ES2244967T3 - Nuevas hidroxipiridinonas. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN 3-HIDROXI-PIRIDIN-4-ONAS DE FORMULA I, EN DONDE R{SUB,1}-R{SUB,4}, A Y B TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS POSEEN VALIOSAS PROPIEDADES FARMACEUTICAS Y SON EFECTIVOS EN PARTICULAR COMO QUELANTES DE HIERRO. SE PUEDEN UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DE UN EXCESO DE HIERRO EN EL CUERPO DE ANIMALES DE SANGRE CALIENTE.
Description
Nuevas hidroxipiridinonas.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no
sustituido, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior,
aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior,
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo,
alquilsulfonilo inferior no sustituido, aminosulfonilo, ciano,
hidroxilo, nitro, tetrazolilo, o alquilendioxilo inferior, que con
el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene
oxígeno; R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que está no
sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo,
alquilenhidroxilo inferior, alquilen
(inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo
inferior, alquilencarbonilo (inferior)-alcoxilo
(inferior) no sustituido, alquilenamina inferior,
N-alcanoil (inferior)-alquilenamina
inferior, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior
o formilalquileno inferior; R_{3} significa hidrógeno, alquilo
inferior, carboxilo, alcanoiloxi
(inferior)-alquileno inferior, aminocarbonilo,
N-alquilaminocarbonilo inferior o
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior no sustituido;
R_{4} significa hidrógeno; A significa metileno que está no
sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo,
carbonilo o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al
mismo, significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno; y B
significa arilo que está sustituido una vez o muchas veces o está
no sustituido, o heteroarilo que está sustituido una vez una vez o
muchas veces o está no sustituido; y los estereoisómeros,
tautómeros y sales de los mismos, especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables; los procedimientos para la producción
de estos compuestos; las preparaciones farmacéuticas que contienen
estos compuestos; y el uso de estos compuestos para producir
preparaciones farmacéuticas.
Pueden mencionarse los siguientes documentos de
la técnica anterior:
en los documentos
EP-A-0 494 754, WO 94 03169 A,
EP-A-0 335 745 y
EP-A-0 325 559, se describen
derivados de hidroxipiridina que se diferencian de los compuestos
de fórmula I por el grupo B de fórmula
I.
El documento WO 96 22021 A describe derivados de
3-hidroxipiridin-4-ona
como inhibidores de la hidroxilación de las proteínas, que pueden
usarse para tratar estados fibróticos o fibroproliferativos.
Los términos generales usados anteriormente y en
lo sucesivo en el presente documento tienen preferiblemente los
significados siguientes en el contexto de la presente
solicitud:
Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o flúor,
pero también puede ser yodo.
El sufijo "inferior" indica un radical de
hasta 7, inclusive, especialmente de hasta 4, inclusive, átomos de
carbono.
Alquilo inferior y alquileno inferior son de
cadena lineal o ramificada. Por sí solos, por ejemplo, como alquilo
inferior, o como un componente de otros grupos, por ejemplo como
alcoxilo inferior, alquilamina inferior, alquilaminocarbonilo
inferior, alquilenhidroxilo inferior, pueden estar no sustituidos o
sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo; están
preferiblemente no sustituidos o sustituidos por hidroxilo.
El metileno puede estar no sustituido o
sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo; está
preferiblemente no sustituido o sustituido por hidroxilo.
Alquilo inferior es, por ejemplo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo,
n-hexilo o n-heptilo, preferiblemente metilo, etilo y
n-propilo.
Alcoxilo inferior es, por ejemplo,
n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-amiloxilo,
isoamiloxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo.
Alcoxicarbonilo inferior es, por ejemplo, alquil
(inferior)-O-C(O)-, por
ejemplo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, preferiblemente metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo.
Alquilamino inferior es, por ejemplo,
n-propilamino, n-butilamino, i-propilamino,
i-butilamino, preferiblemente metilamino y etilamino.
Dialquilamino inferior es, por ejemplo,
dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino,
n-butilamino, di-n-butilami-
no, n-propil-n-butilamino, preferiblemente dimetilamino, dietilamino y metiletilamino.
no, n-propil-n-butilamino, preferiblemente dimetilamino, dietilamino y metiletilamino.
Aminocarbonilo indica el radical carbamoílo --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} -- NH_{2}.
N-alquilaminocarbonilo inferior
es, por ejemplo, N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo, N-n-propilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo, preferiblemente
N-metilcarbamoílo y
N-etilcarbamoílo.
N,N-dialquilaminocarbonilo
inferior es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N-metil-N-etilcarbamoílo,
N,N-di-n-propilcarbamoílo,
N-metil-N-isopropilcarbamoílo,
preferiblemente N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo y
N-metil-N-etilcarbamoílo.
Alquileno inferior en sí o como componente de
otros grupos, por ejemplo, alquilendioxilo inferior,
alquilenhidroxilo inferior, alquilenamina inferior,
alquilencarboxilo inferior, alcanoiloxi
(inferior)-alquileno inferior, denota el grupo
-(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número natural del 1
al 7 inclusive, preferiblemente del 1 al 4 inclusive, y es por
ejemplo metileno, 1,2-etileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno.
Alquilendioxilo inferior denota el grupo
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es un
número natural del 1 al 7 inclusive, y es por ejemplo
metilendioxilo, 1,2-etilendioxilo,
1,3-n-propilendioxilo, preferiblemente metilendioxilo y
1,2-etilendioxilo.
Alquilenhidroxilo inferior denota el grupo
-(CH_{2})_{n}-OH en el que n es un
número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1
hasta 4 inclusive, y es por ejemplo metilenhidroxilo,
etilenhidroxilo, propilenhidroxilo, pero en particular
etilenhidroxilo y propilenhidroxilo.
Alquilen (inferior)-alcoxilo
inferior es alquilenhidroxilo inferior eterificado con alquilo
inferior, por ejemplo metoximetileno, metoxietileno, etoximetileno,
etoxietileno, especialmente etoxietileno, mientras que el
alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior es
alquilenhidroxilo inferior que está eterificado con alcanoílo
inferior, por ejemplo, acetoxietileno, acetoxipropileno,
preferiblemente acetoxietileno.
Alquilencarboxilo inferior denota el grupo --
(CH_{2})_{n} --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --
OH, en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive,
preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo
metilencarboxilo, etilencarboxilo, propilencarboxilo,
butilencarboxilo, principalmente metilencarboxilo, etilencarboxilo,
o propilencarboxilo, mientras que el alquilencarbonil
(inferior)-alcoxilo inferior es alquilencarboxilo
inferior esterificado con alquilo inferior, por ejemplo éster
metílico del ácido etilencarboxílico, éster etílico del ácido
etilencarboxílico, éster metílico del ácido propilencarboxílico,
éster etílico del ácido propilencarboxílico, éster metílico del
ácido butilencarboxílico, éster etílico del ácido
butilencarboxílico, especialmente éster etílico del ácido
etilencarboxílico, éster etílico del ácido propilencarboxílico o
éster etílico del ácido butilencarboxílico.
Alquilenamina inferior denota el grupo
-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, en el que n es
un número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1
hasta 4 inclusive, y es por ejemplo metilenamina, etilenamina,
propilenamina, butilenamina, pero también radicales en los que uno
o dos hidrógenos en el nitrógeno se sustituyen por alquilo inferior,
preferiblemente N-metil-alquilen
(inferior)-amina,
N,N-dimetil-alquilen
(inferior)-amina,
N-etil-alquilen
(inferior)-amina, N,N-dialquilen
(inferior)-amina,
N-metil-N-etil-alquilen
(inferior)-amina.
En el radical N-alcanoil
(inferior)-alquilen
(inferior)-amina, uno de los hidrógenos de la
alquilenamina inferior unidos a nitrógeno se sustituye por un
radical alcanoílo inferior, por ejemplo acetamidoetileno,
acetamidopropileno, especialmente acetamidoetileno.
Alcanoílo inferior es por ejemplo acetilo,
propanoílo, butanoílo y también formilo.
Formilalquileno inferior denota el grupo --
(CH_{2})_{n} --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --
H, en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive,
preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo
etilenaldehído, propilenaldehído, butilenaldehído, especialmente
etilenaldehído.
Alcoxicarbonilo inferior significa el grupo --
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} -- O --
(CH_{2})_{m} -- CH_{3}, en el que m es un número
natural desde 0 hasta 6 inclusive, preferiblemente desde 0 hasta 3
inclusive, y es por ejemplo metiloxicarbonilo.
Los anillos heterocíclicos que contienen oxígeno
son anillos saturados o insaturados con de cinco a siete miembros
de anillo, al menos uno de los cuales es oxígeno y en los que uno o
más heteroátomos adicionales pueden estar opcionalmente presentes,
por ejemplo nitrógeno, así por ejemplo dioxolano, dioxano, oxazol,
oxazina; también pueden opcionalmente oxidarse uno o más átomos de
carbono del anillo a carbonilo, por ejemplo en el caso de
dioxanona, oxazolona, oxazinona. Pueden ser no sustituidos o
sustituidos, especialmente no sustituidos o sustituidos por alquilo
inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo.
Arilo es fenilo o naftilo que está sustituido o
no sustituido. Arilo es preferiblemente fenilo, que está no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos
sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, alcoxilo inferior,
hidroxilo, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxilo,
amino o ciano. Arilo significa principalmente fenilo o naftilo no
sustituido, o fenilo que está sustituido por alquilo inferior,
alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno o trifluorometilo.
Heteroarilo es un radical aromático con de 5 a 7
átomos de anillo, en los que al menos uno de los átomos de anillo
es un heteroátomo, por ejemplo pirrolilo, furanilo, tiofenilo,
piridilo, piranilo, pirimidinilo. Se prefiere azaheteroarilo; esto
significa que al menos uno de los átomos de anillo es un átomo de
nitrógeno. El azaheteroarilo puede contener heteroátomos de anillo
adicionales, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; esto es por
ejemplo pirrolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. El
heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Se da
preferencia al heteroarilo que está no sustituido o sustituido por
uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes de alquilo
inferior, halógeno o trifluorometilo. El heteroarilo significa
principalmente piridilo no sustituido.
Los radicales tales como pirrolilo, piridilo,
pirimidinilo y pirazinilo pueden unirse mediante un átomo de
nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo, los radicales
tales como piridilo o pirimidinilo se unen preferiblemente por un
átomo-C.
Las sales de los compuestos de fórmula I son en
particular sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales
con bases, tales como las sales correspondientes de metales
alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio,
potasio o magnesio, sales de metales de transición
farmacéuticamente aceptables, tales como sales de zinc o de cobre,
o sales con amoniaco o aminas orgánicas, tales como aminas cíclicas,
tales como mono-, di- o trialquilaminas inferiores, tales como
hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo, mono-, di- o
trihidroxialquilaminas inferiores, hidroxialquil
(inferior)-alquilaminas inferiores o
polihidroxialquilaminas inferiores. Las aminas cíclicas son, por
ejemplo morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las
monoalquilaminas inferiores pueden ser por ejemplo etil- y
terc-butilamina, las dialquilaminas inferiores
pueden ser por ejemplo dietil- y diisopropilamina y las
trialquilaminas inferiores pueden ser por ejemplo trimetil- y
trietilamina. Las hidroxialquilaminas inferiores correspondientes
son, por ejemplo, mono-, di- y trietanolamina; las hidroxialquil
(inferior)-alquilaminas inferiores son por ejemplo
N,N-dimetilamino- y
N,N-dietilamino-etanol; la
polihidroxialquilamina inferior puede ser por ejemplo glucosamina.
En otros casos, pueden formarse también sales de adición de ácidos,
por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos
minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un
haluro de hidrógeno, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes,
tales como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ejemplo
ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos opcionalmente
insaturados, por ejemplo ácido malónico, maleico o fumárico, o tales
como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido tartárico o
cítrico, o con ácidos sulfónicos, tales como ácidos alcanoicos
inferiores o bencenosulfónicos opcionalmente sustituidos, por
ejemplo ácido metano- o p-toluenosulfónico. Los
compuestos de fórmula I con un grupo ácido, por ejemplo carboxilo,
y un grupo básico, por ejemplo amino, pueden estar también presentes
en forma de sales internas, es decir, en forma anfótera, o puede
existir parte de la molécula como una sal interna y otra parte como
una sal normal. Se incluyen también sales que no aceptables para su
uso farmacéutico, dado que estas pueden usarse por ejemplo para
aislar o purificar los compuestos I libres y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I tienen propiedades
farmacológicas valiosas, principalmente una marcada formación de
iones metálicos trivalentes, especialmente de hierro (A. E. Martell
y R. J. Motekaitis, "Determination and Use of Stability
Constants", VCH Publishers, Nueva York 1992). Como puede
demostrarse por ejemplo en el modelo animal usando la rata sometida
a colecistostomía a la que no se ha suministrado una sobredosis de
hierro (R. J. Bergeron et al., J. Med. Chem.
34, 2072-2078 (1991); G. F. Smith, W. H.
McCurdy y H. Diehl, Analyst 77,
418-422 (1952)) o el mono al que se ha suministrado
una sobredosis de hierro (R. J. Bergeron et al., Blood
81, 2166-2173 (1993)), en dosis de
aproximadamente 50 \mumol/kg, son capaces, entre otras cosas, de
prevenir el depósito de pigmentos que contienen hierro, y en el
caso de depósitos de hierro existentes, de realizar una eliminación
del hierro en el organismo.
Muchas estados de los animales de sangre
caliente, especialmente de los seres humanos, son el resultado de
un exceso de iones hierro(III) en la sangre y el depósito en
el tejido de pigmentos que contienen hierro, por ejemplo en el caso
de la hemocromatosis, hemosiderosis, cirrosis hepática y el
envenenamiento con compuestos de hierro. Otras enfermedades y
estados patológicos del organismo humano (y de los organismos de
otros animales de sangre caliente) que se asocian con sobredosis al
organismo de iones de hierro(III) (iones Fe^{3+}), son por
ejemplo la talasemia, la anemia drepanocítica, anemia
sideroacréstica, anemia aplásica y otras formas de anemia, en las
que desempeña un papel la hemosiderosis (es decir, un aumento local
o general en las reservas de hierro en tejidos del organismo que de
otro modo están ilesos). Este tipo incluye también estados
patológicos que se desarrollan en pacientes que han tenido varias
transfusiones de sangre o que han repetido tratamiento de diálisis
debido a una falta de función renal o a una insuficiencia renal.
Una reducción en la concentración de hierro(III) también es
de interés en el tratamiento de las enfermedades causadas por
microorganismos y parásitos dependientes de hierro(III), que
es de gran importancia no sólo en la medicina humana, especialmente
para la malaria, sino también en la medicina animal. Además, puede
usarse también la formación de complejos con otros metales
trivalentes para eliminarlos del organismo, por ejemplo para
eliminar aluminio en el caso de encefalopatía de diálisis y
osteomalacia, así como para el Alzheimer.
Se conoce desde hace mucho tiempo la deferoxamina
B (H. Bickel, H. Keberte y E. Vischer, Helv. Chim. Acta
46, 1385-9 [1963]) y se usa terapéuticamente
para este fin. Sin embargo, una desventaja de esta preparación es el
hecho de que con la administración oral, la deferoxamina y sus
sales tienen sólo una eficacia baja, insatisfactoria, y requieren
para todas las posibles aplicaciones anteriores una forma de
administración parenteral. Por tanto, por ejemplo un método
especialmente eficaz recomendado para administrar el principio
activo es mediante infusión subcutánea lenta (de 8 a 12 horas), lo
que requiere sin embargo el uso de un dispositivo mecánico que
puede llevarse, tal como una jeringuilla de infusión eléctrica.
Aparte de su inconveniencia, tales soluciones requieren una gran
cantidad de manejo, lo que restringe mucho su uso; en particular, no
es posible el tratamiento completo de la talasemia en países
mediterráneos, en oriente medio, en la India y en el sudeste
asiático, de la malaria en todo el mundo y de la anemia
drepanocítica en los países africanos. Estas enfermedades
ampliamente extendidas constituyen además un problema cada vez más
difícil para los servicios de salud en estos países, y la búsqueda
de un tratamiento más simple y más barato, preferiblemente mediante
una preparación oralmente efectiva, se ha vuelto un problema urgente
en este campo.
Se conoce del documento GB 2 118 176 que las
dosis orales de
1,2-dimetil-3-hidroxipirid-4-ona
y sus derivados de alquilo pueden reducir el exceso de hierro en
los tejidos. Sin embargo, hay claras indicaciones de que, por
ejemplo, la sustancia anterior, que se conoce también con el nombre
de deferiprona, muestra una toxicidad importante y puede así llevar
a efectos secundarios importantes. Además, cuando se administran
tales sustancias, están en una posición para superar la barrera
hematoencefálica y para desencadenar efectos secundarios no
deseados en el cerebro. En comparación con los compuestos
conocidos, los nuevos compuestos de la presente invención han
demostrado ser no sólo más eficaces oralmente, sino también bien
tolerados.
La presente invención proporciona así compuestos
de fórmula I que son notorios tanto por su extraordinaria eficacia
oral como por su tolerancia incluso en dosis elevadas.
En particular, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula I, en la que R_{1} significa hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no sustituido,
amino, alquilamino inferior no sustituido, dialquilamino inferior no
sustituido, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo
inferior, N,N-dialquilaminocarbonilo inferior,
carboxilo, ciano, hidroxilo, nitro o alquilendioxilo inferior, que
con el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene
oxígeno; R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que es no
sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo,
alquilenhidroxilo inferior, alquilen
(inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo
inferior no sustituido, alquilencarbonil
(inferior)-alcoxilo inferior no sustituido,
alquilenamina inferior, o N-alcanoil
(inferior)-alquilenamina inferior; R_{3} significa
hidrógeno, alquilo inferior, carboxilo, alcanoiloxi
(inferior)-alquileno inferior o
N-alquilaminocarbonilo inferior; R_{4} significa
hidrógeno; A significa metileno que está no sustituido o sustituido
por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con
R_{2} y los átomos unidos con éste significa un anillo
heterocíclico que contiene oxígeno; y B significa fenilo que está
sustituido una o muchas veces o está no sustituido, o naftilo, o
heteroarilo que está sustituido una o muchas veces o está no
sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que si no se
indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí o
como un constituyente de otros grupos pueden sustituirse
alternativamente por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
La invención se refiere principalmente a los
compuestos de fórmula I, en la que R_{1} significa hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, hidroxilo o
nitro; R_{2} significa alquilo inferior que está no sustituido o
sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo,
alquilenhidroxilo inferior o alquilenamina inferior; R_{3} y
R_{4} significan hidrógeno; A significa metileno que está no
sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo,
carbonilo o junto con R_{2} y los átomos unidos al mismo,
significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno, no
sustituido; y B significa fenilo o naftilo sustituido
individualmente o no sustituido o heteroarilo sustituido
individualmente o no sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que si
no se indica lo contrario, los alquilo inferior y alquileno inferior
en sí o como constituyentes de otros grupos pueden sustituirse
alternativamente por un halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
La invención se refiere sobre todo a los
compuestos de fórmula I en los que R_{1} significa hidrógeno, un
halógeno o alquilo inferior no sustituido; R_{2} significa
alquilo inferior que no sustituido o sustituido por halógeno,
hidroxilo o trifluorometilo, o alquilenhidroxilo inferior; R_{3}
y R_{4} significan hidrógeno; A significa metileno no sustituido
o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, o junto con
R_{2} y los átomos unidos al mismo, significa un sistema cíclico
heterocíclico que contiene oxígeno no sustituido; y B significa
fenilo o naftilo sustituido individualmente o no sustituido o
heteroarilo sustituido individualmente o no sustituido; y los
estereoisómeros, tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, en los que si no se indica lo contrario, alquilo
inferior y alquileno inferior en sí o como un constituyente de otros
grupos pueden sustituirse alternativamente por halógeno, hidroxilo
o trifluorometilo.
\newpage
La invención se refiere en particular a los
compuestos y las sales de los mismos que se describen
específicamente en los ejemplos.
La invención se refiere en particular a
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona,
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metil-bencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-4-fluorofenil-metil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-4-clorofenil-metil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-clorobencil)-1H-piridin-4-ona;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos pueden producirse de manera
conocida, en la que por ejemplo un compuesto de fórmula II
en el que R_{1}, R_{3} y B se
definen como en la fórmula I, Z es metileno no sustituido o
sustituido, en el que los sustituyentes pueden existir opcionalmente
en forma protegida, o es carbonilo, y R_{5} se define como
R_{4} en la fórmula I, o es opcionalmente un grupo protector
adecuado, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
III
(III)H_{2}N
---
R_{2}
en el que R_{2} se define como en
la fórmula I, para formar un compuesto de fórmula
IV
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5}, B y Z se definen como en la fórmula I y II, y
este compuesto a) de ser necesario, se convierte en un compuesto de
fórmula I simultáneamente escindiendo un grupo protector R_{5} y
un grupo protector opcional presente en el grupo Z, y, si se desea,
se convierte en otro compuesto de fórmula I, y/o si se desea, una
sal obtenida se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o
si se desea, un compuesto libre obtenido de fórmula I con
propiedades de formación de sales se convierte en una sal,
o
b) de ser necesario, tras escindir un grupo
protector R_{5} o un grupo protector opcional presente en el
grupo Z, se convierte primero en otra forma protegida de un
compuesto de fórmula I, y si se desea, se convierte en una forma
protegida de otro compuesto de fórmula I, y se convierte
posteriormente en un compuesto de fórmula I mediante escisión de
los grupos protectores restantes, y, si se desea, se convierte en
otro compuesto de fórmula I, y/o si se desea, una sal obtenida se
convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o si se desea, un
compuesto libre obtenido de fórmula I con propiedades de formación
de sales se convierte en una sal.
En la descripción más detallada del procedimiento
que sigue, si no se indica de otro modo, los símbolos
R_{1}-R_{5}, A, B y Z tienen los significados
facilitados de las fórmulas I y II.
El procedimiento se corresponde con la reacción
conocida de
3-hidroxipiran-4-onas
con amoniaco o con aminas primarias.
Los grupos protectores, su inserción y su
escisión se describen, por ejemplo, en J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
Londres, Nueva York, 1973, y en "Methoden der organischen
Chemie", Houben-Weyl, 4ª edición, vol. 15/1,
Georg-Thieme Publishing, Stuttgart 1974, así como en
Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley & Sons, Nueva York, 1981. Lo que caracteriza a los
grupos protectores es que pueden escindirse fácilmente, por ejemplo,
por solvólisis, por reducción, por fotólisis o también en
condiciones fisiológicas, sin que tenga lugar ninguna reacción
secundaria no deseada.
Los grupos hidroxilo pueden estar presentes por
ejemplo en forma de un grupo éster o éter fácilmente escindible,
preferiblemente un grupo alcanoil- o aralcanoiléster o un grupo
cicloheteroalquil-, aralquil- o alcoxialquiléter, pero también un
grupo sililéster o sililéter, especialmente como acetil- o
benzoiléster o como tetrahidropiranil-, bencil- o
metoximetiléter.
La reacción entre la piranona de fórmula II y la
amina de fórmula III tiene lugar sin disolventes o en disolventes
polares inertes, adecuados, especialmente alcoholes mono- o
polivalentes, por ejemplo alcanoles inferiores o alcanopolioles
inferiores, tales como metanol, propanol, isopropanol, glicol,
propanodiol, o en particular etanol, etilenglicol o dietilenglicol.
Ocasionalmente es ventajosa la adición de una base, por ejemplo una
amina terciaria.
La reacción tiene lugar a temperatura ambiente o
a temperaturas elevadas, preferiblemente entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La
temperatura puede también elevarse o bajarse durante la
reacción.
Los materiales de partida de fórmula II son
novedosos y la presente invención se refiere también a los mismos.
Pueden producirse mediante procedimientos conocidos, haciendo
reaccionar el ácido piromecónico [Nº de registro CAS:
496-63-9] o derivados adecuados con
los aril- o heteroarilaldehidos correspondientes y, de ser
necesario, añadiendo posteriormente grupos protectores adecuados, y
opcionalmente mediante la formación adicional de derivados mediante
métodos conocidos.
De este modo, por ejemplo, se obtienen compuestos
de fórmula II haciendo reaccionar ácido piromecónico con un
aldehído de fórmula V
(V)R_{1} ---
B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
H
en la que R_{1} y B tienen los
significados facilitados en la fórmula I, de manera conocida en una
solución etanólica de hidróxido de sodio, y entonces, si se desea,
se añaden grupos protectores adecuados, de modo que por ejemplo, la
función 3-hidroxilo se eterifique de manera
conocida con un haluro de aralquilo y la función hidroxilo
exocíclica se proteja con un cicloheteroalquil
éter.
La escisión de los grupos protectores que no son
constituyentes del producto final deseado de fórmula I se efectúa
de un modo conocido per se, por ejemplo mediante solvólisis,
especialmente hidrólisis, alcoholisis o acidolisis, o mediante
reducción, especialmente hidrogenolisis o reducción química, donde
sea apropiado por etapas o simultáneamente.
Los compuestos de fórmula I pueden también
convertirse en otros compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en el que
A es hidroximetilideno, puede oxidarse al correspondiente compuesto
de carbonilo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula I, en
el que A significa carbonilo. La reacción se lleva a cabo por
ejemplo en un disolvente inerte no polar, tal como un
halógenoalcano inferior, añadiendo un sulfóxido de dialcano y un
complejo de piridina-SO_{3}.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en el que
A es hidroximetilideno, puede también reducirse por ejemplo al
correspondiente alcano, con lo que se obtiene un compuesto de
fórmula I, en la que A significa metileno. Para realizar esto, el
compuesto se acila primero y entonces se hace reaccionar con
hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio.
Un compuesto de fórmula I, en el que R_{2} es
hidroxialquileno y A es hidroximetilideno, puede hacerse reaccionar
de manera conocida, por ejemplo en presencia de un ácido, para
formar un éter interno, de modo que R_{2} y A junto con los átomos
a los que están unidos formen un azaheterociclo que contiene
oxígeno;
de modo que R_{2} y R_{3} junto con los
átomos a los que están unidos formen un azaheterociclo que contiene
oxígeno.
Un compuesto de fórmula I, en el que R_{2} es
alquilencarboxilo inferior y A es hidroximetilideno, puede hacerse
reaccionar de manera conocida, por ejemplo en presencia de un
ácido, para formar un éster interno, de modo que R_{2} y A junto
con los átomos a los que están unidos formen un azaheterociclo que
contiene oxígeno.
Si los compuestos de partida de fórmula I o
cualquier producto intermedio contienen grupos reactivos que
interfieran, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo o amino, estos
pueden protegerse temporalmente mediante grupos protectores
fácilmente eliminables. Sin embargo, para la reacción, también
puede usarse ventajosamente un producto intermedio adecuado de
fórmula IV.
Para el tratamiento final de los compuestos que
pueden obtenerse de fórmula I o sus sales, y, si fuese necesario,
los productos intermedios, se utilizan los procedimientos
habituales, por ejemplo la solvólisis de reactivos en exceso,
recristalización, cromatografía, por ejemplo cromatografía de
partición, de iones o de gel, que divide entre las fases de
disolvente orgánica e inorgánica; extracción simple o múltiple,
especialmente tras acidificar o elevar la basicidad o el contenido
en sal, secado sobre sales higroscópicas o a altas temperaturas,
pasando opcionalmente una corriente de gas a su través o sobre
ellas; por digestión; filtrado; lavado; disolución; evaporación (si
fuera necesario a vacío o a alto vacío); destilación;
precipitación; centrifugación; cristalización, por ejemplo de
compuestos obtenidos en forma de aceite o de las aguas madres, con
lo que puede también usarse un cristal del producto final para la
siembra; liofilización; o una combinación de dos o más de dichas
etapas para el tratamiento final, que pueden también usarse
repetidamente; etc.
Los materiales de partida y los productos
intermedios pueden usarse en forma pura, por ejemplo tras su
tratamiento final, como se acaba de mencionar, en forma
parcialmente purificada o también, por ejemplo, directamente en
forma de productos brutos.
Los compuestos, incluyendo sus sales, pueden
obtenerse también en forma de hidratos o solvatos, o sus cristales
pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la
cristalización.
Los disolventes y los diluyentes son, por
ejemplo, agua, alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores, tales
como metanol, etanol, propanol o butanol, dioles tales como
etilenglicol, trioles o polioles, tales como glicerol o
dietilenglicol, o alcoholes arílicos, tales como fenol o alcohol
bencílico, amidas de ácido, por ejemplo amidas de ácido carboxílico,
tales como N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida, amidas de ácidos inorgánicos,
tales como triamida de ácido hexametilfosfórico, éteres, por
ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano o dioxano, o
éteres acíclicos, tales como dietil éter o dimetil éter de
etilenglicol, hidrocarburos halogenados, tales como haloalcanos
inferiores, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, cetonas,
tales como acetona, nitrilos, tales como acetonitrilo, ésteres,
tales como acetato de etilo, bis-alcanosulfóxidos,
tales como dimetilsulfóxido, compuestos heterocíclicos que
contienen nitrógeno, tales como N-metilpirrolidona
o piridina, hidrocarburos, por ejemplo alcanos inferiores, tales
como hexano o heptano, o compuestos aromáticos, tales como benceno,
tolueno o xileno(s), o mezclas de estos disolventes, siendo
posible que se seleccionen en cada caso los disolventes adecuados
para las reacciones y etapas de tratamiento final mencionadas
anteriormente.
En el método de la presente invención, los
materiales de partida y los productos intermedios utilizados, cada
uno en forma libre o en forma de sal, son preferiblemente los que
conducen a los compuestos de fórmula I o sales de los mismos
descritas al comienzo como especialmente útiles. Nuevos materiales
de partida y productos intermedios, en forma libre o en forma de
sales, respectivamente, que se usan para producir compuestos I o
sales de los mismos, así como su uso y los métodos para producirlos,
forman de modo similar un objeto de la invención.
La invención se refiere a aquellas formas del
procedimiento según las cuales se utiliza como material de partida
un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en
cualquier etapa del procedimiento y se llevan a cabo el resto de las
etapas del procedimiento o en las cuales se forma un material de
partida en las condiciones de reacción o se usa en forma de un
derivado, por ejemplo una sal, de los mismos.
Las sales de los compuestos I pueden prepararse
de una manera conocida. Las sales de adición de ácidos, por
ejemplo, pueden obtenerse de los compuestos I tratándolos con un
ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las
sales con bases pueden obtenerse tratándolas con una base adecuada
o un reactivo de intercambio iónico adecuado. Las sales de los
compuestos I pueden convertirse en los compuestos I libres por los
medios habituales, las sales de adición de ácidos, por ejemplo,
tratándolas con una composición básica adecuada o con un reactivo
de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases, por ejemplo,
tratándolas con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio
iónico adecuado.
Las sales de los compuestos I pueden convertirse
en otras sales de los compuestos I de manera conocida; las sales de
adición de ácidos pueden convertirse, por ejemplo, en otras sales
de de adición de ácidos, por ejemplo, tratando una sal de un ácido
orgánico tal como clorhídrico, con una sal metálica adecuada, tal
como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo, con
acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal
orgánica resultante, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y
por tanto precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o de las condiciones de
reacción, los compuestos I con características de formación de sales
pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.
Dado que los compuesto I en forma libre y en
forma de sus sales están estrechamente relacionados, anteriormente
y en lo sucesivo en el presente documento, el término compuesto I
libre también se refiere, donde sea adecuado, dentro del significado
y el fin de esta invención a las sales de los mismos, y el término
sales se refiere igualmente al correspondiente compuesto I
libre.
Los compuestos I, incluyendo sus sales de
compuestos formadores de sales, también pueden obtenerse en forma
de sus hidratos y/o también pueden incluir otros disolventes,
usados por ejemplo cuando fuesen necesarios para la cristalización
de compuestos presentes en forma sólida.
Dependiendo de la elección de los materiales de
partida y los métodos, los compuestos I y sus sales pueden estar
presentes en forma de uno de sus posibles isómeros, por ejemplo
estereoisómeros o tautómeros, o como una mezcla de los mismos.
Enantiómeros puros, diastereoisómeros puros o tautómeros puros
pueden así obtenerse, por ejemplo como los isómeros puros.
Correspondientemente, los racematos o las mezclas
diastereoisoméricas pueden estar presentes por ejemplo como las
mezclas isoméricas. Las mezclas isoméricas de compuestos de fórmula
I en forma libre o en forma de sales, que pueden obtenerse mediante
el procedimiento o de otro modo, pueden separarse en sus componentes
del modo habitual, por ejemplo en base a las diferencias
físico-químicas en sus constituyentes, mediante un
método conocido, por ejemplo mediante cristalización fraccionada,
destilación y/o cromatografía. El isómero más activo se aísla
ventajosamente.
De modo similar, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables
para el tratamiento de enfermedades que causan o que son causadas
por un exceso de hierro en seres humanos o en animales,
preferiblemente en la forma de preparaciones farmacéuticamente
aceptables, especialmente en un procedimiento para el tratamiento
terapéutico del organismo humano, así como tal proceso de
tratamiento.
La invención se refiere igualmente a las
preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, así
como los procedimientos para la producción de los mismos. Las
preparaciones farmacéuticas en cuestión son aquellas que se usan
para la administración por vía enteral, especialmente oral, también
rectal, y aquellas que se usan para la administración parenteral a
animales de sangre caliente, en particular a seres humanos, que
contienen el principio activo farmacológico sólo o junto con
excipientes farmacéuticos convencionales. Las preparaciones
farmacéuticas contienen (en porcentajes en peso) por ejemplo desde
aproximadamente el 0,001% hasta el 100%, preferiblemente desde
aproximadamente el 0,1% hasta el 100% del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas para
administración por vía enteral o parenteral son, por ejemplo,
aquellas en forma de dosis únicas, tales como comprimidos
recubiertos, comprimidos no recubiertos, comprimidos dispersables,
comprimidos efervescentes, cápsulas, polvos de suspensión,
suspensiones o supositorios, o ampollas. Estas se producen de
manera conocida, por ejemplo, por procedimientos convencionales de
recubrimiento, mezclado, granulación o liofilización. Las
composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden
obtenerse, por ejemplo, combinando el principio activo con
vehículos sólidos, granulando una mezcla resultante cuando sea
adecuado, y tratando la mezcla o los gránulos, si se desea o si
fuera necesario, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos
tras la adición de excipientes adecuados. Los vehículos adecuados
son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa,
sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o
fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o
hidrogenofosfato de calcio, en un sentido más amplio también
aglutinantes, tales como pastas de almidón usando por ejemplo
almidón de maíz, de trigo, de arroz o de patata, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa o polivinilpirrolidona, y, si se desea,
disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, en
un sentido más amplio también almidón de carboximetilo,
polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de
los mismos, tal como alginato de sodio. Los excipientes son
especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo
ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales
como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol.
Pueden proporcionarse recubrimientos adecuados, de ser necesario
entéricos, a los núcleos de los comprimidos usando, entre otros,
soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos
adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de
recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa
adecuadas, tales como acetilcelulosa, ftalato o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse a los comprimidos o a
los recubrimientos de los comprimidos tintes o pigmentos, por
ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes
dosis del principio activo.
Los comprimidos dispersables son comprimidos que
se disgregan rápidamente en una cantidad comparativamente pequeña de
líquido, por ejemplo, agua, y que contienen opcionalmente sustancias
aromáticas o sustancias que enmascaran el sabor del principio
activo. Pueden usarse ventajosamente para la aplicación oral de
dosis únicas, en las que la cantidad de principio activo a
aplicarse es tan grande que no puede ya tomarse cómodamente en forma
de comprimidos que deben tragarse enteros sin dividirse o
masticarse, especialmente por niños. Preparaciones farmacéuticas
administrables adicionales son cápsulas duras que consisten en
gelatina, y también cápsulas blandas, selladas, que consisten en
gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las
cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de
gránulos, por ejemplo en una mezcla con cargas, tales como lactosa,
aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como
estearato de magnesio o talco, y estabilizantes cuando sean
adecuados. En las cápsulas blandas, el principio activo está
preferiblemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales
como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles
líquidos, y pueden añadirse igualmente estabilizantes.
Además, para una forma de administración oral,
también pueden considerarse polvos de suspensión, por ejemplo
aquellos denominados "polvo en botella", abreviado a
"PIB" ("powder in bottle"), o suspensiones listas para
beber. Para esta forma, se mezcla el principio activo por ejemplo
con sustancias tensioactivas farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo laurilsulfato de sodio o polisorbato, excipientes de
suspensión, por ejemplo hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa u otra sustancia ya conocida de la
técnica anterior y descrita por ejemplo en "Handbook of
Pharmaceutical Excipients" (guía de excipientes farmacéuticos),
reguladores de pH, tales como ácido cítrico o tartárico y sales de
los mismos o un tampón de la farmacopea de los EE.UU., y
opcionalmente cargas, por ejemplo lactosa, y excipientes
adicionales, y se llenan en receptáculos adecuados, ventajosamente
botellas pequeñas o ampollas que contienen una porción.
Directamente antes de su uso se añade una cierta cantidad de agua y
se produce la suspensión agitando. Alternativamente, también puede
añadirse el agua antes de su llenado.
Preparaciones farmacéuticas adecuadas que pueden
administrarse por vía rectal son, por ejemplo, supositorios que
consisten en una combinación del principio activo y una base de
supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilenglicoles o alcanoles superiores. Además, también pueden
usarse cápsulas rectales de gelatina, y éstas contienen una
combinación del principio activo con una sustancia base. La
sustancia base puede ser por ejemplo triglicéridos líquidos,
polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral son especialmente soluciones acuosas de un principio
activo en forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en
agua, en el sentido más amplio también suspensiones del principio
activo, tales como suspensiones inyectables oleosas adecuadas
usando disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como
aceites, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos
sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o
suspensiones inyectables acuosas que contienen agentes que aumentan
la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol
y/o dextrano, y donde sea adecuado estabilizantes.
La dosificación del principio activo puede
depender de varios factores, tales como la eficacia y la duración
de la eficacia del principio activo, la gravedad de la enfermedad a
ser tratada o de sus síntomas, el método de aplicación, las
especies, el sexo, la edad, el peso y/o la condición individual del
animal de sangre caliente. Las dosis que deben administrarse
diariamente, para la aplicación oral, son entre 10 y 120 mg/kg,
especialmente entre 20 y 80 mg/kg, y para un animal de sangre
caliente con un peso corporal de aproximadamente 40 kg,
preferiblemente entre 400 mg y 4800 mg, especialmente entre 800 mg y
3200 mg, que se divide convenientemente en de 2 a 12 dosis
únicas.
La invención descrita anteriormente puede
ilustrarse mediante los ejemplos siguientes, sin quedar restringida
a ellos. Si no se indica lo contrario, las abreviaturas anteriores
y en lo sucesivo en el presente documento son como sigue:
dimetilformamida = N,N-dimetilformamida; acetato de
etilo = éster etílico del ácido acético; éter = dietil éter; HCl =
ácido clorhídrico, solución acuosa; NaOH = hidróxido de sodio,
solución acuosa; p.f. = punto de fusión.
Se disuelven 12,37 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
en 200 ml de metanol y se hidrogenan a temperatura ambiente sobre
1,2 g de paladio-carbono (5%) hasta la captación de
1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por
filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotativo. Tras la recristalización en metanol, se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 198-200ºC.
Puede prepararse el material de partida por
ejemplo de la siguiente manera:
Se añaden 29,5 g de
3-hidroxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona
(descrita en el documento BE 651427 [Nº CAS:
4940-15-2]) y 40 g de carbonato
potásico en polvo, con agitación, a 210 ml de dimetilformamida. Se
añaden 24,3 g de bromuro de bencilo y se agita la suspensión
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se lleva a cabo el
tratamiento final vertiendo 100 ml de agua y extrayendo dos veces,
cada vez con 300 ml de acetato de etilo. Se lavan cuatro veces las
fases orgánicas, cada vez con 50 ml de agua, entonces se combinan y
se secan sobre sulfato de magnesio. El producto de la desecación se
elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador
rotativo. Se agita el residuo con dietil éter y elimina por
filtración. Tras el secado se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona
como cristales de color amarillo pálido. P.f.
121-122ºC.
Se mezclan 23,1 g de
3-benciloxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona
con 250 ml de diclorometano y 10 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano [Nº CAS
110-87-2]. Tras añadir 0,1 g de
ácido p-toluenosulfónico, se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente. Se lava la solución una vez con una solución
diluida de bicarbonato sódico y dos veces con agua. Entonces, se
seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Tras la evaporación, se
obtiene
3-benciloxi-2-[fenil-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
como una mezcla diastereoisomérica cristalina amarillenta. P.f.
115-116,5ºC.
Se llevan a ebullición a reflujo 11,8 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 26 horas junto con 10 ml de etanolamina en 100 ml de etanol.
El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un
evaporador rotativo. Se recoge el residuo en 200 ml de acetato de
etilo y se lava tres veces, cada vez con 50 ml de agua. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
hasta sequedad en un evaporador rotativo. Queda la
3-benciloxi-1-(2-(hidroxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como residuo en forma de una resina marrón. Mezcla
diastereoisomérica, valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60; acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 3,39 g de
3-benciloxi-1-(2-(hidroxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 3 horas en 40 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. El tratamiento
final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se
diluye el residuo con 50 ml de agua y se cubre con 10 ml de acetato
de etilo. Ahora, se añaden con agitación 25 ml de solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. El producto que precipita se elimina
por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado
se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxifenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 191,5-192,5ºC.
Se hidrogenan 2,14 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxifenil-metil)-1H-piran-4-ona
(ejemplo 1d) en 200 ml de metanol sobre 0,5 g de
paladio-carbono (5%) a presión normal a una
temperatura de 50ºC, hasta la captación de 2 moles de H_{2} por
mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el
filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Se recristaliza el
residuo en etanol, y se obtiene
2-bencil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 228-230ºC.
Puede producirse el mismo producto también de la
siguiente manera:
Se agitan 0,915 g de
2-bencil-3-hidroxi-1-(2-acetoxi-etil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 42) durante 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla
de 2 ml de NaOH 2N y 10 ml de etanol. Se añaden entonces 2 ml de
HCl 2N y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra
la mezcla y se lava con etanol frío. Tras el secado se obtiene
2-bencil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Se hidrogenan 1,72 g de
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1 para producir
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 180-185ºC, transformación
cristalina, entonces p.f. 200-203ºC.
Puede prepararse el material de partida por
ejemplo de la siguiente manera:
Se disuelven 5,6 g de ácido piromecónico
(3-hidroxi-piran-4-ona)
[Nº CAS: 496-63-9] en 10 ml de agua
y 24,5 ml de NaOH 2N con agitación a temperatura ambiente. Se
añaden 6,33 g de 4-fluorobenzaldehído y 25 ml de
etanol y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El
tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador
rotativo y neutralizando la solución acuosa resultante con 24,5 ml
de HCl 2N. El producto cristalizado se elimina por filtración, se
lava con agua y se seca. Se obtiene
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 154-156ºC.
Se obtiene
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 9 g de
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en dimetilformamida y carbonato potásico.
Cristales incoloros, p.f.: 117-117,5ºC
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1b como una mezcla diastereoisomérica
cristalina haciendo reaccionar 10,8 g de
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-pirano.
P.f. 104-107ºC
Se llevan a ebullición a reflujo 4,1 g de
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 24 horas en 40 ml de etanol y en 8 ml de etanolamina. Tras
el tratamiento final de modo análogo al ejemplo 1c, se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina quebradiza. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice 60,
acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 13,7 g
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 3 horas en 150 ml de etanol y 50 ml de HCl 2N. El
tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador
rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se cubre con 50
ml de acetato de etilo. Se añaden entonces 50 ml de NaOH 2N con
agitación. El producto que precipita se elimina por filtración y se
lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado, queda
2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 187-187,5ºC.
Se hidrogenan 0,643 g de
3-benciloxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
en 25 ml de metanol sobre 0,1 g de paladio-carbono
(5%) a presión normal y a temperatura ambiente, hasta la captación
de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador
y recristalizar en metanol, se obtiene
3-hidroxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona.
P.f.: 210-213ºC.
Puede prepararse el material de partida por
ejemplo de la siguiente manera:
Se mezclan 4,6 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) con 50 ml de una solución al 30% de metilamina en
etanol y se deja reposar sellado durante 96 horas a temperatura
ambiente. El tratamiento final se realiza concentrando hasta
sequedad en un evaporador rotativo. Se obtiene una mezcla
diastereoisomérica bruta de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona.
Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol =
9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales de color amarillo pálido a partir de 4,1 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d. P.f.:
181,5-183,5ºC.
Se hidrogenan 0,95 g de
2-benzoil-3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-1H-piridin-4-ona
en metanol a temperatura ambiente y a presión normal hasta la
captación de 2 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el
catalizador, se concentra el producto por evaporación en un
evaporador rotativo y el residuo se cromatografía sobre 20 g de gel
de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol
en una razón de 95:5. A un tamaño de fracción de 17 ml, se eluye el
producto en fracciones de 6-20. Tras la
recristalización en etanol se obtiene
2-benzoil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f. 195-200ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se agitan 3,39 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) durante 26 horas a 120ºC junto con 5 ml de
2-benciloxietilamina en 25 ml de dietilenglicol. El
tratamiento final se realiza diluyendo con 300 ml de agua y
extrayendo dos veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Se
lavan 3 veces las fases orgánicas, con 50 ml de agua cada vez. Se
combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio,
se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre 260 g de gel
de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a
una razón de 98/2. A un tamaño de fracción de 140 ml, las
fracciones 11-24 contienen el producto. Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina de color amarillo claro. Mezcla diastereoisomérica,
valor de Rf: 0,31 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol =
95/5).
Se llevan a ebullición a reflujo 2,65 g de
3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona
durante 3 horas en 25 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. Se elimina el
etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa
restante con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. Se
extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de
etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml
de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta
sequedad en un evaporador rotativo. Se recristaliza el residuo en
acetato de etilo. De este modo se obtiene
3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales amarillentos, p.f.: 154-155ºC.
Se añaden 1,79 g de
3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
a 20 ml de dicloroetano y 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Se añaden
3,5 ml de trietilamina y se enfría en un baño de hielo a una
temperatura interna de 3-5ºC. Entonces, se añaden
2,58 g de complejo de piridina \cdot SO_{3} [Nº CAS:
26412-87-3] y se deja descongelar la
mezcla de nuevo a temperatura ambiente. Tras agitar durante 18
horas a temperatura ambiente, la mezcla se extrae dos veces mediante
agitación con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador
rotativo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El
eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a una razón de
95/5. Se obtiene la
2-benzoil-3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como un aceite amarillo espeso. Valor de Rf: 0,18 (gel de sílice
60, acetato de etilo/etanol = 95/5).
Se hidrogenan 0,6 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1H-piridin-4-ona
en 20 ml de metanol a temperatura ambiente y presión normal hasta la
captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se
elimina por filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad. Se
recristaliza el residuo en metanol. De este modo se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 189-190,5ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se disuelven con agitación 5,6 g de ácido
piromecónico en 11 ml de agua y 23,7 ml de NaOH 2N a temperatura
ambiente. Se añaden 5,52 g de
piridin-3-carbaldehído [Nº CAS:
500-22-1] y se agitan durante 18
horas a temperatura ambiente. Se realiza la neutralización con 23,7
ml de HCl 2N y se enfría la suspensión cristalina resultante en un
baño de hielo durante 2 horas. La mezcla se filtra y se lava con un
poco de agua fría. Tras el secado se obtiene
2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona.
Cristales de color amarillo pálido, p.f.: 176-180ºC
con descomposición.
Se vierten 60 ml de dimetilformamida sobre 10,6 g
de
2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
y 14 g de carbonato potásico. Se agita la mezcla en un baño de
hielo y se añaden 8,27 g de bromuro de bencilo. Tras agitar durante
6 horas en un baño de hielo, se deja descongelar la mezcla a
temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 16 horas
más. Se vierte sobre 500 ml de agua y se extrae dos veces, cada vez
con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan cuatro veces las fases
orgánicas, cada vez con 50 ml de agua. Se combinan las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el
filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se
cromatografía el residuo sobre 300 g de gel de sílice. El eluyente
es una mezcla de acetato de etilo y etanol en una razón de 95/5. Se
obtiene de este modo
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-piran-4-ona
como una espuma amarilla quebradiza. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice
60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se disuelven 7,39 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-piran-4-ona
en 75 ml de diclorometano y 4,3 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano. Se
añaden 5 ml de una solución de HCl en dietil éter (5N) y se deja
reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agita una vez
la solución con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y
dos veces con 20 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
obtiene como residuo
3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
en forma de una resina amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor
de Rf: 0,42 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 4,3 g de
3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 18 horas junto con 5 ml de etanolamina en 50 ml de etanol,
y se elimina entonces el etanol en un evaporador rotativo. Tras un
tratamiento final análogo al del ejemplo 1c, se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina amarilla resistente. Mezcla diastereoisomérica,
valor de Rf: 0,41 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol =
4/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 2,7 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 3 horas en 12 ml de etanol y 12 ml de HCl 2N. Se elimina el
etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa
restante con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. Se
extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de
etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas dos veces, con 20 ml
de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta
sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en
diclorometano se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil]-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f.: 182-183ºC.
Se hidrogenan 1,34 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
en 30 ml de metanol sobre 0,13 g de paladio-carbono
(5%) a la presión normal y a temperatura ambiente, hasta la
captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el
catalizador y recristalizar en metanol/agua, se obtiene
3-hidroxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
como monohidrato. P.f. 215-220ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se mezclan 2 g de
3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona
(ejemplo 6c) con 13 ml de etanol y 13 ml de una solución al 30% de
metilamina en etanol. Se calienta durante una hora a 40ºC y entonces
durante 24 horas a temperatura de reflujo. El tratamiento final se
realiza concentrando hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se
cromatografía el residuo sobre 75 g de gel de sílice. El eluyente
es una mezcla de acetato de etilo y etanol en una razón de 6/1. De
este modo se obtiene
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una espuma amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf:
0,09 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 6/1).
Se dejan reposar 2,45 g de
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 20 horas en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N.
Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la
solución acuosa resultante con una solución acuosa de bicarbonato
sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces,
con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las
fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el
filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo.
Tras la recristalización en acetato de etilo, se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona.
Cristales de color beige claro, p.f.:
169-174ºC.
El ácido
4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
se obtiene a partir de 0,733 g de ácido
4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
mediante la hidrogenación catalítica de manera análoga al ejemplo 1
y la recristalización en metanol. Cristales rojizos, p.f.:
192-195ºC.
El material de partida se prepara por ejemplo de
la siguiente manera:
Se agitan 2,5 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) y 2,57 g de ácido 4-aminobutírico [Nº
CAS: 56-12-2] durante 12 horas a
120ºC en una mezcla de 10 ml de tributilamina y 5 ml de
etilenglicol. Se vierte la mezcla en 100 ml de agua y se ajusta a
pH 5 con ácido clorhídrico diluido. Se extrae dos veces el producto
que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos
veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan
las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador
rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo se obtiene
ácido
4-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-butírico.
Mezcla diastereoisomérica, cristales incoloros, p.f.:
205-210ºC.
Se llevan a ebullición a reflujo 0,95 g de ácido
4-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-butírico
durante 3 horas en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N.
Se añaden 15 ml de NaOH 2N y se elimina el etanol en un evaporador
rotativo. Se diluye la solución restante con 50 ml de agua y se
extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se
desechan las fases de acetato de etilo. Se acidifica la fase
alcalina acuosa con 6 ml de HCl 2N y se extrae dos veces el
producto que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se
lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se
combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio,
se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotativo. Se obtiene ácido
4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
tras recristalización en metanol. Cristales incoloros, p.f.:
205-210ºC.
Se hidrogenan 1,2 g de ácido
4-[2-(acetoxi-fenil-metil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
de manera análoga al ejemplo 2, y se obtiene ácido
4-(2-bencil-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il)-butírico
tras la recristalización en etanol. Cristales beige, p.f.:
170-172ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se suspenden 1,28 g de ácido
4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
(ejemplo 8b) en 60 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se
añaden 1,1 ml de piridina y 0,48 ml de anhídrido acético. Tras
añadir 0,05 g de
4-dimetilamino-piridina [Nº CAS:
1122-58-3] se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El tratamiento
final se realiza lavando una vez con 10 ml de HCl 2N y tres veces
con 10 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se filtra. El filtrado se concentra por evaporación en
un evaporador rotativo. Se obtiene ácido
4-[2-(acetoxi-fenil-metil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico.
Espuma amorfa, beige. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60;
diclorometano/etanol 4/1).
Se obtiene
3-hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 2,04 g de
3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 157-159ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se obtiene
3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
de
manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona (ejemplo 1b). Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,08 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 6/1).
manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona (ejemplo 1b). Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,08 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 6/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 2,8 g de
3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-
metil]-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 151-152ºC.
Se hidrogenan 1,1 g de
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
en 50 ml de metanol sobre 0,2 g de paladio-carbono
(5%) a presión normal y a temperatura ambiente, hasta la captación
de 2 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador
y recristalizar en etanol, se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona.
P.f. 179-190ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se obtiene
2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 3,36 g de ácido
piromecónico y 7,27 g de
3-metoxi-4-benciloxi-benzaldehído.
P.f. a partir de 142ºC transformación cristalina, a partir de 190ºC
descomposición.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a a partir de 3,74 g de
2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona.
P.f.: 116-117ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6c a partir de
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona.
Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,8 (gel de sílice 60,
acetato de etilo/diclorometano 1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piri-
din-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,18 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
din-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,18 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6b a partir de 1,58 g de
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piran-4-ona
tras la recristalización en acetato de etilo. Cristales incoloros,
p.f.: 172-173ºC.
Se hidrogenan 0,834 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, para producir
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como una espuma amorfa. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice 60, acetato
de etilo/etanol 6/1).
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se obtiene
3-hidroxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 2,82 g de ácido Kojic
[Nº CAS: 501-30-4] y 2,33 g de
benzaldehído. P.f. 148-149,5ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6b a partir de
3-hidroxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona.
Resina amarilla, valor de Rf: 0,57 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol 9/1).
Se disuelven 7,0 g de
3-benciloxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona
con 15 ml de dimetoximetano y 150 ml de diclorometano. Se añaden 0,2
g de ácido p-toluenosulfónico y la solución se
lleva a ebullición a reflujo durante 48 horas sobre una vaina de
extracción rellena con un tamiz molecular (5 \ring{A}). Esto se
deja enfriar y se lava una vez con 20 ml de solución saturada de
bicarbonato sódico y dos veces con 20 ml de agua cada vez. Se seca
el producto sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta
sequedad. El residuo consiste en aproximadamente el 80% de
3-benciloxi-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-piran-4-ona.
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice 60; acetato de etilo/etanol
98/2).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1c a partir de
3-benciloxi-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-piran-4-ona.
Resina marrón, valor de Rf: 0,36 (gel de sílice 60; acetato de
etilo/etanol 6/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6e a partir de 2,1 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona,
tras recristalización en diclorometano. P.f. a partir de 166ºC
transformación cristalina, entonces 189-191ºC.
Se hidrogenan 1,63 g de
3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, para producir
1-(2,3-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como una espuma incolora y amorfa. Mezcla diastereoisomérica, valor
de Rf: 0,15 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la siguiente manera:
Se agitan juntos 3,93 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) y 3 g de
3-amino-1,2-propanodiol
[Nº CAS: 616-30-8] durante 17 horas
a 110ºC. Se añaden a la masa fundida 50 ml de agua y 20 ml de
acetato de etilo. A temperatura ambiente cristaliza un producto
amarillo pálido en forma de finas agujas. Este se filtra y se lava
con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene
3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una mezcla diastereoisomérica. P.f. 198-215ºC.
El filtrado anterior se separa en un embudo de decantación. La fase
orgánica se lava dos veces con agua y se concentra hasta sequedad
en un evaporador rotativo. El residuo se recristaliza en 20 ml de
acetato de etilo, y tras el secado se obtiene
3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
adicional. Cristales amarillos cúbicos. Mezcla diastereoisomérica.
P.f.: 190-206ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 2,1 g de 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piri-
din-4-ona, tras cromatografía. Espuma incolora, mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
ejemplo 6e a partir de 2,1 g de 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piri-
din-4-ona, tras cromatografía. Espuma incolora, mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
Se obtiene
2-bencil-1-(2,3-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 2 a partir de 0,6 g de
3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona.
Se cristaliza en metanol, p.f.: 185-186ºC.
Se obtiene
N-(2-hidroxi-etil)-4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-
benzamida de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 1,18 g de monohidrato de 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida. Espuma amorfa de color rosado, valor de Rf: 0,05 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
benzamida de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 1,18 g de monohidrato de 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida. Espuma amorfa de color rosado, valor de Rf: 0,05 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se disuelven 4,48 g de ácido piromecónico y 7,51
g de 4-carboxibenzaldehído [Nº CAS:
619-66-9] en 8 ml de agua, 43 ml de
NaOH 2N y 15 ml de metanol. La solución marrón tiene un pH de 10. Se
deja reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. Se elimina el
metanol en un evaporador rotativo y la solución acuosa resultante
se neutraliza con 43 ml de HCl 2N. El producto de la precipitación
se filtra y se seca. Se obtiene ácido
4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzoico.
P.f. a partir de 184ºC con descomposición.
Se agitan 10,5 g de ácido
4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzoico
y 22 g de carbonato potásico en polvo en 120 ml de dimetilformamida
a temperatura ambiente. Se añaden 14 g de bromuro de bencilo y se
agita la suspensión durante 18 horas a temperatura ambiente. El
tratamiento final tiene lugar vertiéndolo sobre 500 ml de agua y
extrayendo dos veces, cada vez con 200 ml de acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas cuatro veces, con 50 ml de agua cada
vez, entonces se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio El
producto de la desecación se elimina por filtración y el filtrado
se concentra en un evaporador rotativo. Tras la cromatografía se
obtiene éster bencílico del ácido
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzoico.
Aceite amarillo, valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60,
hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
Se obtiene éster bencílico del ácido
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzoico
de manera análoga al ejemplo 6c a partir del éster bencílico del
ácido
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzoico.
Resina amarilla, valor de Rf: 0,57 (gel de sílice 60,
hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
Se obtiene
4-{[3-benciloxi-1(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
como la mezcla diastereoisomérica haciendo reaccionar éster
bencílico del ácido
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzoico
de manera análoga al ejemplo 1c. Resina amarilla, valor de Rf: 0,19
(gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
\newpage
Se llevan a ebullición a reflujo 2,25 g de
4-{[3-benciloxi-1(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida durante 90 minutos en 15 ml de metanol y 5,5 ml de HCl 2N. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y el residuo se neutraliza con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en agua, se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]- hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida como monohidrato. P.f. a partir de 108ºC con descomposición hasta 227ºC.
dropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida durante 90 minutos en 15 ml de metanol y 5,5 ml de HCl 2N. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y el residuo se neutraliza con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en agua, se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]- hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida como monohidrato. P.f. a partir de 108ºC con descomposición hasta 227ºC.
Se obtiene el ácido
[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
como la sal sódica dihidratada a partir de 1,02 g de la sal sódica
tetrahidratada del ácido
[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético,
mediante la hidrogenación catalítica de manera análoga al ejemplo 1
y recristalización en metanol. Cristales de color beige claro, p.f.
a partir de 120ºC pérdida de agua de cristalización, descomposición
a partir de 300ºC.
Puede prepararse el material de partida por
ejemplo de la manera siguiente:
Se agitan 2,5 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) y 3,5 g de clorhidrato del éster etílico de glicina [Nº
CAS: 623-33-6] durante 40 horas a
110ºC en una mezcla de 25 ml de tributilamina y 5 ml de
etilenglicol. Se añaden 200 ml de agua y se ajusta el pH a 4 con
ácido clorhídrico diluido. Se lleva acabo la extracción dos veces,
con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan tres veces las
fases orgánicas, con 50 ml de agua cada vez, se secan sobre sulfato
de magnesio, se filtran y se concentran por evaporación. Tras la
cromatografía se obtiene éster etílico del ácido
{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-acético.
Resina amarilla, valor de Rf: 0,25 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 9/1).
Se obtiene el éster etílico del ácido
[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
como una resina amarillenta a partir de 1,3 g de éster etílico del
ácido
{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-acético
mediante tratamiento con HCl 2N y etanol y cromatografía, de manera
análoga al ejemplo 6e. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 9/1).
Se disuelven 1,2 g del éster etílico del ácido
[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
a temperatura ambiente con 5 ml de NaOH 2N y 1 ml de etanol. Se
deja reposar la solución a temperatura ambiente durante 20 horas, y
entonces se enfría durante una hora en un baño de hielo. Entonces se
filtra y se lava con un poco de agua con hielo. Tras secado a
temperatura ambiente se obtiene el ácido
[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
como la sal sódica tetrahidrada. Copos incoloros, p.f. tras
transformación cristalina a 85-95ºC,
190-195ºC.
Se obtiene ácido
4-{2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
a partir de 1,9 g del ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1 y
recristalización en metanol. Cristales rosa pálido, p.f.:
177,5-178ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
como la mezcla diastereoisomérica a partir de 4,1 g de
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 3c), haciéndolo reaccionar con ácido
4-aminobutírico de manera análoga al ejemplo 8a.
Cristales beige, p.f.: 187-190ºC.
Se obtiene ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
a partir de 1,0 g de ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
de manera análoga al ejemplo 8b. Cristales incoloros. P.f.:
215-220ºC.
Se obtiene ácido
{2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
a partir de 1,47 g de ácido
{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1 y la
recristalización en acetato de etilo. Cristales incoloros, p.f.:
123-127ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se agitan 5,54 g de
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 3c) y 4,5 g de glicina durante 48 horas a 110ºC en una
mezcla de 55 ml de dietilenglicol y 30 ml de
tri-n-butilamina. Se diluye la mezcla con 100 ml de agua y
75 ml de HCl 2N. Se sigue con extracción tres veces, cada vez con
100 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas tres
veces, cada vez con 50 ml de agua. Se combinan las fases orgánicas,
se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se concentra el
filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Queda ácido
{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
bruto como residuo en forma de la mezcla diastereoisomérica. Valor
de Rf: 0,12 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
Se obtiene el ácido
{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
a partir de 6,0 g de ácido
{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
tratándolo con ácido clorhídrico diluido, de manera análoga al
ejemplo 8b. Cristales incoloros. P.f.:
147-150ºC.
Se hidrogenan 0,389 g de
N-{2-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida
de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización en éter,
se obtiene
N-{2-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida.
Cristales beige, p.f.: 187,5-190ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se llevan a ebullición a reflujo 6,5 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) durante 8 horas junto con 13 ml de etilendiamina en 65
ml de etanol. Tras un tratamiento final de manera análoga al ejemplo
1c, se obtiene
1-(2-amino-etil)-3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice
60, diclorometano/etanol 4/1).
Se disuelven 2,6 g de
1-(2-amino-etil)-3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
bruto en 50 ml de diclorometano. Se añaden 3,5 ml de base de Hünig
[Nº CAS: 7087-68-5] y posteriormente
0,85 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente. Se deja reposar
la solución durante 18 horas a temperatura ambiente. El lavado se
realiza una vez con 10 ml de HCl 1N y dos veces con 10 ml de agua
cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
filtra. Se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador
rotativo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El
eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a una razón de
6/1. Se obtiene
N-(2-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-4H-piridin-1-il}-etil)-acetamida
como una resina marrón. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 4/1).
Se disuelven 0,33 g de
N-(2-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-4H-piridin-1-il}-etil)-acetamida
en 3,5 ml de metanol y entonces se añaden 0,69 ml de de HCl 2N. Se
calienta la solución durante 18 horas hasta 40ºC. Se añade una
solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso y se extrae tres
veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan tres veces
los extractos, con 10 ml de agua cada vez, se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio. Tiene lugar la
filtración, y el filtrado se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotativo. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo.
Se obtiene
N-{2-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida.
Cristales beige, p.f.: 180-182ºC.
Se hidrogenan 1,97 g de
3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, y tras la cristalización en
metanol, se obtiene
1-(2-dimetilamino-etil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 186-188ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica a partir de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b), haciéndolo reaccionar con
2-dimetilamino-etilamina [Nº CAS:
108-00-9] de manera análoga al
ejemplo 18a. Resina marrón. Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 4/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 5,2 g de 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona, tras cromatografía. Espuma amorfa, beige. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol
4/1).
ejemplo 6e a partir de 5,2 g de 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona, tras cromatografía. Espuma amorfa, beige. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol
4/1).
Se obtiene
2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3,4-diol
a partir de 0,465 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-4-ol
mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1. Cristales
incoloros. P.f. a partir de 200ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se vierten 100 ml de una solución de amoniaco en
metanol (6M) sobre 5 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1b) a temperatura ambiente, y se deja reposar a
temperatura ambiente durante 6 días en un matraz cerrado. La mezcla
se concentra hasta sequedad a vacío y se mezcla el residuo con 100
ml de éter. La suspensión cristalina resultante se elimina por
filtración, se lava el producto con éter y se seca. Se obtiene
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
como la mezcla diastereoisomérica. Cristales amarillentos, p.f.:
192-192,5ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-4-ol
a partir de 0,783 g de 3,4 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales
incoloros, p.f.: 215-218ºC con descomposición,
transformación cristalina a partir de 205ºC.
Se disuelven 0,9 g de
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-4-ol
en 100 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de 0,18 g de
paladio-carbono (5%) a temperatura ambiente hasta la
captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. El catalizador
se elimina por filtración y el filtrado se concentra por
evaporación. Tras la recristalización en metanol se obtiene
2-[hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-piridin-3,4-diol.
Cristales incoloros, p.f.: a partir de 210ºC con
descomposición.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se hace reaccionar
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
de manera análoga al ejemplo 21a. Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
como una resina amarilla. Mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf:
0,35 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-4-ol
a partir de
3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales
incoloros. P.f.: 248-252ºC.
Se obtiene
3-hidroxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona
mediante hidrogenación de 1,35 g de
3-benciloxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, y se cristaliza en acetato de etilo.
Cristales amarillos, p.f.: 210-216ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se disuelven 2,2 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 7b) en 35 ml de diclorometano y 7 ml de dimetilsulfóxido.
Se añaden 4,9 ml de trietilamina a temperatura ambiente y se mezcla
posteriormente la solución con 4,33 g de complejo de
piridina-trióxido de azufre [Nº CAS:
26412-87-3]. Se deja reposar la
solución durante 8 días a temperatura ambiente y entonces se diluye
con 50 ml de diclorometano. Se agita tres veces, con 20 ml de agua
cada vez, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El eluyente es una
mezcla de diclorometano y etanol a una razón de 6/1. Se obtiene
3-benciloxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona
como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,32 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 6/1).
Se disuelven 2,7 g de
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
en 50 ml de metanol a temperatura ambiente sobre 0,6 g de
paladio-carbono (5%) hasta la captación de 1 mol de
H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración
y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo.
Tras la recristalización en acetato de etilo, se obtiene
3-hidroxi-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona.
Cristales de color rosa pálido, p.f.:
153-154ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se acetila
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 7b) de manera análoga al ejemplo 9a. Se obtiene
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina amarilla y turbia. Valor de Rf: 0,37 (gel de sílice
60, diclorometano/etanol 4/1).
Se disuelven 2,83 g de
3-benciloxi-1-metil-2-piridin-3-il-(acetoxi)-metil-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 24a) en 50 ml de metanol y se hidrogenan sobre 0,6 g de
paladio-carbono (5%) primero a temperatura ambiente
hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Se eleva
la temperatura hasta 50ºC y tiene lugar la hidrogenación hasta la
captación adicional de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El
catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra
hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización
en etanol/dietil éter, se obtiene
3-hidroxi-1-metil-2-piridin-3-il-metil-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 209-212ºC, transformación
cristalina a partir de 188ºC.
Se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 11 a partir de 1,84 g de
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 196-197ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 2,24 g de ácido
piromecónico y 3,05 g de salicilaldehído. Valor de Rf: :0,45 (gel
de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 95/5).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a a partir de 4,22 g de
3-hidroxi-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Cristales amarillos, p.f.: 144-145,6ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1b a partir de
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona.
Aceite espeso, amarillo. Mezcla diastereoisomérica. Valores de Rf:
0,48 y 0,56 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo
1/1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1c, tras la cromatografía, a partir de
5,31 g de
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona.
Espuma beige. Mezcla diastereoisomérica. Valores de Rf: 0,15 y 0,2
(gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6e, tras la cromatografía, a partir de
2,42 g de
3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Espuma beige. Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol 9/1).
Se obtiene
3-hidroxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 7 a partir de 1,88 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 202-204ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
a partir de 5,05 g de ácido piromecónico y 4,82 g de
piridin-2-carbaldehído [Nº CAS:
1121-60-4] de manera análoga al
ejemplo 6a. Cristales amarillos; p.f.: 161,2-
164ºC.
164ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6b a partir de
2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona.
Aceite naranja. Valor de Rf: 0,56 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica a partir de 12 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6c. Cristales beige, p.f.:
107-121ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 7a a partir de 4,5 g de
3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona.
Resina roja. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,05 (gel de
sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
\newpage
Se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
a partir de 2,5 g de
3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 7b. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,52
(gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
Se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6 a partir de 0,877 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: descomposición apartir de 165ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 6d a partir de 4,4 g de
3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 27c). Espuma amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor
de Rf: 0,43 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 6/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 1,4 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales beige. P.f.: 173-176ºC.
ejemplo 6e a partir de 1,4 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales beige. P.f.: 173-176ºC.
Se obtiene
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
mediante hidrogenación de 1,19 g de
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1. Cristales de color beige claro,
p.f.: 230-2312ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,04 g de ácido
piromecónico y 7,11 g de piperonal [Nº CAS:
120-57-0]. Cristales beige. P.f.:
158-160ºC.
Se obtiene
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, tras la cromatografía, a partir de
6,74 g de
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona.
Resina amarilla. Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60,
hexano/acetato de etilo = 1/1).
Se obtiene
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1b, tras la cromatografía, a partir de
7,1 g de
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona.
Aceite amarillo brillante. Valor de Rf: 0,47 (gel de sílice 60,
hexano/acetato de etilo = 1/1).
Se obtiene
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 7a a partir de 2,4 g de
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona.
Cristales amarillos. Mezcla diastereoisomérica. P.f.:
148,6-153ºC.
Se obtiene
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 7b a partir de 1,6 g de
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-metil-1H-piri-
din-4-ona. Cristales de color beige claro, p.f.: 207,5-209,3ºC.
din-4-ona. Cristales de color beige claro, p.f.: 207,5-209,3ºC.
Se obtiene
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
mediante la hidrogenación de 1,5 g de
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1. Cristales beige, p.f.:
195-196ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-
ona como la mezcla diastereoisomérica, de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 2,4 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona (ejemplo 29c). Resina amarilla. Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
ona como la mezcla diastereoisomérica, de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 2,4 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona (ejemplo 29c). Resina amarilla. Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 2,28 g de
2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales amarillos, p.f.: 85-87ºC.
Se vierten 1,9 ml de HCl concentrado al 37% sobre
0,19 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona.
Se calienta la mezcla con agitación durante 45 minutos a 100ºC. Se
añaden 20 ml de tolueno y la destilación tiene lugar en un
evaporador rotativo a 50ºC de temperatura de baño y a una presión de
60 mbar. Se repite cuatro veces la adición de tolueno y la
destilación. El residuo cristalino se recristaliza en etanol. Se
obtiene clorhidrato de
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona.
Cristales marrones, p.f.: a partir de 204ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 16,8 g de ácido
piromecónico y 22,7 g de nitrobenzaldehído. Cristales amarillos,
p.f.: a partir de 176ºC con descomposición.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, tras la cristalización, a partir de
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Cristales amarillentos, p.f.: 167-168,5ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a
partir de
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Resina amarilla. Valores de Rf: 0,48 y 0,55 (gel de sílice 60,
hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a
partir de
3-benciloxi-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropi-
ran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
ran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 0,51 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona.
Resina amarilla. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se hidrogenan 1,9 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, para producir
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales amarillo brillante, p.f.:205,5-207ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 11,2 g de ácido
piromecónico y 12,0 g de p-toluilaldehído [Nº CAS:
104-87-0]. Cristales incoloros,
p.f.: 161,3-165,3ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona
a partir de 16,1 g de
3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, a partir de acetato de etilo:
cristales incoloros, p.f.: 134,4-
135,7ºC.
135,7ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-piran-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a
partir de
3-benciloxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona.
Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,74 (gel de sílice 60,
diclorometano/acetato de etilo = 1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a
partir de 4,4 g de
3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-piran-4-ona.
Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 4,5 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 95-97ºC.
Se disuelven 1,2 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
en 100 ml de metanol. Se añaden 0,2 ml de
1,2-diclorobenceno, y se lleva a cabo la
hidrogenación sobre 0,24 g de paladio-carbono a
temperatura ambiente y a presión normal hasta la captación de 1 mol
de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por
filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad. Se recristaliza
el residuo en etanol. Se obtiene
2-[(4-bromo-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 189-193ºC.
También puede producirse el mismo producto de la
manera siguiente:
se vierten 12 ml de HCl concentrado al 37% sobre
1,2 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
y se calienta a 110ºC durante 10 minutos mientras que se agita. Se
enfría la mezcla, y se añaden 15 g de hielo. La neutralización se
realiza con solución de hidróxido sódico mientras que se agita y se
enfría en un baño de hielo hasta conseguir un pH de 6,5. Se añaden
15 ml de acetato de etilo y se agita durante 18 horas a temperatura
ambiente. El producto que precipita se filtra y se lava con agua y
acetato de etilo. Tras la recristalización en etanol se obtiene
2-[(4-bromo-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,6 g de ácido
piromecónico y 9,53 g de bromobenzaldehído [Nº CAS:
1122-91-4]. Cristales beige, p.f.:
143-145ºC.
\newpage
Se obtiene
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, tras la recristalización, a partir
de 14,0 g de
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 148-149ºC.
c)
3-Benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a
partir de
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Resina amarillenta. Valor de Rf: 0,47 (gel de sílice 60,
hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a
partir de 5,25 g de
3-benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona.
Espuma amarilla. Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 5,2 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona.
Cristales de color beige claro, p.f.: 97-102ºC.
Se vierten 26 ml de HCl concentrado al 37% sobre
2,65 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
y se calienta a 110ºC durante 10 minutos con agitación. Se enfría la
mezcla y se añaden 100 g de hielo. Se realiza la neutralización con
aproximadamente 22 ml de solución concentrada de hidróxido sódico
con agitación y se enfría en un baño de hielo hasta obtener un pH de
6,5. Se añaden 50 ml de acetato de etilo y se agita durante 4 horas
a temperatura ambiente. Se filtra el producto precipitado y se lava
con agua y acetato de etilo. Se obtiene
2-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
P.f.: 184-186ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,6 g de ácido
piromecónico y 7,1 g de clorobenzaldehído [Nº CAS:
104-88-1]. Cristales beige, p.f.:
144-146ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, tras cristalización, a partir de
11,4 g de
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 142-143ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a
partir de 12,0 g de
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona.
Resina amarilla. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60,
hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
Se obtienen 5,1 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a
partir de 5,0 g de
3-benciloxi-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona.
Cristales amarillos, p.f.: 157-167ºC. Valor de Rf:
0,25 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 5,1 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona.
Cristales beige. P.f.: 87-92ºC.
Se mezclan 2,5 ml de ácido clorhídrico
concentrado al 37% con 0,245 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 34e). Se calienta la solución a 110ºC durante 45 minutos
con agitación. Entonces se enfría y se mezcla con 5 g de hielo.
Entonces se neutraliza con solución de hidróxido sódico hasta
alcanzar un pH de 6,5, entonces se añaden 5 ml de acetato de etilo y
se lleva a cabo agitación durante 4 horas en un baño de hielo. Se
filtra la solución y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el
secado, se obtiene
1-(4-cloro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona.
Cristales de color rosa, p.f.: 211-214ºC.
Se obtiene
1-(4-fluoro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,1 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-fluoro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 3e). Cristales de color naranja, p.f.:
221-223ºC.
Se obtiene
1-(4-bromo-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,0 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 33e). Cristales de color naranja, p.f.:
200-212ºC.
Se disuelven 0,266 g de ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico
en 20 ml de metanol y se hidrogena a temperatura ambiente sobre 0,05
g de paladio-carbono (5%) hasta la captación de 1
mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por
filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotativo. Tras la recristalización en metanol, se
obtiene
6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-
c][1,4]oxazin-1,8-diona como
cristales incoloros. P.f.: 221-225ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se disuelven 7,8 g de ácido
5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
[Nº CAS: 499-78-5] en 15 ml de agua
y 47,5 ml de NaOH 2N. Se añaden 6,2 g
4-fluorobenzaldehído, seguidos de 20 ml de metanol.
Se agita la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se
elimina el metanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la
solución acuosa restante con 47,5 ml de HCl 2N. Se agita la
suspensión cristalina resultante durante una hora en un baño de
hielo, entonces el producto se elimina por filtración y se lava con
agua. Tras el secado se obtienen 10,9 g de ácido
6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico.
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice 60,
diclorometano/metanol/agua/ácido acético glacial 75/27/5/0,5).
Se obtiene éster bencílico del ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
de manera análoga al ejemplo 15b a partir del ácido
6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico,
tras la cromatografía. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60;
hexano/acetato de etilo = 2/1).
Se obtiene éster bencílico del ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-
piran-2-carboxílico de manera análoga al ejemplo 6c a partir del éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico. Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,33 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo = 4/1).
piran-2-carboxílico de manera análoga al ejemplo 6c a partir del éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico. Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,33 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo = 4/1).
\newpage
Se llevan a ebullición a reflujo 7,2 g del éster
bencílico del ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
durante 48 horas en 70 ml de etanol y 7 ml de etanolamina. Se
elimina el disolvente en un evaporador rotativo. Se recoge el
residuo en 100 ml de acetato de etilo y se lava tres veces, cada
vez con 30 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador
rotativo. Tras la cromatografía sobre gel de sílice se obtiene
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico.
Valor de Rf: 0,1 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
Se disuelve 1 g de
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico
en una mezcla de 5 ml de HCl 2N y 5 ml de etanol, y se lleva a
ebullición a reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla a
temperatura ambiente y se mezcla con 7,5 ml de NaOH 2N. Se elimina
el etanol en un evaporador rotativo y se ajusta la solución acuosa
restante a pH 4 con HCl 2N. Los cristales que precipitan se eliminan
por filtración y se secan. Se obtiene ácido
5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico.
Cristales beige. Valor de Rf: 0,26 (gel de sílice 60,
diclorometano/metanol/agua/ácido acético glacial 75/27/5/0,5).
Se obtiene
9-hidroxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,49 g de una mezcla
aproximadamente equimolar de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil-2)-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 1d) y
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 1). Cristales beige, p.f.: 229-234ºC.
Se obtiene
9-hidroxi-1-p-tolil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 0,46 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 32e). Cristales rojizos, p.f.: 210-218ºC
con descomposición. Transformación cristalina de bastones a agujas a
partir de 200ºC.
Se hidrogenan 2,1 g de éster etílico del ácido
4-{2-[acetoxi-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
en 50 ml de tetrahidrofurano sobre 0,5 g de
paladio-carbono (5%) a presión normal y a una
temperatura de 50ºC hasta la captación de 2 moles de H_{2} por
mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el
filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Tras la
recristalización en acetato de etilo, se obtiene éster etílico del
ácido
4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico.
Cristales ligeramente rojizos. P.f.: 137-141ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se disuelven 2,15 g de ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
(ejemplo 17b) en 100 ml de etanol absoluto. Se añaden 2 ml de cloruro de hidrógeno en éter (5N) y la solución se lleva a ebullición a reflujo durante 5 horas. Se concentra la solución por evaporación en un evaporador rotativo y se mezcla el residuo con aproximadamente 50 ml de tolueno. Se evapora de nuevo la mezcla hasta sequedad y se mezcla el residuo con 20 ml de acetato de etilo. Los cristales que precipitan se eliminan por filtración, se lavan con acetato de etilo y se secan. Se obtiene éster etílico del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico como clorhidrato. Cristales incoloros, p.f.: 136-138ºC.
(ejemplo 17b) en 100 ml de etanol absoluto. Se añaden 2 ml de cloruro de hidrógeno en éter (5N) y la solución se lleva a ebullición a reflujo durante 5 horas. Se concentra la solución por evaporación en un evaporador rotativo y se mezcla el residuo con aproximadamente 50 ml de tolueno. Se evapora de nuevo la mezcla hasta sequedad y se mezcla el residuo con 20 ml de acetato de etilo. Los cristales que precipitan se eliminan por filtración, se lavan con acetato de etilo y se secan. Se obtiene éster etílico del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico como clorhidrato. Cristales incoloros, p.f.: 136-138ºC.
Se obtiene éster etílico del ácido
4-{2-[acetoxi-[(4-fluoro-fenil)-metil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
de manera análoga al ejemplo 9a a partir del éster etílico del ácido
4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico.
Resina ligeramente turbia. Valor de Rf: 0,12 (gel de sílice 60,
diclorometano/acetato de etilo = 1/1).
Se hidrogenan 2,2 g del éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metilílico
del ácido acético en 50 ml de tetrahidrofurano sobre 0,5 g de
paladio-carbono (5%) a presión normal y a una
temperatura de 50ºC hasta la captación de 2 moles de H_{2} por
mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el
filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Tras la
recristalización en tetrahidrofurano se obtiene
2-bencil-3-hidroxi-1-(2-acetoxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 139,7-140,7ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se suspenden 1,76 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 1d) en 20 ml de diclorometano y se mezclan con 1,5 ml de
trietilamina. Se añaden 1,04 ml de anhídrido acético y entonces 20
mg de 4-dimetilaminopiridina. Se agita a
temperatura ambiente. Tras 5 horas, se diluye la solución de
reacción con 100 ml de acetato de etilo. Se lava cuatro veces, con
20 ml de agua cada vez, y una vez con 10 ml de solución saturada de
salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra por evaporación. Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético como el producto bruto. Resina turbia. Valor de
Rf: 0,5 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se hidrogenan 1,62 g de éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético en 100 ml de tetrahidrofurano sobre 200 mg de
paladio-carbono (5%) a presión normal y a
temperatura ambiente hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol
de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado
se concentra en un evaporador rotativo. Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético. Cristales incoloros, p.f.:
154-156ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se suspenden 17,4 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 1d) en 200 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se
añaden 33 ml de trietilamina y 18,7 ml de anhídrido acético. Tras
añadir 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina [Nº CAS:
1122-58-3], se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añaden 5 ml de
etanol y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El
tratamiento final se realiza lavando tres veces, con 50 ml de agua
cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
filtra. Se concentra el filtrado por evaporación en un evaporador
rotativo. Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético. Resina naranja. Valor de Rf: 0,125 (gel de sílice
60, diclorometano/acetato de etilo 1/1).
Los compuestos que se enumeran a continuación
también pueden producirse de manera análoga a los ejemplos 1 a
43.
\newpage
Se hidrogenan 1,5 g de
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización en
etanol, se obtiene
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f.: 177-178ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y
6,33 g de 2-fluorobenzaldehído [Nº CAS:
446-52-6] de manera análoga al
ejemplo 3a. P.f.: 122,5-124ºC.
Se obtiene
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 10,9 g de
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. Cristales incoloros, p.f.:
116-116,5ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
bruta como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al
ejemplo 1b haciendo reaccionar 13,2 g de
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-piran.
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato
de etilo 1/1/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 5,66 g de
3-benciloxi-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 24 horas en 50 ml de etanol y en 10 ml de etanolamina. Tras
un tratamiento final análogo al ejemplo 1c, se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una masa amarilla semicristalina. Valor de Rf: 0,2 (gel de
sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 6,3 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 3 horas en 65 ml de etanol y 13 ml de ácido clorhídrico 2N.
El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un
evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se
cubre con 50 ml de acetato de etilo. Ahora, se añaden 50 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico con agitación. El producto
que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y
acetato de etilo. Tras el secado, se obtiene
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f.: 164-166ºC.
Se hidrogenan 1,2 g de
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, para producir
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f.: 194,2-196,2ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y
6,33 g de 2-fluorobenzaldehído [Nº CAS:
456-48-4] de manera análoga al
ejemplo 3a. P.f.: 149-150,5ºC.
Se obtiene
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 11,2 g de
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. Cristales incoloros, p.f.:
95-96ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
bruta como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al
ejemplo 1b haciendo reaccionar 11,3 g de
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-pirano.
Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de
etilo 1/1/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 5,0 g
3-benciloxi-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 24 horas en 50 ml de etanol y en 10 ml de etanolamina. Tras
el tratamiento final de manera análoga al ejemplo 1c, se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60,
acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros de manera análoga al ejemplo 49e a partir
de 5,3 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidro-
piran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. P.f.: 179-182ºC. Transformación cristalina a partir de 80ºC.
piran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. P.f.: 179-182ºC. Transformación cristalina a partir de 80ºC.
Se hidrogenan 1,5 g de
2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1 para producir
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales naranjas. P.f.: a partir de 207ºC descomposición
lenta.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y
8,05 g de 2-naftaldehído [Nº CAS:
66-99-9] de manera análoga al
ejemplo 3a. P.f.: 140-144ºC.
Se obtiene
2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona
como cristales beige de manera análoga al ejemplo 1a haciendo
reaccionar 12,9 g de
2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. P.f.: 159-160ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
bruto como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo
1b haciendo reaccionar 12,9 g de
2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-pirano.
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato
de etilo 1/1/1).
\newpage
Se llevan a ebullición a reflujo 5,7 g de
3-benciloxi-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
durante 24 horas en 60 ml de etanol y 6 ml de etanolamina. Tras un
tratamiento final de manera análoga al ejemplo 1c se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
bruta como una espuma amarilla dura. Valor de Rf: 0,25 (gel de
sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 5,9 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 3 horas en una mezcla de 60 ml de etanol y 12 ml de ácido
clorhídrico 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se
neutraliza la solución acuosa restante con solución acuosa de
bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae
dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos
veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez, y una vez
con 20 ml de salmuera. Se combinan las fases orgánicas, se secan
sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra
hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización
en acetato de etilo se obtiene
2-[naft-2-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros con 1/3 mol/mol de acetato de etilo como
disolvente cristalino. P.f.: 110,5-111,5ºC.
Se hidrogenan 0,7 g de
4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzami-
da en 20 ml de metanol sobre 0,07 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente. Tras eliminar el catalizador por filtración, el producto se recristaliza en metanol. Se obtiene 4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 215,4-216,5ºC.
da en 20 ml de metanol sobre 0,07 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente. Tras eliminar el catalizador por filtración, el producto se recristaliza en metanol. Se obtiene 4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 215,4-216,5ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzonitrilo
como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 3a, a partir
de 11,2 g de ácido piromecónico y 13,1 g de cianobenzaldehído [Nº
CAS: 105-07-7], p.f.:
164-167ºC.
Se obtiene
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzonitrilo
de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 23,3 g de
4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzonitrilo
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. Cristales de color amarillo brillante, p.f.:
134,9-137,8ºC.
Se hacen reaccionar 26,8 g
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzonitrilo
con 3,4-dihidro-2H-pirano de
manera análoga al ejemplo 1b, con cromatografía posterior, para
producir
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzonitrilo
como mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice 60,
hexano/acetato de etilo 1/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 4,17 g de
4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzonitrilo
durante 140 horas en 40 ml de etanol y 4,1 ml de etanolamina. Tras
un tratamiento final análogo al del ejemplo 1c y tras
cromatografía, se obtiene
4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida
como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice 60,
diclorometano/etanol 4/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 1,7 g de
4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida durante 90 minutos en 5 ml de metanol y 3,7 ml de ácido clorhídrico 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el metanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua, se cubre con 20 ml de acetato de etilo y se neutraliza con 3,7 ml de solución de hidróxido sódico 2N. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 132-137ºC.
dropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida durante 90 minutos en 5 ml de metanol y 3,7 ml de ácido clorhídrico 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el metanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua, se cubre con 20 ml de acetato de etilo y se neutraliza con 3,7 ml de solución de hidróxido sódico 2N. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 132-137ºC.
Se disuelven 1,18 g de éster
2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético en 3 ml de metanol a temperatura ambiente y se
mezclan con 3 ml de solución de hidróxido sódico 2N. Se agita la
solución durante 18 horas a temperatura ambiente, entonces se
neutraliza con 3 ml de ácido clorhídrico 2N. Se elimina el metanol
en un evaporador rotativo y se elimina por filtración el producto
que precipita. Tras el secado se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metil-bencil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 217-219ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se suspenden 3,46 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 32e) en 35 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se
añaden 5,7 ml de trietilamina y 2,35 ml de anhídrido acético. Tras
añadir 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina [Nº CAS:
1122-58-3] se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añaden 2 ml de etanol y
se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El tratamiento
final se realiza lavando una vez con 10 ml de HCl 2N y tres veces
con 10 ml de agua. Se extraen a contracorriente una vez las fases
acuosas con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se concentra el filtrado
por evaporación en un evaporador rotativo. Se obtiene éter
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-p-tolil-metílico
del ácido acético bruto como una resina beige. Valor de Rf: 0,7 en
gel de sílice 60 en diclorometano/etanol 4/1 como eluyente.
Se hidrogenan 4,1 g de éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-p-tolil-metílico
del ácido acético en 100 ml de tetrahidrofurano sobre 0,4 g de
paladio-carbono (5%) a presión normal y a 50ºC hasta
la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar
por filtración el catalizador y concentrar el filtrado, se obtiene
el éster
2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético como cristales incoloros, p.f.:
205-206,3ºC.
Se hidrogenan 0,278 g de
(+)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1 para producir
(+)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-4H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 169-170ºC,
[\alpha]_{D}= +358º (c = 1% en metanol).
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se cromatografía éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético racémico (ejemplo 43a) en una columna que contiene
material de soporte quiral, por ejemplo Chiralcel OD. El eluyente
usado es hexano/etanol en una razón de 8/2. Como primera fracción
no polar se eluye (+)-éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético. Resina amarilla, [\alpha]_{D} = +104º
(c = 1% en metanol).
Se disuelven 0,5 g de (+)-éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético con 5 ml de una solución de amoniaco 6M en metanol
y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se
evapora hasta sequedad en un evaporador rotativo y se agita el
residuo con éter. Tras la filtración y el secado se obtiene
(+)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 222-224,6ºC,
[\alpha]_{D} = +277º (c = 1% en metanol).
Se hidrogenan 5,98 g de
(-)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1 para producir
(-)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-4H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 168-170ºC,
[\alpha]_{D} = -352º (c = 1% en metanol).
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene a partir del éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético racémico como en el ejemplo 65a. La fracción más
polar proporciona (-)-éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético. Resina amarilla, [\alpha]_{D} =
-100,5º (c = 1% en metanol).
Se obtiene
(-)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 65b, a
partir de 1,6 g de (-)-éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético. P.f.: 223-225,5ºC,
[\alpha]_{D} = -272º (c = 1% en metanol).
Se trata
3-benciloxi-2-(4-fluoro-benzoil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
conácido clorhídrico concentrado de manera análoga al ejemplo 34
para producir
2-(4-fluoro-benzoil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
P.f.: 209-216ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se disuelven 3,69 g de
2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
en 95 ml de acetonitrilo y se mezclan con 7,85 g de percarbonato
sódico [Nº CAS: 15630-89-4], 0,37 g
de dicromato de piridinio [Nº CAS: 20039-37,6] y
0,4 g de aliquat 336 [Nº CAS: 5137.55-3]. Se
calienta la mezcla durante 6 horas a reflujo con agitación
vigorosa, entonces se concentra la suspensión por evaporación hasta
sequedad. Se mezcla el residuo con agua y se extrae el producto con
acetato de etilo. Tras recristalizar en acetato de etilo, se obtiene
3-benciloxi-2-(4-fluoro-benzoil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
P.f.: 182-182,6ºC.
Se hidrogenan 6,2 g de éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(4-fluorofenil)-metílico
del ácido acético de manera análoga al ejemplo 61b para producir
éster
2-[3-hidroxi-2-(4-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético como cristales incoloros, p.f.:
118-119ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(4-fluorofenil)-metílico
del ácido acético como una resina incolora, de manera análoga al
ejemplo 61a, a partir de 4,7 g de
2[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 3e). Valor de Rf: 0,48 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se disuelven 2,0 g de éster
2-[3-hidroxi-2-(4-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético en 20 ml de metanol y se mezclan con 5 ml de una
solución de amoniaco 6M en metanol. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo durante el cual el
producto se precipita como un sedimento cristalino espeso. Se
filtra y se lava con metanol. Tras el secado, se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, p.f.: 225-231ºC,
descomposición a partir de 190ºC.
Se hidrogenan 0,88 g de
(3-benciloxi-4-hidroxi-piridin-2-il)-(4-fluorofenil)-metanona
de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización se
obtiene
2-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3,4-diol
como cristales rojizos. P.f.: 249-251ºC con
descomposición.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se hace reaccionar
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 3c) con amoniaco de manera análoga al ejemplo 21a para
producir
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol.
Resina, valor de Rf: 0,62 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol
4/1).
Se obtiene
3-benciloxi-2-[hidroxi(4-fluorofenil)-metil]-piridin-4-ol
a partir de
3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(te-
trahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales incoloros, p.f.: 208-213ºC con descomposición.
trahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales incoloros, p.f.: 208-213ºC con descomposición.
Se obtiene
(3-benciloxi-4-hidroxi-piridin-2-il-)-(4-fluorofenil)-metanona
como una resina verdosa de manera análoga al ejemplo 70a, tras
cromatografía, a partir de 1,62 g de
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-fluorofenil)-metil]-piridin-4-ol,
valor de Rf: 0,53 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol =
6/1).
Cristales rojizos, p.f.:
233-235ºC descomposición a partir de 215ºC.
\newpage
Cristales amarillentos, p.f.:
236-240ºC transformación cristalina a partir de
180ºC, descomposición lenta a partir de 215ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
160,3-161,2ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
205-206,3ºC. Corresponde al ejemplo 61b.
Cristales beige, p.f.: 222-224ºC
con descomposición.
Se obtiene el éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico
del ácido acético por hidrogenación, de manera análoga al ejemplo 1,
a partir de 2,15 g de éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico
del ácido acético. Cristales incoloros, p.f.:
173-174,5ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico
del ácido acético bruto como una resina beige, de manera análoga al
ejemplo 61a, por acetilación de 1,71 g de
2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 49e). Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se hidrogenan 1,95 g de éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(3-fluorofenil)-metílico
del ácido acético de manera análoga al ejemplo 61b para producir
éster
2-[3-hidroxi-2-(3-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético como cristales incoloros, p.f.:
147,9-149,3ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
\newpage
Se obtiene éster
[1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(3-fluorofenil)-metílico
del ácido acético bruto de manera análoga al ejemplo 61a, por
acetilación de 1,67 g de
2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
(ejemplo 49e), valor de Rf: 0,37 (gel de sílice 60, acetato de
etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 72, a partir
de 0,702 g de éster
2-[3-hidroxi-2-(3-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico
del ácido acético (ejemplo 84). P.f.: 235-242ºC,
descomposición lenta a partir de 204ºC.
Se obtiene
3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1, por hidrogenación de 0,952 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
y cromatografía. P.f.: 186,9-187,3ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
como cristales amarillentos, de manera análoga al ejemplo 3a, a
partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 5,6 g de
tiofen-2-carbaldehído [Nº CAS:
98-03-3], p.f.: a partir de 144ºC
con descomposición.
Se obtiene
3-benciloxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 4,39 g de
3-hidroxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. Cristales amarillentos, p.f.:
114,8-117ºC.
Se hacen reaccionar 4,3 g de
3-benciloxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-pirano de
manera análoga al ejemplo 1b, con cromatografía posterior, para
producir
3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-piran-4-ona
como mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,28 (gel de sílice 60,
hexano/acetato de etilo 2/1).
Se hacen reaccionar 4,0 g de
3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-piran-4-ona
con etanolamina de manera análoga al ejemplo 1c, con cromatografía
posterior, para producir
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
como una resina marrón. Valor de Rf: 0,24 (gel de sílice 60,
acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 1,88 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 90 minutos en 7 ml de etanol y 4,25 ml de ácido clorhídrico
2N. El tratamiento final se realiza eliminando el metanol en un
evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 20 ml de agua y se
cubre con 20 ml de acetato de etilo. Ahora se añaden con agitación
10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto
que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y
acetato de etilo. Tras el secado se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
como cristales incoloros. P.f.: 193,8-196ºC.
Se llevan a ebullición a reflujo 5,99 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 45 minutos en 60 ml de ácido clorhídrico 6N. Se enfría la
mezcla a temperatura ambiente y se cubre con 10 ml de acetato de
etilo. Se neutraliza la mezcla con solución diluida de hidróxido
sódico con agitación vigorosa, hasta que se precipita el producto
en forma cristalina. Se deja reposar en una nevera a lo largo de la
noche y entonces se filtra. Se lavan los cristales con un poco de
agua fría. Tras el secado, se obtiene clorhidrato de
9-hidroxi-1-(4-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona.
P.f.: 235-238ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se obtiene
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
como cristales beige, de manera análoga al ejemplo 3a, a partir de
9,3 g de ácido piromecónico y 14 g de
4-(metiltio)-benzaldehído [Nº CAS:
3446-89-7].
Se obtiene
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1a, haciendo reaccionar 16,6 g de
3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y
carbonato potásico. Cristales amarillentos, p.f.:
82-82,5ºC.
Se obtiene
3-benciloxi-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
bruta como mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo
1b haciendo reaccionar 16,7 g de
3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
con 3,4-dihidro-2H-pirano.
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato
de etilo 1/1/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1c haciendo reaccionar 11,3 g de
3-benciloxi-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
con etanolamina, con cromatografía posterior. Espuma amarilla.
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol =
9/1).
Se obtiene
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 7,8 g de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona.
P.f.: 120-125ºC.
Se obtiene
9-hidroxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 1 por hidrogenación de 1,3 g de
9-benciloxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona.
Cristales incoloros, p.f.: 201,7-203,5ºC.
El material de partida puede prepararse por
ejemplo de la manera siguiente:
Se llevan a ebullición a reflujo 4,04 g de
3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
(ejemplo 1c) durante 45 minutos en 40 ml de etanol y en 4 ml de
2-aminoacetaldehído dimetilacetal [Nº CAS:
22483-09-6]. El tratamiento final se
realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se recoge el
residuo en 200 ml de acetato de etilo y se lava tres veces, con 50
ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador
rotativo. Tras cromatografía, se obtiene
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
como la mezcla diastereoisomérica. Resina naranja, valor de Rf: 0,45
(gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se llevan a ebullición a reflujo 2,13 g de
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
durante 2 horas en 5 ml de metanol y 8,8 ml de ácido clorhídrico 2N.
Se destila el metanol en un evaporador rotativo, se diluye el
residuo con agua y se neutraliza con 8,8 ml de solución de hidróxido
sódico 2N. Se extrae con acetato de etilo y los extractos se lavan
dos veces con agua. Los extractos se secan, se filtran y se
concentran por evaporación. Tras la cromatografía, se obtienen 1,3
g de
9-benciloxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
como la mezcla diastereoisomérica. Resina amarilla. Valor de Rf:
0,45 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Se obtiene
9-hidroxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
de manera análoga al ejemplo 35 a partir de
3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona.
Cristales beige, p.f.: 226-229ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
180-82ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
209-216ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
179-180ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
177-179ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
206-209ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
170-175ºC.
Cristales incoloros, p.f.:
208-212ºC.
\newpage
Ejemplos A a
D
En lo sucesivo, la expresión "principio
activo" se entiende como un compuesto de fórmula I en forma
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
especialmente un compuesto tal como uno que se describe como un
producto en uno de los ejemplos anteriores.
Comprimidos, que contiene cada uno 200 mg de
principio activo, pueden prepararse de la siguiente manera:
| Composición (10.000 comprimidos) | |
| principio activo | 2.000,0 g |
| lactosa | 500,0 g |
| almidón de patata | 352,0 g |
| gelatina | 8,0 g |
| talco | 60,0g |
| estearato de magnesio | 10,0 g |
| dióxido de silicio (muy disperso) | 20,0 g |
| etanol | c.s.p. |
Se mezcla el principio activo con la lactosa y
292 g de almidón de patata, se humedece la mezcla con una solución
etanólica de la gelatina, y se granula a través de un tamiz. Tras
el secado, se añaden el almidón de patata restante, el estearato de
magnesio, el talco y el dióxido de silicio y se comprime la mezcla
para formar comprimidos de 295,0 mg en peso cada uno, que contienen
200 mg de principio activo, los cuales, si se desea, pueden tener
ranuras para permitir un mejor ajuste de la dosis.
Comprimidos recubiertos de película, que
contienen cada uno 400 mg de principio activo, pueden prepararse de
la manera siguiente:
| Composición (1.000 comprimidos) | |
| principio activo | 400,0 g |
| lactosa | 100,0 g |
| almidón de maíz | 70,0 g |
| talco | 8,5 g |
| estearato de calcio | 1,5 g |
| hipromelosa | 2,36 g |
| goma laca | 0,64 g |
| agua | c.s.p. |
| diclorometano | c.s.p. |
Se mezclan el principio activo, la lactosa y 40 g
del almidón de maíz y se humedecen con una pasta preparada a partir
de 15 g de almidón de maíz y agua (calentando) y se granula. Se
seca el granulado, se añaden el resto del almidón de maíz, el talco
y el estearato de calcio y se mezclan con el granulado. Se comprime
la mezcla para formar comprimidos, y se recubren éstos con una
solución de hipromelosa y goma laca en diclorometano; peso final
del comprimido recubierto de película: 583 mg.
Cápsulas de gelatina dura, que contienen 500 mg
de principio activo, pueden prepararse por ejemplo de la manera
siguiente:
\newpage
| Composición (para 1.000 cápsulas) | |
| principio activo | 500,0 g |
| lactosa | 250,0 g |
| celulosa microcristalina | 30,0 g |
| laurilsulfato sódico | 2,0 g |
| estearato de magnesio | 8,0 g |
Se añade el laurilsulfato sódico al principio
activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,2
mm. Se mezclan ambos componentes íntimamente, entonces primero se
añade la lactosa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,6
mm, y entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un
tamiz con un tamaño de malla de 0,9 mm, tras lo que se continúa el
mezclado íntimo durante 10 minutos. Finalmente se añade el magnesio
a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,8 mm. Tras mezclar
durante 3 minutos más, se rellenan porciones de 790 mg de la
formulación obtenida en cápsulas de gelatina dura de un tamaño
adecuado.
Polvo de suspensión oral, que contiene 300 mg de
principio activo, puede prepararse por ejemplo de la manera
siguiente:
| Composición (1 aplicación) | |
| principio activo | 300 mg |
| hidroxipropilcelulosa (Klucel HF) | 50 mg |
| ácido tartárico | 100 mg |
| laurilsulfato sódico | 100 mg |
Se añade el laurilsulfato sódico al principio
activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,2
mm. Se mezclan rigurosamente los dos componentes. Entonces se añade
la celulosa microcristalina a través de un tamiz de tamaño de malla
0,9 mm. Posteriormente se realiza de nuevo un mezclado íntimo
durante 10 minutos. Finalmente, se añade el ácido tartárico a
través de un tamiz de tamaño de malla 0,8 mm. Tras mezclar durante
3 minutos más, se llena la mezcla en un receptáculo con una
capacidad de al menos 10 ml. Para su uso, se enrasa a 10 ml con
agua y la mezcla se agita vigorosamente.
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula I
en el
que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no
sustituido, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior,
aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior,
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo,
alquilsulfonilo inferior no sustituido, aminosulfonilo, ciano,
hidroxilo, nitro, tetrazolilo, o alquilendioxilo inferior, que con
el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene
oxígeno; en el que el anillo heterocíclico es un anillo saturado o
insaturado con de cinco hasta e incluyendo siete miembros de anillo,
al menos uno de los cuales es oxígeno y en el que uno o más
heteroátomos adicionales están opcionalmente presentes, con lo que
el sistema cíclico puede estar no sustituido o sustituido por
alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo, y uno o más átomos
de carbono de anillo pueden oxidarse a carbonilo;
R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior no
sustituido o alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxilo o
trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen
(inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo
inferior no sustituido, alquilencarbonilo
(inferior)-alcoxilo inferior no sustituido,
alquilenamina inferior, N-alcanoil
(inferior)-alquilenamina inferior, alcanoiloxi
(inferior)-alquileno (inferior) o formilalquileno
inferior no sustituido;
R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior,
carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno
inferior, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo
inferior o N,N-dialquilaminocarbonilo inferior no
sustituido;
R_{4} significa hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno
sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o
junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, significa
un anillo heterocíclico que contiene oxígeno que consiste en un
anillo saturado o insaturado con de cinco hasta e incluyendo siete
miembros de anillo, al menos uno de los cuales es oxígeno y en el
que uno o más heteroátomos adicionales están opcionalmente
presentes, con lo que el anillo puede estar no sustituido o
sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo, y
uno o más átomos de carbono de anillo pueden oxidarse a carbonilo;
y
B significa fenilo o naftilo que están o bien no
sustituidos o bien sustituidos una vez o muchas veces, con lo que
los sustituyentes se seleccionan de alquilo inferior, alcoxilo
inferior, hidroxilo, nitro, halógeno, trifluorometilo, carboxilo,
amino y ciano, o significa heteroarilo, que está o bien no
sustituido o bien sustituido una vez o muchas veces, en el que
heteroarilo es un radical aromático con de cinco hasta e incluyendo
siete átomos de anillo, con al menos uno de los átomos de anillo
siendo un heteroátomo, y los sustituyentes pueden seleccionarse de
alquilo inferior, halógeno y trifluorometilo;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales de los
mismos, en los que el prefijo "inferior" indica un radical con
hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, y si no se indica lo
contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como
constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente
sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R_{1} hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior no sustituido, amino, alquilamino inferior
no sustituido, dialquilamino inferior no sustituido,
aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior,
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo,
ciano, hidroxilo, nitro o alquilendioxilo inferior, que con el grupo
B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno;
R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que
está o bien no sustituido o bien sustituido por halógeno, hidroxilo
o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen
(inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo
inferior no sustituido, alquilencarbonilo
(inferior)-alcoxilo inferior no sustituido,
alquilenamina inferior, N-alcanoil
(inferior)-alquilenamina inferior;
R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior,
carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno
inferior o N-alquilaminocarbonilo inferior;
R_{4} significa hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno
sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o
junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un
anillo heterocíclico que contiene oxígeno;
B significa fenilo o naftilo que están o bien no
sustituidos o bien sustituidos una vez o muchas veces, o
heteroarilo que está o bien no sustituido o bien sustituido una vez
o muchas veces;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo
contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como
constituyentes de otros grupos pueden alternativamente estar
sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, ciano, hidroxilo o nitro;
R_{2} significa alquilo inferior que está o
bien no sustituido o bien sustituido por halógeno, hidroxilo o
trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior o alquilenamina
inferior;
R_{3} y R_{4} significan hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno
sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o
junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un
anillo heterocíclico que contiene oxígeno; y
B significa fenilo o naftilo no sustituidos o una
vez sustituidos o heteroarilo no sustituido o una vez
sustituido;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo
contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como
constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente
sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior no sustituido;
R_{2} significa alquilo inferior que está o
bien no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o
trifluorometilo, o alquilenhidroxilo inferior;
R_{3} y R_{4} significan hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno
sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, o junto con
R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un anillo
heterocíclico no sustituido que contiene oxígeno; y
B significa fenilo o naftilo no sustituidos o una
vez sustituidos o heteroarilo no sustituido o una vez
sustituido;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo
contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como
constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente
sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 del grupo
que consiste en
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-hidroxifenilmetil-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilbencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroxi-4-fluorofenilmetil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroxi-4-clorofenilmetil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-clorobencil)-1H-piridin-4-ona;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
6. Compuesto del grupo que consiste en
3-hidroxi-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona;
éster
[1-(2-acetoxietil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico
del ácido acético;
éster
[1-(2-acetoxietil)-6-[acetoxi-(4-fluorofenil)-metil]-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetílico
del ácido acético;
2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-piridin-4-ona;
ácido
4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-ilmetil]benzoico;
éster
[1-(2-acetoxietil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(2-fluorofenil)-metílico
del ácido acético; y
N-(2-hidroxietil)-2-[3-hidroxi-2-(hidroxifenilmetil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acetamida;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Preparaciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un
material vehículo de uso farmacéutico.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 6 para su uso en un procedimiento para el tratamiento terapéutico
de un organismo animal o humano.
9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 6 para su uso en el tratamiento de estados patológicos que causan
o que son causados por un exceso de hierro en el organismo humano o
animal.
10. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 en la producción de preparaciones
farmacéuticas.
11. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 en la producción de preparaciones
farmacéuticas para el tratamiento de un exceso de hierro en el
organismo humano o animal.
12. Procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, estereoisómeros,
tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
que un compuesto de fórmula II
en el que R_{1}, R_{3} y B se
definen por la fórmula I, Z significa metileno no sustituido o
metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, en
el que el prefijo "inferior" se define como en la
reivindicación 1, y en el que los sustituyentes pueden estar
presentes opcionalmente en forma protegida, o significa carbonilo, y
R_{5} tiene la misma definición que R_{4} por la fórmula I, o
representa opcionalmente un grupo protector
adecuado,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
III
(III)H_{2}N
---
R_{2}
en el que R_{2} se define por la
fórmula I, para formar un compuesto de fórmula
IV
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5}, B y Z se definen como por las fórmulas I y II, y
este
compuesto
a) se convierte en un compuesto de fórmula I, de
ser necesario mediante la escisión simultánea de un grupo protector
R_{5} y un grupo protector opcionalmente presente en el grupo Z,
y si se desea, en un compuesto diferente de fórmula I, y/o si se
desea, una sal resultante se convierte en el compuesto libre o en
una sal diferente, y/o si se desea, un compuesto libre resultante
de fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en
una sal, o
b) de ser necesario, tras escindir un grupo
protector R_{5} o un grupo protector opcionalmente presente en el
grupo Z, se convierte primero en una forma protegida diferente de
un compuesto de fórmula I, y, si se desea, se convierte en una forma
protegida de un compuesto diferente de fórmula I, y se convierte
posteriormente en un compuesto de fórmula I mediante la escisión de
los grupos protectores restantes, y si se desea, se convierte en un
compuesto diferente de fórmula I, y/o si se desea, una sal
resultante se convierte en el compuesto libre o en una sal
diferente, y/o, si se desea, un compuesto libre resultante de
fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en una
sal.
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