-4-метил-б- / Таким чином, об'єктом даного винаходу є ком- (1-метилбензімідазол-?-іл)бензімідазол- 1- бінований лікарський засіб з фіксованою дозою, ілметилібіфеніл-2-карбонова кислота та характе- що містить телмісарган та діуретик, такий як ГХтЗ, ризується наступною структурою: де зазначена комбінація лікарських засобів має сну необхідний профіль швидкого розчинення та шви- гл дкого вивільнення лікарського засобу в поєднанні з й необхідною стабільністю. б- у; Як правило, комбінацію лікарських засобів з (ОЇ тон фіксованою дозою, призначену для швидкого ви- (6) вільнення, одержують або шляхом приготування . порошкоподібної суміші, або шляхом спільної гра-
Тепмісартан, як правило, одержують та поста- нуляції двох діючих речовин з необхідними ексці- вляють у формі ВІЛЬНОЇ кислоти. Він відрізняється пієнтами, звичайно зберігаючи основний склад дуже слабкою розчинністю у водних системах при відповідної композиції, що містить один лікарський фізіологічних значеннях рн (1-7), характерних для засіб, і просто додаючи як компонент другий лікар- шлунково-кишкового тракту. Як описано в УМО ський засіб. 00/43370, кристалічний телмісартан існує у вигляді У випадку комбінації телмісартану та ГХТЗ та- двох поліморфних форм, що мають різні темпера- кий підхід виявився нездійсненним внаслідок не- тури плавлення. Під впливом тепла та вологості сумісності ГХТЗ з основними сполуками, такими поліморф В з більш низькою температурою плав- наприклад, як меглумін (М-метил-О-глюкамін), що лення незворотним чином трансформується в по- є компонентом стандартних композицій телмісар- ліморф А з більш високою температурою плав- тану, і внаслідок більш низької швидкості розчи- пення. й й нення ГХТЗ із матрикса, що розчиняється, у порів-
Гідрохлортіазид (ГХТЗ) представляє собою ті- нянні з розчиненням з таблетки, яка розпадається. азидний діуретик, який вводять пероральним шля-
Для подолання проблеми несумісності було а) приготування водного розчину, що містить вивчено кілька підходів для розробки галенових телмісартан, принаймні один основний агент та препаратів. Класичний підхід полягає в нанесенні необов'язково солюбілізаїор та/або уповільнювач покриття на частинки ГХТЗ у грануляторі з псев- кристалізації, дозрідженим шаром з використанням полімерного б) висушування розпиленням водного розчину розчину, що містить водорозчинні полімери типу з одержанням висушених розпиленням гранул, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилце- в) змішування висушених розпиленням гранул люлози або полівінілпіролідону, в результаті чого з водорозчинним розріджувачем з одержанням зменшується площа поверхні контакту частинок премікса,
ГХТЗ із композицією телмісартану в процесі змі- г) змішування премікса з замаслювальним шування та пресування. Проте такий метод не агентом з одержанням заключної суміші для пер- дозволяє зменшувати площу контакту ГХТЗ із шого шару таблетки, композицією телмісартану в спресованій таблетці д) необов'язкове додання інших ексціпієнтів до рівня, достатнього для забезпечення необхід- та/або допоміжних речовин на кожній із стадій ного пролонгованого терміну зберігання. а)-г),
Крім того, швидкість розчинення ГХТЗ із таб- (І) одержують композицію другого шару таб- летки, що містить ГХТЗ із нанесеним покриттям у летки шляхом композиції телмісартану, ще більше знижується е) змішування та/або грануляції діуретика з внаслідок гелеутворювальних властивостей полі- компонентами матрикса таблетки, що розпадаєть- меру. ся, та необов'язково іншими ексціпієнтами та/або
Інший підхід полягає в одержанні окремо таб- допоміжними речовинами, леток, що містять телмісартан, та таблеток, що ж) додання до суміші замаслювального агента містять ГХТЗ із плівковим покриттям, які мають з одержанням заключної суміші для другого шару такий розмір та форму, щоб ними можна було за- таблетки, повнювати капсулу. Якщо розділяти необхідні дози (ПІ) вносять композицію першого або другого телмісартану на дві або чотири індивідуальні не- шару таблетки в таблетувальний прес, великі таблетки та ГХТЗ на одну або дві невеликі (ІМ) пресують композицію шару таблетки з таблетки, то ними можна заповнювати капсулу одержанням шару таблетки, розміром 1-0. Проте при такому підході швидкість (М) вносять композицію іншого шару таблетки розчинення лікарського засобу, що представляє в таблетувальний прес, і собою телмісартан, виявилася меншою, ніж у ви- (МІ) пресують композиції обох шарів таблетки з падку індивідуального лікарського засобу, через одержанням двошарової таблетки. наявність часу запізнювання, обумовленого вели- У контексті даного опису поняття «практично кими оболонками капсул. Крім того, очевидно, з аморфний» означає продукт, в якому вміст амор- погляду дотримання хворим режиму та схеми лі- фних компонентів за даними вимірів методом ди- кування виявляється неможливим застосовувати фракції рентгенівських променів на порошку скла- капсулу розміром 0. дає принаймні 9095, переважно принаймні 95905.
При створенні даного винаходу було встанов- Поняття «матрикс таблетки, який розчинять- лено, що вищевказані проблеми, зв'язані зі зви- ся» означає композицію основи фармацевтичної чайними підходами одержання комбінованого лі- таблетки, що характеризується швидким вивіль- карського засобу з фіксованою дозою, який містить ненням (швидким розчиненням) та легко розчиня- телмісартан та діуретик, можна подолати за допо- ється у фізіологічному водному середовищі. могою двошарової фармацевтичної таблетки, що Поняття «діуретик» означає діуретини на ос- має перший шар, який містить телмісартан у прак- нові тіазиду та аналогів тіазиду типу гідрохлортіа- тично аморфній формі, що знаходиться в матриксі зиду (ГХТ3З), клопаміду, ксипаміду або хлорталідо- таблетки, який розчиняється, і другий шар, що ну, а також будь-який інший діуретик, який можна містить діуретик, що знаходиться в матриксі таб- застосовувати для лікування гіпертензії, такий, летки, який розчиняється. наприклад, як фуросемід та піретанід, та їх комбі-
Двошарова таблетка, запропонована в даному нації з амілоридом та триамтереном. винаході, забезпечує практично незалежне від Поняття «матрикс таблетки, який розпадаєть- значення рН розчинення слабко розчинного у воді ся» означає композицію основи фармацевтичної телмісартану, що полегшує розчинення лікар- таблетки, що характеризується швидким вивіль- ського засобу при фізіологічному рівні рН, та за- ненням та легко набухає та розпадається у фізіо- безпечує також швидке вивільнення діуретика з логічному водному середовищі. матриксу, що швидко розпадається. У той же час Двошарова таблетка, запропонована в даному структура двошарової таблетки дозволяє подола- винаході, має перший шар, який містить телмісар- ти проблему стабільності, викликану несумісністю тан у практично аморфній формі, що знаходиться діуретиків типу ГХТЗ з основними компонентами в матриксі таблетки, який розчиняється, та другий композиції телмісартану. шар, що містить діуретик, який знаходиться в мат-
Ще одним об'єктом даного винаходу є поліп- риксі таблетки, що розпадається. шена технологія приготування двошарових табле- Діюча речовина, тобто телмісартан, як прави- ток та спосіб одержання двошарової фармацевти- ло, надходить у продаж у формі вільної кислоти, чної таблетки, який відрізняється тим, що проте можна застосовувати також фармацевтично здійснюють наступні стадії: прийнятні солі. Оскільки при наступній обробці (І) одержують композицію першого шару таб- телмісартан, як правило, розчиняють та трансфо- летки шляхом рмують у практично безводну форму, його вихідна кристалічна морфологія та розмір частинок не чи- активні речовини та емульгатори, конкретні прик- нять істотного впливу на фізичні та біофармацев- лади яких приведені нижче в зв'язку з описом ком- тичні властивості одержуваної композиції у вигляді позиції другого шару таблетки. Ексціпієнти та/або двошарової таблетки. Проте бажано видаляти з допоміжні речовини для композиції першого шару вихідного продукту агломерати, наприклад, шля- таблетки переважно вибирають таким чином, щоб хом просіювання, для полегшення змочування та одержувати некислотний матрикс таблетки, який розчинення при подальшій обробці. швидко розчиняється.
Практично аморфний телмісартан можна оде- Композиція першого шару таблетки, як прави- ржувати будь-яким придатним методом, відомим ло, містить від З до 5Омас.9о, переважно від 5 до фахівцям у даній області, наприклад, шляхом ви- З5мас.ою діючої речовини; від 0,25 до 20мабс.9ю, сушування виморожуванням водних розчинів, на- переважно від 0,40 до 15мас.95 основного агента; несення покриття на частинки носія в псевдозрі- та від 30 до У95мас.95ю, переважно від 60 до дженому шарі та осадження розчинника на 8Омас.9о водорозчинного розріджувача. цукрових гранулах або інших носіях. Проте пере- Інші (необов'язкові) компоненти можна виби- важно практично аморфний телмісартан одержу- рати, наприклад, з одного чи декількох перерахо- ють за допомогою описаного нижче конкретного ваних нижче ексціпієнтів та/"або допоміжних речо- методу розпилювального сушіння. вин, узятих у зазначених кількостях:
Іншу діючу речовину, тобто діуретик, як прави- від 10 до ЗОмас.9о, переважно від 15 до ло, застосовують у вигляді тонкого кристалічного 25мас.бо зв'язувальних речовин, носіїв та напов- порошку, необов'язково в тонкорозмеленій, роз- нювачів, замінюючи таким чином водорозчинний меленій за допомогою штифтів, або тонкоподріб- розріджувач; неній формі. Наприклад, частинки гідрохлортіази- від 0,1 до 5мас.95, переважно від 0,5 до ду за результатами вимірювання методом Змас.9о замаслювальних агентів; розсіювання лазерного світла в системі сухої дис- від 0,1 до 5мас.95о, переважно від 0,3 до персії (фірма Зутраїес Неіоз/Кодоз, фокусна відс- 2мабс.9о агентів, що підвищують текучість; тань 100мм) переважно мають наступний розподіл від 1 до 1Омас.95, переважно від 2 до Змас.9о розмірів: уповільнювачів кристалізації; йо: «20мкм, бажано від 2 до 10мкм від 1 до 1Омас.95, переважно від 2 до Змас.9о д5о: 5-50мкм, бажано від 10 до ЗОмкм солюбілізаторів; део: 20-100мкм, бажано від 40 до 80мкм від 0,05 до 1,5мас.9о, переважно від 0,1 до
Двошарова таблетка, запропонована в даному О,вмас.9о барвників; винаході, як правило, містить від 10 до 16бОмг, пе- від 0,5 до 1Омас.9о, переважно від 2 до Змас.9о реважно від 20 до 8Омг, телмісартану та від 6,25 агентів, що регулюють значення рн; до 50мг, переважно від 12,5 до 25мг, діуретика. В від 0,01 до 5мас.95о, переважно від 0,05 до даний момент кращими формами є двошарові 1мас.9о поверхнево-активних речовин та емульга- таблетки, що містять 40/12,5мг, 80/12,5мг та торів. 80/25мг телмісартану та ГХТЗ відповідно. Композиція другого шару таблетки містить діу-
Перший шар таблетки містить телмісартан у ретик, що знаходиться у матриксі таблетки, який практично аморфній формі, диспергований у мат- швидко розпадається. У кращому варіанті здійс- риксі таблетки, що розчиняється, який характери- нення винаходу матрикс таблетки, який розпада- зується швидким вивільненням (швидким розчи- ється, містить наповнювач, зв'язувальну речовину, ненням). Матрикс таблетки, який розчиняється, розпушувач та необов'язково інші ексціпієнти та може мати кислотні, нейтральні чи основні власти- допоміжні речовини. вості, проте бажаним є основний матрикс таб- Наповнювач переважно вибирають з безвод- летки. ної лактози, висушеної розпиленням лактози та
У таких кращих варіантах здійснення винаходу моногідрату лактози. матрикс, який розчиняється, містить основний Зв'язувальну речовину вибирають в залежнос- агент, водорозчинний розріджувач та необов'язко- ті від процесу виготовлення, вибраного для одер- во інші ексціпієнти та допоміжні речовини. жання другого шару таблетки, із групи безводних
Конкретними прикладами придатних основних зв'язувальних речовин та/або з групи зв'язуваль- агентів є гідроксиди лужних металів, такі як МаОН них речовин, призначених для вологої грануляції. та КОН; основні амінокислоти, такі, як аргінін та Придатними безводними зв'язувальними речови- лізин; і меглумін (М-метил-О-глюкамін), причому нами є, наприклад, порошкоподібна целюлоза та кращими є Маон та меглумін. мікрокристалічна целюлоза. Конкретними прикла-
Конкретними прикладами придатних водороз- дами зв'язувальних речовин, призначених для чинних розріджувачів є вуглеводи, такі як моноса- вологої грануляції, є кукурудзяний крохмаль, полі- хариди типу глюкози, олігосахариди типу сахаро- вінілпіролідон (повідон (Ромідоп)), співполімер ві- зи, безводної лактози та моногідрату лактози; та нілпіролідону та вінілацетату (коповідон цукрові спирти типу сорбіту, маніту, дулциту, рибі- (Соромідопе)) та похідні целюлози типу гідрокси- ту та ксиліту. Кращим розріджувачем є сорбіт. метилцелюлози, гідроксіетгилцелюлози, гідрокси-
Інші ексціпієнти та/або допоміжні речовини ви- пропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози. бирають, наприклад, з ряду, що включає зв'язува- Придатними розпушувачами є, наприклад, на- льні речовини, носії, наповнювачі, замаслювальні трійгліколят крохмалю, кросповідон, кроскармело- агенти, агенти, що підвищують текучість, уповіль- за, натрійкарбоксиметилцелюлоза та висушений нювачі кристалізації, солюбілізатори, барвники, кукурудзяний крохмаль, причому кращим є на- агенти, що регулюють значення рН, поверхнево- трійгліколят крохмалю.
У тому випадку, якщо застосовують інші ексці- рН вивільняють діючі речовини, причому повне пієнти та допоміжні речовини, їх переважно виби- вивільнення відбувається менше, ніж за бОхв., а рають з розріджувачів та носіїв, таких як порошко- вивільнення основної частини відбувається мен- подібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, ше, ніж за 15хв. Кінетику розчинення/розпаду похідні целюлози типу гідроксиметилцелюлози, двошарової таблетки можна контролювати різни- гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози та ми шляхами. Наприклад, обидва шари можуть гідроксипропілметилцелюлози, вторинного кислого розчинятися/розпадатися одночасно. Проте бажа- фосфату кальцію, кукурудзяного крохмалю, попе- но, щоб у першу чергу розпадався другий шар редньо желатинованого крохмалю, полівінілпіро- таблетки, що містить діуретик, у той час, як пер- лідону (повідону) і т.д.; замаслювальних агентів, ший шар таблетки, що містить телмісартан, розчи- таких як стеаринова кислота, стеарат магнію, сте- нявся паралельно з ним або після нього. арилфумарат натрію, гліцеринтрибегенат і т.д.; Даний винахід дозволяє істотно збільшувати агентів, що підвищують текучість, таких як колоїд- швидкість розчинення діючих речовин, зокрема, ний діоксид кремнію, тальк і т.д.; уповільнювачів телмісартану. У нормі протягом ЗОхв. розчиняєть- кристалізації, таких як повідон і т.д.; солюбілізато- ся принаймні 7095 і, як правило, принаймні 9095 рів, таких як плюронік, повідон і т.д.; барвників, наявної лікарської речовини. включаючи барвники та пігменти, такі як оксид Двошарові таблетки, запропоновані в даному заліза червоний чи жовтий, діоксид титану, тальк і винаході, володіють визначеними гігроскопічними т.д.; агентів, що регулюють значення рн, таких як властивостями, і тому їх переважно упаковують із лимонна кислота, винна кислота, фумарова кисло- застосуванням вологонепроникного пакувального та, цитрат натрію, вторинний кислий фосфат ка- матеріалу, наприклад, у блістерні упаковки з алю- льцію, вторинний кислий фосфат натрію і т.д.; по- мінієвої фольги або в поліпропіленові туби та верхнево-активних речовин ота емульгаторів, флакони з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), таких, як плюронік, поліетиленгліколі, карбоксиме- що переважно містять десикант. тилцелюлоза натрію, поліетоксильована та гідро- Для забезпечення оптимальних характеристик генізована касторова олія і т.д.; та сумішей двох чи розчинення/розпаду та вивільнення лікарського більшої кількості зазначених ексціпієнтів та/або засобу був розроблений спеціальний спосіб виго- допоміжних речовин. товлення двошарової таблетки, запропонованої в
Композиція другого шару таблетки, як прави- даному винаході, який відрізняється тим, що здій- ло, містить від 1,5 до З5мас.9о, переважно від 2 до снюють наступні стадії: 15мас.9о діючої речовини; від 25 до 75мас.9Уо, пе- () одержують композицію першого шару таб- реважно від 35 до б5мас.9о наповнювача; від 10 до летки шляхом 4Омас.одо, переважно від 15 до З5мас.9о безводної а) приготування водного розчину, що містить зв'язувальної речовини; від 0,5 до 5мас.бо, пере- телмісартан, принаймні один основний агент та важно від 1 до 4мас.9о зв'язувальної речовини, необов'язково солюбілізатор та/або уповільнювач призначеної для вологої грануляції; та від 1 до кристалізації, 10мас.9о, переважно від 2 до Змас.9о розпушувача. б) сушіння розпиленням водного розчину з
Інші ексціпієнти та допоміжні речовини, як прави- одержанням висушених розпиленням гранул, ло, застосовують у таких же кількостях, що й у в) змішування висушених розпиленням гранул композиції першого шару таблетки. з водорозчинним розріджувачем з одержанням
Для одержання двошарової таблетки, запро- премікса, понованої в даному винаході, композиції першого г) змішуваання премікса з замаслювальним та другого шару таблетки можна пресувати стан- агентом з одержанням заключної суміші для пер- дартним методом за допомогою преса для двоша- шого шару таблетки, рових таблеток, наприклад, високошвидкісного д) необов'язково додання інших ексціпієнтів роторного преса, що працює в режимі виготовлен- та/або допоміжних речовин на кожній із стадій ня двошарових таблеток. При цьому, проте, необ- а)-г), хідно приймати заходи для того, щоб не допускати (І) одержують композицію другого шару таб- надлишкової стискаючої сили при виготовленні летки шляхом першого шару таблетки. Краще співвідношення е) змішування та/або грануляції діуретика з стискаючої сили, прикладеної при пресуванні пер- компонентами матрикса таблетки, який розпада- шого шару таблетки, та стискаючої сили, прикла- ється, та необов'язково іншими ексціпієнтами деної при спільному пресуванні першого та друго- та/або допоміжними речовинами, го шарів таблетки, складає від 1:10 до 1:2. ж) додання до суміші замаслювального агента
Наприклад, перший шар таблетки можна пресува- з одержанням заключної суміші для другого шару ти при помірній величині сили від 4 до 8КН, у той таблетки, час як основне спільне пресування першого та (ПІ) вносять композицію першого або другого другого шару здійснюють при застосуванні сили шару таблетки в таблетувальний прес, від 10 до 20ОКН. (ІМ) пресують композицію шару таблетки з
При пресуванні двошарової таблетки утво- одержанням шару таблетки, рення адекватного зв'язку між двома шарами до- (М) вносять композицію іншого шару таблетки сягають завдяки діючим на відстані силам притя- в таблетувальний прес, та гання (сили міжмолекулярної взаємодії) та (МІ) пресують композиції обох шарів таблетки з взаємному механічному зчепленню частинок. одержанням двошарової таблетки.
Одержувані таким методом двошарові таблет- Відповідно до переважного варіанта здійснен- ки швидко та практично незалежно від значення ня цього способу одержують водний лужний роз-
чин телмісартану шляхом розчинення діючої речо- позиції першого шару таблетки. вини в очищеній воді за допомогою одного чи де- Змішування здійснюють у дві стадії, тобто на кількох основних агентів типу гідроксиду натрію та першій стадії змішування висушені розпиленням меглуміну. Необов'язково можна додавати солю- гранули та розріджувач перемішують, наприклад, у білізатор та/або уповільнювач перекристалізації. змішувачі з високими зсувовими зусиллями або в
Вміст сухої речовини у вихідному водному розчині, змішувачі з вільним перемішуванням, а на другій як правило, складає від 10 до 40мас.9о, переважно стадії змішування замаслювальний агент змішу- від 20 до ЗОмас.9б. ють із преміксом, переважно також в умовах з ви-
Потім водний розчин сушать розпиленням при сокими зсувовими зусиллями. Проте спосіб, за- кімнатній температурі або переважно при підви- пропонований у винаході, не обмежується щених температурах, наприклад, при 50-1007С у зазначеними процесами змішування і, як правило, сушарці з паралельним потоком або із протитоком на стадіях в), г), а також на наступних стадіях є) та при тиску розпилення, наприклад, від 1 до 4бар. У ж) можна застосовувати інші процеси змішування, цілому, умови для розпилювального сушіння пе- такі, наприклад, як змішування в контейнері з про- реважно вибирають таким чином, щоб у циклон- міжним просіюванням. ному сепараторі одержувати висушені розпилен- З метою безпосереднього пресування компо- ням гранули з залишковою вологістю «5мас.9о, зицію другого шару таблетки можна виготовляти переважно «3,5мас.9о. З цією метою температуру шляхом змішування в сухому стані компонентів, повітря на виході з розпилювальної сушарки пере- що входять до її складу, наприклад, за допомогою важно підтримують на рівні приблизно від 80 до високошвидкісного змішувача або мішалки з віль- 90"С, при цьому відповідним чином регулюють ним перемішуванням. В альтернативному та кра- інші параметри процесу, такі як тиск розпилення, щому варіанті композицію другого шару таблетки швидкість розпилення, температура на вході і т.д. одержують методом вологої грануляції, згідно з
Висушені розпиленням гранули одержують яким водний розчин зв'язувальної речовини для переважно у вигляді тонкого порошку, що має на- вологої грануляції додають до премікса, а потім ступний розподіл розмірів частинок: одержують вологі гранули та сушать, наприклад, у біо: «20мкм, переважно «10мкм сушарці з псевдозрідженим шаром або у сушиль- дво: «ВОмкм, переважно від 20 до 55мМкм ній камері. Висушену суміш просівають, а потім дво: «З50мкм, переважно від 50 до 150мкм перемішують із замаслювальним агентом, напри-
Після розпилювального сушіння діюча речови- клад, за допомогою барабанного змішувача, в ре- на (телмісартан), а також ексціпієнти, які містяться зультаті чого одержують композицію, готову для у висушених розпиленням гранулах, знаходяться в пресування. Й практично аморфному стані, що не має ознак кри- Для виготовлення двошарової таблетки, за- сталічності. З фізичної точки зору висушені розпи- пропонованої в даному винаході, композиції пер- ленням гранули представляють собою отвердне- шого та другого шарів таблетки пресують за допо- ний розчин або скло з температурою склування Та могою преса для двошарових таблеток, переважно »502С, більш переважно »802С. наприклад, описаним вище способом за допомо-
На 100мас.част. діючої речовини (телмісарта- гою роторного преса, що працює в режимі вигото- ну) висушені розпиленням гранули переважно міс- влення двошарових таблеток. Для того, щоб уник- тять від 5 до 200мас.част. основного агента та нути якого-небудь взаємного забруднення від необов'язково солюбілізатора та/або уповільнюва- першого і другого шарів таблетки (яке може при- ча кристалізації. водити до розкладання ГХТЗ), У процесі таблету-
Водорозчинний розріджувач, як правило, за- вання необхідно ретельно видаляти всі залишки стосовують у кількості від 30 до 95мас.95, перева- гранул шляхом інтенсивного відсмоктування з по- жно від 60 до 8Омас.95 у перерахунку на масу ком- верхні стола в таблетувальній камері. позиції першого шару таблетки. Приведені нижче приклади служать для більш
Замаслювальний агент, як правило, додають докладної ілюстрації винаходу і не обмежують до премікса в кількості від 0,1 до 5мас.95, перева- його обсяг. жно від 0,3 до 2мас.95 у перерахунку на масу ком- Приклад 1 мг/1,684 мг гранул, отриманих роз-
Компоненти пилювальним сушінням Леткий компонент кг/партія (01) | Телмісарвтан..// | -:|(::Й 00077711, 45000 (02) | СГідроксиднатвю | (00847777 37800 (03) | Повідонк25 | ГГ 00300771 13500 (04) | Меглумн.//// | -:|ф 03007771 18500 (05) | Очищенавода. | гг77777777777777171111111/л5000777777 17 (225000)
З 11111ввя1111111111117111115000.77777 | 75780
Виготовлення: шуванні послідовно розчиняють 3,780Окг гідроксиду
Розчин для розпилення натрію, 45,000кг телмісартану (суміш поліморфів А 225,000кг очищеної води вносять при темпе- та В), 13,500кг повідону К 25 та 13,500кг меглуміну ратурі 20-40"С у придатну посудину з нержавіючої до одержання практично прозорого злегка жовту- сталі. В очищеній воді при інтенсивному перемі- ватого лужного розчину.
2. Розпилювальне сушіння проходить з водяної бані через нагрівальну спі-
Розчин розпилюють у придатній розпилюваль- раль, встановлюють на рівні приблизно 807С. ній сушарці, наприклад, типу Міго Р 6.3, оснащеної 3. Захисне просіювання розпилювальними форсунками типу ЗСПІїсК діаме- Сухий гранульований порошок просіюють че- тром 1,0мм та нагрівальною спіраллю, що прохо- рез сито з розміром отворів 0,5мм, наприклад, з дить через потік, та сушать, одержуючи тонкі гра- використанням пристрою типу Мібга 5іеме. нули від білого до білуватого кольору. Розпилення Отримані висушені розпиленням гранули амо- проводять у протитоку при тиску розпилення при- рфного телмісартану можна піддавати подальшій близно Збари, температурі повітря на вході приб- обробці з одержанням таблеток, що містять тільки лизно 125"С та швидкості розпилення приблизно телмісартан, або першого шару зазначеної компо- 1Ікг/год, при цьому одержують температуру на зиції двошарової таблетки. виході приблизно 857С. Температуру потоку, що Приклад 2 о ПН 7 ННЯ ЗЕД таблетки ленням гранули таблетки
Висушені розпиленням гранули телмісартану, що міс- о ятки ва ов о(02)|Телмісартан./////////777777771111111111111111111111111111111111111111140000. | ..:ЬС(У о(03)|Гідроксиднатрюїу///777777171717171111111111111111111111Ї1111111111111113,960 | 71 (04)|Полівідон(Колідон25)../-/://::/1Ї|71111111111111л1аьою о(05)|Меглумін/////7777777777111111111111111111111111111111111111111111л2овю 111 о(06)|Очищенавода.ї//-/-://1111111111111111г111Ї111111111 1111 2ваою (07)|Сорбітр/в. 77777771 рве є111 (08)|Стеарат магнію, просіяний.д//-/-://///гсссс1 | 4000 | 2 щ-:БкБ г щ | 00 (09)|Гідрохлортіазид.//-/://7777771111111111111111111Ї11111111Ї1111111111111111111111 о 12ь5О0 о(п10)|Мікрокристалічна целюлоза (Амсе!РНЛОЇ). 17777777 бо п) |Оксидзалзачервоний.//-/:///77111111111Ї11111111Ї1111111111111111111116930 о (2)|Натрійглколяткрохмалю./-/-:|/////71Ї!771711117Ї77111711111111111111111р ло о (13)|Тонкоподрібнений моногідратлактози, просяний.дГ | | (гг/г/г/г/г/г/ггрсрюєюес| 12 о (14)|Кукурудзяний крохмаль, висушений при45С.СО/Ї77777711 11111111 в.о 11111111 рабою | 67зво 77 | гобооо х 200мг у висушених розпиленням гранул, 64 мг у рідині для грануляції гранул, що містять ГХТЗ
Виготовлення: висушеного при 45"С. Цю суспензію перемішують 1. Заключна суміш А у 55,000кг очищеної води приблизно при 907С за 168,64Окг сорбіту змішують протягом 4хв з допомогою мішалки типу ЕКкаїо. 67,360кг висушених розпиленням гранул телмісар- Потім у придатному грануляторі з високими тану в придатному змішувачі з високими зсувови- зсувовими зусиллями, наприклад, типу Оіозпа Р ми зусиллями, наприклад, типу Оіозпа Р 600, ви- 600, змішують 112,17Окг моногідрату лактози, користовуючи як крильчатку, так і подрібнювач. 12,500кг гідрохлортіазиду, 64,000г мікрокристаліч-
Потім до отриманого премікса додають 4,Окг стеа- ної целюлози (Амісе! РН 101), 0,33Окг оксиду заліза рату магнію та перемішують у змішувачі з високи- червоного та 4,000кг натрійгліколяту крохмалю до ми зсувовими зусиллями ще протягом 30с. досягнення гомогенного стану та зволожують за 2. Заключна суміш Б допомогою 70,000кг отриманої зазначеним вище 9,000кг очищеної води приблизно при 707 методом водної рідини для грануляції. вносять у придатний контейнер для змішування, у Параметри процесу вологої грануляції: воді суспендують 6,000кг кукурудзяного крохмалю, регулятора) (Випорожнення | привлизноб5 | ://///////17777777777717Ї711111111110111
Після зволоження отримані вологі гранули су- го сита типу Сотії, оснащеного обробленим раш- шать у придатній сушарці з псевдозрідженим ша- пілем ситом з розміром отворів 2мм. ром, наприклад, типу Сіай МУ5Оо 120, при темпера- На завершення 1,000кг попередньо просіяного турі повітря на вході 100"С, швидкості потоку стеарату магнію змішують із просіяними гранулами повітря на вході 2000-3000мЗ/год до досягнення та перемішують у придатному барабанному змі- температури продукту приблизно 5570. шувачі, наприклад, в оснащеному виступами ба-
Сухі гранули просіюють за допомогою придат- рабанному змішувачі типу Гегтег, протягом 100 ного пристрою, що просіює, наприклад, механічно- обертів при швидкості 8-10о6./хв.
3. Пресування двошарової таблетки жанням двошарових таблеток. Необхідна маса
За допомогою придатного барабанного табле- першого шару складає 240мг, необхідна маса дру- тувального преса спресовують 240Окг заключної гого шару складає 200мг. суміші (А) та 200кг заключної суміші (В) з одер- Параметри процесу таблетування:
Як правило, твердість таблеток регулюють Отримані двошарові таблетки мають наступні шляхом варіації основної стискаючої сили, що характеристики: прикладається до другого шару. 44Омг (усього)
Маса 240мг (шар 1: містить телмісартан) 200мг (шар 2: містить гідрохлортіазид)
Приклад З тя і р нн нн таблетки ням гранули таблетки
Висушені розпиленням гранули телмісартану, що
ВИ Кі НЕСЕ ПОП ПАК (02) |Телмісартан.///-/://..СССССССссс111111111111111111111111111140000. | .:::З (03) |Гідроксиднатрію.ї///7777777777171711111111111111111Ї1111111111111 396011 (04) |Полівідон(Колдон25).//-:// 11777711 71111 12000 | 7 (05) |Мелумн./////7777777771111111111111111111111111Ї11111111111112»ою 111 (06) |Очищенавода./-:/ /::Г:Ггггггггг11 11111111 (20000000... | .::К(«« (07) |СорбітР/6/////777777777111111111111111111111111 | 16640111 (08) |Стеаратмагію, просяний.д//-/-:/// | 4000 | 2 щ-::КкМБ.щБж, | 00 (09) |Гдрохлортазид./-:/ 77111111 25000 (10) |Мікрокристалічна целюлоза(Амсв РНІОЇ)Ї | ЇЇ г г | бо (9 |Оксидзалзажовтий.//://777111111Ї11111111Ї11111111111111111111116930 (2) |Натрійлколяткрохмалю./-:/ 17777771 оо (13) |Тонкоподрібнений моногідратлактози, просянийї | | юс 105,67 11111111 рабою | 67зво 7 | гобооо
Виготовлення: можна перед внесенням в основну суміш виготов-
Виготовлення здійснюють згідно з методом, ляти додатковий премікс, що містить оксид заліза описаним в Прикладі 2. Замість описаного в Прик- жовтий та частину мікрокристалічної целюлози, ладі 2 процесу вологої грануляції композицію дру- наприклад, масою 2,000кг, який вручну просівають гого шару одержують шляхом змішування в сухому через сито з розміром отворів 0,8мм. Отримані стані компонентів (09)-(13) у придатному змішувачі двошарові таблетки мають практично такі ж фізич- з вільним змішуванням, наприклад, у змішувачі з ні характеристики за винятком кольору, що й таб- контейнером об'ємом 1м3, протягом 200 обертів летки, описані в Прикладі 2. при швидкості 10об./хв. Потім протягом ще 50 Приклад 4 обертів у контейнері змішувача перемішують ос- Склад двошарових таблеток, що містять тел- новну суміш з компонентом (08). Для досягнення місартан/гідрохлортіазид (мг на таблетку): гомогенного розподілу пігменту, що забарвлює,
Шар, що міститьтелмісєартан.д//-/:///1Ї111111111111111111Є11
Шар, що міститьтідрохлортазид.//:/:/и/ОССССССС/-:/ООЇ.ССССССССС7111111111111Ї1111111111111 х у заключному продукті не присутній
Комп'ютерна верстка О.Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA20040806794A 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof UA78273C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78273C2 true UA78273C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=8164784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040806794A UA78273C2 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (uk)
EP (3) EP1854454B1 (uk)
JP (2) JP4181503B2 (uk)
KR (2) KR100851770B1 (uk)
CN (2) CN101352421A (uk)
AT (1) ATE380547T1 (uk)
AU (2) AU2002242676B2 (uk)
BG (3) BG66524B1 (uk)
BR (1) BR0215514A (uk)
CA (2) CA2651604C (uk)
CY (3) CY1107226T1 (uk)
CZ (1) CZ303145B6 (uk)
DE (1) DE60224096T3 (uk)
DK (3) DK1854454T3 (uk)
EA (2) EA007614B1 (uk)
ES (3) ES2298351T5 (uk)
HK (1) HK1073785A1 (uk)
HR (1) HRP20040649B1 (uk)
HU (1) HU229941B1 (uk)
IL (4) IL162754A0 (uk)
ME (1) ME02761B (uk)
MX (1) MXPA04006997A (uk)
NO (3) NO345891B1 (uk)
NZ (1) NZ534502A (uk)
PT (3) PT1854454E (uk)
RS (1) RS52012B (uk)
SI (1) SI1467712T2 (uk)
SK (1) SK288439B6 (uk)
UA (1) UA78273C2 (uk)
WO (1) WO2003059327A1 (uk)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1854454E (pt) * 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) † 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524136A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを含む併用療法
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ATE537826T1 (de) * 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
EP2366381A1 (en) 2006-06-01 2011-09-21 MSD Consumer Care, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
WO2008054121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
EP2203158A4 (en) 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
CA2715350C (en) * 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
KR101057640B1 (ko) * 2009-05-27 2011-08-18 (주)다산메디켐 발포성 층을 포함하는 다층 정제
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
JP2012530723A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢***组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070301A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Luber Joseph R Orally transformable tablets
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
AU2011306064B2 (en) * 2010-09-22 2015-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
IN2012DE00193A (uk) * 2012-01-23 2015-06-12 Ranbaxy Lab Ltd
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
EP3091966B1 (en) 2014-01-10 2019-07-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) † 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1854454E (pt) 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo

Also Published As

Publication number Publication date
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
HU229941B1 (en) 2015-01-28
IL162754A0 (en) 2005-11-20
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
CA2651604C (en) 2013-04-09
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
NO20140821L (no) 2004-08-11
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CN1615123A (zh) 2005-05-11
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
ME02761B (me) 2011-05-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
IL219481A0 (en) 2012-06-28
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
NO342634B1 (no) 2018-06-25
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
CA2472392C (en) 2009-07-14
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
IL162754A (en) 2012-10-31
PT1467712E (pt) 2008-01-09
NO20043344L (no) 2004-08-11
NO336167B1 (no) 2015-06-01
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
IL219481A (en) 2014-06-30
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
RS52012B (en) 2012-04-30
MEP42408A (en) 2011-02-10
BG112153A (bg) 2016-04-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CN100571695C (zh) 2009-12-23
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
RS61104A (en) 2006-10-27
PT1854454E (pt) 2014-01-09
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
PT2260833E (pt) 2012-12-26
BG112220A (bg) 2016-12-30
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
BR0215514A (pt) 2004-12-21
IL194933A0 (en) 2009-08-03
US20130309307A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78273C2 (en) Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof
JP6404217B2 (ja) エンザルタミドの製剤
EP1545467B1 (en) Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan
TWI453203B (zh) 包含ｂｉｂｗ２９９２之新固體醫藥調配劑
US8637078B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
CN1921840A (zh) 多层片剂
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
JP6491669B2 (ja) Ｃｇｒｐ活性化合物の錠剤製剤
JP5756651B2 (ja) カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法
EA030982B1 (ru) Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof