UA74858C2 - Desloratadine half-sulphate, a method for producing desloratadine salts and a pharmaceutical composition containing it - Google Patents
Desloratadine half-sulphate, a method for producing desloratadine salts and a pharmaceutical composition containing it Download PDFInfo
- Publication number
- UA74858C2 UA74858C2 UA2003065756A UA2003065756A UA74858C2 UA 74858 C2 UA74858 C2 UA 74858C2 UA 2003065756 A UA2003065756 A UA 2003065756A UA 2003065756 A UA2003065756 A UA 2003065756A UA 74858 C2 UA74858 C2 UA 74858C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- desloratadine
- salts
- acid
- pharmaceutical composition
- loratadine
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 14
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 loratadine anions Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCO OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
речовини лоратадину. Відповідно до літературних даних, деслоратадин у 2,5-4 разів більш активний | в. гі при оральному застосуванні, чим лоратадин, і його ген антигістамінна активність зберігається протягом А Дт ЩА 24год |Аггпеіт. Рогзсп./Огид Кев5. т. 50 (І), Мо4с. М | нх 345-352, 20001. й й
З патенту Угорщини Мо194864 відомо, що ос- нова деслоратадину може бути одержана з лора- вет тадину (хімічна назва: 8-хлор-6,11-дигідро-11-(1- | Н етоксикар-боніл-4-піперидиліден)-5Н- -- й бензої|5,6|циклогепта|1,2-б|Іпіридин) двома спосо- () бами, які описані нижче: де Х означає атом галогену, переважно хлору а) 8-хлор-6,11-дигідро-11-(1-етоксикарбоніл-4- або брому, або кислотний залишок, значення п піперидиліден)-5Н-бензо|5,6|циклогепта|1,2- дорівнює 1 або 2, можуть бути одержані шляхом
Біпіридин (лоратадин) піддають декарбоксилуван- обробки/нагрівання лоратадинової основи форму- ні гідроксиду натрію протягом 24год, потім, після нейтралізації розчину оцтовою кислотою, виділя- по Ї ної ють ацетат деслоратадину. Одержаний сирий у Ї продукт необхідно додатково очищати; ацетат Ка ! шк деслоратадину одержують з виходом 7095 після перекристалізації із суміші бензол-гексан. Десло- ратадин у виді основи одержують шляхом обробки деслоратадину основою з наступним очищенням вет шляхом перекристалізації з гексану. б) 8-хлор-6,11-дигідро-11-(1-метил-4- сов піперидиліден)-5Н-бензої5,6|цик-логепта(1,2- (п)
БІпіридин піддають деметилюванню в дві стадії: й їй й й й й спочатку синтезують його 1-ціано-похідне із ціано- Одержані в такий спосіб кислі адитивні солі є генброміду, що гідролізують концентрованим роз- новими, причому особливо кращою сіллю є десло- чином хлористого водню в оцтовій кислоті протя- ратадин-напівсульфат, оскільки він може бути гом 20 год, потім, після випарювання розчинників, одержаний в одну стадію З високим ступенем чис- залишок нейтралізують розчином гідроксиду амо- тоти і стабільності. Інші властивості нових кислих нію, для одержання деслоратадину, що має тем- адитивних солей також є слушними, наприклад, пературу плавлення 149-1512С. їхня гарна розчинність є вигідною з погляду одер-
У вказаному вище патенті Угорщини згадана жання композиці! лікарської речовини. Я - можливість утворення солі із деслоратадину з фа- Відповідно до зазначених вище фактів, даний рмацевтично прийнятними кислотами: хлористо- винахід відноситься до кислих адитивних солей водневою кислотою, метансульфокислотою, сір- формули 1, у яких Х означає кислотний залишок, а чаною кислотою, оцтовою кислотою, малеїновою значення п дорівнює 1 або 2, а також до кислих кислотою, фумаровою кислотою, фосфорною кис- адитивних солей формули Ї! лотою, проте не приведені формули, відсутні фі- се с зичні і фізико-хімічні дані і не наведені дані про / а спосіб синтезу солей, за винятком вказаної вище А 2 М днк ацетатної солі. М ЇЇ
Вказані вище способи синтезу деслоратадину ; зі мають декілька недоліків. При здійсненні способу , Й а) відбувається істотне розкладання речовини, тому в кінцевому продукті є ряд домішок. Деслора- ві тадинову основу необхідної чистоти можна одер- Ще жати шляхом перекристалізації, але при цьому (В відбуваються значні втрати матеріалу. При одер- де Х означає залишок кислоти, що має зна- жанні композиції, що містить активний компонент, чення рК менше 3,5. істотним недоліком є те, що деслоратадинова ос- Винахід також відноситься до синтезу кислих нова не розчиняється у воді. адитивних солей формули ІІ шляхом взаємодії
Спосіб б) є невигідним у зв'язку з використан- лоратадину формули І (хімічна назва: 8-хлор- ням отруйного реагенту ціаногенброміду й отруй- 6,11-дигідро-11-(1-етоксикарбоніл-4- ного бромистого метилу, що утворюється при дво- піперидиліден)-5Н-бензо|5,б|циклогепта(1,2- стадійному процесі. Крім того, деслоратадинова БІпіридин) із концентрованою мінеральною кисло- основа, отримана в цьому способі, має ті ж самі тою. недоліки, що і основа, отримана за способом а). Додатковим об'єктом винаходу є спосіб синте-
В ході досліджень заявник несподівано ви- зу кислих адитивних солей формули І, де Х озна- явив, що кислі адитивні солі формули І чає кислотний залишок, а значення п дорівнює 1 або 2, шляхом обробки кислої адитивної солі фо- рмули ІЇ, де Х означає залишок кислоти, що має значення рК отримані менше 3,5, або її водяного розчину, із розчином основи до встановлення зна- температурою плавлення 244-246"С. За даними чення рн 6,5-7, із наступним виділенням продукту. високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ)
Винахід також відноситься до антиалергійної чистота продукту вище 99,595. фармацевтичної композиції, що містить 0,1-99,995 Визначення методом титрометрії активного компонента формули І або формули І! і Дисульфат деслоратадину розчиняють у 8095- 0,1-99,995 фармацевтично прийнятних носіїв і до- ому ацетоні і піддають потенціометричному титру- бавок. ванню 0,1н. розчином гідроксиду натрію. На кривій
Докладний опис способу титрування є дві точки перегину; два бісульфатні
У способі відповідно до винаходу лоратадин аніони і протон при атомі азоту піридину титрують- нагрівають із концентрованою мінеральною кисло- ся до першої точки перегину, а протон при атомі тою, при цьому уретан гідролізується за декілька азоту піперидину титрується між двома точками годин, і сіль деслоратадину з двома молями кис- перегину. Відношення цих двох площ під кривою лоти, що утвориться (див. формулу Ії, у якій зна- титрування дорівнює 3/1. чення Х приведено вище) може бути виділена з Приклад 2. Дигідрохлорид деслоратадину гарним виходом. Суміш 5,0г (1ІЗммоль) лоратадину (у твердому
Відповідно до кращого варіанта втілення ви- виді) і Хомл концентрованої соляної кислоти пере- находу лоратадин нагрівають із 60-8Оваг.9о розчи- мішують при 1157"С протягом 6 год. Випарюють ном сірчаної кислоти при 110-120"С, в цьому ви- надлишок соляної кислоти, і залишок кристалізу- падку для гідролізу уретану потрібно 3-бгод. ють у ЗОмл ацетону. Кристалічну суспензію пере-
Дисульфат деслоратадину може бути виділений із мішують при 0"С протягом 5год, відфільтровують і реакційної суміші з гарним виходом (80-9595). промивають ацетоном, одержуючи 4,7г (94905) вка-
Відповідно до іншого кращого варіанта втілен- заної в заголовку сполуки з температурою плав- ня винаходу лоратадин нагрівають із концентро- лення 210-22076. ваною соляною кислотою при 115"С, у цьому ви- Приклад 3. Дигідробромид деслоратадину падку для гідролізу уретану потрібно бгод. Суміш 3,83г (10ммоль) лоратадину і ЗОмл
Деслоратадиндигідрохлорид може бути виділений 4895-ного розчину бромистого водню перемішують із реакційної суміші з гарним виходом (90-95925). при 1157С протягом бгод. Надлишок бромистого
Відповідно до іншого варіанта втілення вина- водню випарюють, і залишок розчиняють у 20мл ходу лоратадин нагрівають із 4895 розчином бро- гарячого етанолу. Вказана в заголовку сполука мистого водню при 110"С. У цьому випадку для осаджується в кристалічному виді після охоло- гідролізу уретану потрібно бгод, причому деслора- дження. Кристалічну суспензію перемішують при тадиндигідробромід може бути виділений із гарним 0"С, протягом Згод, відфільтровують і промивають виходом (більш 95965). охолодженим льодом етанолом, одержуючи 4,7г
Подвійні солі деслоратадину можуть бути ви- (9995) вказаної в заголовку сполуки з температу- ділені не тільки з гарним виходом, але також і з рою плавлення 247-25076. високим ступенем чистоти. Приклад 4. Напівсульфат деслоратадину
Відповідно до даного винаходу подвійні солі Дисульфат деслоратадину (3,04г; бммоль), деслоратадину можуть бути перетворені в прості одержаний відповідно до Приклада 1, розчиняють солі шляхом обробки сильною основою. у суміші 5мл води і 2мл етанолу, потім охолоджу-
Особливо кращим є одержання напівсульфат ють до 0"С і доводять значення рнН до 6,8, додаю- у деслоратадину з дисульфату деслоратадину чи 25906-й розчин гідроксиду тетраметиламонію. шляхом додавання сильної основи, наприклад, Розчинник випарюють, і залишок перемішують із 2590-го розчину гідроксиду тетраметиламонію, до 5Омл етанолу при 0"С, протягом 5год, відфільтро- досягнення значення рН рівного 6,8, і виділення вують і промивають охолодженим льодом етано- напівсульфату деслоратадину. лом, одержуючи 1,64г (7695) вказаної в заголовку
Новий напівсульфат деслоратадину може бути сполуки з температурою плавлення 279-28076. активним компонентом нової неседативної НІ1- Визначення методом титрометрії антагоністичної фармацевтичної композиції. Напівсульфат деслоратадину розчиняють у
Вихідним матеріалом для сполук винаходу є 8095-ому ацетоні і піддають потенціометричному лоратадин (хімічна назва: 8-хлор-6,11-дигідро-11- титруванню 0,їн. розчином гідроксиду натрію. (1-етоксикарбоніл-4-піперидиліден)-5Н-бензої5,61|- Спостерігається тільки одна точка перегину; від- цикло-гепта(1,2-б|Іпіридин). Синтез лоратадину повідає титруванню протона при атомі азоту піпе- докладно описаний у патенті США 4282233, екві- ридину. валентом якого є патент Угорщини Ме186774. Приклад 5. Загальна методика одержання со-
Винахід ілюструється наведеними нижче при- лей формули кладами, що не обмежують його. Дисульфат деслоратадину (5,07г; 1Оммоль),
Приклад 1. Дисульфат деслоратадину суспендують у 5Х0мл дихлорметану і добавляють
Суміш 19,5г (5б0ммоль) лоратадину і 40г 10мл 4н. розчину гідроксиду натрію. Після інтенси- 72мас.9о сірчаної кислоти перемішують при 11570 вного перемішування розчин стає прозорим. Орга- на протязі бгод. Реакційну суміш охолоджують до нічний прошарок відокремлюють, промивають на- кімнатної температури, добавляють 100мл мета- сиченим розчином хлористого натрію (1Омл) і нолу, охолоджують до 0"С і перемішують при цій сушать над безводним сульфатом магнію. До дих- температурі Згод. Осаджений кристалічний про- лорметанового розчину добавляють 10ммоль кис- дукт відфільтровують, промивають метанолом, лоти формули НХ. Продукт осаджується в криста- охолодженим льодом. Після висушування одер- лічному виді після охолодження розчину. жують 20,95г (8495) вказаної в заголовку сполуки з Отримано такі нижче вказані солі формули І:
Лактоза 47, ОмМг
ГКТЖ 0 фбевюрюура Менні 1 ОРБО хх Кукурудзяний крохмаль 47, Омг ши фотввлемня, шо Нолю роїчияу. | | | Стеарат магнію 1,0мг пише сне тили зим г ли нс Суміш цих порошків пресують у таблетки без- шилшее пеки Пи с тин пис МИТ, посередньо після гомогенізації. оо не-боров | | ! | | Приклад 7. Одержання фармацевтичної ком- 1 аорю | : ! ! ! позиції пута утри Для приготування таблеток вагою 100мг потрі- ї ! фен | Й ! | і бні такі компоненти (на 1 таблетку):
Її двов | ! Я ' | Напівсульфат деслоратадину (одержаний від- ої ов | | | | повідно до приклада 4) 5,0мг пттейда т и тут Лактоза 25,0мг шише нишес нинни шини шини ш Кукурудзяни й крохмаль 69,Омг
НН ДИ ОА ЗО КА КК Стеарат магнію 1,0мг кл хни ШИ ПО ЕН Суміш цих порошків пресують у таблетки без-
С авевЮан пеню посередньо після гомогенізації. ротою | Й | ! Е Приклад 8. Одержання фармацевтичної ком- пи позиції
Приклад 6. Одержання фармацевтичної ком- Для приготування таблеток вагою 100мг потрі- позиції бні такі компоненти (на 1 таблетку):
Для приготування таблеток вагою 100мг потрі- Напівсульфат деслоратадину (одержаний від- бні такі компоненти (на 1 таблетку): повідно до приклада 4) 5,0мг
Напівсульфат деслоратадину (Одержаний від- Лактоза 69,0мг повідно до приклада 4) 5,0мг Кукурудзяний крохмаль 25,0мг
Стеарат магнію 1,0мг
Суміш цих порошків пресують у таблетки без- посередньо після гомогенізації.
Комп'ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU2001/000111 WO2002042290A1 (en) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74858C2 true UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003065756A UA74858C2 (en) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Desloratadine half-sulphate, a method for producing desloratadine salts and a pharmaceutical composition containing it |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (uk) |
| EP (1) | EP1347965B1 (uk) |
| JP (1) | JP4427249B2 (uk) |
| CN (1) | CN1199968C (uk) |
| AT (1) | ATE316525T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (uk) |
| CA (1) | CA2425422C (uk) |
| CY (1) | CY1105595T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (uk) |
| DE (1) | DE60116902T2 (uk) |
| DK (1) | DK1347965T3 (uk) |
| ES (1) | ES2257467T3 (uk) |
| HU (1) | HU226998B1 (uk) |
| NO (1) | NO325155B1 (uk) |
| PL (1) | PL206973B1 (uk) |
| RU (1) | RU2285001C2 (uk) |
| SK (1) | SK285715B6 (uk) |
| UA (1) | UA74858C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003262141A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| AU2003251974C1 (en) * | 2002-08-05 | 2006-09-14 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| WO2006003479A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| KR102567448B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2023-08-17 | (주)제이디바이오사이언스 | 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| PT656348E (pt) * | 1993-12-03 | 2000-10-31 | Hoffmann La Roche | Derivados do acido acetico como medicamentos |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| HU0004701D0 (uk) | 2001-02-28 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2980484C (en) | Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof | |
| ES2244967T3 (es) | Nuevas hidroxipiridinonas. | |
| UA74858C2 (en) | Desloratadine half-sulphate, a method for producing desloratadine salts and a pharmaceutical composition containing it | |
| WO2013016174A1 (en) | A crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide | |
| EP2734204A1 (en) | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide | |
| RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| JPH0374230B2 (uk) | ||
| WO2000078729A1 (en) | Crystalline forms of lansoprazole | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| KR100430575B1 (ko) | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| JPH0450313B2 (uk) | ||
| EP1903046B1 (en) | New clopidogrel salt and its crystalline forms | |
| JPH05213980A (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
| US2721203A (en) | Chloral nicotinamide and method for preparing the same | |
| EP3440064B1 (en) | Process for preparing oxathiazin-like compounds | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 | |
| JP2640967B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| JPS6145625B2 (uk) | ||
| JPS6330917B2 (uk) | ||
| US3810984A (en) | Anticestode hydrazinoquinolines | |
| Begtrup | Cyclization of N-formyl-and N-thioformyl-sarcosine-N-methylthioamide into methylaminothiazolium and anhydro-mercaptoimidazolium hydroxide derivatives | |
| EP0111151A1 (en) | Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |