UA57088C2 - Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA57088C2 UA57088C2 UA99127213A UA99127213A UA57088C2 UA 57088 C2 UA57088 C2 UA 57088C2 UA 99127213 A UA99127213 A UA 99127213A UA 99127213 A UA99127213 A UA 99127213A UA 57088 C2 UA57088 C2 UA 57088C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- dihydro
- indole
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- -1 phenylmethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 35
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical group NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 8
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(CC#N)C=CC2=C1 HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UGCPBPJTNIDYCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-5-fluoroindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UGCPBPJTNIDYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIIZOBJLUXKGRH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-bromo-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(C(C)=O)C2=C1Br NIIZOBJLUXKGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTPOJMDJBBGYFK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1Br DTPOJMDJBBGYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100184531 Drosophila melanogaster Mo25 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 101100494453 Mus musculus Cab39 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100489867 Mus musculus Got2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108010039579 PHI peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- RNOAANRGEYCUQZ-UHFFFAOYSA-N azido acetate Chemical compound CC(=O)ON=[N+]=[N-] RNOAANRGEYCUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNBHZZQKTYQBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 CVNBHZZQKTYQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N isocyanomethane Chemical compound C[N+]#[C-] ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- CINPLCMEILSUTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-3-(2-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(N=[N+]=[N-])=CC1=CC=CC=C1Br CINPLCMEILSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMNSVYNDCDFHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1Br OIMNSVYNDCDFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Abstract
Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино-[4,5b]індол-1-ацетаміду загальної формули (I) , (I) де X - атом гідрогену чи галогену або метил, метоксил чи фенілметоксил, Y - атом гідрогену, 1 чи 2 атоми галогену або гідроксил, метоксил, метил або нітрогрупа, R1 - атом гідрогену чи (C1-C4)алкіл, R2 тa R3, кожний незалежно один від одного - атом гідрогену, (С1-С4)алкіл чи фенілметил, або інакше, R2 та R3 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, 3-етоксипіролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 4-метилпіперазиніл або 1,3-тіазолідиніл. Застосування в терапії.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано сполуки загальної формули (І) о ()
МК. з 1 хі -К 70 7 Х й 75
Бе! в якій
Х - атом гідрогену чи галогену, або метил, метоксил чи фенілметоксил,
У - атом гідрогену, 1 чи 2 атоми галогену, або гідроксил, метоксил, метил, або нітрогрупа,
В - атом гідрогену чи (Сі-Сдалкіл,
В2 та КУ, кожний незалежно від інших - атом гідрогену, (С4-Сдалкіл, чи фенілметил, або інакше, 22 та ВЗ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, З-етоксипіролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 4-метилпіперазиніл або 1,3-тіазолідиніл, формули яких такі:
Ос -5-03--07-03 сч щі 6) т ит ИВ8 -к 0 -Н н-сн, кш/ /
Кращими є сполуки загальної формули (І), в якій Х в позиції 8 чи 9 представляє атом гідрогену чи со зо галогену, У - атом гідрогену, В! - метил чи етил, В2 - атом гідрогену чи метил, а ВЗ - метил, або В2 та ВЗ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл чи піролідиніл. (ее)
Сполуки загальної формули (І) можна виготовити способом, що ілюстровано нижченаведеними схемами. За о схемою 1 сполука загальної формули (І), в якій Х та БК! визначено вище, а КК" - (С4-С/д)алкіл, реагує з оксалілхлоридом в такому апротонному розчиннику, як толуол, при температурі між 507С та кипіння, інтермедіат і - реакції далі при кімнатній температурі обробляють спиртом загальної формули К"ОН, де К" - (С.4-Су)алкіл, з ю отриманням діестеру загальної формули (ІІ), або інакше, сполука загальної формули (ІІ) реагує з алкілхлоргліоксилатом в такому полярному апротонному розчиннику, як дихлорметан, у присутності кислоти
Л'юїса, наприклад, тетрахлориду титану, з отриманням діестеру загальної формули (ІП).
Останній потім обробляють в оцтовій кислоті, спершу при кімнатній температурі, а потім при температурі « 20 кипіння фенілгідразином, заміщеним, як варіант, визначеною вище групою У з отриманням естеру загальної ш-в с формули (ІМ). Коли ВК! - алкіл, цей естер перетворюють у відповідний спирт загальної формули (М) відновленням таким відновником, як борогідрид натрію, в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, у присутності спирту, . и?» наприклад, метанолу. Спирт (М) далі перетворюють у галогеновану сполуку загальної формули (МІ) будь-якою відомою фахівцям реакцією, наприклад, обробкою тетрабромідом карбону у присутності трифенілфосфіну у такому розчиннику, як дихлорметан, або інакше, дією такого хлоруючого засобу, як метансульфонілхлорид, у с суміші таких розчинників, як тетрагідрофуран та піридин. -І («в)
Ге» ШИН
ІЧ е) іме) 60 б5
Схема 1 хх у | В (11) 0 ОК" х х в) н со, в. | (ІП) т сови х ек х ну 115
В, | (Ту) он х що
Х я Ге
То іо (8)
А. (х)
Схема 1 (продовження) (М На1 со | со х т-О- М о
Мо Ж ї й-аь -
М
В, а І в) ся (УТІЇ) « 0 Х ек ші с х х ї :» М
І о)
В. | ХЮ) 45 . сл со, -І х ше М о й М Ж Її шкі М со в, о (Х) со 5 Ве
Ф) х с н т х щи 60 я ,,
В. (І)
Потім проводять реакцію нуклеофільного заміщення іоном ціаніду у суміші таких полярних розчинників, як диметилформамід та вода, при температурі 20 - 80"С, або в такій двофазній суміші, як вода з дихлорметаном, 65 при температурі від кімнатної до кипіння у присутності засобу фазового переносу, з отриманням сполуки загальної формули (ІХ).
Далі здійснюють гідроліз, наприклад, використовуючи суміш оцтової та гідрохлоридної кислот при температурі кипіння, або лужний гідроліз, використовуючи, наприклад, гідроксид калію у суміші таких розчинників, як вода та метоксіетанол, при температурі кипіння, з отриманням сполуки загальної формули (Х).
Цю кислоту далі перетворюють у вторинний чи третинний амід загальної формули (І) реакцією з аміном загальної формули нм, в якій 22 та ЕЗ визначено вище, через проміжний, наприклад, імідазолід, отриманий реакцією з 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолом.
Можливо, якщо потрібна кінцева сполука загальної формули (І), в якій Б 7 - атом гідрогену, перетворити сполуку загальної формули (ІМ), в якій БК! - атом гідрогену у сполуку загальної формули (І), в якій Б! - 70 протектувальна група, як наприклад, метоксильна, відомою фахівцям реакцією алкілування. Перетворення за схемою 1 продовжують до отримання сполуки загальної формули (ІХ), а потім кислотним гідролізом останньої, при чому видаляється і метоксильна протектувальна група, отримують сполуку загальної формули (Х), в якій В! - атом гідрогену.
За схемою 2 сполуку визначеної вище загальної формули (Ії) перетворюють у сполуку загальної формули (МІ) будь-яким відомим фахівцям способом, наприклад, електрофільною реакцією в кислому середовищі. Останню далі обробляють в оцтовій кислоті, спершу при кімнатній температурі, а потім при температурі кипіння фенілгідразином, заміщеним, як варіант, визначеною вище групою У з отриманням сполуки загальної формули (МІ), яку перетворюють у галогеноване похідне загальної формули (МІ) реакцією радикального типу, використовуючи, наприклад, М-бромсукцинімід, у такому розчиннику, як тетрахлорид карбону, у присутності такого засобу, як 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил). Сполуку загальної формули (МІ!) далі обробляють згідно зі схемою 1.
Можливо, якщо потрібно, перетворити сполуку загальної формули (І), в якій Х - атом галогену, у сполуку загальної формули (І), в якій Х - метил, будь-якою відомою фахівцям реакцією сполучення, наприклад, використовуючи тетраметилстанум у присутності комплексу паладію. с
Схема 2 (8) й
Я, Ії) со 9 х сн, (ее) х | «в) х со, м кОм ся, Іс) х -М тає « 1,5 то кі | (ТІ) З с Наї ;» х щі
Х ря 1 ї ; - Кк, (УТІЇ) о Подібно, сполуку загальної формули (І), в якій М - метоксил, можна перетворити у сполуку, в формулі якої
М - гідроксил, будь-яким відомим способом, наприклад, дією триброміду бору у такому хлорованому розчиннику, (ее) як дихлорметан. Можливо, якщо потрібно, перетворити сполуку загальної формули (І), в якій Х - атом хлору, у «со сполуку загальної формули (І), в якій Х - атом гідрогену, наприклад, гідруванням у присутності паладію-на-вугіллі.
За схемою З сполуку загальної формули (М), в якій В - алкіл, а Х - атом хлору, перетворюють у сполуку загальної формули (ХІ) окисненням спиртової функціональної групи з використанням, наприклад, діоксиду ов мангану у такому розчиннику, як дихлорметан. Альдегід (ХІ) потім перетворюють у нітрил загальної формули (ХІЇ) реакцією з (4-метилбензолсульфоніл)метилізоціанідом ("То5МІС") у такому розчиннику, як
Ф) 1,2-диметоксіетан, у присутності такої основи, як 1,1-диметилетоксид калію. Нітрил (ХІІ) потім перетворюють у ка естер загальної формули (ХІІІ), в якій К" - нижчий алкіл, дією такої кислоти, як гідрогенхлорид в спиртовому розчиннику формули К"ОН. во Наприкінці, цей естер загальної формули (Хі) перетворюють у вторинний чи третинний амід загальної формули (І) реакцією з аміном загальної формули НМЕ2ЕЗ, в якій Б? та БЕЗ визначено вище, наприклад, у присутності похідного тріалкілалюмінію у такому розчиннику, як толуол.
Вихідні сполуки загальної формули (І), в яких, в основному, БК / - гідроген, описані в літературі. За бажанням, сполуку, у формулі якої В! - гідроген, можна піддавати реакції алкілування для отримання сполуки, 65 у формулі якої В! - алкіл.
Схема З он
ТІ в (У)
Ко) т 10 хх М у | 5
К, (хІ) рі 15
Мо ТМ
Кк | о (хп) 20 З в о
Хх - .
Х щу сч 25 СД в. 9 о С (хіп) о ння,
Х Кк х у со 30 Кк
А, 9 (2 Фо «в)
Нижченаведені приклади ілюструють виготовлення деяких сполук згідно з винаходом. Мікроаналіз на - елементи та спектри ІЧ і ЯМР підтверджують будову отриманих сполук. 35 Номери у дужках у назвах прикладів відповідають номерам у першій колонці нижченаведеної таблиці 1. й
В назвах речовин дефіс "-" є частиною назви, а риска " " використана для переносу, при відсутності якого її треба знищити, замінювати її дефісом чи проміжком не можна.
Приклад. 1. (Сполука Ме9) « дю 5-етил-8-флуор-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-5|-індол-1-ацетамід з 1.1. Етил(1-етил-5-флуор-1Н-індол-2-карбоксилат) с Суспензію З,8г (9Бммоль) 6095 гідриду натрію (промитого попередньо петролейним ефіром) та 15г :з» (72,4ммоль) етил(5-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату) в 100мл диметилформаміду перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім додавали розчин 7,Бмл (93,7ммоль) йодетану, в 20мл диметилформаміду. Після перемішування протягом 10 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш сл 15 виливали у льодяну воду і екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промивали кілька разів водою, сушили сульфатом магнію та концентрували під зниженим тиском. Отримали 17г (7/2ммоль) жовтого масла, яке -і використовували у наступній операції. о 1.2. МетилІ2-(етоксикарбоніл)-1-етил-5-флуор-о-оксо-1Н-індол-3-ацетаті 50 Розчин 17г (72ммоль) етил(1-етил-5-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату) та 7,4мл (84,5ммоль) оксалілхлориду у (ее) 5ООмл толуолу гріли під зворотним холодильником протягом б годин. Додавали ще Ббмл (57ммоль) со оксалілхлориду, гріли протягом 1 години під зворотним холодильником і суміші давали повернутися до кімнатної температури. Додавали 200мл метанолу, суміш перемішували протягом 10 хвилин і випарювали розчинник під зниженим тиском. Отримане масло переносили у дихлорметан і органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Після перекристалізації з пропан-2-олу отримали 14г (43,бммоль) сполуки у формі білого твердого продукту. (Ф) 1.3. Метил(5-етил-8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-карбоксилат)
Ге При кімнатній температурі 18,4мл (187,2ммоль) фенілгідразину додавали до розчину 14г (43,бммоль) метил(2-(етоксикарбоніл)-1-етил-5-флуор- д-оксо-1Н-індол-З-ацетату) у 15Омл оцтової кислоти і реакційну во суміш перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, а потім протягом 2 годин під зворотним холодильником.
Суміш охолоджували, додавали 100мл води і відділяли нерозчинний матеріал фільтруванням, промивали його на скляному фільтрі 70/30 сумішшю води і ацетону. Виділили 10,5г (28,бммоль) білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. 65 1.4. 5-Єтил-8-флуор-1-(гідроксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в)індол-4-он
Кількома порціями при кімнатній температурі до розчину 10г (27,3ммоль)
метил(5-етил-8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-5|індол-1-карбоксилату) у 200мл тетрагідрофурану і 5,бмл метанолу додавали 5,1г (135ммоль) борогідриду натрію, і суміш перемішували протягом 4 годин під зворотним холодильником. Суміш виливали у льодяний 0,1Н розчин гідрохлоридної
КИСЛОТИ, нерозчинний матеріал відділяли фільтруванням, промивали його на скляному фільтрі водою та діетиловим етером, а потім сушили. 7,2г (21,4ммоль) сполуки отримали у формі білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. 1.5... 1-«(бромметил)-5-етил-8-флуор-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-4-он. 11,5г (43,84ммоль) трифенілфосфіну кількома порціями додавали до розчину 7,2г (21,4ммоль) 7/0 5-етил-8-флуор-1-(гідроксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноЇ4,5-Б|індол-4-ону 1 00015,3г (46,1З3ммоль) тетраброміду карбону у 500мл дихлорметану і розчин перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували до 1/3 під зниженим тиском і осад відділяли фільтруванням, промивали ефіром і сушили під зниженим тиском. Отримали 4г (1Оммоль) твердого продукту. До маточнику додавали ЗООмл дихлорметану, 8г (24,1ммоль) тетраброміду карбону і 5г (19, 0бммоль) трифенілфосфіну і розчин перемішували /5 протягом 12 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували до 1/3. Осад відділяли фільтруванням, промивали ефіром і сушили під зниженим тиском, отримавши ще 3,2г (дммоль) твердого продукту. 1.6. 5-етил-8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-и|індол-1-ацетонітрил.
Двофазну суміш 7,2г (1в8ммоль) 1-«(бромметил)-5-етил-8-флуор-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино
І4,5-ЩІіндол-4-ону, З3,53г (72ммоль) ціаніду натрію і 0,58г (1,9ммоль) броміду тетрабутиламонію у ЗбООмл дихлорметану і 150мл води енергійно перемішували протягом 12 годин. Органічну фазу відділяли, промивали кілька разів водою, сушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Виділили 5,8г (16,8мМмоль) сполуки, яку використовували у наступній операції. 1.7. 5-Етил-8-флуор-4-оксо-3-фент-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в)індол-1-оцтова кислота.
Розчин 5,вг (16,8ммоль) сч дв б-етил-8-флуор-4-оксо-3-феніл-З3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-бБ|індол-1-ацетонітрилу у 200мл у 1/1 суміші концентрованої гідрохлоридної кислоти і льодяної оцтової кислоти гріли під зворотним холодильником протягом і) 2 годин.
Розчин охолоджували, додавали 100мл води, нерозчинний матеріал відділяли фільтруванням і добре промивали водою і ефіром на скляному фільтрі. со зо Після сушки у шафі отримали 5,2г (15ммоль) білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. со 1.8. 5-етил-8-флуор-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетамід. о
Суспензію їг (2,7Зммоль) 5-етил-8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-оцтової кислоти і 0,7г (4,З3ммоль) 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолу у 200мл тетрагідрофурану перемішували протягом З ї-
Зв ГОДИН при БОС. ю
Реакційну суміш охолоджували до 25"С, додавали надлишок зрідженого диметиламіну і реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі, концентрували її під зниженим тиском, додавали 100мл дихлорметану і 100мл води і органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Отримане масло кристалізували з ефіру. «
Після фільтрування і перекристалізації з етилацетату виділили 0,75г (1,9ммоль) білих кристалів. Точка з с плавлення: 183 - 18470. . Приклад 2 (Сполука Мо25). и?» 1-(2-(8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин. 2.1. Метил(5-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-3-ацетат) 15мл (17Оммоль) оксалілхлориду додавали до розчину З31,5г (13Зммоль) сл етил(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату) у 100мл толуолу, нагрівали до 60"С і гріли суміш під зворотним холодильником протягом 1 години. - Розчин охолоджували, додавали 5О0мл метанолу, суміш концентрували під зниженим тиском і залишок о переносили в 100мл дихлорметану і бОмл води, додавали гідрокарбонат натрію, органічну фазу відділяли і сушили сульфатом магнію, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали в ефірі і осад бо відділяли фільтруванням і сушили під зниженим тиском. Отримали 19г (59ммоль) твердого продукту. Точка со плавлення: 119 - 12070. 2.2. Метил(8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксилат)
Розчин 19г (59ммоль) метил(5-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-3-ацетату) і 26г (240ммоль) Ффенілгідразину у 250мл оцтової кислоти гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували, додавали 25Омл 1/1 суміші води і ацетону і залишали стояти при 47С протягом 15 годин. о Осад відділяли фільтруванням, промивали водою та ацетоном і сушили під зниженим тиском. Отримали ко 17,4г (47ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 265 - 26670. 2.3. 8-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-З3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-4-он. 60 Розчин 17,2г (47ммоль) метил(8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксилату), 8,7г (230ммоль) борогідриду натрію і 9У,4мл (230ммоль) метанолу у ЗО00мл тетрагідрофурану гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували і виливали при перемішуванні у розчин 10Омл 2Н гідрохлоридної кислоти і 1бО0мл дихлорметану. Осад відділялли фільтруванням, промивали водою та дихлорметаном і сушили під 65 Зниженим тиском. Отримали 15г (44ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 278 - 28070. 2.4. 1-(бромметил)-8-хлор-5-метил-3З-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-4-он.
Синтез виконано як у прикладі 1.5. з 15г (44ммоль) 8-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-4-ону.
Після кількаразової обробки і очистки хроматографією на силікагелі виділили 15г (З7ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 253 - 25476. 2.5. 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-ацетонітрил.
Синтез виконано як у прикладі 1.6. з 12,5г (Зммоль) 1-«(бромметил)-8-хлор-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино(4,5-р|індол-4-ону у суміші хлороформу і води.
Після очистки на колонці силікагелю отримали 10г (28ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 23070. 70 2.6. 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-оцтова кислота.
Розчин 10г (28ммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетонітрилу у суміші 200мл концентрованої гідрохлоридної кислоти і 200мл оцтової кислоти гріли при 1007С протягом 4 годин.
Розчин концентрували під зниженим тиском, залишок переносили в 250мл води і осад відділяли фільтруванням, промивали водою та сушили під зниженим тиском. Отримали 10,2г (27ммоль) твердого продукту. Точка /5 плавлення: 206 - 20870. 2.7. 1-(2-(8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин.
Розчин 1,5г (ммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-оцтової кислоти і 1,2г (7,4ммоль) 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолу у тетрагідрофурані перемішували протягом 1 години при 507.
Суміш охолоджували і додавали надлишок піролідину. Після перемішування протягом 15 годин осад відділяли фільтруванням, промивали водою та ефіром і перекристалізовували з пропан-2-олу. Отримали 0,б5г (1,5ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 261 - 26276.
Приклад З (сполука Мо27).
М,М,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-ацетамід. сч 3.1. 5-Метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-оцтова кислота.
Розчин З,Зг (Фммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-оцтової і) кислоти, 2,8г (44ммоль) форміату амонію і 1,8г 1095 паладію-на-вугіллі у 500мл етанолу гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали дихлорметан, каталізатор видаляли фільтруванням через діатомову землю і розчинник випарювали під зниженим тиском. Отримали Зг (думмоль) со зо сполуки, яку використовували у наступній операції. 3.2. М,М,5-Триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетамід. со
Суспензію г (Зммоль) 5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-Б|індол-1-оцтової кислоти і (3 0,7г (4,3ммоль) 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолу у 200мл тетрагідрофурану перемішували протягом 2 годин при 60"С. Реакційну суміш охолоджували до 25"С, додавали надлишок зрідженого диметиламіну у розчині в в. тетрагідрофурані і реакційну суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі, концентрували її ю під зниженим тиском, додавали З0Омл води і осад відділяли фільтруванням, промивали водою та ефіром і перекристалізовували з пропан-2-олу. 0,75г (2ммоль) твердого продукту виділили.
Точка плавлення: 214 - 21576.
Приклад 4 (сполука Мо2б). « 1-(2--5-Метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин. з с Синтез виконано як у прикладі 3.2. з 1г (Зммоль) . 5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в|індол-1-оцтової кислоти і з надлишку піролідину. и?» Продукт перекристалізовували з пропан-2-олу. Отримали 0,5г (1,3ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 214 - 21576.
Приклад 5 (сполука Мо31). с 1-(2-(9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-Б|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин. 5.1. Метил(|2-азидо-3-(2-бромфеніл)проп-2-еноаті
Ш- Розчин 75мл (624ммоль) 2-бромбензальдегіду і 252г (2,2ммоль) метил(азидоацетату у 1б0мл метанолу о додавали краплями протягом З годин при температурі -10 - -8"С, під азотом та з механічним перемішуванням, до 5р розчину 47бмл метоксиду натрію (3095 у метанолі) у 950мл метанолу. со Перемішували протягом 2 годин при температурі нижче 5"С. Суміш виливали на 1,5кг льоду. Осад відділяли с фільтруванням, промивали водою та сушили під зниженим тиском при захисті від світла. Отримали 116г (0,41моль) твердого продукту, який швидко використовували у наступній операції. 5.2. Метил 4-бром-1Н-індол-2-карбоксилат.
Розчин 116г (0,41моль) метил(2-азидо-3-(2-бромфеніл)проп-2-еноату) у 1,5л толуолу додавали краплями протягом 4 годин з механічним перемішуванням до розчину 2л толуолу, нагрівали до кипіння і кип'ятили ще 1 (Ф, годину. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок переносили в 2л циклогексану. Осад відділяли ка фільтруванням, промивали толуолом і сушили під зниженим тиском. Виділили 37,85г (149ммоль) продукту.
Маточник концентрували під зниженим тиском і залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. во Виділили 12,2г (48ммоль) додаткового продукту. 5.3. Метил 4-бром-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат.
Синтез виконано як у прикладі 1.1. з 20г (/бммоль) метил 4-бром-1Н-індол-2-карбоксилату, З,8г 6090 натрію гідриду і бмл йодметану. Після реакції розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок переносили у воду.
Суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і розчинник випарювали під зниженим тиском. 65 Продукт сушили під зниженим тиском. Отримали 20,6бг (77ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 85 - 8670. 5.4. Метил 3-ацетил-4-бром-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат.
ЗЗмл трифлуороцтового ангідриду додавали до розчину 13,2мл оцтової кислоти, 1,6мл фосфатної кислоти і 17Омл ацетонітрилу, перемішування проводили протягом 10 хвилин при кімнатній температурі і додавали розчин 20,6г (77ммоль) метил 4-бром-1-метил-1,Н-індол-2-карбоксилату у 120мл ацетонітрилу. Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, виливали у воду і екстрагували ефіром. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок переносили в суміш циклогексану і дихлорметану. Осад відділяли фільтруванням, промивали ефіром і сушили під зниженим тиском. 18,8г (біммоль) продукту отримали. Маточник концентрували і залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили З,2г (1Оммоль) додаткового продукту. Точка плавлення 12870. 70 5.5. 9-бром-1,5-диметил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-4-он. 22г (71ммоль) метил З-ацетил-4-бром-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату при нагріванні розчинили у З5Омл оцтової кислоти, додавали ЗОмл (ЗОО0ммоль) фенілгідразину, перемішування проводили протягом 1 години при кімнатній температурі і реакційну суміш гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин, при кімнатній температурі протягом 15 годин, а потім знов під зворотним холодильником протягом 7 годин. Додавали 28мл 7/5 фенілгідразину і повторювали процес. Суміш концентрували під зниженим тиском, залишок переносили у воду, осад відділяли фільтруванням, промивали водою та сушили під зниженим тиском і очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили 11,1г (ЗОммоль) продукту. Точка плавлення: 189 - 19070. 5.6. 9-бром-1-(бромметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-4-он. 14 Розчин 10,1г (27,1ммоль) 9-бром-1,5-диметил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-4-ону, бг (Заммоль) М-бромсукциніміду і 0,46бг (2,8ммоль) 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу) гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин. Знов додавали Зг (17ммоль) М-бромсукциніміду і 0,23г (1,4ммоль) 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу). Суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин, залишали при кімнатній температурі на 15 годин і знов гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок переносили у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу с ов бушили, розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили 5,9г (1Зммоль) продукту. і) 5.7. 9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-ацетонітрил.
Розчин 6.4г (14,3ммоль) 9-бром-1-(бромметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-В|індол-4-ону, 3,6бг (/Зммоль) ціаніду натрію і 0,57г (Іммоль) броміду тетрабутиламонію у суміші 170мл дихлорметану і 85мл со
Зо Води гріли під зворотним холодильником протягом З годин з механічним перемішуванням. Розділення проводили відстоюванням і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водою та сушили со сульфатом натрію, а розчинник випарювали під зниженим тиском. Отримали 5,6бг (14,2ммоль) продукту, який о використовували у наступній операції. 5.8. 9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-вІіндол-1-оцтова кислота. ї-
Розчин 4.8г (12,2ммоль) 9-бром-5-метил-4-оксо-3-фент-3,5-дипдро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-ацетонітрилу ю у суміші 79Омл оцтової кислоти і 5Омл концентрованої гідрохлоридної кислоти гріли під зворотним холодильником протягом б годин. Розчин концентрували під зниженим тиском і залишок переносили в суміш дихлорметану і води. Підлужували 3095 розчином гідроксиду натрію, розділення проводили відстоюванням, а екстракцію проводили дихлорметаном, водну фазу підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою при « охолодженні на льодяній бані. Осад відділяли фільтруванням, промивали водою та сушили під зниженим тиском. з с Отримали З,1г (7,5ммоль) твердого продукту. . 5.9... 1-(2-(9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5-в|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин. и?» Синтез виконано як у прикладі 3.2. з Зи1г (7,5ммоль) 9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-б|індол-1-оцтової Кислоти, 1,4г 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу і 0,7мл піролідину. Після реакції, додавали воду і осад відділяли фільтруванням с і сушили лід зниженим тиском, перекристалізовували його з пропан-2-олу, промивали ефіром і пентаном, і сушили під зниженим тиском. Отримали 2,3г (4,9ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 209 - 21076.
Ш- Приклад 6 (сполука Мо11). о 9-бром-5-метил-М-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетамід.
Синтез виконано як у прикладі 3.2. з 0,7в8г (1,9ммоль) со 9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-оцтової кислоти. Продукт с перекристалізовували з пропан-2-олу. Отримали 0,57г (1,3ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 267 - 26876.
Приклад 7 (сполука Мо38). 1-(2-(5,9-Диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5- дв В|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин.
Розчин 1,2г (2,бммоль) 1-(2-(9-бром-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-
Ф) В|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідину, 0,22г (0Зммоль) хлориду бістрифенілфосфін)паладіюці!), 0,41г ка (1,55ммоль) трифенілфосфіну і 1,5мл (10,3ммоль) тетраметилстануму у 15мл диметилформаміду гріли при 1207С протягом 18 годин у закритій посудині. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок переносили у бо дихлорметан і розчин гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивали 1095 розчином флуориду калію і сушили сульфатом натрію, розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Продукт перекристалізовували з пропан-2-олу, промивали ефіром і пентаном і сушили під зниженим тиском. Отримали 0,82г (2ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 214 - 21576.
Приклад 8 (сполука Мо23). 65 1-(2--5-Метил-4-оксо-3-феніл-8-(фенілметокси)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин. 8.1. 5-Метил-4-оксо-3-феніл-8-(фенілметокси)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в)індол-1-оцтова кислота.
Розчин 115г (2,7ммоль) 5-метил-4-оксо-3-феніл-8-(фенілметокси)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-
В)індол-1-ацетонітрилу і 1,54г (ЗОммоль) гідроксиду калію у суміш 1Омл води і 20мл 2-метоксиетанолу гріли під зворотним холодильником. Суміш екстрагували дихлорметаном, водну фазу підкислювали і екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили сульфатом натрію і розчинник випарювали під зниженим тиском. Виділили 0,38г (0,86бммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. 8.2. 1-(2-(5-метил-4-оксо-3-феніл-8-(фенілметокси)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-іл)-1-оксоетил|піролідин
Синтез виконано як у прикладі 3.2. з О,Звг (0,8бммоль) 7/0 5-метил-4-оксо-З-феніл-8-(фенілметокси)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-оцтової кислоти. Отримали
О,З5г (0,7ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 203 - 20476.
Приклад 9 (сполука Мо17).
М,М,5,8-тетраметил-4-оксо-3-фент-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5- Б|індол-1-ацетамід. 9.1. 1-(хлорметил)-5,8-диметил-З-фент-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-4-он.
БОмл піридину додавали до суспензії 9,5г (29,7ммоль) 1-(гідроксиметил)-5,8-діметил-З-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5- В|індол-4-ону у бООмл тетрагідрофурану і нагрівали до 60"С. Додавали 4,5мл (594ммоль) метансульфонілхлориду і суміш залишали на 15 годин при кімнатній температурі, додавали 500мл дихлорметану, осад видаляли фільтруванням, відділення проводили відстоюванням і органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію і розчинник випарювали під Зниженим тиском. Отримали 5г (14,8ммоль) продукту, який використовували у наступній операції. 9.2. 5,8-Диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної4,5- б)індол-1-ацетонітрил.
Розчин 5г (14,8ммоль) 1-(хлорметил)-5,8-диметил-З-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-5|-індол-4-ону, 2,7г (55ммоль) ціаніду натрію і О0,5г (Зммоль) йодиду натрію у суміші ХоОмл диметилформаміду і ЗОмл води перемішували протягом 2 годин при 50"С. Суміш залишали при кімнатній температурі і осад відділяли сч ов фільтруванням, промивали водою та пентаном і сушили під зниженим тиском. Отримали Зг (9,1ммоль) продукту, який використовували у наступній операції. і) 9.3. 5,8-Диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-оцтова кислота.
Синтез виконано як у прикладі 1.7. з ЗАГ (10,4ммоль) 9,8-диметил-4-оксо-З-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-5Б)Ііндол-1-ацетонітрилу, отримали 2г (5,6ммоль) (оз зо продукту, який використовували у наступній операції. 9.4. М, М,5,8-тетрааметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-ацетамід. со
Синтез виконано як у прикладі 3.2. з 1г (2,9ммоль) о 5,8-диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-оцтової Кислоти. Продукт перекристалізовували з пропан-2-олу. Отримали 0,5г (1,3ммоль) твердого продукту. Точка плавлення: 209 - ї- з 210С. ю
Приклад 10 (сполука Мо43) 8-флуор-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-
В|індол-1-ацетамід. 10.1. Етил(2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-о-оксо-1Н-індол-3-ацетат)
Розчин 40мл (31Зммоль) етил(хлоргліоксилату) і Збмл (З31Зммоль) тетрахлориду титану у 1л дихлорметану « перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавали розчин 50г (241ммоль) етил шщ с (5-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату) у дихлорметані і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній й температурі. Суміш виливали у воду і органічну фазу відділяли відстоюванням, промивали розбавленим «» розчином гідроксиду натрію і сушили сульфатом натрію. Отримали 31,5г (102ммоль) продукту, який використовували у наступній операції. 10.2. Етил(8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксилат) сл Синтез виконано як у прикладі 1.3. з 5г (16,2ммоль) етил(2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-оксо-1Н-індол-3-ацетату) і 9, бБмл фенілгідразину у 150мл оцтової кислоти.
Ше Виділили 3,9г (11ммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. о 10.3. Етил(в8-флуор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-р|індол-1-карбоксилат)
Суспензію З,9г (1Іммоль) бо етил(8в8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-БІіндол-1-карбоксилату) у 200мл диметилформаміду со додавали до суспензії 0О,6бг (1бммоль) гідриду натрію у 100мл диметилформаміду. Суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі і додавали розчин 1,15мл (14,3ммоль) хлорметоксиметану у 1О0мл тетрагідрофурану. Суміш перемішували протягом 2 годин, додавали розчин розбавленої гідрохлоридної кислоти і осад відділяли фільтруванням і сушили під зниженим тиском. Виділили 4,1г (10,4ммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. іФ) 10.4. 8-флуор-1-(гідроксиметил)-5-(метоксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-4-он. ко Синтез виконано як у прикладі 1.4. з 41г (10,4ммоль) етил(в8-флуор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-р|індол-1-карбоксилату. Виділили бо З,2г (Зммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. 10.5... 1-«(бромметил)-8-флуор-5-(метоксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-4-он. 4,5г (17,1ммоль) трифенілфосфіну додавали до розчину З,2г (Фммоль) 8-флуор-1-(гідроксиметил)-5-(метоксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-4-ону і б,Зг (19ммоль) тетрабромметану у 200мл дихлорметану. Суміш перемішували протягом 2 годин, додавали 50Омл бд5 циклогексану і осад відділяли фільтруванням і сушили під зниженим тиском. Виділили 2,9г (/ммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції.
10.6. 8-флуор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетонітрил.
Двофазну суміш 2,8г (б,7ммоль) 1-«(бромметил)-8-флуор-5-(метоксиметил)-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-р|індол-4-ону, 1,3г. (2бммоль) ціаніду натрію і 0,23г (0,7ммоль) броміду тетрабутиламонію у 100мл дихлорметану і 100мл води енергійно перемішували протягом 12 годин. Органічну фазу відділяли, промивали кілька разів водою, сушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Додавали діетиловий етер і осад відділяли фільтруванням і сушили під зниженим тиском. Виділили 2,1г (5,8ммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. 70 10.7. 8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-оцтова кислота.
Синтез виконано як у прикладі 1.7. з 1,2г (3,3мМммоль) 8-флуор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-ацетонітрилу. Після фільтрування і сушки виділили 1,1г (3,2ммоль) твердого продукту, який використовували у наступній операції. 10.8. 8-флуор-М,М-диметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетамід
Суспензію 1,7г (10,бммоль) 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу і Зг (8,9ммоль) 8-флуор-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в|індол-1-оцтової кислоти у ЗбОмл тетрагідрофурану перемішували при 407"С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 1Омл зрідженого диметиламін і суміш перемішували протягом 2 годин. Після витримки протягом ночі, додавали ЗООмл води і осад відділяли фільтруванням і перекристалізовували з диметилформаміду. Отримали 0,8г (2,2ммоль) 2о твердого продукту. Точка плавлення: 289 - 29070.
Приклад 11 (Сполука Мо52). 7-хлор-М,М-діетил-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино
І4,5-ВБ)індол-1-ацетамід. 11.1. Етил(б-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат). Синтез виконано як у прикладі 1,1, з 8,0г (35,8ммоль) етил(б-хлор-1Н-індол-2-карбоксилату), 1,8г 60905 натрію гідриду і 2,8мл йодметану. с
Після реакції, розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок переносили у воду. Суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу сушили і фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок і) очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили 8,5г (35,8ммоль) білої кристалічної сполуки. Точка плавлення: 75,5 - 76,57. 11.2. Етил(б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-а-оксо-1Н-індол-3-ацетат. со зо 4мл (36,4ммоль) хлориду титану(У) додавали до розчину 4мл (Збммоль) етил(хлороксоацетату) у 100мл 1,2-дихлоретану. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім додавали со 7,в8г (32,вммоль) етил(б-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату) і реакційну суміш перемішували протягом 4 о годин при кімнатній температурі.
Суміш охолоджували і додавали 200мл дихлорметану і 1ООмл води. Органічну фазу відділяли ї- відстоюванням, промивали водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим ю тиском, а залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили 9,4г (27,7ммоль) продукту.
Точка плавлення: 94 - 95760. 11.3. Етил(7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксилат) 4мл (40,бммоль) фенілгідразину додавали при кімнатній температурі до розчину 4,6бг (13,бммопь) « етил(|б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил- о-оксо-1Н-індол-3-ацетату| У 120мл оцтової кислоти. Реакційну суміш пт) с перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, а потім протягом 4 годин під зворотним й холодильником. «» Суміш охолоджували і додавали ЗБ5Омл дихлорметану і 1ООмл води. Органічну фазу відділяли відстоюванням, промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а потім водою, сушили сульфатом
Натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографічно на колонці з сл силікагелем. Виділили 4,1г (10,7ммоль) продукту.
Точка плавлення: 216 - 218,570.
Ше 11.4... 7-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-8|індол-4-он о 2,5Г (66,1ммоль) борогідриду натрію додавали до розчину 4,04г (10,бммоль) 5р етил(7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-5|-індол-1-карбоксилату) у 150мл бо тетрагідрофурану. Поступово додавали 2,25мл метанолу, перемішували, а потім суміш гріли під зворотним со холодильником протягом 5 годин. Суміш виливали у льодяний 1М розчин гідрохлоридної кислоти і нерозчинний продукт відділяли фільтруванням на скляному фільтрі, який промивали водою та діетиловим етером, а потім сушили. Отримали 3,Зг (9,7ммоль) сполуки у формі білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. Точка плавлення: 219 - 220,570. 11.5... 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксальдегід. (Ф, 5,7г (65,бммоль) діоксиду мангану додавали до розчину 3,Зг (9,7ммоль) ко 7-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-4-ону у ЗООмл дихлорметану і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин під зворотним холодильником. во Суміш охолоджували і фільтрували через мембрану ТейопФ), твердий продукт промивали дихлорметаном, а потім фільтрат концентрували під зниженим тиском. Отримали 2,88г (8,53ммоль) сполуки у формі білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. Точка плавлення: 235 - 23670. 11.6. 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-8|індол-1-ацетонітрил. 1,27г (10,9бммоль) 1,1-диметилетоксиду калію невеликими порціями додавали до розчину 2,14г (10,9бммоль) 65 /(4-метилбензолсульфоніл)метилізоціаніду у 5Омл 1,2-диметоксієтану, реакційну суміш перемішували протягом
Зо хвилин при -607С, додавали 2,88г (8,53ммоль)
7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б|індол-1-карбоксальдегіду і реакційну суміш перемішували протягом З годин 30 хвилин при -60"С. Додавали ОУмл метанолу і реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі і протягом 1 години під зворотним холодильником. Суміш охолоджували і концентрували під зниженим тиском, до залишку додавали воду, 5мл оцтової кислоти і 200мл дихлорметану, органічну фазу відділяли відстоюванням, а водну екстрагували дихлорметаном. Органічні фази поєднували, промивали водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Отримали 1,87г (5,3бммоль) сполуки у формі білого твердого продукту, який використовували у наступній операції. Точка плавлення: 305 - 31570. 70 11.7. Метил(7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-ацетат)
Гідрогенхлорид додавали до розчину 1,83г (5,25ммоль) 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-в|індол-1-ацетонітрилу у 250мл метанолу до насичення розчину і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин під зворотним холодильником.
Суміш охолоджували, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і до залишку додавали 25мл води 7/5 | 25мл метанолу. Після перемішування, нерозчинний продукт відділялли фільтруванням, промивали водою та діетиловим етером, сушили і очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Виділили 1,00г (2,62ммоль) сполуки у формі білого твердого продукту. Точка плавлення: 188,5 - 19076. 11.8... 7-хлор-М,М-діетил-5-метил-4-оксо-3-фент-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в|індол-1-ацетамід.
О,41мл (4ммоль) діетиламіну додавали при 0"7С під аргоном до розчину 2мл (4ммоль) триметилалюмінію (2М 2о У толуолі) у ЗОмл толуолу, реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, додавали 0,095г (0,25ммоль) метил(7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-51-індол-1-ацетату) і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин під зворотним холодильником.
Суміш охолоджували до 4"С, додавали Змл води і дихлорметану, розчин фільтрували і фільтрат сч в Концентрували під зниженим тиском.
Додавали до залишку воду, 1М гідрохлоридну кислоту і 150мл дихлорметану, органічну фазу відділяли, і) промивали водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографічно на колонці з силікагелем. Після перекристалізації з діетилового етеру, виділили 0,10г (0,24ммоль) сполуки у формі білого пухнастого твердого продукту. Точка плавлення: 167 - 16870. со зо Хімічну будову і фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом ілюстровано нижченаведеною таблицею. со «в) о - 35 " Й тв Іс) хі М а : У й:
Я « 0 2 с . г» 45 с вва 1 но ме) лм змозі - вовк вон зов о вк |в000кмее 00 вас со 5 со 5 о ю во вв 8-СІ н Ме піролідиніл 261-262
; о з 7 сч зв о со со о в. зв ю во терас Ме піролідння ово оввв « о 2 - г» з 55/та | ожбоме/0Меео ово, сл зоме ме Ммео 0 006-2о25 з 5) тозоме ме) ме | лиса о со 2 со о ю я
Сполуки згідно з винаходом фармакологічно тестували, що продемонструвало їх перевагу як речовин з терапевтичною активністю.
Вивчення мембранного приєднання з огляду на Фі-рецептори мозочку (типу 1 бензодіазепіну) та оо-рецептори спинного мозку (типу 2 бензодіазепіну) 65 Спорідненість сполук до о.-рецепторів мозочку та оо-рецепторів спинного мозку визначали згідно з варіантом описаного 5.7 апдег та З.Агарійа, Рипа. Сійп. РНагтасої. 2, 159 - 170, (1988) способом, використовуючи замість І"НіІдіазепаму ("НІ|флумазеніл в якості радіоліганду.
Тканину мозочку або спинного мозку гомогенізували протягом бос у 120 чи 30 об'ємах, відповідно, льодяного буферу (50мММ трис-НСЇІ, рН 7,4, 120мМ Масі, 5мм КСІ), а потім, після розбавлення 1/3 суспензію інкубували з
І'Ніфлумазенілом (специфічна активність 78Кі/ммоль, Мем Епдіапа Мисієаг) в концентрації 1НМ та зі сполукою згідно з винаходом в різних концентраціях в кінцевому об'ємі 525мкл. Через 30 хвилин інкубування при 07С зразки фільтрували під зниженим тиском на фільтрах М/пайтап СРГ/ВФ, фільтр негайно промивали льодяним буфером. Специфічне зв'язування | "НІфлумазенілу визначали в присутності 1мкМ нерадіоактивного діазепаму. 70 Результати аналізували стандартним способом і розраховували концентрацію ІКсо, при якій інгібується 5090 зв'язування ("НІфлумазенілу. Величини ІКео найспорідненіших сполук згідно з винаходом знаходяться в межах 5 - ЛО000ОНМ для о.-рецепторів мозочку та 20 - 1000НМ о»-рецепторів спинного мозку.
Вивчення анксіолітичної активності. Питний конфліктний тест
Анксіолітичну активність оцінювали на щурах у питному конфліктному тестуванні згідно з описаним
У.К.Модеї, В.Веег та О.Е.СіІоду, Ріуспорпагтасоїодіа (Вей), 21, 1 - 7, (1971) способом. Після позбавлення води протягом 48 годин щура поміщали у звукоїзольовану камеру, опоряджену піпеткою з водою, сполученою з анксіометром, який давав електроудар середньої сили кожні 20 злизувань. Число отриманих ударів, автоматично підраховуване протягом З хвилин, давало змогу оцінити анксіолітичну активність тестованих сполук. Результати виражали як мінімальну ефективну дозу (МЕД), яка призводить до суттєвого зростання числа отриманих ударів у порівнянні з таким числом для контрольних тварин.
МЕД найактивніших сполук у цьому тестуванні знаходилися в межах 0,1 - 10мг/кг при пероральному та інтраперитональному застосуванні.
Тестування в підвищеному хрестоподібному лабіринті.
Протокол цього тесту є модифікацією описаного 5.РеПЙом/ та 5.Ріе, Рпаптасо. Віоспет. Вепау., 24, 525 - с 529, (1988). о
Після періоду привчання до експериментального помешкання протягом приблизно 48 годин щурів окремо поміщали на центральну платформу, морду спрямовували до одного з закритих відгалужень і протягом 4-х хвилин за допомогою відеокамери спостерігали. Відмічали використаний твариною час для знаходження відкритого відгалуження, число входів у закриті та відкриті відгалуження, число намагань проникнути. у со відкриті відгалуження з наступною реакцією уникання та дослідження країв відкритого відгалуження. Результати Ге) виражали для кожної тварини: 1) процент входів у відкриті відгалуження відносно загального числа входів у чотири відгалуження апарата, 2) процент часу, використаного у відкритих відгалуженнях відносно загального о часу досліду (4 хвилини), З) загальне число зроблених твариною неуспішних спроб, 4) загальне число р досліджень. 3о Продукти при досліді застосовували перорально чи інтраперитонально у зростаючих дозах. Результати о виражали як мінімальну ефективну дозу (МЕД), яка призводить до суттєвого зростання (активності у відкритих відгалуженнях) або суттєвого зменшення (спроб) відносно характеристик для контрольних тварин.
МЕД найактивніших сполук у цьому тестуванні знаходилися в межах 0,1 - 20мг/кг при пероральному та « інтраперитональному застосуванні.
Вивчення снодійної активності. в с Заспокійливу чи снодійну активність сполук визначали спостереженням їх впливу на електрокортикограму з» щурів згідно з описаним Н.ЮОерогпіег, Кем. Е.Е.б. МеипгорпузіоїЇ. 10, 3, 207 - 214, (1980) та Н.Оерогпег і
М.Оесорбегчгі, У.РНагтасої,, (Рагів), 14, 2, 195 - 265, (1983) способом.
Продукти при дослідженні застосовували інтраперитонально у зростаючих дозах. Найактивніші сполуки викликали картину сну в дозах 0,1 - ЗОмг/кг. о Дослідження антиконвульсивної активності -І Активність відносно викликаних ін'єкцією пенетразолу клонічних конвульсій у щурів
Протокол цього тесту є модифікацією описаного Е.А.Зм/іпуага і 9У.Н.Мосанеаад, Апііеріїеріїс Огодв, Камеп - Ргезв, Мем Хогк 111 - 126, (1982). о 20 Продукти при дослідженні застосовували інтраперитонально за 10 хвилин до ін'єкції 20мг/кг пенетразолу.
Безпосередньо після ін'єкції протягом 5 хвилин занотовували число виявляючих клонічні конвульсії тварин. со Результати представлено як захисну дозу ЗДео, яка захищає 5095 тварин і розрахована способом .).Т.І ісптеїй і ЕМ/ісохоп, У. Рпапт. Ехр. Тпег., 96, 99 - 113, (1949) на основі З чи 4 доз, кожну з яких застосовано до групи з 8 - 10 щурів. 29 Величини ЗДьво найактивніших сполук у цьому тестуванні знаходилися в межах 0,1 - 1Омг/кг при
Ф! пероральному та інтраперитональному застосуванні.
Дослідження антиконвульсивної активності ді Активність відносно викликаних ізоніазидом конвульсій у мишей
Притаманну сполукам активність визначали за латентним часом початку конвульсій, викликаних підшкірним бо уведенням ізоніазиду (80Омг/кг) з одночасною інтраперитональною ін'єкцією досліджуваної сполуки, згідно з протоколом, описаним с.Реїтації, Е.Моге!, О.Запдег і В.мКоміс, Ецг. У. Рпагптасої, 156 189 - 196, (1988).
Результати представлено як захисну дозу ЗДево, яка виявляє 5095 максимальної дії у порівнянні з контрольними тваринами і розрахована на основі З чи 4 доз, кожну з яких застосовано до групи з 8 - 10 мишей.
Величини ЗДво найактивніших сполук у цьому тестуванні знаходилися в межах 1 - 2Омг/кг при бо інтраперитональному застосуванні, а максимальна дія в залежності від сполуки може досягати 400905.
Результати проведеного тестування сполук згідно з винаходом показали, що іп мйго вони витісняють
І"Ніфлумазеніл з його Фі-специфічних ділянок приєднання у мозочку та Фоо-специфічних ділянок приєднання у спинному мозку, вони виявляють спорідненість до Фі- та Фо-специфічних ділянок, розташованих в макромолекулярному комплексі ГАМКА-о-ділянка-хлорний канал.
Іп мімо вони поводять себе як повні чи часткові агоністи відносно їх рецепторних субтипів.
Вони виявляють анксіолітичні, снодійні та антиконвульсивні властивості.
Відповідно, вони корисні при лікуванні пов'язаних з такими розладами ГАМК-ергічної трансмісії скарг, як тривожність, розлади сну, епілепсія, спастичність, м'язові судороги, розлади навчання, пов'язані з 70 відвиканням від алкоголю, тютюну чи ліків розлади тощо.
Їх можна також використовувати при лікуванні хвороби Паркінсона та всіх типів екстрапірамідального синдрому.
Наприкінці, їх можна використовувати при попередньому лікуванні та як загальні анестетики для анестезії чи її підтримки, або як локальні анестетики, як варіант, у поєднання з іншими анестетиками, та/або м'язовими 75 релаксантами, та/або аналгетиками.
Вони можуть бути входити в будь-які композиції, прийнятні для парентерального, ентерального та трансдермального застосування, як-то таблетки, драже, включаючи тверді желатинові капсули. Суспензії чи розчини для пиття чи ін'єкцій, як-то сиропи чи фіали, трансдермальні пластири тощо, у поєднання з придатними наповнювачами, і які включають дозу, що дозволяє добове застосування 1 - 100Омг активної речовини.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,58|індол-1-ацетаміду загальної формули (І) с о ЩО) оМК.в. Хоб -М со - Х М У о М | «в) Р м 1 ІС в) де Х - атом гідрогену чи галогену або метил, метоксил чи фенілметоксил, У- атом гідрогену, 1 чи 2 атоми галогену або гідроксил, метоксил, метил або нітрогрупа,К. - атом гідрогену чи (С.4-С.)алкіл, « 20 Е» та Кз, кожний незалежно один від одного - атом гідрогену, (С4-С/)алкіл чи фенілметил, ш-в або інакше, Ко та Кз разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, с піролідиніл, З-етоксипіролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 4-метилпіперазиніл або 1,3-тіазолідиніл. :з» 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Х знаходиться в положенні 8 або 9 і представляє атом гідрогену чи галогену, У - атом гідрогену, Кі - метил чи етил, К» - атом гідрогену чи метил, а Кз - метил, або інакше, ЕК» та Кз разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне чи піролідинільне сл кільце.3. Лікувальний засіб, який відрізняється тим, що є сполукою за п. 1 або 2.- 4. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за п. 1 або 2 з фармацевтично о прийнятним наповнювачем. шу , , , шо. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних «со мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709692A FR2766823B1 (fr) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/001667 WO1999006406A1 (fr) | 1997-07-30 | 1998-07-28 | DERIVES DE 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b] INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57088C2 true UA57088C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=9509801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99127213A UA57088C2 (uk) | 1997-07-30 | 1998-07-28 | Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262045B1 (uk) |
| EP (1) | EP1000063B1 (uk) |
| JP (1) | JP4322421B2 (uk) |
| KR (1) | KR100497782B1 (uk) |
| CN (1) | CN1134440C (uk) |
| AR (1) | AR013264A1 (uk) |
| AT (1) | ATE226584T1 (uk) |
| AU (1) | AU736600B2 (uk) |
| BG (1) | BG64283B1 (uk) |
| BR (1) | BR9811582B1 (uk) |
| CA (1) | CA2298522C (uk) |
| CO (1) | CO5210883A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ290011B6 (uk) |
| DE (1) | DE69808921T2 (uk) |
| DK (1) | DK1000063T3 (uk) |
| EE (1) | EE04317B1 (uk) |
| ES (1) | ES2186212T3 (uk) |
| FR (1) | FR2766823B1 (uk) |
| HK (1) | HK1028027A1 (uk) |
| HU (1) | HU229430B1 (uk) |
| IL (1) | IL133633A (uk) |
| NO (1) | NO313963B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ502361A (uk) |
| PL (1) | PL194245B1 (uk) |
| PT (1) | PT1000063E (uk) |
| RU (1) | RU2197490C2 (uk) |
| SI (1) | SI1000063T1 (uk) |
| SK (1) | SK283075B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000278T2 (uk) |
| TW (1) | TW506971B (uk) |
| UA (1) | UA57088C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999006406A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA986786B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2788696B1 (fr) | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB0000564D0 (en) | 2000-01-11 | 2000-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2833953B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR20080015077A (ko) * | 2005-05-05 | 2008-02-18 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 안정한 나노입자 제형 |
| WO2007027525A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative |
| SI1926476T1 (sl) * | 2005-08-29 | 2013-07-31 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Amorfne trdne disperzije 7-kloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-fenil-3,5- dihidro-4H-piridazino/4,5-b/indol-1-acetamida |
| WO2007038209A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及*** |
| MX2011001474A (es) * | 2008-08-18 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis Llc | Proceso para preparar polimorfos. |
| EP2181717A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Sanofi-Aventis | Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985560A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
| GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5756501A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents |
| FR2754262B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1997
- 1997-07-30 FR FR9709692A patent/FR2766823B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-28 NZ NZ502361A patent/NZ502361A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 CZ CZ2000320A patent/CZ290011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 DE DE69808921T patent/DE69808921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 PT PT98941468T patent/PT1000063E/pt unknown
- 1998-07-28 WO PCT/FR1998/001667 patent/WO1999006406A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-28 TR TR2000/00278T patent/TR200000278T2/xx unknown
- 1998-07-28 AT AT98941468T patent/ATE226584T1/de active
- 1998-07-28 EE EEP200000056A patent/EE04317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 US US09/463,634 patent/US6262045B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 PL PL98338445A patent/PL194245B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 CA CA002298522A patent/CA2298522C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 BR BRPI9811582-0A patent/BR9811582B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 UA UA99127213A patent/UA57088C2/uk unknown
- 1998-07-28 SK SK129-2000A patent/SK283075B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 EP EP98941468A patent/EP1000063B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 HU HU0002650A patent/HU229430B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 KR KR10-2000-7000935A patent/KR100497782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ES ES98941468T patent/ES2186212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 IL IL13363398A patent/IL133633A/en active IP Right Grant
- 1998-07-28 RU RU2000102672/04A patent/RU2197490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 DK DK98941468T patent/DK1000063T3/da active
- 1998-07-28 AU AU89832/98A patent/AU736600B2/en not_active Ceased
- 1998-07-28 CN CNB988076071A patent/CN1134440C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 SI SI9830309T patent/SI1000063T1/xx unknown
- 1998-07-28 JP JP2000505164A patent/JP4322421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-29 CO CO98043191A patent/CO5210883A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 TW TW087112458A patent/TW506971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 AR ARP980103713A patent/AR013264A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 ZA ZA986786A patent/ZA986786B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-20 BG BG104096A patent/BG64283B1/bg unknown
- 2000-01-28 NO NO20000462A patent/NO313963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 HK HK00107288A patent/HK1028027A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| UA57088C2 (uk) | Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція | |
| DK164704B (da) | 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne | |
| RU2180904C2 (ru) | Производные 1н-пиридо[3,4-в]индол-4-карбоксамида, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN111542522B (zh) | 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶 | |
| TW211568B (uk) | ||
| Dal Piaz et al. | 4-Amino-3 (2H)-pyridazinones bearing arylpiperazinylalkyl groups and related compounds: synthesis and antinociceptive activity | |
| US20030191122A1 (en) | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| AU2016343551A1 (en) | Oxa-diazaspiro compounds having activity against pain | |
| EP0882045A1 (en) | Process for the preparation of granisetron | |
| WO2017215586A1 (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| AU2014255679B2 (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans | |
| KR900008550B1 (ko) | 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| MXPA00001009A (en) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b | |
| JPH054986A (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 |