CZ290011B6

CZ290011B6 - Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ290011B6
Application number: CZ2000320A
Authority: CZ
Inventors: Yannick Evanno; Laurent Dubois; Mireille Sevrin; Frank Marguet; Jacques Froissant; Régine Bartsch; Catherine Gille
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-28
Publication date: 2002-05-15
Also published as: SK283075B6; EP1000063A1; NO313963B1; PL194245B1; EE200000056A; RU2197490C2; JP2001512122A; HUP0002650A3; AU8983298A; CA2298522A1; HU229430B1; BG64283B1; KR20010022356A; DE69808921D1; CN1265108A; BR9811582A; NZ502361A; AU736600B2; FR2766823B1; NO20000462L

Abstract

Deriv ty 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu obecn ho vzorce I, ve kter m X je vod k, halogen, methyl, methoxyskupina nebo fenylmethoxyskupina, Y je vod k, 1 nebo 2 atomy halogen nebo hydroxyl, methoxyskupina, nitroskupina nebo methyl, R.sub.1.n. je vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, a R.sub.2.n. a R.sub.3.n. nez visle na sob jsou v dy vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo fenylmethyl, nebo symboly R.sub.2.n. a R.sub.3 .n.spole n s atomem dus ku, kter² je nese, tvo° azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-ethoxypyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, 4-methylpiperazinyl nebo 1,3-thiazolidinyl. L ivo a farmaceutick² prost°edek s anxiolytickou, hypnotickou, antikonvulzivn · innost a pro l en Parkinsonovy nemoci.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]mdol-l-acetamidu, jejich přípravy a léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

GB-A-2 290 292 popisuje určité pyridazino[4,5-b] indoly, které se však liší od níže uvedených sloučenin obecného vzorce I jak strukturně (viz polohy 1, 2 a 3 základní pyridazino[4,5-b]indolové kostiy), tak z farmakologického hlediska (v důsledku jejich účinnosti jako antagonistů NMDA- a AMPA-receptoru).

Po datu priority tohoto vynálezu byla zveřejněna přihláška WO-A-98/15552, která popisuje sloučeniny mající stejné farmakologické vlastnosti jako sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I (afinitu k benzodiazepinovým receptorům o>i a ω₂), které však vykazují podstatné strukturní odlišnosti od sloučenin podle vynálezu (viz polohy 3 a 4 základní pyrido[4,5-b]indolové kostry a polohy 1 a 2 základní pyridazino[4,5-b]indolové kostry).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém

X představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo fenylmethoxyskupinu,

Y znamená atom vodíku, 1 nebo 2 atomy halogenů nebo hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu nebo methylovou skupinu,

Ri představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, nebo symboly R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, 3-ethoxypyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou, 4-methylpiperazinylovou nebo 1,3-thiazolidinylovou skupinu, přičemž vzorce těchto skupin jsou následující:

-1 CZ 290011 B6

-^κ0> -Ό ^_1Ο

Γ~\ —Ν Ο \__/ —Ν N-CH.

\_/ /^S

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

X je v poloze 8 nebo 9 a představuje atom vodíku nebo atom halogenu,

Y znamená atom vodíku,

Ri představuje methylovou nebo ethylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R₃ představuje methylovou skupinu, nebo symboly R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří azetidinylový nebo pyrrolidinylový kruh.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit pomocí způsobů ilustrovaných v následujících schématech.

Schéma 1

-2CZ 290011 B6 (IV)

Hal

(VIII)

CN

(IX)

-3CZ 290011 B6 (X)

CONRjRj

X

o (I)

Podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce II, ve které mají symboly X a Ri výše definované významy a R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, podrobí reakci s oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě mezi 50 °C a teplotou 5 varu pod zpětným chladičem a meziprodukt z této reakce se poté při teplotě místnosti podrobí reakci s alkoholem obecného vzorce ROH, kde R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pro získání diesteru obecného vzorce III, nebo se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci s alkyl-chlorglyoxylátem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu titaničitého, 10 pro získání diesteru obecného vzorce III.

Tento diester se poté v kyselině octové, nejprve při teplotě místnosti a poté při teplotě varu pod zpětným chladičem, podrobí reakci s fenylhydrazinem, popřípadě substituovaným skupinou Y, jak je definována výše, pro získání esteru obecného vzorce IV. Pokud Ri představuje alkylovou 15 skupinu, přemění se tento ester na odpovídající alkohol obecného vzorce V redukcí pomocí redukčního činidla, jako je natriumborohydrid, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti alkoholu, například methanolu. Tento alkohol obecného vzorce V se následně přemění na halogenovanou sloučeninu obecného vzorce VIII libovolnou reakcí známou odborníkovi v oboru, například reakcí s tetrabrommethanem za přítomnosti trifenylfosfinu, v rozpouštědle, jako je 20 dichlormethan, nebo působením chloračního činidla, jako je methansulfonylchlorid, ve směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a pyridin.

Následně se provede nukleofilní substituční reakce s kyanidovým iontem, buď ve směsi polárních rozpouštědel, jako je dimethylformamid a voda, při teplotě 20 až 80 °C, nebo ve dvoufázové 25 směsi, jako je voda a dichlormethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu pod zpětným chladičem, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, pro získání sloučeniny obecného vzorce IX.

Následně se provede kyselá hydrolýza, například za použití směsi kyseliny octové a kyseliny 30 chlorovodíkové, při teplotě varu pod zpětným chladičem, nebo bazická hydrolýza, například za použití hydroxidu draselného ve směsi rozpouštědel, jako je voda a 2-methoxyethanol, při teplotě varu pod zpětným chladičem, pro získání sloučeniny obecného vzorce X.

Tato kyselina se poté převede na sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I reakcí 35 s aminem obecného vzorce HNR₂R₃, kde mají symboly R₂ a R₃ výše definované významy, přičemž tato reakce probíhá například přes intermediámí imidazolid získaný reakcí s l,l'-karbonylbis-1 H-imidazol.

Pokud je žádoucí získat výslednou sloučeninu obecného vzorce I, ve které R] představuje atom 40 vodíku, je možné přeměnit sloučeninu obecného vzorce IV, kde Ri představuje atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce IV, kde Ri znamená chránící skupinu, jako je methoxymethylová

-4CZ 290011 B6 skupina, například alkylační reakcí, která je odborníkovi v oboru známá. V reakcích podle schématu 1 se poté pokračuje až do získání sloučeniny obecného vzorce IX a následnou kyselou hydrolýzou této sloučeniny, kterou se současně odstraní methoxymethylová chránící skupina, se získá sloučenina obecného vzorce X, kde Ri představuje atom vodíku.

Schéma 2

(II) (VI)

(VII) (VIII)

Podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce II, jak je definována výše, přemění na io sloučeninu obecného vzorce VI libovolným způsobem známým odborníkovi v oboru, například elektrofilní reakcí v kyselém prostředí. Sloučenina obecného vzorce VI se poté v kyselině octové, nejprve při teplotě místnosti a poté při teplotě varu pod zpětným chladičem, podrobí reakci s fenylhydrazinem, popřípadě substituovaným skupinou Y, jak je definována výše. Získá se sloučenina obecného vzorce VII, která se přemění na odpovídající halogenovaný derivát

-5CZ 290011 B6 obecného vzorce VIII reakcí radikálového typu, například za použití N-bromsukcinimidu, v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, za přítomnosti činidla jako je 2,2'-azobis-(2-methylpropionitril). Sloučenina obecného vzorce VIII se následně podrobí reakcím popsaným v souvislosti se schématem 1.

Pokud je to žádoucí, je možné přeměnit sloučeninu obecného vzorce I, ve které X představuje atom halogenu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve které X představuje methylovou skupinu, libovolnou reakcí známou odborníkovi v oboru, například za použití tetramethylstania za přítomnosti komplexu palladia.

Podobně lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které Y představuje methoxyskupinu, přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, ve které Y znamená hydroxyskupinu, libovolným známým způsobem, například působením bromidu boritého, v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Pokud je to žádoucí, je rovněž možné přeměnit sloučeninu obecného vzorce I, ve které X představuje atom chloru, na sloučeninu obecného vzorce I, ve které X znamená atom vodíku, například hydrogenací za přítomnosti palladia na aktivním uhlí.

-6CZ 290011 B6 (V)

Schéma 3

(XI) (XII) (XIII) (I)

Podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce V, ve které R] představuje alkylovou skupinu aX znamená atom chloru, přemění na sloučeninu obecného vzorce XI oxidací alkoholové 5 funkční skupiny, například za použití oxidu manganičitého v rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Aldehyd obecného vzorce XI se následně přemění na nitril obecného vzorce XII reakcí s (4-methylbenzensulfonyl)methylisokyanidem („TosMIC“) v rozpouštědle, jako je 1,2—dimethoxyethan, za přítomnosti báze, jako je kalium-l,l-dimethylethoxid. Nitril obecného vzorce XII se poté přemění na ester obecného vzorce XIII, ve kterém R představuje nižší alkylovou skupinu, působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce ROH.

Nakonec se tento ester obecného vzorce XIII přemění na sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I reakcí s aminem obecného vzorce HNR₂R₃, ve kterém mají symboly R₂ a R₃výše definované významy, například za přítomnosti trialkylaluminiového derivátu, v rozpouštědle, jako je toluen.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, zejména ty, ve kterých Ri představuje atom vodíku, jsou popsány v literatuře. Pokud je to žádoucí, lze sloučeninu obecného vzorce II, ve které Rj představuje atom vodíku, podrobit alkylační reakci pro získání sloučeniny obecného vzorce II, ve které R] znamená alkylovou skupinu.

Následující příklady ilustrují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Elementární mikroanalýzy a infračervená (IR) spektra a NMR-spektra potvrzují struktury získaných sloučenin.

Čísla sloučenin uváděná v závorkách v názvech příkladů odpovídají číslům v prvním sloupci tabulky 1 uvedené dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (sloučenina č. 9)

5-ethyl-8-fluor-N,N-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lacetamid

1.1. Ethyl-l-ethyl-5-fluor-l H-indol-2-karboxylát

Suspenze 3,8 g (95 mmol) 60% natriumhydridu (předem promytého petroletherem) a 15 g (72,4 mmol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu ve 100 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Následně se přidá 7,5 ml (93,7 mmol) jodethanu, v roztoku ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti a poté se vylije do ledově chladné vody. Směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 17 g (72 mmol) žlutého oleje, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

1.2. Methyl-2-(ethoxykarbonyl)-l-ethyl-5-fluor-a-oxo-lH-indol-3-acetát

Roztok 17 g (72 mmol) ethyl-l-ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu a 7,4 ml (84,5 mmol) oxalylchloridu v 500 ml toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Přidá se dalších 5 ml (57 mmol) oxalylchloridu, směs se zahřívá po dobu další 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem a poté se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml methanolu, směs se míchá po dobu 10 minut a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se vyjme dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po překrystalování z 2-propanolu se získá 14 g (43,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

-8CZ 290011 B6

1.3. Methyl-5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lkarboxylát

K roztoku 14 g (43,6 mmol) methyl-2-(ethoxykarbonyl)-l-ethyl-5-fluor-a-oxo-lH-indol-3acetátu ve 150 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá 18,4 ml (187,2 mmol) fenylhydrazinu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a poté po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, přidá se 100 ml vody a filtrací se oddělí nerozpustný materiál, který se promyje na nálevce ze slinutého skla směsí vody a acetonu v poměru 70:30. Izoluje se tak 10,5 g (28,6 mmol) bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

1.4. 5-ethyl-8-fluor~l-(hydroxymethyl)-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4on

K roztoku 10 g (27,3 mmol) methyl-5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu a 5,8 ml methanolu se při teplotě místnosti v několika částech přidá 5,1 g (135 mmol) natriumborohydridu a směs se míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Poté se směs vylije do ledově chladného 0,lM roztoky kyseliny chlorovodíkové, filtrací se oddělí nerozpustný materiál, který se promyje na nálevce ze slinutého skla vodou a diethyletherem a poté se vysuší. Izoluje se tak 7,2 g (21,4 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

1.5. l-(brommethyl)-5-ethyl-8-fluor-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-on

K roztoku 7,2 g (21,4 mmol) 5-ethyl-8-fluor-l-(hydroxymethyl)-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-4-onu a 15,3 g (46,13 mmol) tetrabrommethanu v 500 ml dichlormethanu se v několika částech přidá 11,5 g (43,84 mmol) trifenylfosfinu a roztok se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti.

Směs se zahustí na 1/3 za sníženého tlaku a sraženina se izoluje filtrací, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Získají se 4 g (10 mmol) pevné látky. K matečnému louhu se přidá 300 ml dichlormethanu, 8g (24,1 mmol) tetrabrommethanu a 5 g (19,06 mmol) trifenylfosfinu, roztok se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a poté se zahustí na 1/3. Sraženina se izoluje filtrací, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se dalších 3,2 g (8 mmol) pevné látky.

1.6. 5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril

Dvoufázová směs 7,2 g (18 mmol) l-(brommethyl)-5-ethyl-8-fluor-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-4-onu, 3,53 g (72 mmol) kyanidu sodného a 0,58 g (1,8 mmol) tetrabutylamoniumbromidu ve 300 ml dichlormethanu a 150 ml vody se intenzivně míchá po dobu 12 hodin. Organická fáze se oddělí, několikrát se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Izoluje se 5,8 g (16,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

1.7. 5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octová kyselina

Roztok 5,8 g (16,8 mmol) 5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-l-acetonitrilu ve 200 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové v poměru 1 : 1 se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

Roztok se ochladí, přidá se 100 ml vody, nerozpustný materiál se izoluje filtrací a důkladně se promyje vodou a etherem na nálevce ze slinutého skla.

-9CZ 290011 B6

Po vysušení v peci se získá 5,2 g (15 mmol) bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

1.8. 5-ethyl-8-fluor-N,N-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-

1-acetamid

Suspenze 1 g (2,73 mmol) 5-ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-l-octové kyseliny a 0,7 g (4,3 mmol) Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazolu ve 200 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C.

Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, přidá se nadbytek zkapalněného dimethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí za sníženého tlaku, přidá se 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody a organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Výsledný olej se vykrystaluje z etheru.

Po filtraci a překiystalování z ethylacetátu se izoluje 0,75 g (1,9 mmol) bílých krystalů o teplotě tání 183 až 184 °C.

Příklad 2 (sloučenina č. 25) l-[2-(8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)-loxoethyljpyrrolidin

2.1. Methyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-oxo-lH-indol-3-acetát

K roztoku 31,5 g (133 mmol) ethyl-5-chlor-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu ve 100 ml toluenu zahřátému na teplotu 60 °C se přidá 15 ml (170 mmol) oxalylchloridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.

Roztok se ochladí, přidá se 50 ml methanolu, směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Přidá se hydrogenuhličitan sodný, organická fáze se oddělí a vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s etherem a sraženina se izoluje filtrací a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 19 g (59 mmol) pevné látky o teplotě tání 119 až 120 °C.

2.2. Methyl-8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lkarboxylát

Roztok 19 g (59 mmol) methyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-oxo-lH-indol-3acetátu a 26 g (240 mmol) fenylhydrazinu ve 250 ml kyseliny octové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, přidá se 250 ml směsi vody a acetonu v poměru 1:1a směs se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu 15 hodin.

Sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a acetonem a vysuší se za sníženého tlaku.

Získá se 17,4 g (47 mmol) pevné látky o teplotě tání 265 až 266 °C.

2.3. 8-chlor-1 -(hydroxymethyl)-5-methy 1-3-feny 1-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol4-on

Roztok 17,2 g (47 mmol) methyl-8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxylátu, 8,7 g (230 mmol) natriumborohydridu a 9,4 ml (230 mmol)

-10CZ 290011 B6 methanolu ve 300 ml tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Poté se směs ochladí a vylije do míchaného roztoku 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml dichlormethanu. Sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a dichlormethanem a vysuší se za sníženého tlaku.

Získá se 15 g (44 mmol) pevné látky o teplotě tání 278 až 280 °C.

2.4. l-(brommethyl)-8-chlor-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4on

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.5., za použití 15 g (44 mmol) 8-chlor-l-(hydroxymethyl)-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-onu. Po několika zpracováních a vyčištěních chromatografií na silikagelu se izoluje 15 g (37 mmol) pevné látky o teplotě tání 253 až 254 °C.

2.5. 8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.6., za použití 12,5 g (3 mmol) l-(brommethyl)-8-chlor5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-onu ve směsi chloroformu a vody. Po vyčištění na sloupci silikagelu se získá 10 g (28 mmol) pevné látky o teplotě tání 230 °C.

2.6. 8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-feny 1-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b] indol-1 -octová kyselina

Roztok 10 g (28 mmol) 8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitrilu ve směsi 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml kyseliny octové se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 250 ml vody a sraženina se izoluje filtrací. Poté se promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 10,2 g (27 mmol) pevné látky o teplotě tání 206 až 208 °C.

2.7. l-[2-(8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)l-oxoethyl]pyrrolidin

Roztok 1,5 g (4 mmol) 8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny a 1,2 g (7,4 mmol) Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazolu v tetrahydrofuranu se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C.

Směs se ochladí a přidá se nadbytek pyrrolidinu. Směs se míchá po dobu 15 hodin a poté se filtrací izoluje sraženina, která se promyje vodou a etherem a překrystaluje se z 2-propanolu. Získá se 0,65 g (1,5 mmol) pevné látky o teplotě tání 261 až 262 °C.

Příklad 3 (sloučenina č. 27)

N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

3.1. 5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octová kyselina

Roztok 3,3 g (9 mmol) 8-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-bjindol-l-octové kyseliny, 2,8 g (44 mmol) amoniumformiátu a 1,8 g 10% palladia na aktivním uhlí v 500 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.

-11 CZ 290011 B6

Reakční směs se ochladí, přidá se dichlormethan, katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získají se 3 g (9 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

3.2. N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

Suspenze 1 g (3 mmol) 5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-Ioctové kyseliny a 0,7 g (4,3 mmol) Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazolu ve 200 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C, přidá se nadbytek zkapalněného dimethylaminu v roztoku v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti.

Poté se směs zahustí za sníženého tlaku, přidá se 300 ml vody a filtrací se izoluje sraženina, která se promyje vodou a etherem a překrystaluje se z 2-propanolu. Získá se 0,75 g (2 mmol) pevné látky o teplotě tání 214 až 215 °C.

Příklad 4 (sloučenina č. 26) l-[2-(5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)-l-oxoethyl]pyrrolidin

Pracuje se postupem jako v příkladu 3.2., za použití 1 g (3 mmol) 5-methyl-4-oxo-3-feny 1-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny a nadbytku pyrrolidinu. Produkt se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 0,5 g (1,3 mmol) pevné látky o teplotě tání 214 až 215 °C.

Příklad 5 (sloučenina č. 31) l-[2-(9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)-loxoethyljpyrrolidin

5.1. Methyl-2-azido-3-(2-bromfenyl)prop-2-enoát

K roztoku 476 ml natriummethoxidu (30% v methanolu) ve 950 ml methanolu se za mechanického míchání v atmosféře dusíku při teplotě -10 °C až -8 °C v průběhu 3 hodin po kapkách přidá roztok 75 ml (624 mmol) 2-brombenzaldehydu a 252 g (2,2 mmol) methylazidoacetátu ve 160 ml methanolu. V míchání se pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě pod 5 °C a poté se směs vylije na 1,5 kg ledu. Sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku bez přístupu světla. Získá se 116 g (0,41 mol) pevné látky, která se rychle použije v následujícím stupni.

5.2. Methyl-4-brom-lH-indol-2-karboxylát

Roztok 116 g (0,41 mol) methyl-2-azido-3-(2-bromfenyl)prop-2-enoátu v 1,5 1 toluenu se za mechanického míchání v průběhu 4 hodin po kapkách přidá k roztoku 2 1 toluenu zahřívanému k varu pod zpětným chladičem a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu další 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 2 1 cyklohexanu. Filtrací se izoluje sraženina, která se promyje toluenem a vysuší se za sníženého tlaku. Izoluje se 37,85 g (149 mmol) produktu. Matečný louh se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se dalších 12,2 g (48 mmol) produktu.

-12CZ 290011 B6

5.3. Methy 1-4-brom-1 -methyl-1 H-indol-2-karboxy lát

Pracuje se postupem jako v přikladu 1.1., za použití 20 g (79 mmol) methyl-4-brom-lH-indol-

2-karboxylátu, 3,8 g 60% natriumhydridu a 6 ml jodmethanu. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 20,6 g (77 mmol) pevné látky o teplotě tání 85 až 86 °C.

5.4. Methyl-3-acetyl-4-brom-l-methyl-lH-indol-2-karboxylát

K roztoku 13,2 ml kyseliny octové, 1,6 ml kyseliny fosforečné a 170 ml acetonitrilu se přidá 33 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové, směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti a poté se přidá roztok 20,6 g (77 mmol) methyl-4-brom-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu ve 120 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do vody a extrahuje se etherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme směsí cyklohexanu a dichlormethanu. Sraženina se izoluje filtrací, promyje se etherem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 18,8 g (61 mmol) produktu.

Matečný louh se zahustí a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se dalších 3,2 g (10 mmol) produktu.

Teplota tání produktu činí 128 °C.

5.5. 9-brom-l,5-dimethyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-on g (71 mmol) methyl-3-acetyl-4-brom-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu se za zahřívání rozpustí ve 350 ml kyseliny octové. Přidá se 30 ml (300 mmol) fenylhydrazinu, v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a znovu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Přidá se 28 ml fenylhydrazinu a postup se opakuje. Směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Poté se sraženina chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se 11,1 g (30 mmol) produktu o teplotě tání 189 až 190 °C.

5.6. 9-brom-1 -(brommethyl)-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b] indol-4on

Roztok 10,1 g (27,1 mmol) 9-brom-l,5-dimethyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-4-onu, 6 g (34 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,46 g (2,8 mmol) 2,2'-azobis-(2-methylpropionitrilu) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Přidají se další 3 g (17 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,23 g (1,4 mmol) 2,2'-azobis-(2-methylpropionitrilu). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a znovu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Poté se směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se 5,9 g (13 mmol) produktu.

5.7. 9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril

Roztok 6,4 g (14,3 mmol) 9-brom-l-(brommethyl)-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-4-onu, 3,6 g (73 mmol) kyanidu sodného a 0,57 g (1 mmol) tetrabutylamoniumbromidu ve směsi 170 ml dichlormethanu a 85 ml vody se za míchání zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Usazením se provede separace a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným

-13CZ 290011 B6 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g (14,2 mmol) produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

5.8. 9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octová kyselina

Roztok 4,8 g (12,2 mmol) 9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-l-acetonitrilu ve směsi 190 ml kyseliny octové a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme směsí dichlormethanu a vody. Směs se zalkalizuje 30% roztokem hydroxidu sodného, usazením se provede separace a směs se extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se za chlazení v ledové lázni okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 3,1 g (7,5 mmol) pevné látky.

5.9. l-[2-(9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-<iihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)- l-oxoethyl]pyrrolidin

Pracuje se postupem jako v příkladu 3.2., za použití 3,1 g (7,5 mmol) 9-brom-5-methyl-4-oxo-

3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino(4,5-b]indol-l-octové kyseliny, 1,4 g l,l'-karbonylbislH-imidazolu a 0,7 ml pyrrolidinu. Po ukončení reakce se přidá voda a filtrací se izoluje sraženina, která se vysuší za sníženého tlaku. Poté se překiystaluje z 2-propanoIu a promyje se etherem a pentanem. Produkt se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g (4,9 mmol) pevné látky o teplotě tání 209 až 210 °C.

Příklad 6 (sloučenina č. 11)

9-brom-5-methyl-N-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

Pracuje se postupem jako v příkladu 3.2., za použití 0,78 g (1,9 mmol) 9-brom-5-methyl-4oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny. Produkt se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 0,57 g (1,3 mmol) pevné látky o teplotě tání 267 až 268 °C.

Příklad 7 (sloučenina č. 38)

-(2-(5,9-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino(4,5-b] indol-1 —y 1>—1 -oxoethyljpyrrolidin

Roztok 1,2 g (2,6 mmol) l-[2-(9-brom-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)-l-oxoethyl]pyrrolidinu, 0,22 g (0,3 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu, 0,41 g (1,55 mmol) trifenylfosfmu a 1,5 ml (10,3 mmol) tetramethylstannia v 15 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin v uzavřené nádobě. Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 10% roztokem fluoridu draselného, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Produkt se překrystaluje z 2-propanolu, promyje se etherem a pentanem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 0,82 g (2 mmol) pevné látky o teplotě tání 214 až 215 °C.

-14CZ 290011 B6

Příklad 8 (sloučenina č. 23) l-[2-(5-methyl-4-oxo-3-fenyl-8-(fenylmethoxy)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lyl)-l-oxoethyl]pyrrolidin

8.1. 5-methyl-4-oxo-3-fenyl-8-(fenylmethoxy)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lyl)-l-octová kyselina

Roztok 1,15 g (2,7 mmol) 5-methyl-4-oxo-3-fenyl-8-(fenylmethoxy)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-yl)-l-acetonitrilu a 1,54 g (39 mmol) hydroxidu draselného ve směsi 10 ml vody a 20 ml 2-methoxyethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se extrahuje dichlormethanem, vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Izoluje se 0,38 g (0,86 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

8.2. l-[2-(5-methyl-4-oxo-3-fenyl-8-(fenylmethoxy)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-l-yl)-l-oxoethyl]pyrrolidin

Pracuje se postupem jako v příkladu 3.2., za použití 0,38 g (0,86 mmol) 5-methyl-4-oxo-3fenyl-8-(fenylmethoxy)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny. Získá se 0,35 g (0,7 mmol) pevné látky o teplotě tání 203 až 204 °C.

Příklad 9 (sloučenina č. 17)

N,N,5,8-tetramethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

9.1. l-(chlormethyl)-5,8-dimethyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-on

K suspenzi 9,5 g (29,7 mmol) l-(hydroxymethyl)-5,8-dimethyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-4_onu v 600 ml tetrahydrofuranu zahřáté na teplotu 60 °C se přidá 50 ml pyridinu. Poté se přidá 4,5 ml (59,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se nechá stát po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 500 ml dichlormethanu, sraženina se oddělí filtrací, usazením se provede separace a organická fáze se promyje vodou. Poté se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5 g (14,8 mmol) produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

9.2. 5,8-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril

Roztok 5 g (14,8 mmol) l-(chlormethyl)-5,8-dimethyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indoM-onu, 2,7 g (55 mmol) kyanidu sodného a 0,5 g (3 mmol) jodidu sodného ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 30 ml vody se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Směs se nechá stát při teplotě místnosti a filtrací se izoluje sraženina, která se promyje vodou a pentanem a vysuší se za sníženého tlaku. Získají se 3 g (9,1 mmol) produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

9.3. 5,8-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octová kyselina

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.7., za použití 3,4 g (10,4 mmol) 5,8-dimethyl-4~oxo-3fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitrilu. Získají se 2 g (5,8 mmol) produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

-15CZ 290011 B6

9.4. N,N,5,8-tetramethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

Pracuje se postupem jako v příkladu 3.2., za použití 1 g (2,9 mmol) 5,8-dimethyl-4-oxo-3fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny. Produkt se překrystaluje 5 z 2-propanolu. Získá se 0,5 g (1,3 mmol) pevné látky o teplotě tání 209 až 210 °C.

Příklad 10 (sloučenina č. 43)

8-fluor-N,N-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid

10.1. Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-oxo-l H-indol-3-acetát

Roztok 40 ml (313 mmol) ethyl-chlorglyoxylátu a 36 ml (313 mmol) chloridu titaničitého 15 v 1 1 dichlormethanu se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 50 g (241 mmol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu v dichlormethanu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs se vylije do vody, organická fáze se separuje usazením, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Získá se 31,5 g (102 mmol) produktu, který se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.2. Ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxylát

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.3., za použití 5 g (16,2 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)5-fluor-a-oxo-lH-indol-3-acetátu a 9,5 ml fenylhydrazinu ve 150 ml kyseliny octové. Izoluje 25 se 3,9 g (11 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.3. Ethyl-8-fluor-5-(methoxymethyl)-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-

b] indol-1-karboxy lát

K suspenzi 0,66 g (16 mmol) natriumhydridu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá suspenze

3.9 g (11 mmol) ethyl-8-fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lkarboxylátu ve 200 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a přidá se roztok 1,15 ml (14,3 mmol) chlormethoxymethanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a sraženina se izoluje filtrací a vysuší se za sníženého tlaku. Izoluje se 4,1 g (10,4 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.4. 8-fluor-l-(hydroxymethyl)-5-(methoxymethyl)-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b] indol-4-on

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.4., za použití 4,1 g (10,4 mmol) ethyl-8-fluor-5-(methoxymethyl)-'4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxylátu. Izoluje se 3,2 g (9 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.5. l-(brommethyl)-8-fluor-5-(methoxymethyl)-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indol-4-on

K roztoku 3,2 g (9 mmol) 8-fluor-l-(hydroxymethyl)-5-(methoxymethyl)-3-fenyl-3,5-dÍhydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-onu a 6,3 g (19 mmol) tetrabrommethanu ve 200 ml 50 dichlormethanu se přidá 4,5 g (17,1 mmol) trifenylfosfinu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, přidá se 50 ml cyklohexanu a filtrací se izoluje sraženina, která se vysuší za sníženého tlaku. Izoluje se

2.9 g (7 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

-16CZ 290011 B6

10.6. 8-fluor-5-(methoxymethyl)-4-oxy-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lacetonitril

Dvoufázová směs 2,8 g (6,7 mmol) l-(brommethyl)-8-fluor-5-(methoxymethyl)-3-fenyl-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-onu, 1,3 g (26 mmol) kyanidu sodného a 0,23 g (0,7 mmol) tetrabutylamoniumbromidu ve 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody se intenzivně míchá po dobu 12 hodin. Organická fáze se oddělí, několikrát se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Přidá se diethylether a filtrací se izoluje sraženina, která se vysuší za sníženého tlaku. Izoluje se 2,1 g (5,8 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.7. 8“fluor-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octová kyselina

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.7., za použití 1,2 g (3,3 mmol) 8-fluor-5-(methoxymethyl)-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitrilu. Po filtraci a vysušení se izoluje 1,1 g (3,2 mmol) pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni.

10.8. 8-fluor-N,N-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b] indol-1 -acetamid

Suspenze 1,7 g (10,5 mmol) l,l'-karbonylbis-lH-imidazolu a 3 g (8,9 mmol) 8-fluor-4-oxo-3fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-octové kyseliny ve 300 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10 ml zkapalněného dimethylaminu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se nechá stát přes noc, poté se přidá 300 ml vody a filtrací se izoluje sraženina, která se překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 0,8 g (2,2 mmol) pevné látky o teplotě tání 289 až 290 °C.

Příklad 11 (sloučenina č. 52)

7-chlor-N,N-diethyl-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lacetamid

11.1. Ethyl-6-chlor-l-methyl-lH-indol-2-karboxylát

Pracuje se postupem jako v příkladu 1.1., za použití 8,0 g (35,8 mmol) ethyl-6-chlor-lH-indol-

2-karboxylátu, 1,8 g 60% natriumhydridu a 2,8 ml jodmethanu.

Po dokončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se 8,5 g (35,8 mmol) bílé krystalické sloučeniny, vykazující teplotu tání 75,5 až 76,5 °C.

11.2. Ethyl-6-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-oxo-lH-indol-3-acetát

K roztoku 4 ml (36 mmol) ethylchloroxoacetátu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se přidají 4 ml (36,4 mmol) chloridu titaničitého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, poté se přidá 7,8 g (32,8 mmol) ethyl-6-chlor-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu a reakční směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při teplotě místnosti.

Poté se směs ochladí a přidá se 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se separuje usazením, promyje se vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se 9,4 g (27,7 mmol) produktu o teplotě tání 94 až 95 °C.

-17CZ 290011 B6

11.3. Ethyl-7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lkarboxylát

K roztoku 4,6 g (13,6 mmol) ethyl-6-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-oxo-lH-indol-3acetátu ve 120 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti přidají 4 ml (40,6 mmol) fenylhydrazinu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a poté po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem.

Směs se ochladí a přidá se 350 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se separuje usazením, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografícky vyčistí na sloupci silikagelu. Izoluje se 4,1 g (10,7 mmol) produktu o teplotě tání 216 až 218,5 °C.

11.4. 7-chlor-l-(hydroxymethyl)-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-

4—on

K roztoku 4,04 g (10,6 mmol) ethyl-7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-l-karboxylátu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,5 g (66,1 mmol) natriumborohydridu. Za míchání se postupně přidá 2,25 ml methanolu a poté se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se vylije do ledově chladného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a nerozpustný produkt se oddělí filtrací na nálevce ze slinutého skla. Tento produkt se promyje vodou a diethyletherem a poté se vysuší.

Izoluje se 3,3 g (9,7 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni. Teplota tání produktu činí 219 až 220,5 °C.

11.5. 7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxaldehyd

K roztoku 3,3 g (9,7 mmol) 7-chlor-l-(hydroxymethyl)-5-methyl-3-fenyl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-4-onu ve 300 ml dichlormethanu se přidá 5,7 g (65,6 mmol) oxidu manganičitého a reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.

Poté se směs ochladí a zfiltruje přes teflonovou membránu, pevná látka se promyje dichlormethanem a filtrát se poté zahustí za sníženého tlaku.

Izoluje se 2,88 g (8,53 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni. Teplota tání produktu činí 235 až 236 °C.

11.6. 7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril

K roztoku 2,14 g (10,96 mmol) (4-methylbenzensulfonyl)methylisokyanidu v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu se po malých částech přidá 1,27 g (10,96 mmol) kalium-l,l-dimethylethoxidu, reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, přidá se 2,88 g (8,53 mmol) 7-chlor-

5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboxaldehydu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě -60 °C. Přidá se 9 ml methanolu a reakční směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem.

Směs se ochladí a zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda, 5 ml kyseliny octové a 200 ml dichlormethanu, organická fáze se separuje usazením a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se smíchají, promyjí se vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografícky vyčistí na sloupci silikagelu.

-18CZ 290011 B6

Izoluje se 1,87 g (5,36 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího zpracování použije v následujícím stupni. Teplota tání produktu činí 305 až 315 °C.

11.7. Methyl-7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-lacetát

K roztoku 1,83 g (5,25 mmol) 7-chlor-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetonitrilu ve 250 ml methanolu se přidává chlorovodík až do nasycení roztoku a poté se reakční směs míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, zahustí se za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 25 ml vody a 25 ml methanolu. Po promíchání se nerozpustný produkt izoluje filtrací, promyje se vodou a diethyletherem, vysuší se a chromatograficky se vyčistí na sloupci silikagelu.

Izoluje se 1,00 g (2,62 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 188,5 až 190 °C.

11.8. 7-chlor-N,N-diethyl-5-methyl-4-oxo-3-fenyl-3,5-dihyro-4H-pyridazino[4,5-b]indol1-acetamid

K roztoku 2 ml (4 mmol) trimethylaluminia (2M v toluenu) ve 30 ml toluenu se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá 0,41 ml (4 mmol) diethylaminu, reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti, přidá se 0,095 g (0,25 mmol) methyl-7-chlor-5-methyl-4-oxo-

3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetátu a reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.

Směs se ochladí na teplotu 4 °C, přidají se 3 ml vody a dichlormethan, roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda, 1M kyselina chlorovodíková a 150 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu. Po překrystalování z diethyletheru se izoluje 0,10 g (0,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky vatového vzhledu. Teplota tání produktu činí 167 až 168 °C.

Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny pro ilustraci v následující tabulce.

Tabulka

(I)

-19CZ 290011 B6

č.	X	Y	Rj	NR₂R₃	t.t. (°C)
1	8-F	H	Me	NMe₂	248-249
2	8-F	H	Me	NHMe	303-304
3	8-F	H	Me	NHCH₂Ph	298-299
4	8-F	H	Me	pyrrolidinyl	268-269
5	8-F	H	Me	piperidinyl	248-249
6	8—Cl	H	Me	NHMe	314-315
7	8-C1	H	Me	NMe₂	250-251
8	8-F	H	Et	NHMe	310-312
9	8-F	H	Et	NMe₂	183-184
10	8-F	H	Me	NHEt	291-292
11	9-Br	H	Me	NHMe	267-268
12	8-F	H	Me	NHPr	290-291
13	8-F	H	Me	morfolinyl	259-260
14	8-F	H	Me	4-Me-piperazinyl	233-234
15	8-OMe	H	Me	NMe₂	194-195
16	8-OMe	H	Me	NHMe	258-259
17	8-Me	H	Me	NMe₂	209-210
18	8-Me	H	Me	NHMe	268-269
19	8-Me	H	Me	pyrrolidinyl	216-217
20	8-F	H	Et	pyrrolidinyl	229-230
21	8-F	H	Me	azetidinyl	236-237
22	8-F	H	Me	1,3-thiazolidinyl	246-247
23	8-OCH₂Ph	H	Me	pyrrolidinyl	203-204
24	8-F	H	Me	3-EtO-pyrrolidinyl *	204-206
25	8-C1	H	Me	pyrrolidinyl	261-262
26	H	H	Me	pyrrolidinyl	214-215
27	H	H	Me	NMe₂	214-215
28	H	H	Me	NHMe	262-263
29	8-F	H	Me	NEt₂	179-180
30	8-F	H	Me	NMeEt	231-232
31	9-Br	H	Me	pyrrolidinyl	209-210
32	8-F	H	Et	NMeEt	167-168
33	8-F	H	Et	azetidinyl	186-187
34	8-F	4-C1	Me	pyrrolidinyl	241-242
35	8-F	4-C1	Me	NMe₂	243-244
36	8-F	3—Cl	Me	NHMe	315-316
37	8-F	4-C1	Me	NHMe	290-291
38	9-Me	H	Me	pyrrolidinyl	214-215
39	8-F	3-C1	Me	pyrrolidinyl	210-211
40	8-F	2-C1	Me	pyrrolidinyl	248-249
41	8-F	H	H	pyrrolidinyl	242-243
42	8-F	2-C1	Me	NMe₂	226-227
43	8-F	H	H	NMe₂	289-290
44	9-F	H	Me	NHMe	298-299
45	8-F	H	Et	nh₂	>260
46	8-F	H	Pr	NMe₂	167-168
47	9-F	H	Me	pyrrolidinyl	194-195
48	9-F	H	Me	NMe₂	186-187
49	8-F	1 4-OMe	Et	NMe₂	197-198

-20CZ 290011 B6

č.	X	Y	Ri	NR₂R₃	t.t. (°C)
50	8-F	4-OH	Et	NMe₂	270
51	7—Cl	H	Me	NMe₂	229,5-230
52	7-C1	H	Me	NEt₂	167-168
53	7-C1	H	Me	pyrrolidinyl	260-263
54	7-C1	H	Me	morfolinyl	273,5-274,5
55	7-C1	3-Me	Me	NMe₂	204-205,5
56	7—Cl	3-Me	Me	NEt₂	200,5-201
57	7-C1	3-Me	Me	pyrrolidinyl	268-269,5
58	7-C1	3-C1	Me	NMe₂	231-232
59	7-C1	3-C1	Me	NEt₂	202,5-203
60	7-C1	3-C1	Me	pyrrolidinyl	257-258,5
61	7-C1	3-C1	Me	piperidinyl	218-219
62	7—Cl	2-C1	Me	NMe₂	253-255
63	7-C1	2-C1	Me	NEt₂	206-208
64	7—Cl	2-C1	Me	pyrrolidinyl	295-297
65	7-C1	4-C1	Me	NMe₂	235-237
66	7-C1	4-C1	Me	NEt₂	223,5-224,5
67	7-C1	4-C1	Me	pyrrolidinyl	265-266
68	7-C1	3-OMe	Me	NMe₂	200,5-202,5
69	7-C1	3-OMe	Me	NEt₂	201-202
70	7-C1	3-OMe	Me	pyrrolidinyl	240-242
71	7-C1	3-NO₂	Me	NMe₂	275-277,5
72	7-C1	3-NO₂	Me	NEt₂	228-228,5
73	7-C1	3-NO₂	Me	pyrrolidinyl	261-263
74	7-C1	3-F	Me	NMe₂	225-226,5
75	7-C1	3-F	Me	NEt₂	171-172
76	7-C1	3-F	Me	pyrrolidinyl	270-271,5
77	7-C1	3,5-(Cl)₂	Me	NEt₂	239-240,5
78	7-C1	4-C1	Me	NMeEt	216,5-217,5

Legenda k tabulce:

t.t. = teplota tání Me = methyl Et = ethyl

Pr = propyl Ph = fenyl

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které dokazují jejich působení jako terapeuticky účinných látek

Studie vazby na membrány pokud jde o receptory οη mozečku (benzodiazepin typu 1) a receptory ω₂ míchy (benzodiazepin typu 2)

Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům οη mozečku a receptorům ω₂ míchy se stanoví variantou metody, kterou popsali S. Z. Langer a S. Arbilla ve Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), za použití [³H]-flumazenilu místo [³H]-diazepamu jako radioligandu.

Tkáň mozečku nebo míchy se homogenizuje po dobu 60 sekund ve 120 respektive 30 objemech ledově chladného pufru (50 mM Tris-HCÍ, pH 7,4, 120 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného) a poté se, po zředění na 1/3, suspenze inkubuje s [³H]-flumazenilem (specifická

-21 CZ 290011 B6 aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) v lnM koncentraci a se sloučeninami podle vynálezu v různých koncentracích, ve výsledném objemu 525 μΐ. Po 30 minutách inkubace při teplotě 0 °C se vzorky zfiltrují za sníženého tlaku na filtrech Whatman GF/B® a okamžitě se promyjí ledově chladným pufrem.

Specifická vazba [³H]-flumazenilu se stanoví za přítomnosti ΙμΜ neznačeného diazepamu. Údaje se analyzují podle standardních metod a vypočítají se koncentrace IC50, tj. koncentrace které inhibují 50 % vazby [³H]-flumazenilu. Hodnoty IC50 nejvíce afinitních sloučenin podle vynálezu leží mezi 5 a 1000 nM pro receptory ωι mozečku a mezi 20 a 1000 nM pro recepto10 ry o>2 míchy.

Studie anxiolytické účinnosti

Test konfliktu při příjmu pití

Anxiolytická účinnost se vyhodnotí na krysách v testu konfliktu při příjmu pití podle metody, kterou popsali J. R. Vogel, B. Beer a D. E. Clody v Psychopharmacologica (Berl.), 21, 1-7(1971).

Kryse se neposkytuje voda po dobu 48 hodin. Poté se krysa umístí do zvukotěsné komory vybavené pipetou s vodou, napojenou na anxiometr, dávající malý elektrický šok po každých 20 líznutích. Počet přijatých šoků je automaticky zaznamenáván po dobu 3 minut a umožňuje vyhodnotit anxiolytickou účinnost testovaných sloučenin. Výsledky se vyjádří jako minimální účinná dávka (MED), tj. dávka, kterou se dosáhne významného zvýšení počtu přijatých šoků vzhledem k počtu pozorovanému u kontrolních zvířat.

Hodnoty MED u nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu leží v tomto testu mezi 0,1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podání.

Test ve zvýšeném křížovém labyrintu

Provedení tohoto testu je modifikací metody, kterou popsali S. Pellow a S. Filé ve Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529.

Po období seznámení se s experimentálním prostorem, trvajícím přibližně 24 hodin, se krysy jednotlivě umístí na centrální plošinu, s čenichem obráceným k jednomu z uzavřených ramen a po dobu 4 minut se pozorují za použití videokamery. Zaznamenává se čas strávený zvířetem v otevřených ramenech, počet vstupů do uzavřených ramen a do otevřených ramen, počet pokusů vstoupit do otevřených ramen, následovaných upuštěním od tohoto záměru, a zkoumání hran 40 v otevřených ramenech. Výsledky se vyjádří pro každé zvíře: 1) jako procento průchodů do otevřených ramen vzhledem k celkovému počtu vstupů do čtyř ramen zařízení, 2) jako procento času stráveného v otevřených ramenech vzhledem k celkové době trvání testu (4 minuty), 3) jako celkový počet pokusů provedených zvířetem, od kterých bylo upuštěno, a 4) jako celkový počet zkoumání.

Testované látky se podávají intraperitoneálně nebo orálně ve zvyšujících se dávkách. Výsledky se vyjádří jako minimální účinná dávka (MED), která vyvolá buď významné zvýšení (aktivity v otevřených ramenech), nebo významné snížení (pokusů), vzhledem k chování pozorovanému u kontrolních zvířat.

Hodnoty MED u nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu leží v tomto testu mezi 0,1 a 20 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podání.

-22CZ 290011 B6

Studie hypnotické účinnosti

Sedativní nebo hypnotická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanoví pozorováním jejich působení na krysí elektrokortikogram, pomocí metody, kterou popsal H. Depoortere, Řev.

E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) a H. Depoortere a M. Decobert, J. Pharmacol., (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).

Testované sloučeniny se podávají intraperitoneálně ve zvyšujících se dávkách. Nejúčinnější sloučeniny indukují spánkové chování při dávkách v rozmezí od 0,1 do 30 mg/kg.

Studie antikonvulzivní účinnosti

Účinnost na klonické křeče vyvolané u krys injekcí pentetrazolu

Provedení tohoto testu je modifikací metody, kterou popsali E. A. Swinyard a J. H. Woodhead v Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111—126 (1982).

Testované sloučeniny se intraperitoneálně podají zvířatům a po 30 minutách se jim intravenózně injikuje 20 mg/kg pentetrazolu. Bezprostředně po injekci se po dobu 5 minut zaznamenává počet zvířat vykazujících klonické křeče.

Výsledky se vyjádří jako AD_J0, tj. dávka, která chrání 50 % zvířat, přičemž výpočet se provede metodou kterou popsali J. T. Lichtfield a F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96,99-113) na základě 3 nebo 4 dávek, z nichž každá se podává skupině 8 až 10 krys.

Hodnoty AD₅₀ nej účinnějších sloučenin podle vynálezu leží mezi 0,1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podání.

Studie antikonvulzivní účinnosti

Účinnost na isoniazidem vyvolané křeče u myší

Vnitřní účinnost sloučenin se stanoví pomocí doby latence do nástupu křečí vyvolaných subkutánním podáním isoniazidu v dávce 800 mg/kg současně s testovanou sloučeninou injikovanou intraperitoneálně, podle metody kterou popsali G. Perrault, E. Morel, D. Sanger a B. Zivkovic vEur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Výsledky se vyjádří jako AD50, tj. dávka, která vyvolává 50 % maximálního účinku, vzhledem ke kontrolním zvířatům. Stanovení se provede na základě 3 nebo 4 dávek, z nichž každá se podává skupině 8 až 10 myší. Hodnoty AD₅₀ nej účinnějších sloučenin podle vynálezu leží v tomto testu mezi 1 a 20 mg/kg při intraperitoneálním podání a v závislosti na konkrétní sloučenině může maximální účinek dosahovat až 400 %.

Výsledky testů, kterým byly podrobeny sloučeniny podle vynálezu, prokazují, že tyto sloučeniny in vitro vytěsňují [³H]-flumazenil z jeho specifických vazebných míst ωι v mozečku a specifických vazebných míst ω₂ v míše, vykazují afinitu k místům ωι a ω₂ nacházejícím se v makromolekulámím komplexu GABA_a - místa ω - chlorový kanál.

In vivo působí sloučeniny podle vynálezu jako úplní nebo částeční agonisté vůči těmto subtypům receptorů.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují anxiolytické, hypnotické a antikonvulzivní vlastnosti.

V důsledku toho lze sloučeniny podle vynálezu použít k léčení potíží spojených s poruchami GABA-ergního přenosu, jako je úzkost, poruch spánku, epilepsie, křečovitost, kontrakce svalů, kognitivní poruchy, abstinenční příznaky související s alkoholem, tabákem nebo drogami, a podobně.

-23CZ 290011 B6

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít k léčení Parkinsonovy nemoci a všech typů extrapyramidálních syndromů. Konečně je lze použít rovněž kpremedikaci a jako celková anestetika pro vyvolání nebo/a udržování anestezie, nebo jako lokální anestetika, popřípadě v kombinaci s dalšími anestetiky nebo/a svalovými relaxanty nebo/a analgetiky.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě libovolného prostředku vhodného pro enterální, parenterální nebo transdermální podání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, suspenze nebo roztoky pro požití nebo injekce, jako jsou syrupy nebo tekutiny pro plnění ampulí, transdermální náplasti a podobně, v kombinaci s vhodnými nosnými nebo/a pomocnými látkami, přičemž tyto prostředky obsahují dávku, která umožňuje denní podání 1 až 1000 mg účinné látky.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Derivát 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamidu obecného vzorce I ve kterém

Ri představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, nebo R₂ a R₃ společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, 3-ethoxypyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou, 4-methylpiperazinylovou nebo 1,3-thiazolidinylovou skupinu.

2. Derivát 4-oxo-

3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

X je v poloze 8 nebo 9 a představuje atom vodíku nebo atom halogenu,

Y znamená atom vodíku,

-24CZ 290011 B6

Ri představuje methylovou nebo ethylovou skupinu,

R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

5 R₃ představuje methylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří azetidinylový nebo pyrrolidinylový kruh.

10 3. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 4-oxo-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indol-l-acetamidu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 a 2.

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamidu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 15 a 2, v kombinaci s nosnou nebo/a pomocnou látkou.