NO325155B1 - Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav - Google Patents
Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO325155B1 NO325155B1 NO20032314A NO20032314A NO325155B1 NO 325155 B1 NO325155 B1 NO 325155B1 NO 20032314 A NO20032314 A NO 20032314A NO 20032314 A NO20032314 A NO 20032314A NO 325155 B1 NO325155 B1 NO 325155B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- hemisulphate
- loratadine
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical class C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 29
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 desloratadine dihydrogen chloride salt Chemical class 0.000 description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye desloratadinsalter, fremgangsmåte for deres syntese, så vel som nye antiallergiske, farmasøytiske preparater inneholdende disse salter.
Det er kjent at desloratadin (dets kjemiske navn: 8-klor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin) er en aktiv metabolitt av et vellykket antiallergisk legemiddel, loratadin. Ifølge litteraturen er desloratadin 2,5-4 ganger mer aktivt oralt enn loratadin, og den antihistaminiske aktivitet varer i 24 timer (Arzneim. Forsen./Drug Res. 50 (I), nr. 4 (345-352) 2000).
Det er kjent fra ungarsk patent nr. 194 864 at deslorata-dinbase kan erholdes fra loratadin (kjemisk navn: 8-klor-6,11-dihydro-ll- (l-etoksykarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]syklo-hepta [1,2-b]pyridin) ved to metoder. Disse er som følger: a) 8-klor-6,11-dihydro-ll-(l-etoksykarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin (loratadin) dekarbetoksyl-eres ved koking med vandig etanolisk natriumhydroksidløsning i 24 timer, deretter isoleres desloratadinacetatet etter nøytral-isering av løsningen med eddiksyre. Dette urene produkt må ytterligere renses; desloratadinacetatet erholdes ifølge publikasjonen i 70% utbytte etter omkrystallisering fra benzen-heksanblanding. Desloratadinbasen fremstilles ved basisk behandling av deslorata-dinacetat, og dette renses ved omkrystallisering fra heksan. b) 8-klor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidilyden)-5H-benzo-[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin demetyleres i to trinn: først
syntetiseres 1-cyanderivatet med cyanogenbromid, og dette hydrolyseres med konsentrert saltsyreløsning i eddiksyre i 20 timer, og etter fordampning av løsningsmidlene nøytraliseres residuet med ammoniumhydroksidløsning under dannelse av desloratadin hvis smeltepunkt er 14 9-151 °C.
Det er nevnt i det ovenfor angitte ungarske patent at saltene kan dannes fra desloratadin med farmasøytisk akseptable syrer: saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, malein-syre, fumarsyre, fosforsyre, men formelen, de fysikalske og fysisk-kjemiske data og metoden for deres syntese - bortsett fra det ovenfor angitte acetatsalt - er ikke angitt.
De ovenfor nevnte fremgangsmåter for syntesen av desloratadin har flere ulemper. Under utøvelse av fremgangsmåte a) finner det sted en vesentlig dekomponering, og derfor er det flere urenheter i sluttproduktet. Desloratadinbasen med nødvendig renhet kan erholdes ved omkrystallisering, men denne prosess kan bare utføres med et betydelig tap av materiale. Under formuler-ingen av den aktive bestanddel er det en betydelig ulempe av teknologisk art, dvs. at desloratadinbasen er uløselig i vann.
Fremgangsmåte b) er ufordelaktig i seg selv på grunn av anvendelse av giftig cyanogenbromidreagens og det giftige metyl-bromid som dannes i totrinnsreaksjonen. På den annen side har desloratadinbasen erholdt ved den sistnevnte metode, de samme ulemper som den som erholdes ved metode a).
Oppfinnelsen angår desloratadinhemisulfat, som er kjennetegnet ved formel I
hvori X betegner en hydrogensulfatgruppe og n er 2.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av desloratadinsalter av formel II
hvori X er en syrerest med pK < 3,5, som er kjennetegnet ved at loratadinet av formel III (kjemisk navn: 8-klor-6,11-dihydro-ll-(l-etoksykarbonyl-4-piperidilyden) -5H-benzo.[5, 6] syklohepta [1, 2-b]pyridin) omsettes med konsentrert, uorganisk syre. Enn videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av desloratadinhemisulfat av formel I
hvori X betegner en hydrogensulfatgruppe og n er 2, som er kjennetegnet ved at et desloratadinsalt av formel II, hvori X er en hydrogensulfatgruppe, eller en vandig løsning derav, behandles med en løsning av en base for å justere pH til 6,5-7, og isolering av produktet.
Sluttlig angår oppfinnelsen et antiallergenisk, farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det inneholder 0,1-99,9% desloratadinhemisulfat som aktiv bestanddel, og 0,1-99,9% av kjente bærere og additiver vanlig anvendt innen farmasøytisk praksis.
Detaljert beskrivelse av prosessen:
I prosessen ifølge oppfinnelsen oppvarmes loratadin med konsentrerte, uorganiske syrer, og på denne måte hydrolyseres uretanet i løpet av noen få timer, og saltet av desloratadin som dannes med 2 mol syre (se formel II, hvori X er som ovenfor angitt), kan isoleres i godt utbytte.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen oppvarmes loratadin med 60-80 vekt% svovelsyre til 110-120 °C, og på denne måte tar hydrolysen av uretanet 3-6 timer. Desloratadindisulfatet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i godt utbytte (80-95%) .
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen oppvarmes loratadinet med konsentrert saltsyre til 115 °C, og på denne måte tar hydrolysen av uretanet 6 timer, og desloratadin-dihydrogenkloridsaltet kan isoleres fra reaksjonsblandingen i høyt utbytte (90-95%).
'Ifølge en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen oppvarmes loratadin med 48% hydrogenbromidløsning til 110 °C. På denne måte tar hydrolysen av uretanet 6 timer, og desloratadin-dihydrogenbromidsaltet kan isoleres i høyt utbytte (>95%) .
Desloratadin-dobbeltsaltene kan isoleres ikke bare i godt utbytte, men også i høy renhet. .Ifølge oppfinnelsen kan desloratadin-dobbeltsaltene over-føres til enkle salter med sterk base.
Spesielt foretrukket er dannelsen av desloratadinhemisulfat fra desloratadindisulfat ved tilsetning av sterk base, f.eks. 25% tetrametylammoniumhydroksidløsning, for å justere pH til 6,8, og isolering av desloratadinhemisulfatet.
Det nye desloratadinhemisulfat ifølge oppfinnelsen kan være den aktive bestanddel av et nytt, ikke-sedativt Hl-antagonist-farmasøytisk preparat.
Utgangsmaterialet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er loratadin (kjemisk navn: 8-klor-6,11-dihydro-ll-(1-etoksykarbon-yl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin). Syntesen av loratadin er beskrevet i detalj i US patentskrift 4 282 233 (den ungarske patentekvivalent er nr. 186 774).
Oppfinnelsen illustreres ved de etterfølgende eksempler:
Eksempel 1
Desloratadindisulfat
En blanding av 19,5 g (50 mmol) av loratadin og 40 g
72 vekt% svovelsyre ble omrørt i 115 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, 100 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Det utfelte krystallinske produkt ble filtrert fra og vasket med iskald metanol. Etter tørking ble 20,95 g (84%) av tittelforbindelsen erholdt. Smeltepunkt: 244-24 6 °C.
Ifølge HPLC-målinger er renheten på produktet >99,5%.
Bestemmelse ved titrimetri:
Desloratadindisulfatet ble oppløst i 80% aceton og ble titrert med 0,1 N natriumhydroksidløsning ved potensiometri. Titreringskurven har to infleksjonspunkter; de to bisulfatanioner og protonet på nitrogenet av pyridinet titreres først til det første infleksjonspunkt, og protonet på nitrogenet av piperidinet titreres mellom de to infleksjoner. Forholdet av de to arealer er 3/1.
Eksempel 2
Desloratadindihydrogenklorid
En blanding av 5,0 g (13 mmol) av loratadin (i fast form) og 50 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved 115 °C i 6 timer. Overskuddet av saltsyre ble fordampet, og residuet ble krystall-isert med 30 ml aceton. Den krystallinske suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 5 timer, filtrert og vasket med aceton under dannelse av 4,7 g (94%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 210-220 °C.
Eksempel 3
Desloratadindihydrogenbromid
En blanding av 3,83 g (10 mmol) av loratadin og 30 ml 48% hydrogenbromid ble omrørt ved 115 °C i 6 timer. Overskuddet av hydrogenbromid ble fordampet, og residuet ble oppløst i 20 ml varm etanol. Tittelforbindelsen ble utfelt i krystallinsk form etter avkjøling. Den krystalinske suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, ble filtrert og vasket med iskald etanol under dannelse av 4,7 g (99%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 247-
250 °C.
Eksempel 4
Desloratadinhemisulfat
3,04 g (6 mmol) av desloratadindisulfat (erholdt ifølge eksempel 1) ble oppløst i en blanding av 5 ml vann og 2 ml etanol, ble deretter avkjølt til 0 °C og pH ble justert til 6,8 med tilsetning av 25% tetrametylammoniumhydroksidløsning. Løsnings-midlet ble fordampet, og residuet ble omrørt med 50 ml etanol ved 0 °C i 5 timer, ble filtrert og vasket med iskald etanol under dannelse av 1,64 g (76%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 279-280 °C.
Bestemmelse ved titrimetri:
Desloratadinhemisulfatet ble oppløst i 80% aceton og ble titrert med 0,1 N natriumhydroksidløsning ved potensiometri. Bare ett infleksjonspunkt ble observert som er ekvivalent med protonet på nitrogenet av piperidinet.
Eksempel 5
Generell prosedyre for fremstilling av salter av formel I
5,07 g (10 mmol) av desloratadindisulfat ble suspendert i 50 ml diklormetan, og 10 ml 4 N natriumhydroksidløsning ble tilsatt. Etter kraftig omrøring klarnet løsningen. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 10 ml mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. 10 mmol av syren av formel HX ble tilsatt til diklormetanløsningen. Produktet ble utfelt fra løsningen i krystallinsk form etter avkjøling.
Følgende salter av formel I ble fremstilt:
Eksempel 6
Fremstilling av et farmasøytisk preparat
For 100 mg tabletter er følgende bestanddeler nødvendige (for én tablett):
Blandingen av pulverne ble presset til tabletter direkte etter homogenisering.
Eksempel 7
Fremstilling av et farmasøytisk preparat
For 100 mg tabletter er følgende bestanddeler nødvendige (for én tablett):
Blandingen av pulverne ble presset til tabletter direkte etter homogenisering.
Eksempel 8
Fremstilling av et farmasøytisk preparat
For 100 mg tabletter er følgende bestanddeler nødvendige (for én tablett):
Blandingen av pulverne ble presset til tabletter direkte etter homogenisering.
Claims (4)
1. Desloratadinhemisulfat, karakterisert ved formel I
hvori X betegner en hydrogensulfatgruppe og n er 2.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av desloratadinsalter av formel II
hvori X er en syrerest med pK < 3,5, karakterisert ved at loratadinet av formel III
(kjemisk navn: 8-klor-6,11-dihydro-ll-(l-etoksykarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin) omsettes med konsentrert, uorganisk syre.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av desloratadinhemisulfat av formel I
hvori X betegner en hydrogensulfatgruppe og n er 2, karakterisert ved at et desloratadinsalt av formel II ifølge krav 2, og hvori X er en hydrogensulfatgruppe, eller en vandig løsning derav, behandles med en løsning av en base for å justere pH til 6,5-7, og isolering av produktet.
4. Antiallergenisk, farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder 0,1-99,9% desloratadinhemisulfat som aktiv bestanddel, og 0,1-99,9% av kjente bærere og additiver vanlig anvendt innen farmasøytisk praksis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU2001/000111 WO2002042290A1 (en) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032314D0 NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| NO20032314L NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| NO325155B1 true NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032314A NO325155B1 (no) | 2000-11-23 | 2003-05-22 | Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (no) |
| EP (1) | EP1347965B1 (no) |
| JP (1) | JP4427249B2 (no) |
| CN (1) | CN1199968C (no) |
| AT (1) | ATE316525T1 (no) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (no) |
| CA (1) | CA2425422C (no) |
| CY (1) | CY1105595T1 (no) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (no) |
| DE (1) | DE60116902T2 (no) |
| DK (1) | DK1347965T3 (no) |
| ES (1) | ES2257467T3 (no) |
| HU (1) | HU226998B1 (no) |
| NO (1) | NO325155B1 (no) |
| PL (1) | PL206973B1 (no) |
| RU (1) | RU2285001C2 (no) |
| SK (1) | SK285715B6 (no) |
| UA (1) | UA74858C2 (no) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003262141A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| AU2003251974C1 (en) * | 2002-08-05 | 2006-09-14 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| WO2006003479A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| KR102567448B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2023-08-17 | (주)제이디바이오사이언스 | 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| PT656348E (pt) * | 1993-12-03 | 2000-10-31 | Hoffmann La Roche | Derivados do acido acetico como medicamentos |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| HU0004701D0 (no) | 2001-02-28 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ554119A (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| AP708A (en) | Processes and intermediates for preparing 1-Benzyl-4-((5,6-Dimethoxy-1-Incanon)-2-Y1) Methylpiperidine. | |
| KR100742482B1 (ko) | 피리딘-1-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 유효한화합물로의 변환방법 | |
| NO325155B1 (no) | Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav | |
| AU751629B2 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| TWI355384B (en) | Method for preparing acid addition salts of polyac | |
| KR20040099361A (ko) | 약제학적 활성 화합물(그라니세트론)의 제조방법 | |
| BG109814A (bg) | Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| AU619129B2 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JP3635345B2 (ja) | 縮合インダン化合物又はその塩 | |
| Elati et al. | Polymorphic study of donepezil hydrobromide | |
| NO115783B (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |