BG66588B1 - Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове - Google Patents

Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове Download PDF

Info

Publication number
BG66588B1
BG66588B1 BG112153A BG11215315A BG66588B1 BG 66588 B1 BG66588 B1 BG 66588B1 BG 112153 A BG112153 A BG 112153A BG 11215315 A BG11215315 A BG 11215315A BG 66588 B1 BG66588 B1 BG 66588B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
spray
telmisartan
dried
aqueous solution
temperature
Prior art date
Application number
BG112153A
Other languages
English (en)
Other versions
BG112153A (bg
Inventor
Gottfried Schepky
Thomas Friedl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG66588(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of BG112153A publication Critical patent/BG112153A/bg
Publication of BG66588B1 publication Critical patent/BG66588B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

Метод за получаване на телмисартан в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, включващ получаване на воден разтвор, съдържащ телмисартан и най-малко едно основно средство и сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор при стайна температура или при повишена температура между 50°С и 100°С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня и при налягане на разпръскване 1 до 4 bar с получаване на гранулат от разпръсквателната сушилня. Телмисартанът и ексципиентите, съдържащи се в изсушения чрез разпръскване гранулат са в аморфно състояние.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА АМОРФЕН ТЕЛМИСАРТАН (57) Метод за получаване на телмисартан в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, включващ получаване на воден разтвор, съдържащ телмисартан и най-малко едно основно средство и сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор при стайна температура или при повишена температура меяоду 50°С и 100°С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня и при налягане на разпръскване 1 до 4 bar с получаване на гранулат от разпръсквателната сушилня. Телмисартанът и ексципиентите, съдържащи се в изсушения чрез разпръскване гранулат са в аморфно състояние.
претенции
66588 Bl (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА АМОРФЕН ТЕЛМИСАРТАН
Област на техниката
Настоящото изобретение описва състав за двуслойна фармацевтична таблетка, включващ антагониста на ангиотензин II рецептора телмисартан и разкрива метод за получаване на аморфен телмисартан.
Предшестващо състояние на техниката
Международното непатентно наименование (INN) телмисартан е антагонист на ангиотензин II рецептора, разработен за лечението на хипертония и други медицински състояния, както е разкрито в ЕР-А-502314.
Химическото му наименование е 4’-[2-п-пропил-4-метил-6-( 1 -метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-илметил]-бифенил-2-карбоксилна киселина, със следната структурна формула:
Телмисартан обикновено се произвежда и доставя под формата на свободна киселина. Характеризира се с много лошата си разтворимост във водни системи във физиологичната pH област на стомашно-чревния тракт между pH 1 до 7. Както е разкрито във WO 2000/043370 и WO 2000/027397, телмисартан съществува в две полиморфни форми, които имат различни точки на топене и в аморфна форма. Под влиянието на топлина и влага, полиморфната форма В, с пониската точка на топене се превръща необратимо в полиморфната форма А, с по-високата точка на топене.
Техническа същност на изобретението
В съответствие с настоящото изобретение, лекарствено средство, съдържащо телмисартан се приготвя като слой на таблетка, съдържащ телмисартан в по същество аморфна форма в разтворима таблетна матрица.
Двуслойната таблетка осигурява до голяма степен независимо от pH разтваряне на слабо разтворимия във вода телмисартан, с което се улеснява разтварянето на лекарственото средство при физиологична стойност на pH.
Настоящото изобретение осигурява метод съгласно претенция 1, за получаване на телмисартан в най-малко 90% аморфна форма, съдържащ:
а) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно основно средство и, по избор, разтворител и/или забавител на кристализация; и
б) пулверизационно изсушаване на споменатия воден разтвор до получаване на пулверизационно изсушен гранулат.
Дефиниции
Както се използва тук, терминът „по същество аморфен“ се отнася до продукт, съдържащ аморфни съставки в съотношение най-малко 90%, за предпочитане най-малко 95%, определено чрез измерване с рентгенова прахова дифракция.
Терминът “разтворима таблетна матрица” се отнася до фармацевтична основна формулировка за таблетки с незабавно освобождаване (бързо разтваряне), която се разтваря лесно във физиологична водна среда.
Описание на предпочитаните изпълнения
Двуслойната таблетка може да съдържа телмисартан в по същество аморфна форма в разтворима таблетна матрица.
Активният компонент телмисартан се доставя обикновено в свободната му форма като киселина, макар че могат да се използват и фармацевтично приемливи соли. Тъй като телмисартан се разтваря и се превръща в по същество аморфна форма, неговата първоначална кристална морфология и размер на частиците са от значение за физическите и биофармацевтични свойства на получения състав. За предпочитане е обаче да се отстранят агломератите от изходния материал, например чрез пресяване, за да се улесни умокрянето и разтварянето по време на по-нататъшна обработка.
По същество аморфен телмисартан се получава чрез специфичен метод на пулверизационно сушене, описан по-долу.
Описан е слой на таблетка, който съдържа телмисартан в по същество аморфна форма,
66588 Bl диспергиран в разтворима таблетна матрица с незабавно освобождаване (бързо разтваряне). Разтворимата таблетна матрица може да има киселинни, неутрални или алкални свойства.
В основната таблетна матрица, разтворимата матрица съдържа основно средство, водоразтворим разредител и евентуално други помощни средства и добавки.
Специфични примери за подходящи основни средства, са хидроксиди на алкални метали като например NaOH и КОН; основни аминокиселини като аргинин и лизин; и меглумин (N-метилD-глюкамин), като се предпочитат NaOH и меглумин.
Специфични примери за подходящи водоразтворими разредители са въглехидрати като монозахариди като глюкоза; олигозахариди като захароза, безводна лактоза и лактоза монохидрат; и захарни алкохоли като сорбитол, манитол, дулцитол, рибитол и ксилитол. Сорбитолът е предпочитан разредител.
Другите ексципиенти и/или помощни средства са, например, избрани от свързващи средства, носители, пълнители, смазващи средства, средства контролиращи течливостта, средства забавящи кристализацията, солюбилизатори, оцветители, средства, контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори, такива като Pluronic (полоксамер), полиетилен гликоли, натриева карбоксиметилцелулоза, полиетоксилирано и хидрогенирано рициново масло и т.н. Помощните вещества и/или адюванти за състава на първия таблетен слой за предпочитане се избират така, че да се получи некисела бързо разтворима таблетна матрица.
Съставът на таблетен слой обикновено се състои от 3 до 50 тегл. %, за предпочитане 5 до 35 тегл. % от активната съставка; 0.25 до 20 тегл. %, за предпочитане 0,40 до 15 тегл. %, основно средство; и от 30 до 95 тегл.%, за предпочитане 60 до 80 тегл. % водоразтворим разредител.
Други (евентуални) съставки могат, например, да бъдат избрани от едно или няколко от следните помощни вещества и/или помощни средства в посочените количества:
Съставът на таблетния слой съдържа обикновено 3 до 50 тегл. %, за предпочитане 5 до 35 тегл. %, активен компонент; 0.25 до 20 тегл. %, за предпочитане 0.40 до 15 тегл. %, основно средство; и 30 до 95 тегл. %, за предпочитане 60 до тегл. % водоразтворим разредител.
Други (евентуални) компоненти могат, например да бъдат избрани от следните ексципиенти и/или помощни средства в посочените количества:
до 30 тегл. %, за предпочитане 15 до 25 тегл. %, свързващи вещества, носители и пълнители, по този начин измествайки водоразтворимия разредител;
0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.5 до 3 тегл. %, повърхностно активни вещества;
0.1 до 5 теш. %, за предпочитане 0.3 до 2 тегл. %, средства контролиращи течливостта;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, средства, забавящи кристализацията;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 теш. %, солюбилизатори;
0.05 до 1.5 тегл. %, за предпочитане 0.1 до 0.8 тегл. %, оцветители;
0.5 до 10 теш. %, за предпочитане 2 до 8 теш. %, средства, контролиращи pH;
0.01 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.05 до 1 тегл. %, повърхностно активни вещества и емулгатори.
За приготвяне на двуслойната таблетка, първият и съставът за втори таблетен слой могат да се пресоват по обичайния начин в преса за двуслойни таблетки, напр. високоскоростна ротационна преса в режим за двуслойно таблетиране. Трябва обаче да се внимава да не се прилага прекомерен натиск за първия таблетен слой, съдържащ телмисартан. За предпочитане, съотношението на силата на пресоване приложена върху първия таблетен слой спрямо силата на пресоване, приложена върху двата - първия и втория таблетни слоеве е в границите от 1:10 до 1:2. Например, първият таблетен слой може да се пресова с умерена сила от 4 до 8 kN, докато основното пресоване на първия плюс втория слой се провежда със сила от 10 до 20 kN.
В процес на пресоване на двуслойната таблетка се постига адекватно свързване между двата слоя благодарение на сили на привличане (междумолекулни сили) и механичното свързване между частиците.
Съгласно настоящото изобретение, наймалко 70% и обикновено най-малко 90% от аморфния телмисартан се разтварят след 30 min.
За оптимално разтваряне и освобождаване на лекарственото средство, методът съгласно
66588 Bl настоящото изобретение включва:
а) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно основно средство и евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията;
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор, при което се получава пулверизационно изсушен гранулат; и
с) евентуално, добавяне на други ексципиенти и/или помощни средства във всеки етап а) до Ь).
В едно предпочитано изпълнение на този метод, се приготвя воден алкален разтвор на телмисартан чрез разтваряне на телмисартан в пречистена вода с помощта на едно или няколко основни средства като натриев хидроксид и меглумин. Евентуално, могат да се добавят солюбилизатор и/или средство забавящо кристализацията. Сухото съдържание на изходния воден разтвор е обикновено 10 до 40 тегл. %, за предпочитане 20 до 30 тегл. %.
Водният разтвор се суши при пулверизиране при стайна температура или за предпочитане при повишени температури, например, между 50 и 100°С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня при налягане на разпръскване, например 1 до 4 bar. Най-общо казано, условията за сушене са за предпочитане избрани така, че да се получи гранулат от разпръсквателната сушилня с остатъчна влага в сепараторния циклон < 5 тегл. %, за предпочитане <3.5 тегл. %. Накрая, температурата на изходящия въздух на разпръсквателната сушилня за предпочитане се поддържа между около 80 и 90°С, докато другите параметри на метода като налягане на разпръскване, скорост на разпръскване, температура на входящия въздух и т.н. са съответно регулирани.
Полученият от разпръсквателната сушилня гранулат е фин прах, със следното разпределение на частиците по размер:
d10: < 20 pm, за предпочитане < 10 pm d50: < 80 pm, за предпочитане 20 до 55 pm d^: < 350 pm, за предпочитане 50 до 150 pm След сушене с разпръскване, активният компонент (телмисартан) както и ексципиентите, които се съдържат в изсушения чрез раз пръскване гранулат са в основата си в аморфно състояние, като не се открива никаква кристална структура. От физична гледна точка, изсушеният чрез разпръскване гранулат е втвърден разтвор или стъкло с температура на встькляване Tg за предпочитане > 50°С, повече се предпочита > 80°С.
На база на 100 тегловни части активен компонент (телмисартан), изсушеният чрез разпръскване гранулат за предпочитане съдържа 5 до 200 тегловни части основно средство и евентуално, солюбилизатор и/или средство забавящо кристализацията.
Водоразтворимият разредител се използва обикновено в количество от 30 до 95 тегл. %, за предпочитане от 60 до 80 тегл. %, на база на теглото на състава на таблетния слой.
Смазващото средство се добавя обикновено в количество от 0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане от 0.3 до 2 тегл. %, на база на теглото на състава на таблетния слой.
Смесването се провежда в два етапа, т.е. в първия етап на смесване се смесват изсушеният с разпръскване гранулат и разредителят като се използва, например миксер с високи сили на срязване или гравитационен смесител, и във втория етап на смесване смазващото средство се смесва с предварителната смес, за предпочитане също така при високи сили на срязване. Методът съгласно изобретението обаче не се ограничава от тези начини на смесване и обикновено могат да се прилагат алтернативни начини на смесване.
За производство на двуслойна таблетка, съставите на първия и втория таблетен слой се пресоват в преса за двуслойни таблетки, например във въртяща се преса в режим за двуслойно таблетиране, както е описано по-горе. За да се избегне всякакво взаимно замърсяване между първия и втория таблетен слой (което би могло да доведе до разпадане на HTCZ), всеки остатък от гранулат трябва да бъде внимателно отстранен по време на таблетирането чрез интензивно изсмукване на масата в таблетиращата камера.
За да се илюстрира по-подробно настоящото изобретение, са дадени следните неограничаващи примери.
66588 В1
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
компоненти mg/1,684 mg гранулат SD летливи компоненти kg/партида
(01) телмисартан 1,000 45,000
(02) натриев хидроксид 0,084 3,780
(03) повидон К25 0,300 13,500
(04) меглумин 0,300 13,500
(05) пречистена вода 5,000 (225,000)
1,684 5,000 75,780
Получаване:
1. Разтвор за разпръскване
225.000 kg пречистена вода се дозира в подходящ съд от неръждаема стомана при температура между 20-40°С. Последователно в пречистената вода се разтварят 3.780 kg натриев хидроксид, 45.000 kg телмисартан (смес от полиморфна форма А и В), 13.500 kg повидон К 25 и 13.500 kg меглумин при интензивно разбъркване до получаване на фактически бистър, слабо жълтеникав, алкален разтвор.
2. Сушене чрез разпръскване 39
Разтворът се разпръсква в подходяща разпръсквателна сушилня, например Niro Р 6.3, снабдена с Schlick пулверизираща дюза с диаметър 1.0 mm, с поточна нагревателна серпан35 тина, свързана в горната част на сушилнята, и се изсушава, при което се получава бял до мръсно-бял гранулат. Режимът на разпръскване е противотоков при налягане на разпръскването от около 3000 hPa (3 bar), температура на входящия въздух от около 125°С и скорост на разпръскване от около 11 kg/h, което води до температура на изходящия въздух от около 85°С. Температурата на водната баня на поточната нагревателна серпентина е фиксирана на около 80°С.
3.Обезопасено пресяване
Сухият гранулатен прах се пресява през сито с отвор 0.5 mm меша, например като се използва вибрационно сито Vibra Sieve.
Полученият аморфен изсушен с разпрашаване гранулат телмисартан може да се обработи по-нататък до телмисартанови моно-таблетки или до първия слой на споменатия състав за двуслойна таблетка.
Сравнителен пример 2
Компоненти mg/таблетка 1-ви слой mg/грану -лат SD mg/таблетка 2-ри слой
(01) телмисартан SD гранулат състоящ се от (02) до (06): 67,360
(02) телмисартан 40,000
(03) натриев хидроксид 3,360
(04) Поливидон (Kollidon 25) 12,000
(05) меглумин 12,000
(06) пречистена вода 264,000*
(07) Сорбитол Р/6 168,640
66588 Bl
(08) магнезиев стеарат, пресят 4,000 1,000
(09) хидрохлоротиазид 12,500
(10) микрокристална целулоза( Avicel PH 101) 64,000
(11) червен железен оксид 0,330
(12) натриев нишестен гликолат 4,000
(13) лактоза, монохидрат фина, пресята 112,170
(14) царевично нишесте, изсушено при 45°С 6,000
240,000 67,360 200,000
*200 mg в SD (изсушен c разпрьсквателна сушилня) гранулат, 64 mg в течност за гранулиране на HCTZ) гранулат
Получаване:
1. Крайна смес А
168.640 kg сорбитол се смесват с 67.360 kg гранулат оттелмисартан, изсушен с разпръскване в подходящ смесител с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, в продължение на 4 min, като се използва бъркалка и раздробяващ механизъм. След това към получената предварителна смес се добавят 4.0 kg магнезиев стеарат и се смесват в смесителя с високи срязващи сили за още 30 s.
2. Крайна смес В
9.000 kg пречистена вода с температура 70°С се прехвърля в подходящ смесител, 6.000 kg ца30 ревично нишесте, изсушено при 45°С се суспендират във водата. Тази суспензия се бърка в 55.000 kg пречистена вода с температура около 90°С, като се използва например бъркалка Ekato.
След това, 112.170 kg лактоза монохидрат, 12.500 kg хидрохлоротиазид, 64.000 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101), 0.330 kg червен железен оксид и 4.000 kg натриев нишестен гликолат се смесват в подходящ гранулатор с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, до получаване на хомогенна смес и се навлажнява със 70.000 kg от по-горе приготвената водна гранулираща течност.
Параметри на метода за мокро гранулиране
Етапи на метода продължителност (мин) бъркалка (настройка) раздроб. у-во (настройка)
Предварително смилане 3 1 1
овлажняване 2 1 1
Мокро смесване 4 2 2
изпразване около 0,5 1 0
66588 Bl
След навлажнявана, полученият влажен гранулат се суши в подходяща сушилна с кипящ слой, например Glatt WSG 120 при входяща температура на въздуха от 100°С, дебит на входящия въздух от 2000-3000 m3/h, докато се достигне $ температура на продукта от около 55°С.
Сухият гранулат се пресява, за да се намали размерът на частиците като се използва подходяща машина за пресяване, например Comil, |θ снабдена с рашсито с размер на отвора 2 mm меша. Накрая се прибавят 1.000 kg от предварително пресят магнезиев стеарат към пресетия гранулатен материал и се смесват в подходящ барабанен смесител, например Lerrner ротационен щифтов миксер, за 100 завъртания при скорост от 8-10 об/min.
3. Пресоване на двуслойна таблетка
Като се използва подходяща въртяща преса за таблетки, 240 kg от крайната смес (А) и 200 kg от крайната смес (В) се пресоват в двуслойни таблетки. Целта е теглото на първия слой да е 240 mg, а теглото на втория слой да е 200 mg.
Параметри на метода за таблетиране:
Преса за таблетки Fette 3090
Скорост на таблетиране 100,000 (80,000-120,000)табл./Ь
Скорост на перката на бъркалката 1-ви слой прибл. 30 об/мин 2-ри слой прибл. 75 об/мин
Сила на пресоване 5(4-6) kN 12(10-14) kN
Като правило, твърдостта на таблетката се 25 Получените двуслойни таблетки имат следрегулира, като се променя основната сила за ните характеристики: пресоване на втория слой.
форма/диаметър овална, двете повърхности са изпъкнали/14x6,8 mm
цвят първи слой: бял до мръсно-бял втори слой: червен
тегло 440 mg (общо) 240 ш§(слой 1 :с телмисартан) 200 mg (слой 2; с хидрохлоротиазид)
дебелина прибл. 5,3 mm
твърдост прибл. 120 N
време за дезинтеграция NMT 15 мин. (общо)
66588 Bl
Сравнителен пример 3
(01) Компоненти Телмисартан SD гранулат, състоящ се от (02) а (06) mg/таблетка 1 -ви слой 67,360 mg/SD гранулат mg/таблетка 2-ри слой
(02) Телмисартан 40.000
(03) Натриев хидроксид 3,360
(04) Поливидон (Kollidon25) 12,000
(05) Меглумин 12,000
(06) Пречистена вода (200,000)
(07) Сорбитол Р/6 168,640
(08) магнезиев стеарат, пресят 4,000 1,000
(09) хидрохлоротиазид 25,000
(Ю) микрокристална целулоза (Avicel PH 101) 64,000
(И) жълт железен оксид 0,330
(12) натриев нишестен гликолат 4,000
(13) лактоза, монохидрат фина, пресята 105,67
240,000 67,360 200,000
Получаване:
Получаването се извършва както в Пример 2. Вместо мокрия метод на гранулиране, описан в Пример 2, съставът за втория слой се получава чрез сухо смилане на (09) до (13) в подходящ гравитационен смесител, например 1 т3 контейнер смесител, в продължение на 200 завъртания при скорост от 10 об/min. След това в контейнера смесител, към основната смес се добавя (08) за допълнителни 50 завъртания.
За да се получи хомогенно разпределение на цветния пигмент, може да се приготви допълнителна предварителна смес с жълт железен оксид и една част микрокристална целулоза, например 2.000 kg, която се пресява през сито с големина на отвора 0.8 mm ръчно преди прехвърляне към основната смес. Получените двуслойни таблетки проявяват фактически същите физични характеристики както е описано в пример 2, с изключение на цвета.
66588 Bl
Сравнителен Пример 4
Състав от телмисартан/хидрохлоротиазид двуслойни таблетки (mg на таблетка):
компонент 40/12,5 mg 80/12,5 mg
Слой е телмисартан
телмисартан 40,000 80,000
Натриев хидроксид 3,360 6,720
повидон 12,000 24,000
меглумин 12,000 24,000
Пречистена вода* (200,000) (400,000)
сорбитол 168,640 337,280
Магнезиев стеарат 4,000 8,000
Общо телмисартанов слой 240,000 480,000
Слой с хидрохлоротиазид
хидрохлоротиазид 12,500 12,500
Лактоза монохидрат 112,170 112,170
Микрокристална целулоза 64,000 64,000
Царевично нишесте 6,000 6,000
Червен железен оксид 0,330 0,330
Натриев нишестен гликолат 4,000 4,000
Пречистена вода* (64,000) (64,000)
Магнезиев стеарат 1,000 1,000
общо HCTZ слой 200,000 200,000
Общо тегло на таблетка 440,000 680,000
* не се явява в крайния продукт

Claims (11)

1. Метод за получаване на телмисартан в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, включващ: 45
а) получаване на воден разтвор, съдържащ телмисартан и най-малко едно основно средство и
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор при стайна температура или при повишена температура между 50°С и 100°С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня и при налягане на разпръскване 1 до 4 bar с получаване на гранулат от разпръсквателната сушилня със следното разпределение на частиците по размер:
d10:<20 pm d50: < 80 pm d90: < 350 pm.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че на база на 100 тегловни части телмисартан, изсушеният чрез разпръскване
66588 Bl гранулат съдържа 5 до 200 тегловни части основно средство.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че телмисартан се разтваря във $ вода с помощта на едно или няколко основни средства, избрани от групата, състояща се от хидроксид на алкален метал, основна аминокиселина и меглумин.
4. Метод съгласно претенция 2, характеризи- 1 о ращ се с това, че основното средство е натриев хидроксид и/или меглумин.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водният разтвор на телмисартан съдържа допълнително Pluronic poloxamer като $ солюбилизатор и/или повидон като средство, забавящо кристализацията.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че сухото съдържание на 2θ изходния воден разтвор е обикновено 10 до 40 тегл. %.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водният разтвор се изсушава чрез разпръскване в поточна или противоточна 25 разпръсквателна сушилня при налягане на раз- пръскване 3 bar с • температура на входящия въздух 125°С, • температурата на водната баня на поточната нагревателна серпентина е фиксирана на температура от 80°С и • интензивност на разпръскване от 11 kg/h • което води до температура на изходящия въздух от около 85°C.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че пулверизационно изсушен гранулат с остатъчна влажност от < 5 тегл. % се получава в сепараторен циклон.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че температурата на изходящия въздух на разпръсквателната сушилня се поддържа при около 80°С до 90°С.
10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че изсушеният чрез разпръскване гранулат е втвърден разтвор или стъкло с температура на встькляване Tg от > 50°С.
11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че телмисартан и ексципиентите, съдържащи се в изсушения чрез разпръскване гранулат са в аморфно състояние.
BG112153A 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове BG66588B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG112153A BG112153A (bg) 2016-04-28
BG66588B1 true BG66588B1 (bg) 2017-07-31

Family

ID=8164784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид
BG112153A BG66588B1 (bg) 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове
BG112220A BG67075B1 (bg) 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG112220A BG67075B1 (bg) 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (bg)
EP (3) EP1854454B1 (bg)
JP (2) JP4181503B2 (bg)
KR (2) KR100851770B1 (bg)
CN (2) CN101352421A (bg)
AT (1) ATE380547T1 (bg)
AU (2) AU2002242676B2 (bg)
BG (3) BG66524B1 (bg)
BR (1) BR0215514A (bg)
CA (2) CA2651604C (bg)
CY (3) CY1107226T1 (bg)
CZ (1) CZ303145B6 (bg)
DE (1) DE60224096T3 (bg)
DK (3) DK1854454T3 (bg)
EA (2) EA007614B1 (bg)
ES (3) ES2298351T5 (bg)
HK (1) HK1073785A1 (bg)
HR (1) HRP20040649B1 (bg)
HU (1) HU229941B1 (bg)
IL (4) IL162754A0 (bg)
ME (1) ME02761B (bg)
MX (1) MXPA04006997A (bg)
NO (3) NO345891B1 (bg)
NZ (1) NZ534502A (bg)
PT (3) PT1854454E (bg)
RS (1) RS52012B (bg)
SI (1) SI1467712T2 (bg)
SK (1) SK288439B6 (bg)
UA (1) UA78273C2 (bg)
WO (1) WO2003059327A1 (bg)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1854454E (pt) * 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) † 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524136A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとヒドロクロロチアジドを含む併用療法
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ATE537826T1 (de) * 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
EP2366381A1 (en) 2006-06-01 2011-09-21 MSD Consumer Care, Inc. Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
WO2008054121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
EP2203158A4 (en) 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
CA2715350C (en) * 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
KR101057640B1 (ko) * 2009-05-27 2011-08-18 (주)다산메디켐 발포성 층을 포함하는 다층 정제
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
JP2012530723A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢***组合物及其制备方法
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070301A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Luber Joseph R Orally transformable tablets
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
AU2011306064B2 (en) * 2010-09-22 2015-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
IN2012DE00193A (bg) * 2012-01-23 2015-06-12 Ranbaxy Lab Ltd
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
EP3091966B1 (en) 2014-01-10 2019-07-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) † 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1854454E (pt) 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo

Also Published As

Publication number Publication date
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
HU229941B1 (en) 2015-01-28
IL162754A0 (en) 2005-11-20
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
CA2651604C (en) 2013-04-09
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
NO20140821L (no) 2004-08-11
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CN1615123A (zh) 2005-05-11
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
NZ534502A (en) 2007-03-30
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
ME02761B (me) 2011-05-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
IL219481A0 (en) 2012-06-28
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
NO342634B1 (no) 2018-06-25
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
CA2472392C (en) 2009-07-14
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
IL162754A (en) 2012-10-31
PT1467712E (pt) 2008-01-09
NO20043344L (no) 2004-08-11
NO336167B1 (no) 2015-06-01
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO345891B1 (no) 2021-09-27
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
IL219481A (en) 2014-06-30
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
RS52012B (en) 2012-04-30
MEP42408A (en) 2011-02-10
BG112153A (bg) 2016-04-28
IL194933A (en) 2015-02-26
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CN100571695C (zh) 2009-12-23
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
RS61104A (en) 2006-10-27
PT1854454E (pt) 2014-01-09
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
PT2260833E (pt) 2012-12-26
BG112220A (bg) 2016-12-30
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
UA78273C2 (en) 2007-03-15
BR0215514A (pt) 2004-12-21
IL194933A0 (en) 2009-08-03
US20130309307A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66588B1 (bg) Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
JP2009513543A (ja) クロルタリドンの組み合わせ
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania