ES2257467T3 - Nuevas sales de desloratadina, proceso para su sintesis y composiciones farmaceuticas de las mismas. - Google Patents
Nuevas sales de desloratadina, proceso para su sintesis y composiciones farmaceuticas de las mismas.Info
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Abstract
Hemisulfato de desloratadina, caracterizado por la fórmula I donde el significado de X es un grupo hidrogenosulfato
Description
Nuevas sales de desloratadina, proceso para su
síntesis y composiciones farmacéuticas de las mismas.
La invención se refiere a nuevas sales de
desloratadina, al proceso para su síntesis, así como a las nuevas
composiciones farmacéuticas antialérgicas que contienen estas
sales.
Se sabe que la desloratadina (nombre químico:
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina)
es un metabolito activo de un medicamento con éxito frente a las
alergias, la loratadina. Según la literatura, la desloratadina es
entre 2,5 y 4 veces más activa vía oral que la loratidina y la
actividad antihistamínica dura 24 horas (Arzneim. Forsch./Drug Res.
50 (I), No. 4 (345-352) 2000).
De la Patente Húngara Número 194864 es conocido
que la base de la desloratadina puede obtenerse a partir de la
loratadina (nombre químico:
8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta
[1,2-b]piridina) por medio de dos métodos.
Éstos son los siguientes:
- a)
- La 8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6] ciclohepta[1,2-b]piridina (loratadina) se descarbetoxila mediante evaporación en una disolución acuosa de hidróxido de sodio etanólico durante 24 horas, luego se aísla el acetato de desloratadina después de neutralizar la solución con ácido acético. Este producto crudo luego debe ser purificado; se obtiene acetato de desloratadina -según el documento- con un rendimiento del 70% después de recristalización a partir de la mezcla benceno-hexano. Se prepara la base de desloratadina mediante tratamiento básico del acetato de desloratadina y éste se purifica por recristalización a partir de hexano.
- b)
- La 8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta [1,2-b]piridina se desmetila en dos etapas: primero se sintetiza el derivado 1-ciano con bromuro de cianógeno y éste se hidroliza con una disolución concentrada de ácido clorhídrico en ácido acético durante 20 horas y, después de evaporar los disolventes, se neutraliza el residuo con una disolución de hidróxido de amonio para obtener la desloratadina, cuyo punto de fusión es de 149-151ºC.
En la patente húngara citada anteriormente se
menciona que se pueden formar sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables a partir de desloratadina: ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido fosfórico, pero no se dan ni la fórmula, ni
los datos físicos y fisicoquímicos ni el método de síntesis -
excepto la sal acetato anterior.
Los procesos de síntesis de desloratadina
mencionados anteriormente tienen varios inconvenientes. Durante la
realización del proceso a) se produce una descomposición sustancial,
por tanto aparecen diversas impurezas en el producto final. La base
de desloratadina con la pureza exigida puede obtenerse por
recristalización, pero este proceso puede llevarse a cabo solamente
con una pérdida sustancial de material. Durante la formulación del
ingrediente activo, un inconveniente notable desde el punto de vista
tecnológico es que la base de desloratadina es insoluble en
agua.
El proceso b) es poco ventajoso en sí, ya que se
utiliza el reactivo venenoso bromuro de cianógeno y se forma
bromuro de metilo venenoso en la reacción en dos etapas. Por otro
lado, la base de desloratadina obtenida por el último método tiene
los mismos inconvenientes que la obtenida por el método a).
La EP 0 152 897 A revela, entre otras cosas, la
preparación de la sal de ácido acético de desloratadina.
La US 4.282.233 revela la síntesis de la
loratadina.
En nuestros experimentos, sorprendentemente
descubrimos que las sales de adición de ácidos de la desloratadina
de fórmula I
- donde X significa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, o un residuo ácido, n es 1 ó 2,
pueden obtenerse mediante el
tratamiento/calentamiento de la base de loratadina de fórmula III
con determinados
ácidos.
Las sales ácidas de adición así obtenidas son
nuevas y, entre ellas, el hemisulfato de desloratadina es
particularmente ventajoso ya que puede obtenerse en una etapa con
una gran pureza y estabilidad. Las demás propiedades de las nuevas
sales de adición de ácidos son también favorables, por ejemplo su
buena solubilidad es ventajosa desde el punto de vista de la
formulación de medicamentos.
De acuerdo con los hechos mencionados
anteriormente, la invención se refiere al
objeto-asunto de las reivindicaciones adjuntas.
En el proceso según nuestra invención, se
calienta la loratadina con ácidos minerales concentrados, de esta
forma se hidroliza el uretano en unas pocas horas y la sal de
desloratadina formada con dos moles de ácido (véase la fórmula II,
donde el significado de X es un grupo sulfato) puede aislarse con un
alto rendimiento.
De acuerdo con una realización preferente de la
invención, se calienta la loratadina con un 60-80%
en peso de una disolución de ácido sulfúrico a
110-120ºC, de esta forma la hidrólisis del uretano
lleva 3-6 horas. Se puede aislar el disulfato de
desloratadina a partir de la mezcla de reacción con un alto
rendimiento (80-95%).
De acuerdo con otra realización preferente de la
invención, se calienta la loratadina con ácido clorhídrico
concentrado a 115ºC, de esta forma la hidrólisis del uretano lleva 6
horas y la sal dihidrogenocloruro de desloratadina puede aislarse
de la mezcla de reacción con un alto rendimiento
(90-95%).
De acuerdo con otra realización de la invención,
se calienta la loratadina con una disolución de bromuro de hidrógeno
al 48% a 110ºC. De esta forma se hidroliza el uretano en 6 horas y
la sal de dihidrogenobromuro de desloratadina puede aislarse con un
alto rendimiento (> 95%).
Las sales dobles de desloratadina pueden aislarse
no sólo con un buen rendimiento, sino también con una alta
pureza.
De acuerdo con nuestra invención, las sales
dobles de desloratadina pueden convertirse en sales simples con una
base fuerte.
Es especialmente preferente la formación de
hemisulfato de desloratadina a partir de disulfato de desloratadina
mediante adición de una base fuerte, por ejemplo una disolución de
hidróxido de tetrametilamonio al 25%, ajustar el pH a 6,8 y aislar
el hemisulfato de desloratadina.
El nuevo hemisulfato de desloratadina de nuestra
invención puede ser el ingrediente activo de una nueva composición
farmacéutica antagonista H1 no sedante.
El material de partida de los compuestos de la
invención es loratadina (nombre químico:
8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina).
La síntesis de la loratadina se describe en detalle en la patente
de Estados Unidos No. 4 282 233 (cuyo equivalente es la patente
húngara Número 186 774).
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos no limitativos:
Se agita a 115ºC durante 6 horas una mezcla de
19,5 g (50 mmol) de loratadina y 40 g de ácido sulfúrico al 72% en
peso. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
añaden 100 ml de metanol, se enfría luego la mezcla a 0ºC y se
agita a esta temperatura durante 3 horas. Se elimina por filtración
el producto cristalino precipitado, se lava con metanol enfriado
con hielo. Después del secado se obtienen 20,95 g (84%) del
compuesto del título. Punto de fusión: 244-246ºC
Según medidas por HPLC, la pureza del producto es
> 99,5%
Se disuelve el disulfato de desloratadina en
acetona al 80% y se valora por potenciometría con una disolución de
hidróxido de sodio 0,1 N. La curva de titulación tiene dos puntos de
inflexión; los dos aniones bisulfato y el protón del nitrógeno de
la piridina se valoran hasta el primer punto de inflexión y el
protón del nitrógeno de la piperidina se valora entre las dos
inflexiones. La proporción de las dos áreas es 3/1.
Se agita a 115ºC durante 6 horas una mezcla de
5,0 g (13 mmol) de loratadina (en forma sólida) y 50 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Se evapora el exceso de ácido clorhídrico y
se cristaliza el residuo con 30 ml de acetona. La suspensión
cristalina se agita a 0ºC durante 5 horas, se filtra y se lava con
acetona para producir 4,7 g (94%) del compuesto del título. Punto
de fusión: 210-220ºC.
Se agita a 115ºC durante 6 horas una mezcla de
3,83 g (10 mmol) de loratadina y 30 ml de bromuro de hidrógeno al
48%. Se evapora el exceso de bromuro de hidrógeno y se disuelve el
residuo en 20 ml de etanol caliente. Después de enfriamiento
precipita el compuesto del título en forma cristalina. Se agita la
suspensión cristalina a 0ºC durante 3 horas, se filtra y se lava
con etanol enfriado con hielo para producir 4,7 g (99%) del
compuesto del título. Punto de fusión:
247-250ºC.
Se disuelven 3,04 g (6 mmol) de disulfato de
desloratadina (obtenido según el Ejemplo 1) en una mezcla de 5 ml
de agua y 2 ml de etanol, luego se enfría a 0ºC y se ajusta el pH a
6,8 por adición de una disolución de hidróxido de tetrametilamonio
al 25%. Se evapora el disolvente y se agita el residuo con 50 ml de
etanol a 0ºC durante 5 horas, se filtra y se lava con etanol
enfriado con hielo para producir 1,64 g (76%) del compuesto del
título. Punto de fusión: 279-280ºC.
Se disuelve el hemisulfato de desloratadina en
acetona al 80% y se valora por potenciometría con una disolución de
hidróxido de sodio 0,1 N. Se observa solamente un punto inflexión,
que es equivalente al protón del nitrógeno de la piperidina.
Se suspenden 5,07 g (10 mmol) de disulfato de
desloratadina en 50 ml de diclorometano y se añaden 10 ml de una
disolución de hidróxido de sodio 4 N. Después de agitar
vigorosamente, las soluciones se depuran. Se separa la capa
orgánica, se lava con 10 ml de una disolución saturada de cloruro de
sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se añaden 10
mmol del ácido de fórmula HX a la solución de diclorometano. El
producto precipita a partir de la solución en forma cristalina
después de enfriamiento.
\newpage
Se prepararon las siguientes sales de fórmula I
(compuestos comparativos, no según las reivindicaciones
adjuntas):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
6
Para pastillas de 100 mg se necesitan los
siguientes ingredientes (para una pastilla):
| Hemisulfato de desloratadina (preparado según el Ejemplo 4) | 5,0 mg |
| Lactosa | 47,0 mg |
| Almidón de maíz | 47,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Se prensa en pastillas la mezcla de los polvos
directamente después de la homogeneización.
Para pastillas de 100 mg se necesitan los
siguientes ingredientes (para una pastilla):
| Hemisulfato de desloratadina (preparado según el Ejemplo 4) | 5,0 mg |
| Lactosa | 25,0 mg |
| Almidón de maíz | 69,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Se prensa en pastillas la mezcla de los polvos
directamente después de la homogeneización.
Para pastillas de 100 mg se necesitan los
siguientes ingredientes (para una pastilla):
| Hemisulfato de desloratadina (preparado según el Ejemplo 4) | 5,0 mg |
| Lactosa | 69,0 mg |
| Almidón de maíz | 25,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Se prensa en pastillas la mezcla de los polvos
directamente después de la homogeneización.
Claims (4)
1. Hemisulfato de desloratadina,
caracterizado por la fórmula I
donde el significado de X es un
grupo hidrogenosulfato y el significado de n es
2.
2. Proceso para la síntesis de sales de
desloratadina de fórmula II
donde el significado de X es un
residuo ácido de
pK<3,5,
caracterizado porque se somete a reacción
la loratadina de fórmula III
(nombre químico:
8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina)
con un ácido inorgánico concentrado.
3. Proceso para la síntesis de hemisulfato de
desloratadina de fórmula I
donde el significado de X es un
grupo hidrogenosulfato y el significado de n es
2,
caracterizado porque se trata una sal de
desloratadina de fórmula II - de acuerdo con la reivindicación 2 y
en la cual X es un grupo hidrogenosulfato - o una disolución acuosa
de la misma con una disolución de una base, se ajusta el pH a
6,5-7 y se aisla el producto.
4. Composición farmacéutica antialergénica
caracterizada porque contiene del 0,1 al 99,9% de hemisulfato
de desloratadina como ingrediente activo y del 0,1 al 99,9% de
vehículos y aditivos conocidos comúnmente utilizados en la práctica
farmacéutica.
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