KR20170012703A - 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 텔미사르탄 함유 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 {A pharmaceutical composition comprising telmisartan and a preparation method thereof}
본 발명은 안정성 및 용해도가 향상된 텔미사르탄 함유 의약 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
텔미사르탄(telmisartan)은 고혈압 등을 치료하기 위하여 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다(유럽 공개특허공보 EP 0502314). 텔미사르탄의 화학식명은 4’–[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이고, 분자식은 C33H30N4O2 이며, 분자량은 514.62 g/mol 이다. 텔미사르탄의 구조식은 하기 화학식 1과 같다:
[화학식 1]
Figure pat00001
텔미사르탄은 pH 3~9의 범위에서 수용해도가 매우 낮은 난용성 물질이다(Pratikkumar A. Patel et al., International Journal of Pharma Sciences and Research (IJPSR) Vol. 1(8), 2010, 282-292). 또한, 텔미사르탄은 융점이 서로 상이한 두 개의 다형체로 존재하는데(국제 공개특허공보 WO 00/43370), 융점이 낮은 다형체 B는 열과 수분에 의해 융점이 높은 다형체 A로 비가역적으로 변환된다.
이러한 물리적인 특징을 갖는 텔미사르탄은 결정형의 다형체(polymorphism) 및 pH 의존적인 용해도로 인하여 용해 속도의 차이를 보이게 되고, 이는 개인 간 약물의 흡수 차이로 이어진다.
텔미사르탄은 tmax 값이 약 0.3~1.0 시간으로서, 위(胃)에서 약물이 빠르게 방출되는 특징을 보인다.
pH 9 이하에서 낮은 용해도를 갖는 난용성 물질인 텔미사르탄의 용해도를 높이기 위한 다양한 해결 방법이 제시되었다.
국제 공개특허공보 WO 03/059327는 텔미사르탄을 염기성화제와 함께 물에 용해시켜 수용액을 제조한 후, 분무건조(spray dry)를 통해 무정형 텔미사르탄을 수득하는 방법을 제시하고 있다. 그러나 이러한 분무건조 방법을 통한 제조는 생산공정에 있어서 수율이 낮고 일정한 크기의 무정형 텔미사르탄을 수득하는데 어려움이 있다.
한국 등록특허 제 1302883 호는 신규 가용화제로 알칼리 금속 인산염을 사용하여 텔미사르탄의 안정성 저하 문제를 해결하고자 하였으나, 고가의 부형제 사용으로 인하여 생산단가가 높아진다는 문제가 있다.
한국 등록특허 제 1446603 호는 알칼리화제에 녹인 텔미사르탄을 알루미늄 규산염 화합물에 흡착시키고 칼슘 채널 차단제와 혼합하여 단층정을 제조함으로써 텔미사르탄의 안정성을 증가시켰으나, 텔미사르탄 과립에 10 % 이상의 붕해제와 약 10 %의 활택제가 사용됨으로 인해 제조공정 및 정제의 안정성에 문제가 발생할 수 있다.
한국 등록특허 제 0960953 호는 염기성화제를 용해시키고 함습율이 높은 고형화 형성제를 이용하여 텔미사르탄을 습식과립으로 제조하고 있는데, 함습율이 높은 고형화 형성제를 사용하는 경우 수분으로 인해 텔미사르탄의 안정성 저하 문제가 발생할 수 있으며, 제조공정 상 수분을 제거하기 위해 많은 시간이 필요하여 공정단가의 상승을 야기할 수 있다.
이와 같이 텔미사르탄은 분무건조 또는 습식 방법과 같이 종래에 알려진 방법으로 제조된 정제에서 안정성이 저하되는 문제가 있다.
암로디핀(amlodipine)은 디히드로피리딘 계열의 칼슘통로 차단제로서 고혈압 또는 협심증의 치료에 사용되는 대표적인 약물이다. 약물이 흡수되면 동맥벽의 평활근을 이완시키고 이에 따라 혈압을 낮추며 심근으로 흐르는 혈류를 증가시키는 작용을 한다. 암로디핀은 베실산, 말레인산, 캠실산 등 다양한 염의 형태로 시판되고 있으며, 암로디핀 베실레이트가 가장 널리 사용되고 있다. 암로디핀의 구조식은 하기 화학식 2와 같다:
[화학식 2]
Figure pat00002
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 암로디핀 산부가염과 함께 사용하여 시너지 효과를 낼 수 있는 또 다른 약물과의 복합제제가 많이 이용되고 있다.
암로디핀은 불안정한 유리염기로써, 빛, 열 및 수분에 의해 큰 영향을 받아 그 치료효과가 떨어지는 단점이 있기에 이를 극복하기 위하여 상기에 기술한 다양한 산부가염과 결합된 형태로 시판되어 포장 등의 방법을 사용하여 그 안정성을 유지하고 있다. 그러나 여전히 제제학적으로 안정성을 확보하는 것에 대한 성과는 미미하다.
유럽 공개특허공보 EP 0502314 국제 공개특허공보 WO 00/43370 국제 공개특허공보 WO 03/059327 한국 등록특허 제 1302883 호 한국 등록특허 제 1446603 호 한국 등록특허 제 0960953 호
Pratikkumar A. Patel et al., International Journal of Pharma Sciences and Research (IJPSR) Vol. 1(8), 2010, 282-292.
본 발명은 BCS(Biopharmaceutical Classification System) class II 에 해당되는(즉 투과도는 높지만 용해도는 낮은) 난용성 약물인 텔미사르탄의 안정성 및 용해도를 향상시킬 수 있는 약제학적 신규 제형을 제공하기 위한 것이다.
본 발명에서는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수불용성 담체, 및 염기성화제를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 수불용성 담체로서 이소말트 또는 특정 비표면적을 가지는 소르비톨을 사용함으로써 텔미사르탄의 안정성 및 용해도를 향상시킨다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 의약 조성물은 수불용성 담체로서 이소말트 또는 특정 비표면적의 소르비톨을 사용함으로써 텔미사르탄 제형의 안정성, 용해도 및 타정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 텔미사르탄과 암로디핀의 복합제 제조시 텔미사르탄과 암로디핀의 안정성 및 타정성이 향상된다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 수불용성 담체, 및 염기성화제를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 염기성화제와 함께 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합용매)에 분산시켜 분산액을 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에 제조된 분산액을 담체 표면에 분무 코팅하는 단계(b)를 포함하는, 텔미사르탄 함유 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
대안으로서, 본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 의약 조성물은, 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 수불용성 담체, 및 염기성화제를 포함하는 혼합물을 예를 들어 습식 과립화 방법 등에 의하여 과립 조성물로서 제조할 수 있다.
본 발명에서 담체는 수불용성 담체로서, 올리코사카라이드(예를 들어, 수크로오스, 락토오스 등), 당알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트 등), 또는 셀룰로오스(예를 들어, 미결정셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분 등) 등으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 담체로는 이소말트 또는 비표면적이 0.7 m2/g 이하인 소르비톨을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 담체로서 이소말트 또는 비표면적이 0.3 ~ 0.7 m2/g인 소르비톨을 사용한다. 본 명세서에서 “비표면적”은 USP 모노그래프 <846>, 방법 2의 고려하에 적합하고 보정된 BET 장치(Micromeritics ASAP 2400 또는 동등물)을 사용하여 77 °K에서 질소하에 측정한 값이다. 샘플 중량은 3~5 g이다. 샘플은 40 ℃에서 2시간 동안 진공 하에 탈기체화된다. 6-포인트 측정은 p/p0 = 0.07 내지 0.22에서 만들어진다.
본 발명에서 염기성화제로는 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 리신 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 산화물(예를 들어, 산화마그네슘), 산화아연, 메글루민, 탄산나트륨(sodium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 등으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 과립 조성물을 사용하여, 정제 또는 캅셀제와 같은 통상적인 고형 제제를 제조할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 과립 조성물을 포함하는 제1고형부와 암로디핀과 같은 칼슘 통로 차단제의 고혈압치료제를 포함하는 제2고형부를 포함하는 복합제(예를 들어, 이층정 또는 유핵정 형태)를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물에 대한 텔미사르탄 유연물질 시험을 통해, 본 발명에 따른 조성물이 제형의 안정성을 향상시킴을 확인할 수 있었다.
암로디핀은 불안정한 유리염기로써 빛, 열 및 수분에 의해 큰 영향을 받아 그 치료효과가 떨어지는 단점이 있기에 이를 극복하기 위하여 다양한 산부가염과 결합된 형태로 시판되어 포장 등의 방법을 사용하여 그 안정성을 유지하고 있다. 그러나 여전히 제제학적으로 안정성을 확보하는 것에 대한 성과는 미미하다. 특히, 텔미사르탄과 암로디핀을 물리적으로 혼합할 경우, 텔미사르탄 방출에 사용되는 염기성화제에 의해 암로디핀의 에스테르 결합이 가수분해 되어, 암로디핀의 함량을 저하시키고 유연물질을 증가시켜, 암로디핀의 안정성이 저하되는 문제가 있다.
상기와 같은 암로디핀의 안정성 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀의 물리적 결합을 최소화할 수 있는 이중정 등의 복합제를 개발하였고, 이중정으로 제조시 암로디핀의 함량을 개선하고 유연물질의 증가를 방지하여 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.72 g 과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 녹여 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 소르비톨(비표면적 1.3 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 1.3 m2/g) 37.28 g, 스테아르산 마그네슘 8.0 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이달 실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합 및 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
마지막으로, 위의 두 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 1]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 산화마그네슘 0.5 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 63.78 g, 산화마그네슘 6.7 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 2]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 산화마그네슘 1.0 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 57.98 g, 산화마그네슘 12.0 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조한 후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 3]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g, 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 40.28 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 4]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 중탄산나트륨 30 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 40.98 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 5]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 중탄산나트륨 30 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 40.98 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 6]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g, 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 40.28 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 7]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 산화마그네슘 0.5 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨(비표면적 0.5 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 63.78 g, 산화마그네슘 6.7 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 8]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 중탄산나트륨 30 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨(비표면적 0.4 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 0.4 m2/g) 40.98 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 9]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 탄산나트륨 30 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 정제수에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 40.98 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다.
그리고 암로디핀 6.935 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다.
이후 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 10]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g, 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨(비표면적 0.7 m2/g) 40.28 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다. 이 과립을 하나의 정제로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실시예 11]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g, 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g 을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g 을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이와 같이 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 이소말트 40.28 g, 스테아르산 마그네슘 5.02 g 을 혼합한 과립을 제조하였다. 이 과립을 하나의 정제로 타정하였다.
유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60 ~ 70 ℃ 이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25 ~ 35 ℃ 이며, 유입 공기 속도는 25 ~ 30 m3/h 조건에서 수행하였다.
[실험예 1] 함량 시험
텔미사르탄 및 암로디핀에 대한 함량시험을 진행하였다(미국 약전 USP-NF의 텔미사르탄, 암로디핀 함량(assay) 항목 참고). PTP(alu-alu) 포장 후 가속조건(40 ℃, 75 % 상대습도(RH))에서 3 개월, 6 개월간 텔미사르탄과 암로디핀의 함량시험을 진행하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pat00003
비교예 1은 함량이 5 % 정도 낮아지는 결과를 보이고 있으나, 본 발명에 따른 실시예들은 4 % 이내의 감소치를 보이고 있어 함량의 변화가 비교예 1보다 적었다.
[실험예 2] 유연물질 시험
텔미사르탄과 암로디핀 관련 유연물질 측정시험을 진행하였다(미국 약전 USP-NF의 텔미사르탄과 암로디핀 불순물(impurity) 항목 참고). PTP(alu-alu) 포장 하 가속조건(40 ℃, 75 % RH)에서 6 개월간 암로디핀 유연물질에 대한 안정성 시험을 진행하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pat00004
본 발명에 따른 실시예들은 비교예 1에 비해 암로디핀 유연물질 발생량이 적었다. 따라서 본 발명에 따른 실시예들은 비교예 1에 비하여 안정성이 우수하다. 이는, 비표면적으로 인하여 수분 흡착이 적었던 것으로 보인다.
[실험예 3] 용출 시험
텔미사르탄에 대하여 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2 법에 따라 각각 용출 시험액 900 mL 에서 50 rpm 으로 용출시킨 후 텔미사르탄의 용출률을 측정하였고, 그 결과를 표 3 및 표 4에 나타내었다.
Figure pat00005
Figure pat00006
텔미사르탄에 대해 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2 법에 따라 pH 7.5 용출 시험액 900 mL 에서 75 rpm 으로 용출시킨 후 텔미사르탄의 용출률을 측정하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure pat00007
본 발명에 따른 실시예들은 비교예 1에 비해 pH 1.2, pH 4.0, pH 7.5 등에서 초기 용출이 빨랐다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 위에서 흡수되는 텔미사르탄의 생물학적 거동이 우수할 것으로 예측된다.
[실험예 4] 타정성 시험
텔미사르탄과 암로디핀 이층정에 대해 타정성을 평가하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
Figure pat00008
1) 이층정 타정시 정제가 쪼개지는 타정장애(laminating)가 발생하였다.
비교예 1은 이층정 타정시 타정장애(laminating), 즉, 정제가 쪼개지는 현상이 발생하였다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예는 마손도, 경도 등의 타정성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 의하면, 텔미사르탄 함유 의약품의 용해도와 안정성이 증가된다.

Claims (11)

  1. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 수불용성 담체, 및 염기성화제를 포함하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 담체는 이소말트 또는 비표면적이 0.7 m2/g 이하인 소르비톨인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기성화제는 수산화나트륨, 메글루민, 산화마그네슘, 산화아연, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 및 리신으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 수불용성 담체의 표면에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기성화제도 상기 수불용성 담체의 표면에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 텔미사르탄은 상기 수불용성 담체의 표면에 분무 코팅되어 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 의약 조성물과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 의약 조성물과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구 투여용 정제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 의약 조성물을 함유하는 제1고형부; 및 암로디핀을 함유하는 제2고형부를 포함하는 경구 투여용 고형 제제의 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 고형 제제는 이층정 또는 이중정인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 염기성화제와 함께 용매에 분산시켜 분산액을 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에 제조된 분산액을 담체 표면에 분무 코팅하는 단계(b)를 포함하는, 텔미사르탄 함유 과립 제조방법으로서, 상기 담체는 이소말트 또는 비표면적이 0.7 m2/g 이하인 소르비톨인 것을 특징으로 하는 과립 제조방법.
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