CN115785065A - 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,涉及药物化学与结晶工艺技术,具体涉及一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用。由地氯雷他定与2,4‑二羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合形成;使用Cu‑Kα辐射,X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。本发明提供的地氯雷他定共晶显著提高了地氯雷他定的水溶性以及储存中的化学稳定性,可以有效降低生产、储存和运输成本。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及药物化学与结晶工艺技术,具体涉及一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
地氯雷他定生物药剂学分类为(BCS)2类,属于低溶解性-高渗透性药物。地氯雷他定水溶性差,属于难溶性药物。据发明人研究发现,地氯雷他定不仅存在水溶性差的问题,而且存在储存过程中化学稳定性差的问题。这些问题导致地氯雷他定在生产、储存和运输的成本提高。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明的目的是提供一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用,本发明提供的地氯雷他定共晶显著提高了地氯雷他定的水溶性以及储存中的化学稳定性,可以有效降低生产、储存和运输成本。
为了实现上述目的,本发明的技术方案为:
一方面,一种地氯雷他定共晶,由地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合形成;使用Cu-Kα辐射,X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。
另一方面,一种地氯雷他定共晶的制备方法,将地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸溶解至有机溶剂获得混合溶液,将溶液密闭形成密闭体系,在20~30℃的条件下静置1~5天,将静置后溶液中的溶剂挥发1~15天,即得地氯雷他定共晶。
第三方面,一种药物组合物,包括上述地氯雷他定共晶和药用辅料。
第四方面,一种上述地氯雷他定共晶和/或药物组合物在制备抗过敏性鼻炎药物和/或治疗荨麻疹药物中的应用。
本发明的有益效果为:
本发明采用地氯雷他定作为药物活性成分(API),选用2,4-二羟基苯甲酸作为共晶前驱体,得到了一种新型结构的药物共晶,经过研究表明,该药物共晶显著提高了地氯雷他定的水溶性以及储存中的化学稳定性,可以有效降低生产、储存和运输成本。同时,与低水溶性和低化学稳定性的药物相比,高水溶性和高化学稳定性的药物具有更高的生物利用度,而且药物形成共晶后药理作用不受影响,因而本发明提供的地氯雷他定共晶比地氯雷他定具有更高的生物利用度。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的核磁共振氢谱(1H-NMR)图;
图2是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的核磁共振碳谱(13C-NMR)图;
图3是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的X-射线粉末衍射(PXRD)图;
图4是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热分析(DSC)图;
图5是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的热重分析(TG)图;
图6是本发明实施例1的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的红外(IR)图。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是示例性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于地氯雷他定存在水溶性差、化学稳定性差等问题,本发明提出了一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用。
本发明的一种典型实施方式,提供了一种地氯雷他定共晶,由地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合形成;使用Cu-Kα辐射,X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。
在一些实施例中,使用Cu-Kα辐射的测定条件为:电压为40±4千伏,电流为40±4毫安,2θ角度范围为3~40°;步长为0.02±0.002°;速度为0.1±0.01秒/步。
在一些实施例中,X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为:7.51±0.2°,14.46±0.2°,14.73±0.2°,16.38±0.2°,18.43±0.2°,22.04±0.2°,23.18±0.2°,24.54±0.2°。
在一些实施例中,X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为:7.51±0.2°,11.43±0.2°,13.61±0.2°,14.46±0.2°,14.73±0.2°,15.10±0.2°,16.38±0.2°,18.43±0.2°,22.04±0.2°,23.18±0.2°,24.54±0.2°,25.01±0.2°,25.42±0.2°,27.54±0.2°,29.41±0.2°。
在一些实施例中,X射线粉末衍射谱如图3所示。
在一些实施例中,核磁共振氢谱数据为:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,3H),8.36(d,J=4.2Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=9.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(t,J=6.1Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.11–5.99(m,2H),3.38–3.33(m,2H),3.21(dd,J=18.1,12.9Hz,3H),3.01(t,J=10.7Hz,2H),2.83(dd,J=15.9,8.4Hz,2H),2.58(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),2.41–2.33(m,2H)。
在一些实施例中,核磁共振碳谱数据为:13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.91,163.96,160.95,156.03,146.39,140.43,137.79,137.48,134.52,133.43,133.15,131.87,131.22,130.45,128.93,125.78,122.60,111.32,104.93,101.67,44.04,30.77,30.62,27.42,27.31。
在一些实施例中,熔点为190±2℃。
在一些实施例中,红外谱图在3536、3379、2992、2923、1629、1604、1580、1553、1505、1479、1468、1442、1403、1359、1345、1311、1251、1152、1095、829、629cm-1处具有特征峰。
本发明的另一种实施方式,提供了一种地氯雷他定共晶的制备方法,将地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸溶解至有机溶剂获得混合溶液,将溶液密闭形成密闭体系,在20~30℃的条件下静置1~5天,将静置后溶液中的溶剂挥发1~15天,即得地氯雷他定共晶。
本发明中所述的将溶液密闭形成密闭体系,一般是将盛放溶液的容器进行密封,使溶液处于密封环境中,其中,溶液体积一般为容器容积的1/5~4/5。
在一些实施例中,所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种,优选为乙醇。
在一些实施例中,溶解过程中采用超声处理。采用超声处理能够加快地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸的溶解速率。超声处理中,频率为70~90Hz,时间为5~20分钟。
在一些实施例中,混合溶液中溶质与溶剂的比例为15~20mg/mL。
本发明的制备方法中,地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸的添加比例对共晶的形成无影响,但是会影响共晶的收率和品质,在一些实施例中,地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸的摩尔比为0.5~2:1。共晶的质量在该范围内波动无影响。优选为1:0.9~1.1。
在一些实施例中,挥发后分离获得共晶的方式为过滤或离心。
本发明的第三种实施方式,提供了一种药物组合物,包括上述地氯雷他定共晶和药用辅料。
所述药用辅料包括但不限于载体(例如离子交换剂、氧化铝等)、赋形剂(如粘合剂、填充剂、崩解剂等)。
第四方面,一种上述地氯雷他定共晶和/或药物组合物在制备抗过敏性鼻炎药物和/或治疗荨麻疹药物中的应用。
较为具体地,过敏性鼻炎为季节性过敏鼻炎,所述抗过敏性鼻炎药物主要用于成人及12周岁以上儿童。
较为具体地,荨麻疹为慢性特发性荨麻疹或不明原因的荨麻疹。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本申请的范围。本发明下述实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于示例性解释说明本发明,而不应当也不会用于限制权利要求书所详细描述的本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
检测仪器及方法:
核磁共振谱采用德国布鲁克公司AVANCEⅢHD 600超导脉冲傅立叶变换核磁共振仪测定,测定温度为室温,采用TMS作为内标,氘代DMSO为溶剂。
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer,采用Cu用Kα射线,电压为40千伏,电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander,分析软件是MDI Jade 6.0。样品在室温条件下测试,把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下:2θ角度范围:3~40°;步长:0.02°;速度:0.1秒/步。除非特别说明,样品在检测前未经研磨。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于梅特勒托利多公司DSC1差示扫描量热仪,仪器控制软件及分析软件均为自带软件。以10℃/min的升温速度将样品从60℃升至300℃,同时软件记录样品在升温过程中的热量变化。
热重分析(TGA)数据采自于梅特勒托利多公司DSC1/TGA型,仪器控制软件及分析软件均为自带软件。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从60℃升至400℃,同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
红外分析(IR)采用美国PerkinElmer公司的Frontier红外光谱分析仪于室温检测,检测范围为:4000~350cm-1波数。
实施例1
用分析天平分别准确称取地氯雷他定1.56g及2,4-二羟基苯甲酸0.77g于50mL结晶器中,用量筒准确量取乙醇40mL加入50mL结晶器。将结晶器置于30℃恒温水浴中,开启磁力搅拌器,保温搅拌2小时。待粉末完全溶解后,将结晶器加盖密封,置于25℃条件下1天后打开容器盖,通过溶剂缓慢挥发15天后生成共晶;过滤产品并干燥,所的产品即为地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶。
本实施例制得的地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶的核磁谱图如图1~2所示,从核磁共振氢谱图中显示地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸的共晶中,地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
本实施例制得的地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶的X-射线粉末衍射谱图如图3所示,结果表明制备得到的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶出现了7.51°、11.43°、13.61°、14.46°、14.73°、15.10°、16.38°、18.43°、22.04°、23.18°、24.54°、25.01°、25.42°、27.54°、29.41°的特征峰,这些特征峰出峰位置既不同于原料药地氯雷他定也不同于前驱体2,4-二羟基苯甲酸的特征峰。3条曲线的PXRD谱峰有较大改变,证明有新相生成。
本实施例制得的地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶的综合热分析结果如图4~5所示。图4中在约190℃(onset温度)有特征熔融峰,表明地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶的熔点为190℃,地氯雷他定的熔点为158℃,2,4-二羟基苯甲酸的熔点为229℃,共晶的熔点不同于原料药与前驱体的熔点,证明有新相生成。
本实施例制得的地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶的红外谱图在3536、3379、2992、2923、1629、1604、1580、1553、1505、1479、1468、1442、1403、1359、1345、1311、1251、1152、1095、829、629cm-1处具有特征峰,如图6所示,制备得到的地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶由于氢键作用,IR谱峰发生了红移和蓝移。红外光谱的显著差异证明了地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸之间有分子间氢键存在,进一步证明了共晶的形成。
实施例2
用分析天平分别准确称取地氯雷他定1.56g及2,4-二羟基苯甲酸1.54g于50mL结晶器中,用量筒准确量取丙酮40mL加入50mL结晶器。将结晶器置于超声波仪器中超声(超声波频率为90Hz,超声10分钟)。待粉末完全溶解后,将结晶器加盖密封,置于25℃条件下2天后打开容器盖,通过溶剂缓慢挥发12天后生成共晶;过滤产品并干燥,所的产品即为地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶。
实施例3
用分析天平分别准确称取地氯雷他定1.56g及2,4-二羟基苯甲酸1.16g于50mL结晶器中,用量筒准确量甲醇40mL加入50mL结晶器。将结晶器置于30℃恒温水浴中,开启磁力搅拌器,保温搅拌2小时。待粉末完全溶解后,将结晶器加盖密封,置于25℃条件下2天后打开容器盖,通过溶剂缓慢挥发10天后生成共晶;过滤产品并干燥,所的产品即为地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶。
实施例4
用分析天平分别准确称取地氯雷他定1.56g及2,4-二羟基苯甲酸0.77g于50mL结晶器中,用量筒准确量取四氢呋喃40mL加入50mL结晶器。将结晶器置于超声波仪器中超声(超声波频率为90Hz,超声10分钟)。待粉末完全溶解后,将结晶器加盖密封,置于25℃条件下1天后打开容器盖,通过溶剂缓慢挥发14天后生成共晶;过滤产品并干燥,所的产品即为地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸共晶。
实施例5:地氯雷他定共晶溶解度测定
取实施例1所得地氯雷他定共晶物与地氯雷他定原料各10mg,分别置不同250mL具塞三角瓶中,均加水100mL,超声30min(超声过程中避光操作),超声结束后放置至室温,过滤,分别取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的配制:取对照品10mg,精密称定,置100mL量瓶中,加甲醇30mL超声溶解,加流动稀释至刻度,摇匀。
高效液相色谱检测的条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇和体积浓度为0.4%的醋酸溶液以体积比65:35的混合液为流动相进行等度洗脱;流速为1.0mL/min;检测波长为290nm;柱温为30℃;进样体积为20μL。
精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入高效液相色谱仪,按上述高效液相色谱检测条件进行检测,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按外标法以峰面积计算供试品中地氯雷他定含量。
结果为:地氯雷他定原料在水中的溶解度为74μg/mL;地氯雷他定共晶物在水中的溶解度为416μg/mL。
实施例6:地氯雷他定共晶稳定性试验
按照实施例1的方法制备地氯雷他定和2,4-二羟基苯甲酸共晶(批号:210701、210801、210802)加速6个月内(25℃±2℃/RH60%±5%)产品中有关物质未增加,含量稳定,具体数值见表1~3,表明共晶产品稳定性良好,可进一步保证以地氯雷他定共晶为原料的制剂具有良好的稳定性。
表1 210701批稳定性数据
表2210801批稳定性数据
表3210802批稳定性数据
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种地氯雷他定共晶,其特征是,由地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸按照摩尔比1:1结合形成;使用Cu-Kα辐射,X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰。
2.如权利要求1所述的地氯雷他定共晶,其特征是,使用Cu-Kα辐射的测定条件为:电压为40±4千伏,电流为40±4毫安,2θ角度范围为3~40°;步长为0.02±0.002°;速度为0.1±0.01秒/步。
3.如权利要求1所述的地氯雷他定共晶,其特征是,X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为:7.51±0.2°,14.46±0.2°,14.73±0.2°,16.38±0.2°,18.43±0.2°,22.04±0.2°,23.18±0.2°,24.54±0.2°;
优选地,X射线粉末衍射谱的特征峰的2θ角度为:7.51±0.2°,11.43±0.2°,13.61±0.2°,14.46±0.2°,14.73±0.2°,15.10±0.2°,16.38±0.2°,18.43±0.2°,22.04±0.2°,23.18±0.2°,24.54±0.2°,25.01±0.2°,25.42±0.2°,27.54±0.2°,29.41±0.2°;
进一步优选地,X射线粉末衍射谱如图3所示。
4.如权利要求1所述的地氯雷他定共晶,其特征是,熔点为190±2℃。
5.如权利要求1所述的地氯雷他定共晶,其特征是,红外谱图在3536、3379、2992、2923、1629、1604、1580、1553、1505、1479、1468、1442、1403、1359、1345、1311、1251、1152、1095、829、629cm-1处具有特征峰。
6.一种地氯雷他定共晶的制备方法,其特征是,将地氯雷他定与2,4-二羟基苯甲酸溶解至有机溶剂获得混合溶液,将溶液密闭形成密闭体系,在20~30℃的条件下静置1~5天,将静置后溶液中的溶剂挥发1~15天,即得地氯雷他定共晶。
7.如权利要求6所述的地氯雷他定共晶的制备方法,其特征是,所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种,优选为乙醇。
8.如权利要求6所述的地氯雷他定共晶的制备方法,其特征是,溶解过程中采用超声处理;优选地,超声处理中,频率为70~90Hz,时间为5~20分钟。
9.一种药物组合物,其特征是,包括权利要求1~5任一所述的地氯雷他定共晶或权利要求6~8任一所述的制备方法获得的地氯雷他定共晶和药用辅料。
10.一种权利要求1~5任一所述的地氯雷他定共晶或权利要求6~8任一所述的制备方法获得的地氯雷他定共晶和/或权利要求9所述的药物组合物在制备抗过敏性鼻炎药物和/或治疗荨麻疹药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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