SK285715B6 - Soli desloratadínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom - Google Patents
Soli desloratadínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285715B6 SK285715B6 SK566-2003A SK5662003A SK285715B6 SK 285715 B6 SK285715 B6 SK 285715B6 SK 5662003 A SK5662003 A SK 5662003A SK 285715 B6 SK285715 B6 SK 285715B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- synthesis
- hemisulphate
- salts
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical class C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims abstract description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 15
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 bisulfate anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opísaný je desloratadín hemisulfát všeobecného vzorca (I), kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu a n je 2. Ďalej je opísaný spôsob prípravy solí desloratadínu všeobecného vzorca (II), kde X znamenákyslý zvyšok s hodnotou pK < 3,5, ako aj nových antialergických kompozícií obsahujúcich desloratadín hemisulfát.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových solí desloratadínu, spôsobu ich prípravy, ako aj nových antialergických farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je známe, že desloratadín (chemický názov: 8-chlór-6,11-dihydro-l l-(4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cykloheptafl ,2-bJpyridín) je aktívny metabolit účinného antialergického liečiva, loratadínu. Podľa literatúry je desloratadín 2,5 - 4x aktívnejší perorálne než loratidín a jeho aktivita ako antihistaminikum trvá 24 hodín (Arzneim. Forsch./Drug Res. 50 (I), Nr, 4 (345 - 352) 2000).
Z maďarského patentu č. 194 864 je známe, že desloratadínová zásada môže byť pripravená z loratadínu (chemický názov: 8-chlór-6,11 -dihydro-11-(1 -etoxykarbonyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridín) dvoma spôsobmi, ktoré sú nasledujúce:
a) 8-Chlór-6,11-dihydro-l l-(l-etoxykarbonyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín (loratadín) je dekarbetoxylovaný varom s vodno-etanolickým roztokom hydroxidu sodného počas 24 hodín, potom sa po neutralizácii roztoku kyselinou octovou izoluje desloratadinacetát. Tento surový produkt by mal byť ďalej purifíkovaný; desloratadín-acetát - podľa textu je pripravený v 70 % výťažku po rekryštalizácii zo zmesi benzénu a hexánu. Desloratadinová zásada sa pripraví za pôsobenia zásady reakciou desloratadín-acetátu a následnou rekryštalizáciou z hexánu.
b) 8-Chlór-6,l 1-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín je demetylovaný v dvoch krokoch: najprv je 1-kyano-derivát pripravený z brómkyán, ktorý sa následne hydrolyzuje roztokom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v kyseline octovej počas 20 hodín, potom po odparení zvyškov rozpúšťadla sa neutralizuje roztokom hydroxidu amónneho, čím sa získa desloratadín, kde teplota topenia je 149 - 151 °C.
V uvedenom maďarskom patente už bolo zmienené, že soli môžu byť pripravené z desloratadínu reakciou s farmaceutický prijateľnými kyselinami: kyselina chlorovodíková, metánsulfónová, sírová, octová, maleínová, fumarová, fosforečná, ale vzorec, fyzikálne a fyzikálno-chemické dáta a spôsob ich prípravy okrem uvedenej acetátovej soli, nie je uvedený.
Uvedené spôsoby prípravy desloratadínu majú niekoľko nevýhod. Počas spôsobu dochádza:
a) K podstatnému rozkladu z dôvodu prítomnosti niekoľkých nečistôt vo finálnom produkte. Desloratadinová zásada požadovanej čistoty môže byť pripravená rekryštalizáciou, ale tento proces je sprevádzaný veľkou stratou látky. Z hľadiska technológie prípravy formulácie má aktívna zložka značné nevýhody, t. j. desloratadinová zásada je nerozpustná vo vode.
b) Spôsob spracovania je sám osebe nevýhodný z dôvodu použitia jedovatého brómkyánu a vznikajúceho metylbromidu pri dvojkrokovej reakcii. Na druhej strane desloratadínová zásada pripravená druhým spôsobom má tie isté nevýhody, ako má spôsob a).
Pri našich experimentoch sme prekvapujúco zistili, že adičná soľ desloratadínu všeobecného vzorca (I)
Takto získané adičné soli sú nové, a z nich najvýhodnejšou je desloratadín-hemisulfát, pretože môže byť pripravený v jednom kroku vo vysokom výťažku a stálosti. Ďalšie vlastnosti nových adičných solí s kyselinou sú tiež priaznivé, napr. ich dobrá rozpustnosť je výhodná z hľadiska prípravy formulácie liečiva.
Podstata vynálezu
Podľa uvedených faktov sa predložený vynález týka desloratadín hemisulfátu všeobecného vzorca (I)
kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu a n je 2. Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu syntézy solí desloratadínu všeobecného vzorca (II)
(II), kde X znamená kyslý zvyšok s hodnotou pK < 3,5, ktorý zahŕňa reakciu loratadínu všeobecného vzorca (III)
SK 285715 Β6
(chemický názov: 8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(l-etoxykarbonyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-6]pyridín) s koncentrovanou minerálnou kyselinou.
Ďalším zámerom predloženého vynálezu je spôsob syntézy desloratadín hemisulfátu všeobecného vzorca (I)
kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu a n je 2, ktorý zahŕňa reakciu soli desloratadínu všeobecného vzorca (II), ako bola definovaná a kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu, alebo jej vodného roztoku s roztokom zásady na upravenie pH na 6,5 - 7 a izoláciu produktu.
A nakoniec sa predložený vynález týka antialergickej farmaceutickej kompozície obsahujúcej 0,1 - 99,9 % desloratadín hemisulfátu ako aktívnu zložku a 0,1 - 99,9 % farmaceutický prijateľných nosičov a aditív.
V spôsobe podľa predloženého vynálezu je loratadin zahrievaný s koncentrovanými minerálnymi kyselinami, týmto spôsobom je uretán hydrolyzovaný v priebehu niekoľkých hodín a pripravená soľ desloratadínu s dvoma molmi kyseliny (pozri všeobecný vzorec (II), kde X má hore uvedený význam) môže byť izolovaná v dobrom výťažku.
Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sa loratadin zahrieva s roztokom kyseliny sírovej (60 - 80 hmotn. %) pri teplote 110 - 120 °C, týmto spôsobom dôjde k hydrolýze uretánu v priebehu 3 - 6 hodín. Desloratadindisulfát sa môže izolovať z reakčnej zmesi v dobrom výťažku (80 - 95 %).
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sa loratadin zahrieva s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pri teplote 115 °C, týmto spôsobom dôjde k hydrolýze uretánu v priebehu 6 hodín a desloratadíndihydrogénchlorid sa môže izolovať z reakčnej zmesi vo vysokom výťažku (90 - 95 %).
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa loratadin zahrieva s roztokom 48 % kyseliny bromovodíkovej pri teplote 110 °C. Týmto spôsobom sa uretán hydrolyzuje v priebehu 6 hodín a desloratadín-dihydrogénbromid sa môže izolovať vo vysokom výťažku (> 95 %).
Podvojné soli desloratadínu môžu byť izolované nie len v dobrom výťažku, ale aj vo vysokej čistote.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu podvojné soli desloratadínu transformovať na jednoduché soli silnou zásadou.
Predovšetkým je výhodná tvorba desloratadín-hemisulfátu z desloratadín-disulfátu pridaním silnej zásady, napr. 25 % roztok tetrametylamónnium-hydroxidu, keď pH je 6,8, ajeho následná izolácia.
Nový desloratadín-hemisulfát podľa predloženého vynálezu môže byť aktívnou zložkou nového nesedatívneho Hl-antagonistického farmaceutického prípravku.
Východiskovou látkou zlúčenín podľa predloženého vynálezu je loratadin (chemický názov: 8-chlór-6,l 1-dihydro-11-(1 -etoxykarbonyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín). Syntéza loratadínu je detailnejšie opísaná v patente US č. 4 282 233 (ekvivalentný je maďarský patent č, 186 774).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho nemajú nijako limitovať:
Príklad 1
Desloratadin-disulfát
Zmes 19,5 g (50 mmol) loratadínu a 40 g 72 hmotn. % kyseliny sírovej sa mieša pri teplote 115 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 100 ml metanolu, potom sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a mieša pri tejto teplote počas 3 hodín. Precipitovaný kryštalický produkt sa odfiltruje a premyje ľadovým metanolom. Po sušení sa získa 20,95 g (84 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 244 - 246 °C.
Podľa HPLC je čistota produktu > 99,5 %.
Analýza titráciou:
Desloratadin-disulfát sa rozpusti v 80 % acetóne a titruj e sa 0,1 N roztokom hydroxidu sodného potenciometricky. Titračná krivka má dva inflexné body; dva bisulfátové anióny a protón na dusíku pyridínu sa titrujú do prvého inflexného bodu a protón na dusíku piperidínu sa titruje medzi dvoma inflexiami. Pomer oboch plôch je 3/1.
Príklad 2
Desloratadín-dihydrogénchlorid
Zmes 5,0 g (13 mmol) loratadínu (v pevnej forme) a 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote 115 °C počas 6 hodín. Prebytok kyseliny chlorovodíkovej sa odparí a zvyšok kryštalizuje v 30 ml acetónu. Kryštalická suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 hodín, filtruje a premyje acetónom, čím sa získa 4,7 g (94 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 210 - 220 °C.
Príklad 3
Desloratadín-dihydrogénbromid
Zmes 3,83 g (10 mmol) loratadínu a 30 ml 48 % bromovodíka sa mieša pri teplote 115 °C počas 6 hodín. Prebytok bromovodíka sa odparuje a zvyšok sa rozpustí v 20 ml horúceho etanolu. Požadovaná zlúčenina po ochladení vyprecipituje v kryštalickej forme. Kryštalická suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín, filtruje a premyje ľadovým etanolom, čím sa získa 4,7 g (99 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 247 - 250 °C.
Príklad 4
Desloratadín-hemisulfát
Desloratadin-disulfát (3,04 g, 6 mmol) (pripravený podľa príkladu 1) sa rozpustí v zmesi 5 ml vody a 2 ml etanolu, potom ochladí na teplotu 0 °C a pH sa upraví na 6,8 pridaním 25 % roztoku tetrametylammónium-hydroxidu.
Rozpúšťadlo sa odparuje a zvyšok sa mieša s 50 ml etanolu pri teplote 0 °C počas 5 hodín, filtruje a premyje ľadovým etanolom, čím sa získa 1,64 g (76 %) požadovanej zlúčeniny, Teplota topenia: 279 - 280 °C.
Analýza titráciou:
Desloratadín-hemisulfát sa rozpustí v 80 % acetóne a titruje sa 0,1 N roztokom hydroxidu sodného potenciometricky. Je tu len jeden inflexný bod zodpovedajúci protónu na dusíku piperidínu.
Všeobecný spôsob prípravy solí všeobecného vzorca (I) Desloratadín-disulfát (5,07 g, 10 mmol) sa suspenduje v 50 ml dichlór-metánu a pridá sa 10 ml roztoku 4N hydroxidu sodného. Po intenzívnom miešaní sa roztoky vyčeria. Organická vrstva sa separuje, premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Do dichlormetánového roztoku sa pridá 10 mmol kyseliny všeobecného vzorca HX. Produkt sa po ochladení precipituje z roztoku v kryštalickej forme.
Pripravia sa nasledujúce soli všeobecného vzorca (I):
Príklad 5
| n | x | Teplota topenia (°C) | pH l % roztoku | H2O | Výťažok |
| 1 | C6H5-SO3 | 212 - 214 | 5,6 | 0 | 91 |
| 1 | CHj-COOH HO—C—COOH 1 CHj-COO | 63 - 114 | 4,5 | 2 | 95 |
| 1 | (jJOO CH-OH CH-OH 1 COOH | 183 | 4,2 | 2 | 99 |
| 1 | CH3-SO3 | 242 - 247 | 5,2 | 0 | 95 |
| 1 | HSO, | 237 - 247 | 3,0 | 0 | 88 |
| 1 | Cl | 271 - 273 | 4,8 | 0 | 77 |
| 1 | t^H-COOH CH-COO | 169 - 171 | 5,0 | 0 | 94 |
Príklad 6
Príprava farmaceutického prípravku
Na 100 mg tablety sa použijú nasledujúce zložky (na jednu tabletu):
desloratadín-hemisulfát 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)
Laktóza 47,0mg kukuričný škrob 47,0mg stearát horečnatý 1,0mg
Zmes práškov sa lisuje do tabliet ihneď po homogenizácii.
Príklad 7
Príprava farmaceutického prípravku
Na 100 mg tablety sa použijú nasledujúce zložky (na jednu tabletu):
desloratadín-hemisulfát 5,0mg (pripravený podľa príkladu 4)
Laktóza 25,0mg kukuričný škrob 69,0mg stearát horečnatý 1,0mg
Zmes práškov sa lisuje do tabliet ihneď po homogenizácii.
Príklad 8
Príprava farmaceutického prípravku
Na 100 mg tablety sa použijú nasledujúce zložky (na jednu tabletu):
desloratadín-hemisulfát 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)
Laktóza 69,0 mg kukuričný škrob 25,0 mg stearát horečnatý 1,0 mg
Zmes práškov sa lisuje do tabliet ihneď po homogenizácii.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Desloratadin hemisulfát všeobecného vzorca (I) kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu a n je 2.
- 2. Spôsob syntézy solí desloratadínu všeobecného vzorca (II) (II), kde X znamená kyslý zvyšok s hodnotou pK < 3,5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu loratadínu všeobecného vzorca (III) (chemický názov: 8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(l-etoxykarbonyl-4-piperidilydén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyrídín) s koncentrovanou minerálnou kyselinou.
- 3. Spôsob syntézy desloratadín hemisulfátu všeobecného vzorca (I) kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu a n je 2, v y značujúci sa tým, že zahŕňa reakciu soli desloratadínu všeobecného vzorca (II), ako bola definovaná v nároku 2 a kde X znamená hydrogensulfátovú skupinu, alebo jej vodného roztoku s roztokom zásady na upravenie pH na 6,5 až 7 a izoláciu produktu.
- 4. Antialergická farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,1 - 99,9 % desloratadín hemisulfátu ako aktívnu zložku a 0,1 - 99,9 % známych nosičov a aditív bežne používaných vo farmácii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU2001/000111 WO2002042290A1 (en) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5662003A3 SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| SK285715B6 true SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK566-2003A SK285715B6 (sk) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Soli desloratadínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (sk) |
| EP (1) | EP1347965B1 (sk) |
| JP (1) | JP4427249B2 (sk) |
| CN (1) | CN1199968C (sk) |
| AT (1) | ATE316525T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (sk) |
| CA (1) | CA2425422C (sk) |
| CY (1) | CY1105595T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (sk) |
| DE (1) | DE60116902T2 (sk) |
| DK (1) | DK1347965T3 (sk) |
| ES (1) | ES2257467T3 (sk) |
| HU (1) | HU226998B1 (sk) |
| NO (1) | NO325155B1 (sk) |
| PL (1) | PL206973B1 (sk) |
| RU (1) | RU2285001C2 (sk) |
| SK (1) | SK285715B6 (sk) |
| UA (1) | UA74858C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003262141A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| AU2003251974C1 (en) * | 2002-08-05 | 2006-09-14 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| WO2006003479A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| KR102567448B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2023-08-17 | (주)제이디바이오사이언스 | 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| PT656348E (pt) * | 1993-12-03 | 2000-10-31 | Hoffmann La Roche | Derivados do acido acetico como medicamentos |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| HU0004701D0 (sk) | 2001-02-28 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290496B6 (cs) | N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| SK285715B6 (sk) | Soli desloratadínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom | |
| CA2008610A1 (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2304879A1 (en) | New tetracycles, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US4105777A (en) | Indoles | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| US4794122A (en) | Novel benzimidazolyl-thiomethyl-benzothiazoles | |
| NO752174L (sk) | ||
| AU619129B2 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| US4782075A (en) | Hexahydrocarbazole containing alkylaminoamide compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US3711505A (en) | 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides | |
| US4093724A (en) | Novel-3-(4-quinolylamino)-2-thiophene-carboxylates | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| US3714186A (en) | 7-(1-pyrrolidinyl)-endo-7-norcaranol and its method of preparation | |
| US3549756A (en) | Antitrichomonal compositions containing 1-substituted - 2 - morpholinyl or thiamorpholinyl-5-nitroimidazoles | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| DE3705933A1 (de) | 3-n-arylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| HU180946B (hu) | Eljárás pirimidőn -származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20211114 |