BG67075B1 - Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик - Google Patents

Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик Download PDF

Info

Publication number
BG67075B1
BG67075B1 BG112220A BG11222016A BG67075B1 BG 67075 B1 BG67075 B1 BG 67075B1 BG 112220 A BG112220 A BG 112220A BG 11222016 A BG11222016 A BG 11222016A BG 67075 B1 BG67075 B1 BG 67075B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
excipients
telmisartan
treating hypertension
pharmaceutical tablet
tablet
Prior art date
Application number
BG112220A
Other languages
English (en)
Other versions
BG112220A (bg
Inventor
Gottfried Schepky
Friedl Thomas
Thomas Friedl
Schepky Gottfried
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG67075(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of BG112220A publication Critical patent/BG112220A/bg
Publication of BG67075B1 publication Critical patent/BG67075B1/bg

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав за двуслойна фармацевтична таблетка, включващ антагониста на ангиотензин II рецептора телмисартан в комбинация с диуретик, като хидрохлоротиазид (HCTZ). С него се осигурява лекарствена комбинация с фиксирана доза, съдържаща телмисартан и диуретик като HCTZ, която е със синергично терапевтично действие при лечението на хипертония и която проявява желаното бързо разтваряне и профил на незабавно освобождаване на лекарството, заедно със задоволителна стабилност. Двуслойната фармацевтична таблетка е предназначена за използване в метод за лечение на хипертония. Съгласно изобретението, таблетката включва първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, в разтворима таблетна матрица, съдържаща базично средство и водоразтворим разредител, и втори слой, съдържащ тиазиден диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до състав за двуслойна фармацевтична таблетка, включващ антагониста на ангиотензин II рецептора телмисартан в комбинация с диуретик, като хидрохлоротиа зид (HCTZ).
Предшестващо състояние на техниката
INN Телмисартан е един антагонист на ангиотензин II рецептора, разработен за лечението на хипертония и други медицински състояния, както е разкрито в ЕР-А-502314.
Химическото му наименование е 4’-[2-п-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]-бифенил-2-карбоксилна киселина, със следната структурна формула:
CHj
IL
Телмисартан обикновено се произвежда и доставя под формата на свободна киселина. Характеризира се с много лошата си разтворимост във водни системи във физиологичната pH област на стомашно-чревния тракт между pH 1 до 7. Както е разкрито във WO 2000/043370, кристалният телмисартан съществува в две полиморфни форми, които имат различни точки на топене. Под влиянието на топлина и влага, полиморфната форма В, с по-ниската точка на топене, се превръща необратимо в полиморфната форма А, с по-високата точка на топене.
В документа Lacourciere Y. et al. Canadian Journal of Cardiology. Vol. 16. Suppl F, September 2009, page 107F се разкрива телмисартан хидрохлоротиазиден състав за лечение на хипертония.
Хидрохлоротиазид (HCTZ) е тиазиден диуретик, който се прилага орално при лечение на оток и хипертония.
Химическото наименование на HCTZ е 6-хлоро-3,4-дихидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сулфонамид-1,1-диоксид със следната структурна формула
SO2-NH2
Техническа същност на изобретението
Комбинираната терапия на телмисартан с диуретик като HCTZ се очаква да покаже синергично терапевтично действие при лечението на хипертония.
Следователно предмет на настоящото изобретение е да осигури лекарствена комбинация с фиксирана доза, съдържаща телмисартан и диуретик като HCTZ, като споменатата лекарствена комбинация проявява желаното бързо разтваряне и профил на незабавно освобождаване на лекарството, заедно със задоволителна стабилност.
Обикновено, лекарствена комбинация с фиксирана доза за незабавно освобождаване, се получава или чрез приготвяне на прахова смес или чрез съгранулиране на двете активни компоненти с необходимите ексципиенти, като обикновено се запазва базовата формулировка на съответния моно-лекарствен
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020 препарат и се добавя само вторият лекарствен компонент.
С комбинацията от телмисартан и HCTZ, този начин на действие не бе изпълним поради несъвместимостта на HCTZ с базичнисъединения, като например меглумин (Л-метил-О-глюкамин), който е компонент на конвенционалните телмисартанови формулировки, и намалената скорост на разтворимост на HCTZ от матрицата за разтваряне в сравнение с разтварянето от дезинтегрираща таблетка.
Изпробвани са няколко галеникови метода за преодоляване на проблема с несъвместимостта. Един класически подход е покриване на HCTZ частиците в гранулатор с кипящ слой с полимерен разтвор, съдържащ водоразтворими полимери като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза или поливинилпиролидон, като по този начин се намалява контактната повърхностна площ на HCTZ частиците с телмисартановата формулировка в процес на смесване и пресоване. Даже и по този начин не бе възможно да се намали контактната площ на HCTZ с телмисартановата формулировка в пресованата таблетка до степен, достатъчна да се достигне желаното дълго време на съхранение.
При това, скоростта на разтваряне на HCTZ от таблетки, съдържащи покрит HCTZ във формулировка на телмисартан е намалена допълнително вследствие на гел-формиращите свойства на полимера.
Друг начин на действие представлява производството на отделни покрити с филм таблетки телмисартан и HCTZ с такъв размер и форма, че да могат да се напълнят в капсула. Чрез разделяне на дозите на две до четири единични малки таблетки телмисартан и на една или две малки таблетки HCTZ, може да се напълни капсула с размер 1 до 0. Даже и с този метод, скоростта на разтваряне на лекарството от телмисартан бе намалено в сравнение с единични форми, вследствие на ефекта на забавяне на големите капсулни обвивки. Освен това, по отношение съдействието на пациента, капсулата с размер нула не изглежда надеждна.
По-горе описаните проблеми, свързани с конвенционални методи на получаване на лекарствена комбинация с фиксирана доза, включваща телмисартан и диуретик могат да се преодолеят като се използва двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща първи слой с телмисартан в основата си в аморфна форма в разтворима таблетна матрица, и втори слой, съдържащ диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
Двуслойната таблетка, съгласно настоящото изобретение, осигурява до голяма степен, независещо от рН-разтваряне на слабо разтворимия във вода телмисартан, с което се улеснява разтварянето на лекарството при физиологичното pH ниво, и се осигурява също така незабавно освобождаване на диуретика от бързо дезинтегриращата се матрица. В същото време, структурата на таблетката преодолява проблема със стабилността, причинен от несъвместимостта на диуретици като HCTZ с базични компоненти на телмисартановата формулировка. Производството на двуслойна фармацевтична таблетка съгласно изобретението, включва етапите:
(i) осигуряване на състав за първи слой на таблетката чрез
а) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно базично средство и, евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията;
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор, при което се получава пулверизационно изсушен гранулат;
с) смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, при което се получава предварителна смес;
d) смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, при което се получава крайна смес за първия слой на таблетката;
е) евентуално, добавяне на други ексципиенти и/или помощни средства във всеки етап а) до d);
(ii) осигуряване на състав за втори слой на таблетката, чрез
f) смесване и/или гранулиране на диуретик с компонентите на дезинтегрираща таблетна матрица и, евентуално, допълнителни ексципиенти и/или помощни средства;
g) смесване на смазващо средство за получаване на крайна смес за втория слой на таблетката;
(iii) подаване на състава за първия или за втория слой за таблетка в преса за таблетиране;
(iv) пресоване на споменатия състав за таблетен слой за получаване на таблетен слой;
(у) подаване на другия състав за таблетен слой в пресата за таблетки; и
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020 (vi) пресоване на двата състава за таблетни слоеве за получаване на двуслойна таблетка.
Дефиниции
Както се използва тук терминът “в основата си аморфен” се отнася до продукт, съдържащ аморфни компоненти най-малко 90%, за предпочитане най-малко 95%, определено с рентгенова прахова дифракция.
Терминът “разтворима таблетна матрица” се отнася до фармацевтична базична формулировка за таблетки с незабавно освобождаване (бързо разтваряне), която се разтваря лесно във физиологична водна среда.
Терминът “диуретик” се отнася до тиазид и тиазидни-аналози диуретици, като хидрохлоротиазид (HCTZ), клопамид, ксипамид или хлороталидон, и всеки друг диуретик, подходящ за лечение на хипертония, например, фуросемид и пиретанид, и техни комбинации с амилорид и триамтерен.
Терминът “дезинтегрираща таблетна матрица” се отнася до фармацевтична базична формулировка за таблетки с незабавно освобождаване, която лесно набъбва и се разпада във физиологична водна среда.
Описание на предпочитаните изпълнения
Двуслойната таблетка, съгласно настоящото изобретение включва първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в аморфна форма в разтворима таблетна матрица, и втори слой, съдържащ диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
Активният компонент телмисартан се доставя обикновено в свободната му форма като киселина, макар че могат да се използват и фармацевтично приемливи соли. Тъй като в процес на следващата преработка, телмисартан се разтваря обикновено и се превръща в основата си в аморфна форма, неговата първоначална кристална морфология и размер на частици са от слабо значение за физичните и биофармацевтичните свойства на получената двуслойна таблетна формулировка. Предпочита се обаче, агломератите от изходния материал да се отстранят, например чрез пресяване, за да се улесни омокрянето и разтварянето по време на следваща обработка.
В основата си аморфен телмисартан може да се получи по всеки подходящ метод, известен на специалистите в областта, например, чрез сушене при замразяване на воден разтвор, покритие на частичките на носителя в кипящ слой и отлагане на разтвора върху захарни гранули или други носители. За предпочитане, обаче, в основата си аморфният телмисартан се получава чрез специфичен метод на сушене чрез разпръскване, описан тук по-долу.
Другият активен компонент, те. диуретикът, се използва обикновено като фин кристален прах, евентуално във фино смляна, натрошена или микронизирана форма. Например, предпочита се разпределение на частиците по размер на хидрохлоротиазид, определено по метода на разсейване на лазерна светлина в суха дисперсионна система (Sympatec Helos/Rodos, фокално разстояние 100 mm) както следва:
d10: < 20 pm, за предпочитане 2 до 10 pm d50: 5 до 50 pm, за предпочитане 10 до 30 pm d90: 20 до 100 pm, за предпочитане 40 до 80 pm
Двуслойната таблетка съгласно настоящото изобретение съдържа обикновено 10 до 160 mg, за предпочитане 20 до 80 mg, телмисартан и 6.25 до 50 mg, за предпочитане 12.5 до 25 mg, диуретик. Понастоящем предпочитаните форми са двуслойни 40/12.5 mg, 80/12.5 mg и 80/25 mg телмисартан и съответно HCTZ.
Първият таблетен слой съдържа телмисартан в основата си в аморфна форма, диспергиран в разтворима таблетна матрица, с незабавно освобождаване (бързо разтваряне). Разтворимата таблетна матрица може да има кисели, неутрални или базични свойства, като се предпочита базична таблетна матрица.
В такива предпочитани изпълнения, разтворимата матрица съдържа базично средство, водоразтворим разредител и, евентуално, други ексципиенти и помощни средства.
Специфични примери за подходящи базични средства, които се предпочитат са хидроксиди на алкални метали като например NaOH и КОН; базични аминокиселини като аргинин и лизин; и меглумин (Л-метил-О-глюкамин), NaOH и меглумин.
Специфични примери за подходящи водоразтворими разредители са въглехидрати като монозаха
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020 риди като глюкоза; олигозахариди като захароза, безводна лактоза и лактоза монохидрат; и захарни алкохоли като сорбигол, манитол, дулцигол, рибигол и ксилигол. Сорбиголът е предпочитан разредител.
Другите ексципиенти и/или помощни средства са, например, избрани от свързващи, носители, пълнители, смазващи средства, средства контролиращи течливостта, средства забавящи кристализацията, солюбилизатори, оцветители, средства, контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори, специфични примери за които са дадени по-долу във връзка със състава за втори таблетен слой. Ексципиентите и/или помощните средства за състава на първия таблетен слой са за предпочитане избрани така, че да се получи некисела, бързо разтворима таблетна матрица.
Съставът на първия таблетен слой съдържа обикновено 3 до 50 тегл. %, за предпочитане 5 до 35 тегл. %, активен компонент; 0.25 до 20 тегл. %, за предпочитане 0.40 до 15 тегл. %, базично средство; и 30 до 95 тегл. %, за предпочитане 60 до 80 тегл. % водоразтворим разредител.
Други (евентуални) компоненти могат, например да бъдат избрани от следните ексципиенти и/или помощни средства в посочените количества:
до 30 тегл. %, за предпочитане 15 до 25 тегл. %, свързващи вещества, носители и пълнители, по този начин измествайки водоразтворимия разредител;
0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.5 до 3 тегл. %, повърхностно - активни вещества;
0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.3 до 2 тегл. %, средства контролиращи течливостта;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, средства, забавящи кристализацията;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, солюбилизатори;
0.05 до 1.5 тегл. %, за предпочитане 0.1 до 0.8 тегл. %, оцветители;
0.5 до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, средства, контролиращи pH;
0.01 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.05 до 1 тегл. %, повърхностно активни вещества и емулгатори.
Съставът за втори таблетен слой съдържа диуретик в бързо дезинтегрираща таблетна матрица. В едно предпочитано изпълнение, дезинтегриращата таблетна матрица съдържа пълнител, свързващо вещество, дезинтегратор и, евентуално, други ексципиенти и помощни средства.
Пълнителят е за предпочитане избран от безводна лактоза, лактоза, изсушена чрез пулверизиране и лактоза монохидрат.
Свързващото вещество е избрано от групата на сухи свързващи вещества и/или групата на свързващи вещества за мокро гранулиране, в зависимост от избрания метод на получаване за втория таблетен слой. Подходящи сухи свързващи вещества са, напр. целулоза на прах и микрокристална целулоза. Специфични примери на свързващи вещества за мокро гранулиране са царевично нишесте, поливинилпиролидон (повидон), винилпиролидон-винилацетат съполимер (коповидон) и целулозни производни като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропил-целулоза и хидроксипропилметилцелулоза.
Подходящи дезинтегратори са например, натриев нишестен гликолат, кросповидон, кроскармелоза, натриева карбоксиметилцелулоза и изсушено царевично нишесте, натриев нишестен гликолат.
Други ексципиенти и помощни средства, ако са необходими, са за предпочитане избрани от разредители и носители като целулоза на прах, микрокристална целулоза, целулозни производни като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза, двуосновен калциев фосфат, царевично нишесте, предварително желатинизирано нишесте, поливинилпиролидон (повидон) и т.н.; смазващи средства като стеаринова киселина, магнезиев стеарат, натриев стеарилфумарат, глицерол трибеханат, и т.н.; средства за контрол на течливостта като колоиден силициев диоксид, талк и т.н.; средства, забавящи кристализацията като повидон, и т.н.; солюбилизатори като плуроник, повидон, и т.н.; оцветители, включително бои и пигменти като железен оксид червен или жълт, титанов диоксид, талк и т.н.; средства, контролиращи pH като лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина, натриев цитрат, двуосновен калциев фосфат, двуосновен натриев фосфат, и т.н.; повърхностно активни вещества и емулгатори като плуроник, полиетиленгликоли, натриева карбоксиметил целулоза, полиетоксилирано и хидрирано ряпично масло, и т.н.; и смес от два или няколко от тези ексципиенти и/или помощни средства.
Съставът за втори таблетен слой съдържа обикновено 1.5 до 35 тегл. %, за предпочитане 2 до 15
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020 тегл. %, активен компонент; 25 до 75 тегл. %, за предпочитане 35 до 65 тегл. %, пълнител; 10 до 40 тегл. %, за предпочитане 15 до 35 тегл. % сухо свързващо вещество; 0.5 до 5 тегл. %, за предпочитане 1 до 4 тегл. %, свързващо вещество за мокро гранулиране; и 1 до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. % дезинтегратор. Другите ексципиенти и помощни средства се използват обикновено в същите количества както в състава на първия таблетен слой.
За приготвяне на двуслойната таблетка съгласно настоящото изобретение, първият и съставът за втори таблетен слой могат да се пресоват по обичайния начин в преса за двуслойни таблетки, напр. високоскоростна ротационна преса в режим за двуслойно таблетиране. Трябва обаче да се внимава да не се прилага излишен натиск за първия таблетен слой. За предпочитане, съотношението на силата на пресоване приложена върху първия таблетен слой спрямо силата на пресоване, приложена върху двата - първия и втория таблетни слоеве е в границите от 1:10 до 1:2. Например, първият таблетен слой може да се пресова с умерена сила от 4 до 8 kN, докато основното пресоване на първия плюс втория слой се провежда със сила от 10 до 20 kN.
В процес на пресоване на двуслойната таблетка се постига адекватно свързване между двата слоя благодарение на сили на привличане (междумолекулни сили) и механичното свързване между частиците.
Получените двуслойни таблетки освобождават бързо активните компоненти и до голяма степен независимо от pH, с пълно освобождаване, което става за по-малко от 60 min и освобождаване на основната фракция, което става за по-малко от 15 min. Кинетиките на разтваряне/дезинтеграция на двуслойната таблетка може да се контролират по различни начини. Например, двата слоя могат да се разтварят/дезинтегрират едновременно. За предпочитане, обаче, вторият таблетен слой, съдържащ диуретика се разпада най-напред, докато първият таблетен слой, съдържащ телмисартан се разтваря успоредно или впоследствие.
С иновативните двуслойни таблетки е постигната значително повишена скорост на разтваряне на активните компоненти и по-специално на телмисартан. Нормално най-малко 70% и обикновено наймалко 90% от лекарството се разтваря след 30 min.
Двуслойните таблетки от настоящото изобретение проявяват слаба хигроскопичност и поради това за предпочитане са опаковани, като се използва устойчив на влага опаковъчен материал като блистерни опаковки от алуминиево фолио, или полипропиленови флакончета и HDPE шишенца, които за предпочитане съдържат сушител.
За оптимално разтваряне/дезинтегриране и свойства на освобождаване на лекарството, съгласно настоящото изобретение е разработен специфичен метод за получаване на двуслойна таблетка, който метод съдържа (i) осигуряване на състав за първи слой на таблетката чрез
а) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно базично средство и, евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията;
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор, при което се получава пулверизационно изсушен гранулат;
с) смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, при което се получава предварителна смес;
d) смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, при което се получава крайна смес за първия слой на таблетката;
е) евентуално, добавяне на други ексципиенти и/или помощни средства във всеки етап а) до d);
(ii) осигуряване на състав за втори слой на таблетката, чрез
f) смесване и/или гранулиране на диуретик с компонентите на дезинтегрираща таблетна матрица и евентуално, допълнителни ексципиенти и/или помощни средства;
g) смесване на смазващо средство за получаване на крайна смес за втория слой на таблетката;
(iii) подаване на първия или на втория слой за таблетка в преса за таблетиране;
(iv) пресоване на споменатия състав за таблетен слой за получаване на таблетен слой;
(у) подаване на другия състав за таблетен слой в пресата за таблетки; и (vi) пресоване на двата състава за таблетни слоеве за получаване на двуслойна таблетка.
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
Воден алкален разтвор на телмисартан се получава чрез разтваряне на активния компонент в пречистена вода е помощта на едно или няколко базични средства като натриев хидроксид и меглумин. Евентуално, могат да се добавят солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията. Сухото съдържание на изходния воден разтвор е обикновено 10 до 40 тегл. %, за предпочитане 20 до 3 0 тегл. %.
Водният разтвор се суши при пулверизиране при стайна температура или за предпочитане при повишени температури, например, между 50 и 100°С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня при налягане на разпръскване, например 1 до 4 bar. Най-общо казано, условията за сушене са за предпочитане избрани така, че да се получи гранулат от разпръсквателната сушилня е остатъчна влага в сепараторния циклон <5 тегл. %, за предпочитане <3.5 тегл. %. Накрая, температурата на изходящия въздух на разпръсквателната сушилня за предпочитане се поддържа между около 80 и 90°С, докато другите параметри на метода като налягане на разпръскване, скорост на разпръскване, температура на входящия въздух и т.н. са съответно регулирани.
Полученият от разпръсквателната сушилня гранулат е за предпочитане фин прах, със следното разпределение на частиците по размер:
d10: < 20 pm, за предпочитане <10 pm d50: < 80 pm, за предпочитане 20 до 55 pm d90: < 350 pm, за предпочитане 50 до 150 pm
След сушене е разпръскване, активният компонент (телмисартан) както и ексципиентите, които се съдържат в изсушения чрез разпръскване гранулат са в основата си в аморфно състояние, като не се открива никаква кристална структура. От физична гледна точка, изсушеният чрез разпръскване гранулат е втвърден разтвор или стъкло е температура на встъкляване Tg за предпочитане > 50°С, повече се предпочита > 80°С.
На база на 100 тегловни части активен компонент (телмисартан), изсушеният чрез разпръскване гранулат за предпочитане съдържа 5 до 200 тегловни части базично средство и евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията.
Водоразтворимият разредител се използва обикновено в количество от 30 до 95 тегл. %, за предпочитане от 60 до 80 тегл. %, на база на теглото на състава на първия таблетен слой.
Смазващото средство се добавя обикновено към предварителната смес в количество от 0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане от 0.3 до 2 тегл. %, на база на теглото на състава на първия таблетен слой.
Смесването се провежда в два етапа, т.е. в първия етап на смесване се смесват изсушеният е разпръскване гранулат и разредителят като се използва, например миксер е високи сили на срязване или смесител със свободно падане, и във втория етап на смесване смазващото средство се смесва е предварителната смес, за предпочитане също така при високи сили на срязване. Методът съгласно изобретението обаче не се ограничава от тези начини на смесване и обикновено могат да се прилагат алтернативни начини на смесване в етапи е), d), и също така в следващите етапи f) и g), като, например, смесване в контейнер е междинно пресяване.
За директно пресоване, съставът за втори таблетен слой може да се приготви чрез сухо смесване на съставните компоненти, например посредством високоинтензивен смесител или смесител със свободно падане. Алтернативно и за предпочитане, съставът за втори таблетен слой се получава като се използва техника на мокро гранулиране, при което воден разтвор на свързващо вещество за мокро гранулиране се добавя към предварителната смес и след това полученият мокър гранулат се суши, например в сушилня в кипящ слой или сушилна камера. Изсушената смес се пресява и след това се прибавя смазващо средство, например като се използва барабанен миксер или смесител със свободно падане, след което съставът е готов за пресоване.
За производство на двуслойна таблетка съгласно настоящото изобретение, съставите на първия и втория таблетен слой се пресоват в преса за двуслойни таблетки, например във въртяща се преса в режим за двуслойно таблетиране, както е описано по-горе. За да се избегне всякакво взаимно замърсяване между първия и втория таблетен слой (което би могло да доведе до разпадане на HTCZ), всеки остатък от гранулат трябва да бъде внимателно отстранен по време на таблетирането чрез интензивно изсмукване на формовъчната маса в таблетиращата камера.
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
За да се илюстрира по-подробно настоящото изобретение, са дадени следните неограничаващи примери.
Сравнителен пример 1
компоненти Mg/1,684 mg гранула! SD летливи компоненти Kg/партида
(01) телмисартан 1,000 45,000
(02) натриен кидроксид 0,084 3,780
(03) повидон К25 0,300 13,500
(04) меглумин 0,300 13,500
(05) пречистена ноця 5,(ХЮ (225,000)
1,684 5,000 75,780
Получаване:
1. Разтвор за разпръскване
225.000 kg пречистена вода се дозира в подходящ съд от неръждаема стомана при температура между 20-40°С. Последователно в пречистената вода се разтварят 3.780 kg натриев хидроксид, 45.000 kg телмисартан (смес от полиморфна форма А и В), 13.500 kg повидон К 25 и 13.500 kg меглумин при интензивно разбъркване до получаване на фактически бистър, слабо жълтеникав, алкален разтвор.
2. Сушене чрез разпръскване
Разтворът се разпръсква в подходяща разпръсквателна сушилня, например Niro Р 6.3, снабдена с Schlick пулверизираща дюза с диаметър 1.0 mm, с поточна нагревателна серпантина, свързана в горната част на сушилнята, и се изсушава, при което се получава бял до мръснобял гранулат. Режимът на разпръскване е противотоков при налягане на разпръскването от около 3 bar, температура на входящия въздух от около 125 °C и скорост на разпръскване от около 11 kg/h, което води до температура на изходящия въздух от около 85°С. Температурата на водната баня на поточната нагревателна серпентина е фиксирана на около 80°С.
3. Обезопасено пресяване
Сухият гранулатен прах се пресява през сито с отвор 0.5 mm меша, например като се използва вибрационно сито Vibra Sieve.
Полученият аморфен изсушен с разпрашаване гранулат телмисартан може да се обработи по-нататък до телмисартанови моно-таблетки или до първия слой на споменатия състав за двуслойна таблетка.
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
Пример 2
Компоненти mg/таблспса 1-ви слой mg/ipaHy -лат SD ing/т аблетка 2-ри слой
(01) телмисартан SD гранула! състоящ се ог (02) до (06); 67,360
(И) тслмисарган 40,000
(03) нагри ен хидроксид 3,360
(Μ) Пплиштдон (Kollidon25) 12,000
(05) меглумин 12,000
(Об) пречистена вода 264,000*
¢07) Сорбитол Р/6 I6S,64O
(08) магнезиев стеарат, пресит 4,000 да
(09) хндрохпоротиазид Т 2,500
(10) микрокристална целулоза(Ау|се1 РН 101) 64,000
(II) червеи железен оксид 0,330
(12) натриев нишестен гликонаг 4,000
(13) лактоза, чопохидрят фина, пресята ] 12,170
(14) церивсчно нишесте, изсушени при 45 °C 6,000
240,000 67,360 200,000 j 1
*200 mg в SD (изсушен с разпръсквателна сушилня) гранулат, 64 mg в течност за гранулиране на HCTZ) гранулат
Получаване:
1. Крайна смес А
168.640 kg сорбитол се смесват с 67.360 kg телмисартан гранулат, изсушен с разпръскване в подходящ смесител с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, в продължение на 4 min, като се използва бъркалка и раздробяващ механизъм. След това към получената предварителна смес се добавят 4.0 kg магнезиев стеарат и се смесват в смесителя с високи срязващи сили за още 30 s.
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
2. Крайна смес В
9.000 kg пречистена вода с температура 70°С се прехвърля в подходящ смесител, 6.000 kg царевично нишесте, изсушено при 45°С се суспендират във водата. Тази суспензия се бърка в 55.000 kg пречистена вода с температура около 90°С, като се използва например бъркалка Ekato.
След това, 112.170 kg лактоза монохидрат, 12.500 kg хидрохлоротиазид, 64.000 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101), 0.330 kg червен железен оксид и 4.000 kg натриев нишестен гликолат се смесват в подходящ гранулатор с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, до получаване на хомогенна смес и се навлажнява със 70.000 kg от по-горе приготвената водна гранулираща течност.
Параметри на метода за мокро гранулиране
Етап и па метода продължителност (мин) бъркалка (ианроика) ралдроб. У’ВО (настройка)
Предварително смилане 3 1 1
овлажня валс 2 1 1
Мокро смесване 4 2 2
взиразЕднс □KOJEO 0,5 ΐ 0
След навлажняване, полученият влажен гранулат се суши в подходяща сушилна с кипящ слой, например Glatt WSG 120 при входяща температура на въздуха от 100°С, дебит на входящия въздух от 2000-3000 m3/h, докато се достигне температура на продукта от около 55°С.
Сухият гранулат се пресява, за да се намали размерът на частиците като се използва подходяща машина за пресяване, например Comil, снабдена с рашсито с размер на отвора 2 mm меша. Накрая се прибавят 1.000 kg от предварително пресят магнезиев стеарат към пресетия гранулатен материал и се смесват в подходящ барабанен смесител, например Lermer ротационен щифтов миксер, за 100 завъртания при скорост от 8-10 об/min.
3. Пресоване на двуслойна таблетка
Като се използва подходяща въртяща преса за таблетки, 240 kg от крайната смес (А) и 200 kg от крайната смес (В) се пресоват в двуслойни таблетки. Целта е теглото на първия слой да е 240 mg, а теглото на втория слой да е 200 mg.
Параметри на метода за таблетиране:
Преса ла таблетки Fette 3090
Скорост пд таблетиране 100,000 (80,000-120,000)табл,
Скорост на перката на 1 -ви слой 2-ри слой
бъркалката прибл, 30 об/мин прибл, 75 об/мин
Сила на пресоване 5(4-6) KN ] 2(10-14) KN
Като правило, твърдостта на таблетка се регулира, като се променя основната сила за пресоване на втория слой.
Получените двуслойни таблетки имат следните характеристики:
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
форма/диаметьр --η-™—------------------ овална, дпеге повърхности са i изпъкнали/14х6>8 mm
цнлт първи слой: бял до мрьсно-бял втори слой; нервен
тегло 440 mg (общо!) 240 mg(cno0 1 х тепмнеарган) 200 mg (слой 2; с хндроклоротназид)
дебелини прибл. 5Т2 ппт _________
твърдост прийл. ] 20 N
Бреме :ia дезиитеграиия NMT 15 мин, (общо)
Пример 3
Компоненти mg/таблетка 1 -пи слой nig/SD гранулат rtig/таблегка 2-ри слой
(01) Телмисартан SD гранулат, състоящ се от (02) а (06) 67,360
(02) Телмисартан 40.000
(03) Натриев хидроксид 3360
!(04) IlujinHH.ij.tJH (Koilidoη 25) 12,000
(05) Меглумип 12,000
(06) Пречистена вода (200,000)
(07) Сорбитол Р/6 168,640
(0S) магнезиев стеарат, пресят 4,000 1,000
(09) хидрохлоротиаадд 25,000
(10) микрокрнсталпа 64,000
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
nejiyj]O3a(Avicd PH 101)
ill) жълт железен оксид 0,330
(12) (13) натриев нишестен Гликинат лактоза, мотюкидрат фина, пресята 4,000 105,67
240,000 67,360 200,000
Получаване
Получаването се извършва както в Пример 2. Вместо мокрия метод на гранулиране, описан в Пример 2, съставът за втория слой се получава чрез сухо смилане на (09) до (13) в подходящ смесител със свободно падане, например 1 ш3 контейнер смесител, в продължение на 200 завъртания при скорост от 10 об/min. След това в контейнера смесител се добавя (08) към основната смес за допълнителни 50 завъртания. За да се получи хомогенно разпределение на цветния пигмент, може да се приготви допълнителна предварителна смес с жълт железен оксид и една част микрокристална целулоза, например 2.000 kg, която се пресява през сито с големина на отвора 0.8 mm ръчно преди прехвърляне към основната смес. Получените двуслойни таблетки проявяват фактически същите физични характеристики както е описано в пример 2, с изключение на цвета.
Пример 4
Състав от телмисартан/хидрохлоротиазид двуслойни таблетки (mg на таблетка):
компонент 40/12,5 mg 80/12,3 mg
Слон е телмисартан
телмисартан 40,000 80.000
Натриев хидроксцд 3.360 6,720
повидйн ] 2,000 24,000
меглумин 32,000 24,000
Пречистена вода* (2(Ю,0(Ю) (400,000)
сорбишл 168,640 337,280
Магнезиев стеарат 4,000 480,000
Общо телмисартантз слой 240,000 480,000
Слой с хвдрохлоротназнд ι
хцдрсхлорсгтиазид 12,500 12,500
Лаюгоза монохидрат 112.170 112,170
МикрСЛСрисгална целулоза 64,000 64,000
Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020
Царевично нишесте 6,000 6.000
Червей железен оксид 0,330 0.330
Натриев нишестен тикалат 4,000 4,000
Пречистена вода* (64,000) (64,000)
Магнезиев стеарат 1,000 1,000
обща НСГ£ сиой 200.000 200,000
Общо тегло ня таблетка 440,000 680.000
* не се явява в крайния продукт

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Двуслойна фармацевтична таблетка, за използване в метод за лечение на хипертония, характеризираща се с това, че включва първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, в разтворима таблетна матрица, съдържаща базично средство и водоразтворим разредител, и втори слой, съдържащ тиазиден диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
  2. 2. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, характеризираща се с това, че тиазидният диуретик е хидрохлоротиазид.
  3. 3. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, характеризираща се с това, че базичното средство е избрано от хидроксиди на алкални метали, базични аминокиселини и меглумин.
  4. 4. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенции 1 или 3 за използване в метод за лечение на хипертония, където водоразтворимият разредител е избран от въглехидрати като монозахариди като глюкоза; олигозахариди като захароза и лактоза; и захарни алкохоли като сорбитол, манитол, дулцитол, рибитол и ксилитол.
  5. 5. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, където разтворимата таблетна матрица съдържа други ексципиенти и помощни средства.
  6. 6. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 5 за използване в метод за лечение на хипертония, където другите ексципиенти и помощни средства са избрани от свързващи вещества, носители, пълнители, смазващи средства, средства, контролиращи течливостта, средства, забавящи кристализацията, солюбилизатори, оцветители, средства, контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори.
  7. 7. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции от 1 до 6 за използване в метод за лечение на хипертония, където първият слой се получава чрез сушене чрез разпръскване на воден разтвор, съдържащ телмисартан и базично средство, за да се получи пулверизационно изсушен гранулат, смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, за да се получи предварителна смес, смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, за да се получи крайна смес и пресоване на крайната смес, за да се получи първият слой на таблетката.
  8. 8. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции от 1 до 7 за използване в метод за лечение на хипертония, където дезинтегриращата таблетна матрица съдържа пълнител, свързващо вещество и дезинтегратор.
  9. 9. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, където дезинтегриращата таблетна матрица съдържа други ексципиенти и помощни средства.
  10. 10. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 9 за използване в метод за лечение на хипертония, където другите ексципиенти и помощни средства са избрани от носители, разредители,
    58 Описания на издадени патенти за изобретения № 06.2/30.06.2020 смазващи средства, средства, контролиращи течливостта, солюбилизатори, оцветители, средства, контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори.
  11. 11. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции от 1 до 10 за използване в метод за лечение на хипертония, съдържаща 10 до 160 mg телмисартан и 6.25 до 50 mg тиазиден диуретик.
  12. 12. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 11 за използване в метод за лечение на хипертония, съдържаща 20 до 80 mg телмисартан и 12.5 до 25 mg тиазиден диуретик.
  13. 13. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции от 1 до 11 за използване в метод за лечение на хипертония, опакована в устойчив на влага опаковъчен материал като блистерни опаковки от алуминиево фолио, или полипропиленови флакончета и HDPE шишенца.
BG112220A 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик BG67075B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG112220A BG112220A (bg) 2016-12-30
BG67075B1 true BG67075B1 (bg) 2020-05-29

Family

ID=8164784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид
BG112153A BG66588B1 (bg) 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове
BG112220A BG67075B1 (bg) 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид
BG112153A BG66588B1 (bg) 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (bg)
EP (3) EP1854454B1 (bg)
JP (2) JP4181503B2 (bg)
KR (2) KR100851770B1 (bg)
CN (2) CN101352421A (bg)
AT (1) ATE380547T1 (bg)
AU (2) AU2002242676B2 (bg)
BG (3) BG66524B1 (bg)
BR (1) BR0215514A (bg)
CA (2) CA2651604C (bg)
CY (3) CY1107226T1 (bg)
CZ (1) CZ303145B6 (bg)
DE (1) DE60224096T3 (bg)
DK (3) DK1854454T3 (bg)
EA (2) EA007614B1 (bg)
ES (3) ES2298351T5 (bg)
HK (1) HK1073785A1 (bg)
HR (1) HRP20040649B1 (bg)
HU (1) HU229941B1 (bg)
IL (4) IL162754A0 (bg)
ME (1) ME02761B (bg)
MX (1) MXPA04006997A (bg)
NO (3) NO345891B1 (bg)
NZ (1) NZ534502A (bg)
PT (3) PT1854454E (bg)
RS (1) RS52012B (bg)
SI (1) SI1467712T2 (bg)
SK (1) SK288439B6 (bg)
UA (1) UA78273C2 (bg)
WO (1) WO2003059327A1 (bg)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1854454E (pt) * 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524136A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを含む併用療法
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ATE537826T1 (de) * 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
EP2366381A1 (en) 2006-06-01 2011-09-21 MSD Consumer Care, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
WO2008054121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
EP2203158A4 (en) 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
CA2715350C (en) * 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
KR101057640B1 (ko) * 2009-05-27 2011-08-18 (주)다산메디켐 발포성 층을 포함하는 다층 정제
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
JP2012530723A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク. 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢***组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070301A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Luber Joseph R Orally transformable tablets
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
AU2011306064B2 (en) * 2010-09-22 2015-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
IN2012DE00193A (bg) * 2012-01-23 2015-06-12 Ranbaxy Lab Ltd
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
EP3091966B1 (en) 2014-01-10 2019-07-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1854454E (pt) 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo

Also Published As

Publication number Publication date
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
HU229941B1 (en) 2015-01-28
IL162754A0 (en) 2005-11-20
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
CA2651604C (en) 2013-04-09
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
NO20140821L (no) 2004-08-11
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CN1615123A (zh) 2005-05-11
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
ME02761B (me) 2011-05-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
IL219481A0 (en) 2012-06-28
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
NO342634B1 (no) 2018-06-25
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
CA2472392C (en) 2009-07-14
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
IL162754A (en) 2012-10-31
PT1467712E (pt) 2008-01-09
NO20043344L (no) 2004-08-11
NO336167B1 (no) 2015-06-01
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
IL219481A (en) 2014-06-30
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
RS52012B (en) 2012-04-30
MEP42408A (en) 2011-02-10
BG112153A (bg) 2016-04-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CN100571695C (zh) 2009-12-23
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
RS61104A (en) 2006-10-27
PT1854454E (pt) 2014-01-09
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
PT2260833E (pt) 2012-12-26
BG112220A (bg) 2016-12-30
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
UA78273C2 (en) 2007-03-15
BR0215514A (pt) 2004-12-21
IL194933A0 (en) 2009-08-03
US20130309307A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG67075B1 (bg) Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик
US20130143937A1 (en) Chlorthalidone combinations
KR20060130671A (ko) 다층 정제
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania