HU229941B1 - Preparation of bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a hydrochlorothiazide - Google Patents

Preparation of bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a hydrochlorothiazide Download PDF

Info

Publication number
HU229941B1
HU229941B1 HU0501086A HUP0501086A HU229941B1 HU 229941 B1 HU229941 B1 HU 229941B1 HU 0501086 A HU0501086 A HU 0501086A HU P0501086 A HUP0501086 A HU P0501086A HU 229941 B1 HU229941 B1 HU 229941B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tablet
layer
mixing
telmisartan
bilayer
Prior art date
Application number
HU0501086A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Friedl
Gottfried Schepky
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229941(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HUP0501086A2 publication Critical patent/HUP0501086A2/hu
Publication of HUP0501086A3 publication Critical patent/HUP0501086A3/hu
Publication of HU229941B1 publication Critical patent/HU229941B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

Eljárás telmisáftant és hidrökterötíazláot tartat mázé kétrétegű gyógyszerészeti tabletta előállítására
A találmány tárgya eljárás sz sngiotenzin 12 receptor antagonistá beírnisartant s nidrokiorctiazid (HCT.21 dluretikummai kombinácidban tartalmazó kétrétegű gyógyszerészeti tafolettatomra előállítására.
A nemzetközi szabad neve (DPy? teimiaartan eny angiotenzin 11 receptor antagoniata, amelyet a magas vérnyomás és egyéb orvosi indikációk kezelésére dolgoztak ki, miként azt az E2--A-3Ö23Í4 számú szabadalmi Iratban közük.
Kémiai neve: i 12-pröpl 1-4--metü~o~ (l-metII-behzzmIdazoi-2-iü~ -benz 1 miöa zο 1 --1 ---ilj -mat i 1 r~bif eni 1 ~2~karbonsav, szerkezeti képiére pedig a kővetkező:
A telmisartant általában szabad sav formában állítják elő és forgalmazzák. A gyomor “-bél traktus 1 és 7 közötti fiziológiai pH-tartományban lévő vizes rendszereiben nagyon gyenge oldékonyság jellemzi, biként a WO öQ/43370 számú szabadalmi iratban közük, a kristályos teimisertan két különböző olvadáspontú polimorf formában létezik.: de és nedvesség hatására az alacsonyabb oivadáspontű B-poümorf irreverzibilisen átalakul a magasabb olζ vadásponté Α~ρο1amorffá.
A. feldroklorotiazid (HCISj egy tiazid diuretíku®.» amelyet az ödéma és magas vérnyomás kezelésére orálisan alkalmaznak,
A. HCT1 kémiai neve: f-kiór-a, 4-dihidrc-2b--l,; 2,á-benzotiadiazin-7-szuifonamld-l,1-dioxid, és szerkezeti képlete;
0'
O
Lacentiére és munkatársai. jCan, J. Cárt rol.. , 16· (snpp i. hr j ,
107F ízövöj] leírják, hogy telmisartan. és HCTá rögzített dózisé kombinációja további vérnyomás csökkenéseket eredményez.
A telmisartan és egy dinretikom, Így a 11CT2 kombinációs terápiájától az várható, hogy a magas vérnyomás kezelésében színergetikos terápiás tatást matat,
A találmány egyik tárgyát ezért teImisártant és a HCTk d.iaretikumot tartalmazö fix adagolásé kombinációs gyógyszer előállítására szolgáló eljárás rendelkezésre bocsátása képezi, amely kombinációs gyógyszer a kivánt gyors oldódást és a hatóanyag azonnali felszabadulás! profilját, megfelelő stabilitással kombi n á 11 a n mo t arja..
A hatóanyag azonnali szabaddá válását eélzó., fix adagolásé gyógyszerkombinációt általában vagy a két hatóanyag-komponens porkeverékének vagy közös granulátumának a szükséges segédanyagokkal együtt való előállításával készítik, rendszerint megtartva a megfeleld egy hatóanyagot tartalmazó készítmény alapját képező formolációt, és egyszerien hozzáadva a másodok hatőanyag-komtaGOSt/sszOpZ;
ponenst.
Telmísartan és HŰTI komblnácl ójával ez a megközelítés orr volt megvalósítható a RCT2~nek bázikus vegyüietekkel, igy például a telmísartan rormnlácíok egy szokásos komponensét képező meglummnal íd-metil-glükamin) való i.nkompa.ttbi.lztása, valamint a HCTZnek oldódó mátrixból való, széteső tablettához képesti csökkent oldódási sebessége ízlett.
Az inkompatibilitási probléma megoldása céljából megvizsgáltunk néhány galenusi megközelítést. Egy klasszikus megközelítés a üCTZ részecskéknek fluidágyas gyanúIátorban vizoidható polimereket, Így (bidroxi-propiI) -cellulózt, ibídroki-propili-metil···
-cellulózt vagy polit'vinil-pirrolidon)-t tartalmazd polimeroldattal való bevonásából áll., ezáltal csökkentve a HCTZ reszecskáknak a telmísartan íörmuláciőval való érintkezési felületét a keverés és komprímáiás alatt. Ezzel a módszerrel azonban nem volt lehetséges a HCTZ-nek a telmísartan termo lsei óval va lóérintkezési felületét a kombinált tablettában olyan fokban csökkenteni, amely elégséges lenne a kivárt, megnyújtott idejű tárolás megvalósítására,
Továbbá, a HCT2 oldódási sebessége telmísartan formoááeiókbán, bevont HCT2-t tartalmazó tablettákból tovább csökken a polimer gél képző tulajdonságai miatt.
Egy másik megközelítés a telmísartan és HCTZ száméra külön filmbevonatos tabletták olyan méretben való készítéséből áll, hogy azok kapszulába tölthetők legyenek. Az adagoknak ket-négy apró egyedi, tablettára való elosztásával a telmísartan esetében, és agy-két apró tablettára a HCTZ esetében, I vagy 0 hosszúságé kapszulaméretbe tölthetők lennének. Ezzel a megközelítéssel azonban a telmisartan hatóanyag oldódási sebessége esőkkenu az egyedi komponensekéhez képest a nagy kapszulátok késést okozó hatása miatt. Továbbá, a betegek kényelmére való tekintettel a zéró hosszúságú káoszaiét nem tartják kívánatosnak.
Azt találtak,, hogy telmisantant és HCT2-t: tartalmazó fix adagos gyégyszerkombináeié előállítására a szokásos megközelétésekkel kapcsolatos, zenélésben leirt problémák kiküszöbölhetők egy telntisartant lényegileg amorf formában, egy bazikas ágenst és egy vlzoldható hígítót egy oldódó zablettamátrizban tartalmazó első rétegből és a HÜTÓ-1 egy széteső keblettamátrinban tartalmazó, második rétegből álló kétrétegű gyógyszerészeti tabletta segi őségével,
A találmány szerint előállított kétrétegű tabletta a gyengén vlzoldható telmisaréan pü-tól nagymértékben független oldódását biztosítja, ezáltal megkönnyítve a hatóanyag fiziológiai pb-szitt” tél való oldódását, ás úgyszintén lehetővé teszi a szüretikunnak a gyorsan széteső: mátrixból való szabaddá válását. Ugyanakkor a kétrétegű tablettaszerkezet kiküszöböli a diuretiknmoknak, így a HCIS-nok a telmisartan készítmények bázikus alkotórészeivel való inkompatibilitása által okozott, stabilitási, problémát,
A találmány keUretegv tablettázö technológia javítására is vonatkozik, és egy kétrétegű gyógyszerészeti tabletta előállítására szolgáló, következő lépésekből álló eljárást bocsát rendelkezésre:
(i) agy első tahiéttaréles kompozioio előáll itass a} telnm.sartar t, legalább egy bázzsts ágenst és egy szalub i 1 i z á .1 ó s z e r t é s / v agy eg y k r 1 s tá 1 y o s o d ás t kés 1 e 11 e t ó szert tartalmazó vizes oldat készítésével?
b) eresek a. vizes oldarnsk a porlasztva szárításával porkasai va s tátit ott ér ad Pia tommát
c) at említett porlasztva száriterr granoiátamnak egy vizoldható higítésserrel való összskeverésévei egy előkeverákké Ipremíz);
dg ennek aa elő keveréknek egy si kosi lőszer tel való Összekeverésével az első tablettarétegbez alkalmazható végső keverékké;
e) adott esetben egyéb segédanyagok és/vagy adjevénsok hozrest 1 _ z . -1 Iwc •'-fel (11) egy második tablsttazéleg kompozíció előállítása
f) egy dípretikamnak a széteső tabiettamátria alkotórészeivel ás adott esetben további segédanyagokkal, és/vagy adye~ vánsokkal való összekeverésével és/vagy granulálásival;
g) egy síkosítóanyag hozzákeverésével a második tablettarét eghez a1 kaIcazható végsö keve tekke;
(11.1) az első vagy második tablettaréteg kompozíciónak egy t a bi e 11 ap r éabe való beviteléve1;
kivi e tablettaréteg kompozíció ősszspréselésével egy tabletta réteg képzése céljából;
(vj a másik tablettaréteg kompozioíÓnak egy tablettasöprésbe való bevitelével? és (vi) a két tablettaréteg kompozíciónak ósszepréselésével, kétrétegü tabletta kialakítása céljából.
Meghatározások
Az itt alkalmazeitak szerint a lényegileg amorf” kifejezés vöszzemzipr £
olyan termeket jelent/ amely röntgeneugár-pordiffrakcióé méresse 1 meghatározva legalább 90 1, előnyösen legalább 951 arányban amorf alkotórészeket tartalmaz.
Az oldódó tablettamaztix kifejezés azonnal szabaddá való {gyore aη ο 1dódő > j e11eg z e t e ssége k ke1 re n de1ke zd g y6gyszsné s z e 11 tablettaalap formuládét jelent, amely fiziológiai vizes közegben könnyen oldódik.
A széteső tabXétta.®átxixu kifejezés a hatóanyag azonnali szabaddá, válási jellemzőivel rendelkező olyan gyógyszerészeti tablettaalap formnláeiöt jelent, amely fiziológiai vizes közegben könnyen duzzad és szétesik.
Á találmány előnyös megvalósításainak leírása
A találmány szerint előállított kétrétegű tabletta telmisartant oidcdó tablettamátrixban, lényegileg amorf formában tartalmazó első réteget, ás a HCTz diuretikomot széteső tsbiehtamátrixbsn tartalmaző második réteget foglal magában.
A teimisartan hatóanyagot általában szabad sav formájában alkalmazzak, bár győgyszerészetileg elfogadható sói Is alkalmazhatók. Minthogy a későbbi feldolgozás során a telmítartant feloldjuk és iényegében amorf formába visszük át, kezdető, kristályos morfológiajának és részecskeméretének a kapott kétrétegű tabletta formuláoiő fizikai és biogyögyászati tulajdonságai szempont iából jelentősége csekély. Előnyös azonban a kiindulási, anyagból eltávoiitani az agglomerátumokat, például szí tárással, hogy igy a további feldőlgozás során mecköznyitsük a nedvesítést és feloldást.
A lényegében amorf telmisartant az alábbiakban leirt spéciéírnnns/KmUjg:
lís porlasztva szárítási eljárással állítjuk elő,
A másik haoöanyagot, vagyis a hC0'2-t általában finom kristályos porként, adott esetben finomra őrölt, golyósnálómban őrölt vagy mikronizálf formában alkalmazzuk.
Például a hidroklorotíazíd részecskeméret-eloszlása a lézersugár mérési eljárással száraz diszperziós rendszertan (Sympsteg Helos/Rodos,, 100 mm fékuszzávoisággal' meghatározva előnyösen a következő:
dia : 1 lő ing előnyösen 1-11 gm, dss : 5-50 gm, előnyösen 10-30 μη dSt) : 1 -löd μη, előnyösen 40-80 gin
A találmány szerint előállított kétrétegű, tabletta általában 10 és 160 mg közötti , előnyösen 20 és 80 ng közötti mennyi ségd teimisartant; és 6,25 és 50 mg közötti, előnyösen 12,5 és 25 mg közötti mennyiségű HCT2-t tartalmaz. A jelenleg előnyös formák olyan kétrétegű tabletták, amelyek 40/12,5 mg, 80/12,5 mg és 80/25 mg teimisartant, illetve HCTő-t tartalmaznak.
Az alsó tablettaréteg a te Imisártant a hatóanyag azonnali szabaddá válási (gyors oldódási: jellemzőivel rendelkező, oidouő tahiétbarnátrixban, lényegileg amorf formában öiszpergálve tartalmazza. Az oidődb tablettamátrix bázikus tulajdonságokkal rendel ke zik „
Az oldódó mátrix tartalmaz egy bázisos ágenst, egy vlzoidékony higiiőszert és egy szol ebi1izéié szert és/vagy egy kristályosodást késleltető: szert és adott esetben egyéb segédanyagokat e s a d j u v á n s o kát.
Az. ilyen alkalmas bázisos ágensek speciális példáiként megnéz említjük az alkáli fém-nidrcxidokat, így a nátríum-hi.droxídot és kél ium-hidrozídot.; a bázisos ammosa vakar, így az arginini és iizint; valamint a meglumint íh-metii-D-giükamini; ahol a tataiam~hidroxiö es a meglumin az előnyös.
Az alkalmas vizoldható híg!teaserek speciális példái kézé tartoztak a szétaIdrátok, így a monoszaoharidck, mint a glükóz; az oligoszacharidok, igy a szacharóz, vízmentes lakhoz és laktóz-monohidrát; és a cukoralkoholok, így a szerbit, mattit, deleit, ríbit és xilit. A szerbit az előnyős hígitőszer,
Az egyéb segédanyagok és/vagy adj u vénsok. választhatok például a kötőanyagok, hordozók, töltőanyagok, sikositok, a. folyási tulajdonságokat .-szabályózó szerek, színezékek, a pH-t. szabályozó szerek, felületaktív anyagok és emnigeátgyok közül, amelyek speciális példáit a második tahleítarétsg kompozícióval kaposolatban az alábbiakban adónk meg. Az. első tablettaréteg kompozícióhoz a segédanyagokat és/vagy adjutánsokat előnyösen ágy választjuk meg, hogy nem-savas, gyorsan oldódó tablettamátrixot kapj ont.
Az első tabiettaréteg kompozíció általában 3-50 tömegé, előnyösen 5-35 tömeg! hatóanyag-komponenst; 0,25-20 tömegi, előnyösen 0,40-15 tömeg! bázisos ágenst; és 30-95 tömegé, előnyösen 00-30 remegi vizoldható higizoszert tartalmaz,
Egyéb (adott esetben alkalmazott? egy vagy több alkotórész választható például a következő· segédanyagok és/vagy adjnvánsok közül, a megadott mennyiségekben:
10-30 tömegi, előnyösen 15-25 tömegé kötőanyag, hordozó és töltőanyag, ezáltal helyettesítve a vizoldható híoÍtészért;
0,1-5 tömegi, előnyösen 0,5-3 tömeg! sikositószer;
η
0,1-5 tömeg!, előnyösen 0,3-2 tömeg % folyási körülményeket szabályozó szer;
l-lö tömeg %, előnyösen 2-8 tömeg!/ kristályosodást késit itató/ s tor;
1-10 tömeg!, előnyösen 2-8 tömeg! szoltbiiizálöszer;
ö, 05~ 1, 5 tömeg;!, előnyÖseη 0,1 -0,· 8 tömeg% színézék;
0,5-10 tömegé, előnyösen 2-8/ tömeg! pK-t szabályozó szer;
0,01-5 tömeg!, előnyösen 0,05-1 tömegé felületaktív anyag ás emelgeátor.
A második tablettaréteg kompoziciő HC?2-t tartalmaz egy gyorsan széteső tablettamátrixban. Egy előnyös megvalósításban a széteső tahiértamátrÍz egy töltőanyagot, egy kötőanyagot, egy szétesést elősegítő anyagot, és adott esetben segédanyagot és adjnvánst tartalmaz
A töltőanyagot előnyösen a vízmentes iakzóz, porlasztva szárított laktoz és a laktóz-motohídtát közül választjuk..
A kötőanyagot a száraz kötőanyagok és/vagy nedves granniációs kötőanyagok közül választj/uk, a második tablettarétegfeez választott előállítási elgárástöl függően. Alkalmas száraz kötőanyag például a ceiiulózpor és a. mikrokristályos cellulóz. A nedves granuiáciős kötőanyagok speciális példáit a kukoricakeményitő, poli(vinii-pirroiiöon; (tavidon·, {vinri-pirrolidorö -(viní1-acetáti kopolimer (Copovidon) és a ceiiniózszármazékok, igy a (hidroxi-metrl; -céllolőz, (hioroxi-eti1}-cei iulőz, (hidroxi-propiij-cetluiőz és a · hidroxi-propzl)-metii~osilol.cz képezi.
A szétesést elősegítő alkalmas szerek például a nátrínm-{kemény!tö-glikólát}, Crospovidon, Crosta mellőz, (karboxi-meti1}
-cellulóz-nátrium és a szárított kukorica keményítő; előnyös a nátrium-(.kemény!tö-glrkólát? .
Az egyéb segédanyagokat és adjutánsokat, amennyiben alkalmazzuk azokat, előnyösen a higítöszerek és hordozók közöl, így a ceilulözpor, mikrokristályos cellulóz, cellulözszármazékok, például a (hidroxi-metilj -cellulóz, ihídroxi-etil5-cellulóz, feláron-prQpiir-cellulÓ2 és a íhidroxí-propil)-metil-ceilnlöz; kaicium-hidrogén-foszfát, kukorioakeményitő, előre eicsírizesitett keményítő, coli(vinil-pirrolidon 1 fpovidon;, stb.; a slkositóstere k, így a sztearinsav, magnézium-sztearát, nátrium-sztearíl-fumarát, glicerín-tribehenát, stb, közül; a folyási körülményeket szabályozó szerek, így a kel lord szilicium-dloxid, tálkám, stb. közül; a kristályosodást késleltető ágensek, így a kovidon, stb. közül; a szol.ablil zálöszerek, Így a Plurönic, Povidon, stb. közül; a színezékek, köztük a festékek és pigmentek, így a vörös vagy sárga vas-oxid, ritán-öicxio, tsikum, stb. közül.; a pH-t szabályozó szerek, igy a citromsav, borkösav, íumársav, nátrium-nitrát, kaleiam-n1dregén-fősz fát, dina t r í un-hídregén-fos z rát, stb. közül; a felületaktív anyagok és emulgeátorok, így pl. a kiűzőére, polietiíén-giikolok, (karboxi-met11)-cellulóz-nátrium, políetoxilezett és hidrogénezett ricinusolaj, stb. közül; valamint ezen segédanyagok és/vagy adjuvánsok közül kettőnek vagy többnek a keverékei közül választjuk.
á második tablettaréteg kompozíció általában 1,5-35 tömegé, előnyösen 2-15 tömeg! hatóanyagot, 25-35 tömeg!, előnyösen 31-65 tömeg! töltőanyagot; 10-40 tömeg!, előnyösen 15-35 tömegé száraz kötőanyagot; 0,5-5 tömeg!, előnyösen 1-4 tömeg! nedves granulá- lási kötőanyagot; és 1-10 tömegig előnyösen 2-δ tömegé szétesést elősegítő szert tartalmaz. Áz egyéb segédanyagokat és adjuvánsokat általában az első tsölettaréteg kompoz!óidban alkal.mazozt a1 azonos m eη n y1sé g ö e n a 1ka ina zz a k.
á zaléimány szexinti kétrétegű tabletta előállításához az első és második tablettaréteg kompozíció a szokásos nődön egy kétrétegű tabiettázópráshen, igy egy nagysebességű forgó présben, kétrétegű tabietfázó nődön préselhető össze, ügyelni, kell. azonban arra, hogy ne alkalmazzunk túlzott kompresszión erőt az első tsblsttarétegnéi.. Az első tabiettaréteg komprimálásánál alkalmazott kompresszióé erőnek a mind az első és második tablettaréteg komor imá iásána.l alkalmazott kompresszión erőhöz való aránya előnyösen az 1:10 és 1:2 közötti tartományban van. Példázd az első tabiettaréteg komor imád. ható 4 és 2 kü közötti mérsékelt erővel, míg az első és második réteg fő ken»::: essz lej át 10 ős 20 kb közötti erővel hajtjuk végre.
A kétrétegű tabletta kompressziója során a két réteg között megfelelő kötődés képzése valósul meg a távolsági vonzerők imolekulák közötti erők) és a részecskék közötti mechanikai összefonódás révén.
Az igy kapott kétrétegű tabletták gyorsan és a pH-tói nagyrészt független módon szabadra teszik a hatóanyag-komponenseket. úgy, hogy a teljes szabaddá válás tű peronéi rövidébe idő alatt, és a fő frakció szabaddá válása IS percnél rövidébe Ide alatt bekövetkezik, A kétrétegű tabletta cldódési/srétesésí kinetikája különböző .módokon szabályozható, Például úgy, hogy « két réteg egyidejűleg oldódzen/essen szét. Előnyösen, azonban a dluretíkumgt WllölSSpvZ
12:
tartalmazó második tahiéttarétag esik szét először, míg a teimisartant / eou .-„οη.... ? első tat let taré teg vele párhuzamosan,, vagy azt kővetően oldódik.
A találmány szerint a hatőanyeg-komponensek, és különöset a talmitartan lényegesen megnövelt oldódási sebessége valósul meg. Általában a gyógyszertartalomnak legalább 70%-a, tipikusan legalább 90%-a oldódik 30 perc alatt.
A találmány szerinti kétrétegű tabletták hlgroszkőposságra enyhén, hajlamosak, és ezért előnyösen vízhatlan csomagolóanyagba, így alnmíniumfö.l.ia fouborékcsomagoiásba vagy polipropilén tubusokba és hheű palackokba csomagoljuk azokat, amely csomagok előnyesen tartsIma znak egy szárítósn y agot.
Az optimális oldódási/szétesésí és hatóanyag-felszabadulási tulajdonságok érdekében a találmány szerinti kétrétegű tabletta elóállitására egy speciális eljárást dolgoztunk ki, amely eljárás a következőkből áll:
(1) egy első tahiéttaréteg kompozíció előállítása áj teimisartant, legalább egy há zi sós ágens t ás egy szoluhilizálőszent és/vagy egy kristályosodást késleltető szert tartalmazó vizes oldat készítésével;
b) ennek a vizes oldatnak a porlasztva száritásával porlasztva szárított granulátummá c; az említett porlasztva sre.““' ---, c— egy vizoldhatö hígítőszerrel való összekeverésével egy elökeverékké ípremizí;
dl ennek az előkeveréknek egy sí kosi főszerrel. való összekeverésével az első tsbíeftaréieghez végső keverék nyem&isezfmssgz rézéhez;
e) adott esetten egyéb .segédanyagok és/vagy adjutánsok hozzáadásával az aj-n) lépések bármelyikében;
(á i > agy második tabkettaréteg kompoz kozó előállítása £} HCTZ-nek a széteső tabiettamátrix akkőtörészeivei és adott esetben további segédanyagokkal és/vagy adjuvánsokkal való összekeverésével és/vagy gtant1.ázásával·;
g) egy sikoeltőanyag hozzákeverésével a második tabiettaréteghez végső keverék nyeréséhez;
(iii? az első vagy második tabkettaréteg' kompoz i cl.·ónak egy tablettázőprésbe való bevitelével;
(ivj e tabkettaréteg kompozíció összepréseiésével egy tabletta réteg képzése céljából;
kv) a mások tabkettaréteg kompozíciónak tabletta söprésbe való bovitelével;
(vi) a két tablettaréteg kompozíciónak ösazepréselésével kétrétegű tabletta formázása céljából.
Ezen eljárás egy előnyös megvslősitásában a teimisartan lúgos vizes oldatát állítjuk elő, a hatóanyag; tisztított vízben, egy vagy több bázisos ágens, igy nátrium-hiároxkd és megromin segítségévéi vaké feloldásával és egy szolrbolixálöszer és/vagy egy újrakrlstályosodást késleltető szer hozzáadásával, A kiindulási vxzes oldat szárazanyag-tartalma általában 10-10 tömegk, e1ön yös en 2 0-10 t öme g %,
A vizes oldatot azután szobahőmérsékleten vagy előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 5Ö és 100 °C közötti hőmérsékleten porlasztva szárítjuk egyenáramú vagy ellenáramú porlasztva szár 1 tóban, például 1£Ö Pa és 4 x 10” Pa ;'l és 4 bar) közötti porlasztó nyomásnál. Azt lőhet .möhdáhi, hogy á porlasztva szárítás körültényeit ágy választjuk meg, hogy a szeparáló ciklonban 5 temez%-nál kisebb, vagy azzal egyenlő, előnyösen .3,5 tömegi-nál kisebb vagy azzal egyenlő maradék nedvességet tartalmazó porlasztva szárított granulátumot kapjunk, E célból a porlasztva szárító kimenő iéghőmérsékletéfc előnyösen körülbelül 80 és 9ööC között tartjuk, mig az eljárás több paraméterét, igy a porlasztónyomást, a porlasztási sebességet, a bemenő iéghömérsékletet, stb. ennek megfelelően álÍz tjük be.
Az igy kapott porlasztva szárított granulátum előnyösen finom. por, amelynek részecskeméret-eloszlása a következő;
dí0 : <20 um, előnyöset < 10 um zt·; : <00 pm, előnyösen 20-51 μη dge : .< 336 ura, előziyözeu Sil-ISii um.
Porlasztva szárítás után a hatóanyag Iteimisartanó, valamint a porlasztva szárított granulátumban lévő segédanyagok lényegileg amorf állapotoan vannak; kristályossáp nem észlelhető. Fizikai szempontbői a porlasztva szárított granulátum egy megszilárdult oldat vagy olyan üveg, amelynek ez üvegesedési hőmérséklete ;Tq) előnyösen 50 oC-nál, előnyösebben 80 °C~nál magasabb,
100 tömegrész hatóanyagra í.talmisártanra1 számolva a porlasztva szárított granulátum előnyösen 5 és 200 tömegrész közötti mennyiségű bázisos ágenst és szolnbilizáiőszert és/vagy kristá1yo sodá s - ké s1él t e t őt t a rt aIma z,
A vizoiohatö higitósze.rt általában 30 és 95 zömegh közötti, előnyösen F0 és lö tömeg! közötti mennyiségben alkalmazzuk, az első tablettarétsg kompozíció tömegére számolva,
A. síkosihászért általában 0,1 és 5 remegi közötti, előnyösem Q,3 és 2 tömeg! közötti mennyiségben adjuk a prémixhéz, az első rabi etterezeg kompozíció' tömegére vonatkoztatva..
Az Ősezekeverést két fokozatban hajtjuk végre, vagyis az első keverő lépésben a porlasztva szárított granulátumot es a hígít ős sert keverjük össze, nagy nyírééreju. keverőt vagy szabadesésű keverőt alkalmazva; és a második keverő lépésnél a síkosatószert keverjük össze az előkeverékkei, előnyösen szintén nagy nyirostéjű körülmények között, A találmány szerinti eljárás azonban nem. korlátozódik ezekre a keve rési eljárásokra, és általában más összekeverési eljárások is alkalmazhatók a ej és d) lépésben, valamint az azokar követő fi és gi lépésben, így tartályban való összekeverés, közben szitalássál, közvetlen kompresszióra a második tablettaréteg kompozíció előállítható az alkotó komponensek száraz összekeverésével, Így nagy intenzitásé, kévetővel vagy szabadé sósa keverővei. Más módszer szerint, és előnyösen, a második tablerraréteg komppzieiőt nedves granulálási technika alkalmazásával állítjuk erő, amelyben egy nedves granulálási kötőanyag vizes oldatát adjuk az eiökeverékhez, és azt követően az igy kapott nedves granulátumot megs záritj uk, például fiuíságyas szár1tóban vagy száritókamrában. A megszáritotó keveréket megszitáljuk és azután síkositőanyagot adunk hozzá, például buktató keverő vagy szabadesésé keverő alkalmazásával, ami után a kompozíció kompresszióra készen áll,
A találmány szerinti kétrétegű tabletta előálistásához az
első és második tablettaréteg kompozíciót kétrétegű tabiettázóprésben, igy egy kétrétegű tablettáző módban, a fent leírtak szerint működő forgó présben kepe r.;.-..··.. Az első és második tablettaréteg közötti minden átszennyeződés (ami a HCTO bömiáaához vetethetne; megakadályctása céljából a tabiettázáa közben a mátrica-tábla intenzív szívásával minden granulátum-maradványt gondosén ei keli távoliterű a 8ablettázó kamrából.
A találmány további szemléltetése céljából közöljük az alábbi példákat.
Alkotötéaze k mg/1,684 mg SD granulátum illékony alkotórész kg/keverék
Í01) TeImisártan 1,000 45, 000
UiOkl kátr)um-nidroxid 0,004 3, 780
i (03) Povidone K25 0, 300 13,500
i (04) Aegiumin 0.. 300 13,500:
(05) Tisztított víz 5,000 , :>r .*> ,·\ \ < xi, Xt >..·( f k? V ,·'
1,684 3,:000 **í J~ : *5 pi
Blőáílxfcás
X. Pórias standé oldat
225,00-0 kg tisztított vizet mérünk 20 és 40*C közötti hőmersékieten egy alkalmas saválló acél tartályba. Azután 3,780 kg nátrium-bzdroxidőt, 15,ICO kg telmisartant (az A- és 5-pclimorf keverékét), 15,SCO kg Pevídou K25~dt és 13,500 kg meglumint oldunk a tisztított vízben, intenzív keverés közben, amíg gyakorlatilag tiszta, enyhén sárgás, lúgos oldatot kapunk.
, iBoxl&sxfeva szárítás
Az oldatot alkalmas, Így Sohlíok-féle, 1,0 to átmérőjű porlasztó fúvökákkai, a szárítóban felfelé irányulóan bekötött átfolyó fűtőkigyőval ellátott diro F 6,3 porlasztva .száritóban permetezzük ée fehér-pisakosfehér finom granulátummá szárítjuk. A porlasztási mód ellenáramú,· kört lkai 3. 3 x lír ka ;3 bari porlasztó: nyomásnál, körülbelül 125°C bemenő iéghömérsékietnéi, és körülbelül 11 kg/őra porlasztási sebességnél történik, így körülbelül 31ÓC kimenő: léghőmérsékletet kapva, A fütökígyöt tápláló vízfürdő hőmérsékletét körülbeiül S0°C-ra állítjuk be.
3. Védő szitálés
A száraz granulátum port egy 0,5 m iyukmérstü szitán,, igy egy Vtbra Sieve készülék alkalmazásával átszitáljuk.
Az így kapott amorf telmissttan porlasztva szárított granulátumot tovább feldolgozható az említett kétrétegű tabletta kompozíció első rétegévé,
., .. . img/ tabletta A r tót ereszek fe,,. ~ „,, seaso re vég ; mg/porfaszává szárított granulátum mg/tabletta második réteg
tv il ; A kv2~döSj alkotórészeket tartalmazó teImi sa rtan po r i a s z t v a s z á r 1.fc o t fc g r a nuiátum 67,360
(Ö2) Teamisartan 40,000
itOii Mátrium-hldroxid 3,360
<013 itolyvidone (Kóláidon 251 12,000
tűSj beoiumin 12,000
löki Tisztítóit víz 204,000*'
tv TI Szóróit P/6 103,040
008) Kagnézlan—sztearát s z i - tált y ·3 Λ Λ fvuó
(09) H i d r o k iorotiazi d 11,006
Í.10) mikrokristályos cellulóz; (Avicei. PH 101; 64,000
11 V öros va s-azid 0, 330
(12 1 dátrzum- ·: keményitŐ-glíkoiát ; 4,000
(13; Laktóz-m.onohídráf fi nc«, szitált 112,170;
16 Kakoricakeményitő (45°Βon szári rost: 6,060
210,001 62,360 Z 0 0 ,· 60 0
* 206 mg a porlasztva számított, yzanüisáümbaü, ©A mg a HŰTI g r a n u 1á t um gr a.nn1 á c 1 ó s fölvadé kában
Előállítás:
X, A~végső keverék
168,640 kg szorbitot 67, 360 kg teimisartan porlasztva szárított granulátummal alkalmas nagynyirású .keverőben, például Diósra P 600-Psn, 4 percig összekeverünk, mind a terelőlapát, mind a szaggató alkalmazásával. Ptárta 4,0 kg magnézium-sztearátot adunk az igy kapói el ©keverékhez (premizi, és további 30 másodpercre a nagynyirású; kévetőhöz adjuk.
2, B-végső keverék
Körülbelül '12~o> 1,010 kg tisztított vizet alkalmas kevsrötsrtáiyfoa viszünk, és a vízben 6,200 kg, 45®O“on szárított kukorica reményitőt szuszpendálunk, Ezt a szuszpenzió 55, 000 kg, körülbelül 90°2-os tiszti tott vízbe keverjük, például egy Bkato keverd a I k a l ma zárával.
Ezután 112,170 kg laktóz-monohldrátot, 12,500 kg hidrokicrotiazinot, 64,000 kg mikrokristályos cellulózt (Avicei PH 101'tsa.mft/t-nztsu et í , 0,330 kg vórös vas~ouiöot és 4,000 kg nátrium-(keményítögiikölá.t) -ót alkalmam nagynyirásu granuiátorhan, igy Dióssá ? 600-ban összekeverünk, amig h:ömogénné nem válnak, és a lentiek szerint készített vizes granuláló folyadék 70,000 kg-jával nedvsaitjuk, kijárási páráméterek a nedves granuIáléshez:
Eljárási lépés Időtartam lerelölapát Aprító
(perc; (állas· (a.;...:?. s)
Előkeverés 3 I 1
Nedvesítés 2 1 1
Nedves ossza keverés 1 Ί· 2
Kiürítés kört ibelül 0.S: 1: 0
Nedvesítés után a kapott nedves granulátumot alkalmas fluidagyas száritóban, például egy Glatt WSG 120-ban 100*C bemenő léghőmérsékletnél. 0000:-300:0 m'üore bemenő légárammal megszorítjuk, amíg körülbelül 35®C termék-hőmérsékletet el nem érünk.
A száraz granulátumét a részecskeméret csökkentése érdekében ;i\, l-...-,, íz. 1 a-· ,χ. ©ne; <.t~, ic?csl.es cu.t(mf. η.„..ρ .-cro’ ellátott Comil szitagép: alkalmazásával megszitáljuk. Végül, 1,000 kg előre megszitált magnézium-sztearátot adunk a megszitált granulátum-anyaghoz, és alkalmas buktató keverőben (tumbiing mixer), így egy bemer körforgó tüskés keverő (sgike mixer) 100 fordulatéval, percenkénti 3-10 fordulattál összekeverjük.
Alkalmas forgó rablétzaorés alkalmazásával 240 kg végső A-keveréket és 101 kg végső «-keveréket kétrétegű tablettákká komprimálunk,. Az első réteg célzott tömege 240 mg, a második ráW13$/&A£ip2 teg cél.zott tömege 200 mg.
Eljárási paraméterek a tabletta zásnál:
Tablettazó prés Eette IC91
Tsfc1et1 á z á s 1 sebe s ség : ICbőűő (OOüQO - 120500/ tabletta/ora
A keverőlapát sebes-: gége az első rétegnél kőt illőéiül ró bor- : du lat/perc a második rétegnél : körülbelül /5 forda- : lat/perc
Komp rés s z .1 ős e ró 5 jé - bi kp : 12 (10 - léi kb
Általános szabály: a tabletta keménységéi, a. második réteg kompresszlés erejének variálásával állítjuk be.
A kapott kétrétegű tabletták jeliemtől a kővetkezők:
Alak/Átmérő oválisak, mindkét felület kcnvex/14 z 6,8 mm
Szín az első réteg: fehér-piszkosfehér a második réteg: vörös
Tömeg 440 mg (összesen} 240 mg (az 1, réteg: telmisartannal? 200 mg (a 2. réteg: hidroklorotiazrddai}
Vastagság körülbelül 5.2 mm
keménység : körülbelül. 120: b
S z ó t e sás 1 ,·. dő b? per? k-:bcs'
Aikotorészak mg/tabletta 1, réteg mg/poxrt iasztva szárított granulátum mg/tahiét fa 2. : réteg
(01) A ;(8 2 i - (0 6) a 1 kö t ő re s zeke t tartalmazó telmisartan ρ o r 1 a s z t va s zári t o 11 granulátum 67/360
| (02 > Teimisartah 40,500
| (00) b á t r i um-h i dr οzid 3 f 360
<04) Polyvi done (Ko11időn 2 5) 12,000
105) bogiurnán 12,000
tOÓ) ^Tisztított viz 0200,000)
löd) korbitol P/6 103,610
>ÖS) fc Mágn a zInm-s zfea r á t s s í fctált 4,000· i,000
<09) :Hi drokiorof ia zi d 20-,000
010 j fc Ml k r o k riszályoa ce11ulóz fc 0Ar iméi ad 101) fc 64,000
Öli) fcSárga vas-oxld 0,030
0121 hátaium-fkemény í t ogli kólát) 4, 000
(12) La któ a-monohidrót finom, szítélt lő 0,67
210,000 6?,060 000,000
3S lőáX 1 á. tás
Az előállítást a 2. példában leirzak szerint hajtjuk végre. A 2, példában leírt nedves granulálási eljárás helyett a második réteg kompozíciót a 109) --(13) alkotórészeknek alkalmas szabadesésű keverőben, Így egy 1 ®fc'~es tároló-keverőben 10 fordulat/'perc sebességgel végzett 200 fordulattal történő száraz őszszékévérésével hajtjuk végre. Azután a tároló-kevereben további 50 ferdelettel a főkeveréktez hozzákeverjük a 103) alkotórészt. A színezőanyag homogén eloszlásának megvalósítása céljából egy további elókeveréket képezhetünk sárga vas-oxiddal és a mikrokristályos cellulóz, egy részével, így 2,000 kg-mal, amelyet a főkeverékhez való adása előtt egy 0,8 mm lyukméretü szitán manuálisan átszitálunk. Az így kapott kétrétegű tabletták gyakorlatilag a 2, példában ieirttal azonos fizikai jellemzőket mutatnak, a szín kivételével.
e 1 m i s a r t a n / h i dr o ki o r o t i a ζ I d kézzé t e g ű tabletták esszéiére lé ing/tabletta; i
Összetevő 40/12,5 mg 80/12,5 mg
Telmísartan réteg ..............................
TeImi sártan 40,000 80,000
Natrinm-hi droxid 3,360 6,720
Pocidon 10,000; 24,000
Meglumín 12,000: 24,000:
Tisztított víz* (200,000) ; (400,0000
Mtorbit 100,040 337,230
M a g n é ~ 1 o m - a z t e & r á t 4,000 8,:000
7 teljes talmisóztam réteg 240,000 480,0DO
Hldroklerotiagld réteg
: Midre k Tor éi lat rd 12,500 12,500:
La kt ez---monon zárát 11:2:,170 11:2:,170:
Mikrokristályos cellulóz 64,000 64,000:
Ku korIeskémény1tó 6, 000 6,000
Vő r ö s va s ~ο χíd 0, 330 0,330
nátrium-{keményito-g11 kólát} 4,000 4,000
Tisztított viz* (64,0000 (54,0000
Ma gné z í um- s z fc ea, r á t 1, OTO 1,00 0:
A teljes HCTZ réteg 200,000 20:0:,000
A teljes tabletta-tömeg Í4Ö:, 0 U 0 680,000
A bem jelenik meg a végtermékben
:·'AzOtl 3 v/?·.Ao .1 p»·;

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok a, szol.
    / rá ifid / /· a) hl c;
    fi i i l a) f/y ti f 111/ fiai
    Ív) évii
    Eljárás kétrétegű gyógyszerészeti tabletta sióáilzfásá/ a követkézé lépéseket foglalja magában; agy első tabiettaréteg kompozíció rendelkezesre bocsátásé telmisartan, legalább egy éáslkas ágens es egy cselebiiizáiöszer és/vagy egy kristályosodást késleltető szer visea oldatának készítésével;
    a vizes oldat porlasztva szárított granaiátnmná való pori a s z t v a s z á oltásával;
    esen por láss sva szárított grann láttatnak egy vi sóidba tó Cigit óz serrel el. őke vérekké (oremzz; való összekeverésével; ezen ölöké verőknek egy ei.kcsi.töazerrel az első tablettaréteghez egy végső keverékké való összekeverésével; egy második tabiettaréteg kompozíció rendelkezésre bocsáfása bldroklorotlazidnak egy széteső tabl ettámét ráz alkotórészeivel való összekeverésével és/vagy granalálásával; egy sikositoanyag hozzákeverésével a második tablettaretegoez való végső keverék nyeréséhez;
    az első vagy második tabletta réteg kompé z lelő bevitele a 1ablettapréabe;
    őzen tabiettaréteg kompozíció összepréselése egy tablettáméteg formáséKához;
    t másik tabiettaréteg kompozíció bevitele a tablectepresbe; és a két tabiettaréteg kompozíció összepréselése kétrétegű tabletta f ormázásához.
    Íz 1, igénypont szerinti eljárás, amelyben egyéb segéda ife/sik f anyagokat és/vagy adjuvánsokat adunk az alsó iablettaréteg komposícióhoz. az a) - dj lépések bármelyikében..
  2. 3,. Az 1, Igénypont szerinti eljárás, amelyben a hidraklorotiazidot és a széteső tabiettamábrik áikotőrészeit további segédanyagokkal és/vagy adjuvánsokkal keverjük össze és/vagy granuláljuk,
  3. 4. Egy 1. igénypont szerinti. eljárás, amelyben a bí lépésben a porlasztva szárítást olyan körülmények között hajtjuk végre, hogy 5 tömsgl-nál kisebb vagy azzal egyenlő maradék nedvesség tart alma porlasztva, szárit ott granulátumot, kapjunk,
  4. 5. Egy 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a bj lépésben a porlasztva szárítást a porlasztva szárítóból 80 és 90 :'C közötti kimenő léghőmérsékletnél hajtjuk végre.
  5. 6. Egy 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti érj ára®, amelyben a ο), dj , e) és íj lépések bármelyikében a keverést egy nagy nyirőerejü kever ebe; vagy agy szabad átbukásü. keveröhen hajtjuk végre.
  6. 7. Egy 1 :- 0. igénypontok bármelyike: szerinti, eljárás, amelyben az ej lépésben, a keverést száraz keverési vagy nedves granulálási körülmények között hajtjuk: végre,
  7. 8. Egy 1 - 7. igénypontok, bármelyike szerinti eljárás,, amelyben az első tablettaréteg kompressziója során alkalmazott komp rés sziős erőnek az elsői és második tabiettsréteg kompresszióba során alkalmazott komprasszíős erőhöz viszonyított aránya az 1:10~t ο1 1:2··· i g ter j e1c ta r tornan ybán van.
HU0501086A 2002-01-16 2002-01-16 Preparation of bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a hydrochlorothiazide HU229941B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0501086A2 HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
HUP0501086A3 HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
HU229941B1 true HU229941B1 (en) 2015-01-28

Family

ID=8164784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0501086A HU229941B1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Preparation of bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a hydrochlorothiazide

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (hu)
EP (3) EP1854454B1 (hu)
JP (2) JP4181503B2 (hu)
KR (2) KR100851770B1 (hu)
CN (2) CN101352421A (hu)
AT (1) ATE380547T1 (hu)
AU (2) AU2002242676B2 (hu)
BG (3) BG66524B1 (hu)
BR (1) BR0215514A (hu)
CA (2) CA2651604C (hu)
CY (3) CY1107226T1 (hu)
CZ (1) CZ303145B6 (hu)
DE (1) DE60224096T3 (hu)
DK (3) DK1854454T3 (hu)
EA (2) EA007614B1 (hu)
ES (3) ES2298351T5 (hu)
HK (1) HK1073785A1 (hu)
HR (1) HRP20040649B1 (hu)
HU (1) HU229941B1 (hu)
IL (4) IL162754A0 (hu)
ME (1) ME02761B (hu)
MX (1) MXPA04006997A (hu)
NO (3) NO345891B1 (hu)
NZ (1) NZ534502A (hu)
PT (3) PT1854454E (hu)
RS (1) RS52012B (hu)
SI (1) SI1467712T2 (hu)
SK (1) SK288439B6 (hu)
UA (1) UA78273C2 (hu)
WO (1) WO2003059327A1 (hu)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1854454E (pt) * 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) † 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524136A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを含む併用療法
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ATE537826T1 (de) * 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
EP2366381A1 (en) 2006-06-01 2011-09-21 MSD Consumer Care, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
WO2008054121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
EP2203158A4 (en) 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
CA2715350C (en) * 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
KR101057640B1 (ko) * 2009-05-27 2011-08-18 (주)다산메디켐 발포성 층을 포함하는 다층 정제
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
JP2012530723A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢***组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070301A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Luber Joseph R Orally transformable tablets
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
AU2011306064B2 (en) * 2010-09-22 2015-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
IN2012DE00193A (hu) * 2012-01-23 2015-06-12 Ranbaxy Lab Ltd
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
EP3091966B1 (en) 2014-01-10 2019-07-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) † 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1854454E (pt) 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo

Also Published As

Publication number Publication date
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
IL162754A0 (en) 2005-11-20
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
CA2651604C (en) 2013-04-09
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
NO20140821L (no) 2004-08-11
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CN1615123A (zh) 2005-05-11
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
ME02761B (me) 2011-05-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
IL219481A0 (en) 2012-06-28
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
NO342634B1 (no) 2018-06-25
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
CA2472392C (en) 2009-07-14
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
IL162754A (en) 2012-10-31
PT1467712E (pt) 2008-01-09
NO20043344L (no) 2004-08-11
NO336167B1 (no) 2015-06-01
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
IL219481A (en) 2014-06-30
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
RS52012B (en) 2012-04-30
MEP42408A (en) 2011-02-10
BG112153A (bg) 2016-04-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CN100571695C (zh) 2009-12-23
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
RS61104A (en) 2006-10-27
PT1854454E (pt) 2014-01-09
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
PT2260833E (pt) 2012-12-26
BG112220A (bg) 2016-12-30
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
UA78273C2 (en) 2007-03-15
BR0215514A (pt) 2004-12-21
IL194933A0 (en) 2009-08-03
US20130309307A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229941B1 (en) Preparation of bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a hydrochlorothiazide
JP6560289B2 (ja) 新たな医薬組成物
CA2499878C (en) Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan
CA2000763C (en) Dispersable formulation
TW200533389A (en) Multilayer tablet
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
CN102143738A (zh) 药物固体制剂
US10391072B2 (en) High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
EA016579B1 (ru) Твердый фармацевтический препарат, содержащий гидрохлорид ирбесартана, и способ его изготовления
EP2515879A2 (en) Fine particle croscarmellose and uses thereof
WO1999025338A1 (en) Pharmaceutical composition containing zafirlukast
WO2013004123A1 (en) Ibuprofen chewable tablet
JP4493769B2 (ja) 球形顆粒
WO2006047067A1 (en) Tablets comprising a poorly compressible active agent and tocopherol polyethyleneglycol succinate (tpgs)
US9629809B2 (en) High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
CA2894272A1 (en) High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
CA2671778A1 (en) Immediate release dosage form of bosentan and process of manufacturing such