KR900008550B1 - 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Description

피라졸로[3, 4-b]피리딘 유도체의 제조 방법

본 발명은 CNS억제 작용, 진정 작용, 진통 작용, 소염 작용을 갖는 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 및 그의 제조 방법과 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 신규한 피라졸로 피리딘류는 다음 일반식(Ⅰ)의 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그의 산부가염류이다.

상기 식중, R 및 R¹은 독립적으로 (C_1-6)알킬기, (C_3-7)시클로알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 페닐(C_1-4)알킬기, 치환된 페닐(C_1-4)알킬기이고, R²는 수소, (C_1-4)알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 페닐(C_1-4)알킬기 치환된 페닐(C_1-4)알킬기이고, R³은 (C_1-4)알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 페닐(C_1-4)알킬기, 치환된 페닐(C_1-4)알킬기이거나, 또는 R²및 R³은 함께 -(CH₂)_n-기를 나타내며, 여기서 n은 3, 4, 5 및 6중에서 선택된 정수이고, -CH₂-기는

-NH- 또는

기[여기서, R⁷은 (C_1-4)알킬 또는 (C_2-6)알카노일임]로 치환될 수 있고, R⁴는 R⁸, -OR⁹또는 산소 원자이고, R⁸은 수소, (C_1-4)알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 페닐(C_1-4)알킬기, 치환된 페닐(C_1-4)알킬기이고, R⁹는 수소, (C_1-4)알킬기, (C_2-6)알카노일-(C_1-4)알킬기, 히드록시(C_2-4)알킬기, 할로(C_2-4)알킬기, 아미노(C_2-4)알킬기, 모노-또는 디-(C_1-4)알킬아미노(C_2-4)알킬기 또는 이치환된 아미노(C_2-4)알킬기이며, 여기서, 질소 원자는 포화된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리의 일부분이며, 이 고리는 이종 원자로서 N, S 및 O중 어느 하나를 함유하며, 임의로는 (C_1-4)알킬기, (C_5-7)시클로알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 페닐(C_1-4)알킬기 및 치환된 페닐(C_1-4)알킬기 중에서 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고, R⁵는 R⁴가 산소이고, Y점선이 이중 결합을 형성하고, X점선이 없을 경우에, 상기 정의한 R⁹와 같거나, 또는 R⁵는 X점선이 이중 결합을 형성하고, Y점선이 없고, R4가 상기 정의한 R⁸또는 OR⁹와 같을 경우에 없게되며, 단 R, R¹및 R²가 상기 정의한 바와 같고, R⁴가 산소이고, Y점선이 이중 결합을 형성하고, X 및 R⁹로 모두가 없을 경우에, R³는 (C_1-4)알킬기 이외의 기이어야 하고, 또한, R, R¹및 R³가 상기 정의한 바와 같고, R⁴가 상기 정의한 R⁸과 같고 Y점선이 없고, X점선이 이중 결합을 구성할 경우에, R²는 메틸기 이외의 기이어야 한다.

본 명세서에서 기재된 바와 같이, (C_1-6)알킬기 단독 또는 다른 기들과의 조합은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 그 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-페닐기, n-헥실기 등이 있다.

(C_1-4)알킬기 단독 또는 다른 기들과의 조합은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.

(C_1-4)알콕시기 단독 또는 다른 기들과의 조합은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.

(C_3-7)시클로알킬기는 3-7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 의미하며, 그 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기가 있다.

(C_2-6)알카노일기는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기를 의미하며, 그 예로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, n-발레릴기, 트리메틸아세틸기, 카프로일 등이 있다.

히드록시(C_2-4)알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 히드록시 알킬기를 의미하며, 그 예로서는 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기 또는 2-히드록시-2-메틸프로필기가 있다.

할로(C_2-4)알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬기를 의미하며, 그 예로서는 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 3-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 2-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 4-클로로부틸기, 3-브로모부틸기, 3-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모-2-메틸프로필기, 2-클로로-2-메틸프로필기, 2-요오도에틸기, 3-요오도프로필기 또는 4-요오도부틸기가 있다.

치환된 페닐 단독 또는 다른 기들과의 조합은 페닐기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 클로로기, 브로모기, 플루오로기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 메르캅토기, 트리플루오로메틸기, (C_1-4)알킬기, (C_2-4)알케닐기, (C_2-4)알키닐기, (C_3-7)시클로알킬기, (C_1-4)알콕시기, (C_1-4)알킬티오기, (C_1-4)알콕시카르보닐기, 카르보(C_1-4)알킬기, 카르보(C_3-7)시클로알킬기, 술피닐기, (C_1-4)알킬술피닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 치환된 페닐기를 의미한다.

포화된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리는 4-7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 헤테로시클릭기를 의미하며, 그 예로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 4-아미노피페리디닐기, 4-알킬아미노-피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 4-메틸피페라지닐기, 4-페닐피페라지닐기, 2,6-디메틸피페라지닐기, 3,3-디메틸피페라지닐기, 2,6-디메틸모르폴리닐기 등이 있다.

할로는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

본 명세서에 기재된 "불활성 유기 용매"는 반응물질을 반응이 진행되도록 충분히 용해시킬 수 있지만, 반응물질이나 최종 생성물을 바람직하지 못하게 방해하지 않는 용매를 의미한다.

생리학적으로 허용되는 염은, 화합물의 전체 독성이 비염(非鹽)에 비하여 증가되지 않는 제약상 허용되는 염을 의미한다. 이들 염 중에서, 산부가염은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제약상 허용되는 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.

치료학적으로 허용되는 염 생성에 적합한 산으로서는, 예를 들면 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산; 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산; 페닐아세트산, 벤조산, 파라-아미노벤조산, 안트라닐산, 파라-히드록시벤조산, 살리실산, 파라-아미노살리실산 또는 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산; 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 술파닐산이 있다.

또한, 본 발명의 상기 염류 또는 기타 염류는 생성되는 화합물들을 그의 염류로 전환시킬 수 있고, 이 염류를 단리시키고, 이들로부터 유리 염기들을 유리시킴으로써 생성 화합물을 정제시키는데 사용될 수 있다.

위에서 개략적으로 설명한 공정에 따라 행할 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 제약상 허용되는 산의 대응하는 염으로 얻어지며, 이 염들은 적당한 알칼리제로 처리함으로써 대응하는 유리 염기 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 이 유리 염기들은 예정된 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 대응하는 염으로 변환시킬 수 있다. 본 발명의 신규 화합물의 유리 형태와 그의 염 형태 사이의 밀접한 관계에 비추어 볼 때, 상기 및 다음에 기재하는 유리 화합물에 대한 참고 사항은 또한 대응하는 염에 관한 것이다.

본 발명의 화합물중 적합한 화합물이 R이 (C_1-6)알킬기이고, R1이 메틸기이고, R²및 R³이 함께 -(CH₂)_n-기[여기서, n은 3, 4, 5 또는 6중에서 선택된 정수이고, -CH₂-기는

(여기서, R⁷은 (C_1-4)알킬기 또는 알카노일기임)로 치환될 수 있음]를 나타내고 R⁴가 OR⁹[여기서, R⁹는 (C_1-4)알킬기 및 히드록시(C_1-4)알킬기 중에서 선택됨]이고, R⁵가 없고, X점선이 이중 결합을 형성하고, Y점선이 없는 일반식(1)의 화합물이다.

본 발명의 화합물 중 다른 적합한 화합물은 R이 (C_1-6)알킬기이고, R⁴가 산소 원자이고, R⁵가 모노- 또는 디-(C_1-4)알킬아미노(C_1-4)알킬기 또는 이치환 아미노(C_1-4)알킬기[여기서, 질소 원자는 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 일부이며, 이 고리는 또한 O 및 N중에서 선택된 1개의 이종 원자를 함유할 수 있으며, (C_1-4)알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있음]인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

본 발명의 화합물중 또 다른 적합한 화합물은 R이 (C_1-6)알킬기 또는 (C_3-7)시클로알킬기이고, R¹이 (C_1-4)알킬기이고, R²및 R³이 독립적으로 (C_1-4)알킬기 또는 페닐기이거나, 또는 R²및 R³이 함께 -(CH₂)_n-기[여기서, n은 3 또는 4의 정수이고, -(CH₂)-기 중의 1개가

또는 -NH- 또는

기[여기서 R⁷은 (C_1-4)알킬기, (C_2-4)알카노일기임)로 치환될 수 있음]를 형성하고, R⁴가 상기 정의한 바와 같은 R8이고, R⁵가 없고, X점선이 이중 결합을 형성하고, Y점선이 없는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

질소 원자에 수소 원자가 결합된 이소퀴놀린 유도체는 미합중국 특허 4,113,713호에 기재되어 있는 반면에, 4-질소 원자 또는 5-산소 원자가 다양하게 치환된 티아졸로[5, 4-c) 및 피라졸로[3,4,c]이소퀴놀린 유도체는 유럽 특허 공고 제5745호에 기재되어 있다.

R, R¹, R², R³이 위에서 정의한 바와 같고, R⁴가 OR⁹이고, R⁵가 없고, X점선이 이중 결합을 형성하고, Y점선이 없는 본 발명의 화합물과, R, R¹, R², R³은 앞에서 정의한 바와 같고, R⁴가 산소 원자이고, R⁵가 상기 정의한 바와 같은 R⁹이고, X점선이 없고, Y점선이 이중 결합을 형성하는 본 발명의 화합물은 하기 반응식(Ⅰ)에 따라서 일반식(Ⅲ)의 유도체를 출발물질로 하는 다단계 공정에 의해서 제조된다.

[반응 도표 I]

치환들이 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 화합물은 등몰량 또는 과량의 화합물(Ⅳ) 존재하의 적합한 용매 중에서 -5° 내지 50℃, 적합하기로는 실온 내지 환류 온도에서 일반식(Ⅳ)(R°-N=C=O)의 이소시아네이트 유도체와 반응시킨다. 반응 시간은 일반적으로 사용된 화합물들 및 반응 온도에 의존해서 수 분 내지 수 시간의 범위일 수 있다. 이 반응 단계는 염기 존재하에서 행한다.

적합한 염기의 대표적인 예로서는 4-피콜린, 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등과 같은 방향족 또는 지방족 삼급아민이 있다.

본 발명의 적합한 실시예에 따르면, 이들 염기성 시약은 반응 용매로서도 사용될 수 있다. 이 반응에 있어서, R°기의 주요 특징은 반응 과정에서 방해되지 않으면서 기를 이탈시키는 양호한 능력이 있기 때문에, 다수의 이소시아네이트 유도체 중의 어느 하나의 유도체를 사용할 수 있다. 이와 같은 이탈기의 예로서는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 페닐기, p-톨릴기 등과 같은 저급 알킬기 또는 아릴기가 있다.

적합한 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산에틸, (C_3-10)에테르, 디옥산, (C_5-7)시클로알칸 등과 같은 불활성 유기 용매 등이 있다.

이 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물을 얻고, 통상의 공정으로 이 화합물을 회수한 후에 또는 회수하지 않고, 이 화합물 또는 반응 혼합물을 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 분산시키고, 50° 내지 환류온도, 적합하기로는 약 90° 내지 약 250℃의 온도에서 가열시킨다. 일반적으로, 반응 시간은 다른 반응 조건에 따라서 1분 내지 8시간의 범위이다. 회수된 반응 생성물은 일반식(Ⅶ)의 화합물이다. 이어서, 일반식(Ⅶ)의 이 화합물(R, R¹, R², R³은 상기 정의한 바와 같고, R⁹이 수소일때 R⁴는 R⁹이며, R⁵는 산소이고, X점선이 없고, Y점선이 이중 결합을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물임)을 등몰량 또는 과량을 분할 첨가하여 하기 구조식(Ⅷ)의 할로겐화물, R⁹-할로(여기서, R⁹는 수소를 제외한 상기 정의한 바와 같고, 할로는 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자이고, 브롬 또는 요오드 원자가 바람직함)와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

R⁹가 (C_1-4)알킬기일 경우에, 할로겐화물 (Ⅷ) 대신에 (C_1-4)알킬술포네이트를 사용하는 것이 유익하다.

이 방법은 일반식(Ⅴ)의 선택된 화합물의 몰량을 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 바람직하기로는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 유기 용매 중에서 용해 또는 현탁시키고, 생성되는 용액 또는 현탁액에 일반식(Ⅶ)의 화합물과 등몰량 또는 이 화합물보다 약간의 과량의 강알칼리제를 첨가해서 행한다. 적합한 알칼리제는 메톡시드화나트륨, 소듐 에톡시화나트륨 또는 tert-부톡시화칼륨, 알칼리 금속, 적합하기로는 알칼리 수소화물 예를 들면 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 중에서 선택할 수 있다. 얻어진 반응 혼합물은 50 내지 70℃, 적합하기로는 약 60℃에서 2 내지 3시간 동안 유지시킨 다음에, 실온으로 냉각시킨 후 이 혼합물에 약간의 과몰량의 일반식(Ⅷ)의 화합물을 첨가한 후, 이 화합물을 다시 약 50° 내지 약 70℃, 적합하기로는 약 60℃에서 1 내지 2시간 동안 가열시킨다.

이 혼합물을 종래의 기술에 따라 최종적으로 마무리한다. 이 공정에 의하여 치환체 R⁹가 질소 원자 또는 산소 원자에 결합된 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물의 혼합물은 상이한 백분율로 얻을 수 있다. 일반적인 규칙을 세울수는 없다고 하더라도 각 이성질체의 백분율은 치환체들의 특성에 의존하게 된다. 본 발명자는 일반적으로, 본 명세서에서 기재된 분자와 함께 O-치환된 화합물이 주로 얻어지는 것을 발견했다.

모든 경우에 있어서, N-치환 및 O-치환된 화합물의 혼합물이 얻어지는 경우에, 단일 이성질체들은 컬럼크로마토그라피, 분별 결정화, HPLC등과 같은 통상의 분리 방법으로써 단리시킬 수 있다.

본 발명의 화합물 중 일부는 미리 존재하고 있는 R⁹치환체를 본 발명의 범위에 속하는 다른 치환체로 변형시키는 다른 경로에 의해서 제조하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, R⁹가 할로(C_2-4)알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R⁹가 아미노알킬기 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된 아미노(C_2-4)알킬기인 대응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 유용한 출발물질이다. 이와 같은 화합물들은 공지의 방법으로 선택된 할로(C_2-4)알킬 유도체를 적합한 아민 유도체와 반응시킴으로써 간단히 제조된다.

본 발명자는 R⁹가 할로(_2-4)알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 대응하는 히드록시(C_2-4)알킬 유도체를 티오닐 또는 포스포릴 할로겐화물 및 오할로겐화인과 같은 적합한 할로겐화제와 반응시킴으로써 편리하게 제조할수 있음을 발견했다.

그러나, 본 발명자는, 이 할로겐화 반응이 하기 일반식

(상기 중에서, R, R¹, R²및 R³은 상기 정의한 바와 같고, R⁹는 2-히드록시에틸기 또는 3-히드록시프로필기임)의 기질상에서 행해질 경우에, 항시 상당한 수율로 대응하는 할로 유도체가 생성되지 않으나, 전위반응으로 인해서 하기 일반식(Ⅰ)'

(상기 식에서, R, R¹, R²및 R³은 상기 정의한 바와 같고, R⁹는 2-할로에틸기 또는 3-할로프로필기임)의 N-이성질체를 양호한 수율로 얻을 수 있음을 발견하였다. 이 반응은 적당량의 일반식(Ⅶ)의 화합물을 유기 용매, 예를 들면 (C_1-4)할로겐화 탄화수소 중에서 용해 또는 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액에 과몰량, 적합하로는 일반식(Ⅶ)의 출발 화합물에 대해서 약 1 내지 3배 과몰량의 할로겐화제를 첨가하여 행하는 것이 유리하다. 본 발명자는 통상의 할로겐화제들이 모두 만족할 만한 작용을 할 수 있을지라도 할로겐화 티오닐, 예를 들면 염화티오닐 또는 브롬화티오닐을 사용함으로써 가장 양호한 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.

이 반응은 실온 내지 약 70℃의 온도 범위에서 행하며, 약 1-4시간 이내에 완결된다.

R⁹가 할로(C_2-4)알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 방법에 따라 적합한 아민과 반응시킴으로써, R⁴가 산소 원자이고, R⁹가 아미노(C_2-4)알킬기, 모노- 또는 디-(C_1-4)알킬아미노(C_2-4)알킬기, 또는 이치환된 아미노(C_2-4)알킬기(여기서, 질소 원자는 포화된 4, 5, 6 또는 7원 헤테로 시클릭고리의 일부임)인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 유도체로 변환시킬 수 있다.

최종적으로, 미리 존재하고 있는 R⁹기를 본 발명에 속하는 다른 기 R⁹로 전환시키는 다른 명백한 경로들도 본 발명의 범위에 속한다.

R, R¹, R²및 R³이 상기 정의한 바와 같고, R⁴가 상기 정의한 R⁸과 같고, R⁵가 없고, X점선이 이중결합을 형성하게 되고, Y점선이 없는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 반응식 Ⅱ에 따라서 제조된다.

[반응 도표 (II)]

이 방법에 따라서, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 등몰량 또는 약간 과량의 다음 일반식(XIII)의 카르복실산 유도체(예, 카르복실산 할로겐화물, 에스테르 또는 무수물)와 반응시킨다.

R⁸-CO-W (ⅩⅢ)

[상기 식에서 R⁸은 상기 정의한 바와 같고, W는 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자, O-R^oo기 또는 -O-CO-R⁸기(여기서, R^oo는 인접한 산소 원자와 함께 양호한 이탈기이고, 이 이탈기는 반응 경로를 방해하지 않는 기임)임]

당 업계의 숙련된 사람들은 이와 같은 다수의 화합물을 알고 있으며, 그 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 톨릴기 등과 같은 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기가 있다.

반응 용매로서는 상기한 바와 같은 무수 불활성 유기 용매를 사용하며, 그 예로서는 (C_3-10)에테르, 클로로(C_1-3)알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 포름산과 같은 카르복실산 및 아세트산 무수물 등과 같은 카르복실산 무수물이 있다.

약간의 예에 있어서, 카르복실산 무수물은 물론 반응물질로서 작용할 수 있기 때문에 적절한 용매로서 선택할 수 있다.

반응 온도는 실온 내지 환류 온도 범위이며, 환류 온도가 적합하다. 반응 시간은 일반적으로 2 내지 6시간 또는 그 이상이다. 이와 같은 방법으로 얻어진 일반식(XIV)의 화합물은 통상의 방법으로 회수한다.

이어서, 일반식(XIV)의 화합물은 비점이 100° 내지 250℃인 석유 증류물과 같은 불활성 유기 용매(예, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 시클로헥산, 시클로펜탄 및 염화메틸렌 등)중에서 티오닐 및 포스포릴 할로겐화물과 같은 촉매로 활성화시킴으로써 고리화시킬 수 있는 물질과 실온 내지 혼합물의 환류 온도에서 반응시킨다. 반응시간은 수 분 내지 약 25시간이다. 이어서, 반응 생성물을 통상의 방법에 따라 회수한다. 일반적으로, 용매는 진공하에서 증류, 제거시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, pH를 약 8조로 조정하였다.

염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매로 추출하고, 용매를 감압하에 증류시킨 후, R, R1, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같고, R4가 상기 정의한 R8과 같고, R5가 없고, X점선이 이중결합을 형성하고, Y점선이 없는 일반식(Ⅰ)의 목적 생성물을 얻었다.

일반식(Ⅲ)의 피라졸아민은 다음 일반식

(상기 식에서, R 및 R¹은 상기 정의한 바와 같음)의 피라졸아민 유도체를 등몰량 또는 과량의 일반식 R²COCH₂R³(여기서, R²및 R³은 상기 정의한 바와 같음)의 카르보닐 화합물과 반응시켜서 제조한다.

이 반응 용매는 유기산 용매가 적합하며, 가장 적합한 용매로서는 프로피온산 또는 아세트산과 같은 저급 유기산 용매가 있다. 이 혼합물은 실온 내지 환류온도 사이에 유지시킨다.

반응 시간은 반응물질 및 반응 온도의 상이함에 명백히 의존하지만, 일반적으로는 수 시간 내지 수 일의 범위이며, 통상적으로는 2시간 내지 3일의 범위이다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 진통 작용, CNS-억제 작용, 불안증 억제 작용 및 소염 작용을 갖는다. 이와 같은 작용들은 또한 일반적으로 몇가지 중간체들에 의해서도 나타난다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 생쥐에 대해서 복강내 투여할 경우에 LD50값이 500mg/kg이상이고, 경구로 투여할 경우에 950mg/kg보다 훨씬 이하이므로 독성이 상당히 낮다.

본 발명의 화합물의 진통작용은 무통증에 대한 두가지 공지된 시험[엘. 씨. 헨더숏트 및 제이. 포르사이드(L.C. Hendershot, J.Forsaith)의 생쥐에서의 "writhing test", J. Pharm. Exp. Therap., 제125호, 제237페이지(1959), 및 엘.오. 란달(L.O. Randall) 및 제이.제이. 셀리토(J.J. Selitto)의 쥐에 있어서의 "pain relief test", Arch. Int. Pharmacodyn. 제111호, 제409페이지(1957)]에 의해서 확인되었다.

전자의 시험에 있어서, 생쥐에 p-페닐퀴논(특히, 주사 부위에 통증을 주는 것으로 알려진 물질)을 복강내로 투여했을 경우, 생쥐의 뒤틀림이 사라지거나 또는 감소되는 것으로 평가되었으며, 후자의 시험은 쥐에 피시험 화합물을 경구 투여했을 경우, 쥐의 발의 부종 압축에 기인한 통증의 경감비를 평가하기 위하여 사용하였다.

이들 시험에 있어서 효과가 높은 것으로 증명된 화합물은 실시예 57의 화합물이다. 우수한 활성을 나타내는 화합물은 실시예 39 및 55의 화합물이다. 상기 본 발명의 화합물은 이와 같은 시험들에서 아세틸 살리실산 활성의 2 내지 10배의 활성을 나타냈다.

다음의 표는 상기 시험들에서 실시예 57의 화합물(57)과 아세틸살리실산(ASA)을 비교 분석하여 얻은 자료를 요약한 것이다.

a) "뒤틀림 시험"

화합물 57 : ASA의 약효비=6.6

b) "통증 경감 시험"

화합물 57 : ASA의 약효비=2.6

경구 투여한 쥐에서 화합물 57의 LD₅₀값은 650mg/kg이고, 경구 투여한 생쥐에서의 LD₅₀값은 1000mg/kg이상이다.

소염 작용은 쥐를 대상으로한 "카라기닌 유도 부종 시험(carrageenin-induced oedema test)"으로 조사하였다. 이 시험은 반드시 씨.에이. 윈터(C.A. Winter)등의 "Soc. Exptl. Biol. Med.", 제111호, 제544페이지(1962)에 기재된 공정에 따라서 행하였다. 본 발명자는 실시예 4, 5 및 48의 화합물의 LD₅₀값의 약 1/25 내지 1/5의 경구 투여량이 대조물에 대해서 부종을 상당히 감소, 예를 들면 실제 투여량 의존하여 약 30% 내지 약 65% 감소시키는 것을 발견하였다.

CNS억제 작용은 에스. 어윈(S. Irwin)의 "Psychopharmacologia(Berl.)", 제13호, 제222-257페이지(1968)에 기재된 일반 정신물리 스크리닝 방법에 따라 조사하였다. 특히, 생쥐를 대상으로 실시한 몇가지 전형적인 실험을 통해서, 실시예 32, 64 및 62의 화합물 약 5 내지 100mg/kg(복강내 투여)의 양이 자발적 작용 및 근육 긴장을 억제하는데 효과적인 반면에, 약 30 내지 약 200mg/kg(복강내 투여)의 양은 실험 동물의 운동성 수족 협조기능 및 정향 반사를 크게 손상시켰다. 일반적으로, 위의 매개 변수들은 진정작용이 있는 최면성 및 근육이완성과 직접적으로 관련된 것이라고 믿어진다.

본 발명의 화합물들의 항불안 작용은, 지이. 마피(G. Maffii)의 Journ. Pharm. Pharmacol., 제11호, 제129페이지(1959)에 기재된 "장대 오르기 회피 시험"을 통해서 검사하였다. 상태를 조절한 동물(일반적으로, 쥐)로부터 조절을 해제시킨다. 즉 적당한 양의 시험용 화합물을 투여함으로써 시험 동물의 신경작용을 정상 상태로 만들었다. 상기 문헌에 의하면, 병발성이 없거나 또는 일차 조건 반응(CR) 및 미조건 반응(UR)의 중요하지 않은 억제와 결합한 이차 조건 반응(CR₂)의 억제는 명백히 항불안 효과를 나타내는데, 그 이유는 2개의 변수, 즉 일차조건 반응 및 미조건 반응이 진정 및 최면작용과 관련되기 때문이다. 10마리의 쥐를 대상으로 행한 실험 결과, 실시예 1, 8, 18, 27, 28, 40, 44 및 45의 화합물을 체중 1kg당 약 3 내지 약 60mg사이의 투여량으로 복강내로 투여하면, CR₂-변수를 억제하는 데에 효과적이며, 이와 동시에 CR 및 UR에 대해 사실상 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물은 상이한 경로로 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구 및 직장내 투여이며, 비경구 투여도 또한 사용할 수 있다.

경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 액제 등과 같은 제형으로 제제할 수 있다. 투여량 단위체는 통상의 보조약, 예를들면 전분, 고무, 지방산, 알코올, 당 등이 함유될 수 있다. 직장 투여를 위해서는 본 발명의 화합물들은 코코아 버터, 왁스 경랍 또는 폴리옥시에틸렌글리콜 및 이들의 유도체와 같은 통상의 부형제와 혼합시킨 좌약의 형태로 투여될 수 있다.

투여량의 범위는 하루에 약 0.05 내지 약 2.0g이며, 분할하여 투여하는 것이 적합하다. 따라서, 본 발명의 제약상으로 허용되는 담체와 함께 유효 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 치료 조성물을 제공한다.

[실시예 1]

4-(1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1,3-디메틸-5(1H)-피라졸아민

1-메틸-4-피리디논(1.1몰)을 1,3-디메틸-5-피라졸아민(1몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃사이의 온도로 약 8시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 진공 증류시킨 후, 잔류물을 물에 붓고, 10% NaOH로 중화시켰다. 표제 화합물을 여과로써 회수하였다. 융점 262-265℃.

하기 표 1에 기재된 조건, 즉 카르보닐 화합물, 몰비, 온도 및 시간을 사용하여, 반드시 상기 방법으로 행함으로써, R 및 R¹이 메틸기이고, R²및 R³이 다음의 표 Ⅰ에 나타낸 바와 같은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물들을 얻었다.

[표 1]

[실시예 13]

3-페닐-1-메틸-4-시클로헥실-5-피라졸아민

실시예 1의 방법으로 1-페닐-3-메틸-5-피라졸아민을 시클로헥사노(몰 비 1 : 2)과 8시간 동안 약 45℃에서 반응시켜서 표제 화합물(융점 212°-214℃)을 얻었다.

[실시예 14]

1,3-디페닐-4-시클로헥세닐-5-피라졸아민

실시예 1의 방법으로 1,3-디페닐-5-피라졸아민(1몰)을 시클로헥사논(1.1몰)과 약 4시간 동안 약 80℃에서 반응시켜서 표제화합물(융점 115°-117℃)을 얻었다.

[실시예 15]

N-[4-(1-시클로펜텐-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일]-N'-페닐우레아

페닐이소시아네이트(0.176몰)를 벤젠(1800ml)중의 4-(1-시클로펜텐-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-5-아민(0.16몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 온도를 50° 내지 70℃로 유지하였다. 이 혼합물을 진공 증류시킨 후, 표제의 화합물을 통상의 방법에 따라 회수하였다. 융점 204℃

동일한 방법에 의해 실시예 16 및 17의 화합물을 얻었다.

[실시예 16]

4-(1-시클로헥센-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸아민과 페닐 이소시아네이트를 출발 물질로하여 N-[4-(1-시클로헥센-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-5-일]-N'-페닐우레아(융점 203℃)를 얻었다.

[실시예 17]

4-(1-페닐-1-프로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-5-아민과 페닐이소시아네이트를 출발물질로 하여 N-페닐-N'-[4-(1-페닐-1-프로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-5-일]우레아(융점 173°-195℃)를 얻었다.

[실시예 18]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-c]이소퀴놀린-5(4H)-온

N-[4-(1-시클로헥센-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일]-N'-페닐우레아(8.3g)를 약 280℃에서 10분간 융합시켰다. 융합시키는 동안 아닐린을 증류 제거하였다. 융합된 덩어리를 냉각시키고, 메탄올로 처리한 후, 환류 온도까지 가열시켰다. 이것을 냉각 여과시킨 후, 고상물을 얻었고, 이 고상물을 에틸 에테르로 세척하였다. 이 고상물을 분석한 결과, 이 고상물은 표제의 화합물(융점 ＞300℃)임이 증명되었다.

상기 방법으로 대응하는 우레아를 출발물질로 하여 각각 약 200℃ 및 약 230℃에서 5분 동안 융합시켜 실시예 19 및 20의 화합물을 얻었다.

[실시예 19]

3,6,7,8-테트라히드로-1,3-디메틸시클로펜타[a]피라졸로[3,4-b]피리딘-5-온(융점＞300℃).

[실시예 20]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-e]나프티리딘-5-(1H)온·염산염(융점 228°-229℃).

[실시예 21]

3,6,7,8,9,10-헥사히드로-1,3-디메틸시클로헵탄[d]피라졸로[3,4-b]피리딘-5-(4H)-온.

실시예 6의 화합물(18.3g), 4-피콜린(100ml) 및 에틸이소시아네이트(18g)의 혼합물을 환류온도에서 7시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸에테르로 용해시킨 후, 여과시켰다. 회수된 고상물을 메탄올 중에서 5분 동안 비등시켰다. 이것을 여과시킨 후, 표제의 고상 화합물을 회수하였다. 모액으로부터 표제 화합물의 추가분을 회수하였다. 융점 269°-270℃

[실시예 22]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3,7-트리메틸-3H-피라졸로[3,4-c] [2,7]나프티리딘-5(4H)온.

실시예 7의 화합물(1g, 0.0043몰), 4-피콜린(10ml) 및 에틸이소시아네이트(1.22g, 0.0172몰)의 혼합물을 환류온도에서 약 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 이어서 에틸 에테르로 처리한 다음에, 여과하여 표제의 고상 화합물을 얻었다. 융점 ＞300℃. 모액으로부터 이 생성물을 추가로 얻을 수 있다.

[실시예 23]

5-메톡시-3,6,7,8-테트라히드로-1,3-디메틸시클로펜타[d]피라졸로[3,4-b]피리딘.

4-(1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1,3-디메틸-5-(1H)-피라졸아민(2.06g, 0.10몰), 3, 4-루티딘(20ml) 및 에틸이소시아네이트(3.16ml, 0.04몰)의 혼합물 무수 조건하에서, 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 에테르로 세척하여 융점 294℃-297℃인 표제의 화합물을 얻었다.

[실시예 24]

3,6,7,8-테트라히드로-1,3,4-트리메틸시클로펜타[d]피라졸로[3,4-b]피리딘-5-(4H)-온(N-이성질체) 및 5-메톡시-3,6,7,8-테트라히드로-1,3-디메틸-시클로펜타[d]피라졸로[3,4-b]피리딘(O-이성질체).

광유 중의 수소화나트륨 50중량 % 현탁액 1.45g(수소화나트륨 0.030몰)을 DMF 64ml중의 3,6,7,8-테트라히드로-1,3-디메틸-시클로펜타[d]피라졸로[3,4-b]피리딘-5-(4H)-온(0.030몰)의 현탁액에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 약 2시간동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시킨 후에, 요오드화메틸 2.37ml(0.038몰)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 약 60℃에서 1시간 동안 가열하였다.

용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, 얻어진 고상물을 여과하여 합하였다. 이것을 물로 세척하고, DMF에 용해시킨 후, 용출제로서 클로로포름 : 메탄올(99 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 행하였다. 융점 308°-310℃의 O-이성질체 45% 및 융점 190°-191℃의 N-이성질체 25%를 회수하였다.

상기 실시예의 방법에 따라서 행하고, 다음의 표 Ⅱ에 기재한 반응물질, 용매 및 조건을 이용하고, R⁹가 수소인 일반식(Ⅶ)의 적합한 유도체를 출발 물질로하여, 다음 일반식의 화합물을 얻었다.

[표 2]

(1) DMF=디메틸포름아미드

(2) DME=디메톡시에탄

다음의 실시예 33 내지 35의 화합물들은 다음의 방법에 따라서 각각 실시예 29 및 실시예 30, O-이성질체 및 N-이성질체로부터 얻었다. 출발 화합물 0.03몰을 10% 염산(100ml) 중에서 약 2시간 동안 비점까지 가열시켰다. 이어서, 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 진공 오븐에서 건조시키고, 메탄올을 사용하여 결정화시켰다.

[실시예 33]

2-[6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로-[3,4-c][2,7]나프티리딘-5-일]-옥시-에탄올·염산염(융점 252°-255℃).

[실시예 34]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-5-메톡시-3H-피라졸로[3,4-c][2,7]나프티리딘·염산염(융점 276°-277℃).

[실시예 35]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3,4-트리메틸-3H-피라졸로[3,4-C][2,7]나프티리딘-5-(4H)-온·염산염(융점 290°-293℃).

[실시예 36]

7-아세틸-4-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-c][2,7]나프티리딘-5-(4H)-온.

7-아세틸-5-(2-히드록시에톡시)-6, 7, 8, 9-테트라히드로-1, 3-디메틸-3H-피라졸로[3, 4-c][2, 7]나프티리딘-5-(4H)-온(0.0328몰)을 클로로포름(200ml)중에 용해시키고, 이 용액에 염화메틸렌(30ml)중의 염화티오닐 5.95g(0.05몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 3시간 동안 환류온도로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 반응 혼합물에 탄산나트륨 포화 수용액 400ml를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 고상물을 에틸 알코올로 결정화시켜서 융점 195°-198℃인 표제의 화합물을 얻었다.

[실시예 37]

5-(3-클로로프로폭시)-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-c]이소퀴놀린.

상기 방법으로 실시예 32의 화합물을 출발물질로 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 융점 84°-85℃.

[실시예 38]

7-아세틸-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-c][2,7]나프티리딘-5-(4H)-온·염산염.

실시예 36의 화합물 0.031몰, 디에틸아민 12.79ml(0.0124몰) 및 에탄올 300ml를 약 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 반응물질의 덩어리를 클로로포름으로 용해시키고, 유기층을 처음에 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 물(2회)로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 클로로포름을 증류, 제거시키고, 얻어진 농축물을 용출제로서 클로로포름/메탄올(97 : 3)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피를 행하였다. 표제의 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 용매를 증발시킴으로써 표제의 화합물(융점 153°-154℃)을 얻었다.

상기의 방법으로 하기 표Ⅲ에 기재한 반응물질, 용매 및 조건을 이용하고, R⁹가 적당한 할로(C_2-3)알킬기인 대응하는 화합물로부터 출발하여 다음 일반식의 화합물을 얻었다.

상기 식에서, R⁹및 Z는 표에 기재한 의미를 갖는다.

[표 3]

다음 실시예의 화합물(표 Ⅳ)은 에틸 에테르중의 일반식(XIIN)의 대응하는 N-아세틸 유도체(각각 실시예 47, 38 및 48의 화합물) 10g을 포화 염산과 실온에서 약 1시간 동안 반응시켜서 얻었다. 이어서, 유기층을 진공하에서 농축시킨 후, 건조시켰다. 실시예 49 및 50의 이염소화물은 에탄올 또는 메탄올을 이용하여 결정화 시켰다. 실시예 51의 화합물(유기 염기)은 에틸 아세테이트를 이용하여 결정화시켰다.

[표 4]

(+) 염화수소

[실시예 52]

N-[1,3-디메틸-4-(4-메틸-1-시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로-5-일]포름아미드.

99% 포름산(245ml)중의 1,3-디메틸-4-(4-메틸-1-시클로헥센-1-일)-5-(1H)-피라졸아민(24.5g, 0.119몰)의 현탁액에 아세트산 무수물(64.14g, 0.628몰)을 약 20℃의 온도에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80°-90℃로 가열하고, 이 온도로 약 2시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공하에서 증류시킨 후에, 잔류물을 물로 용해시키고, 이 용액에 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 이 용액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 표제 화합물의 조성물을 회수하여, t-부틸메틸-에테르 및 헥산의 혼합물을 이용하여 결정화시켰다. 융점 97°-99℃.

[실시예 53]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3,7-트리메틸-3H-피라졸로-[3,4-c]이소퀴놀린.

옥시염화인, POCl3(61.33g)를 크실렌(250ml)중의 상기 실시예 52의 화합물, (N-[1,3-디메틸-4-(4-메틸-1-시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로-5-일]포름아미드)(27.8g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음에, 진공하에서 증류시켰다. 잔류물을 물로 용해시키고, 이 용액에 탄산나트륨 수용액을 첨가해서 pH를 약 8로 조정하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 석유 에테르로 결정화시킨 후에 92°-101℃인 표제 화합물의 조생성물 17g을 얻었다.

[실시예 54]

6,7,8,9-테트라히드로-1,3,8-트리메틸-3H-피라졸로-[3,4-c)이소퀴놀린.

a) 아세트산 무수물(64.14g, 0.628몰)을 20℃에서 교반하에 99% 포름산(245ml)중의 1, 3-디메틸-4-(5-메틸-1-시클로헥산-1-일)-5-피라졸아민(24.5g, 0.119몰)에 첨가하였다. 이 혼합물을 서서히 가열하여 80°-90℃가 되도록 한 다음에, 이 온도를 약 2시간 동안 유지하였다. 용매와 과량의 반응물질을 감압하에서 증류, 제거하고, 한편 잔류물을 물로 용해시키고, 이 용액에 탄산나트륨 수용액을 첨가해서 pH를 약 8조로 조정하였다. 생성된 용액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜서 N-[1,3-디메틸-4-(5-메틸-1H-시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로-5-일]포름아미드 유도체를 회수하였다.

b) 상기에서 얻은 조유도체를 키실렌(250ml)중에 용해시키고, 여기에 POCl₃(61.33g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음에, 용매를 감압하에 제거시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 침전물이 석출되었으며, 표제의 생성물은 여과로써 회수하고, 이 생성물을 헥산으로 결정화시켰다. 융점 121°-123℃.

상기 실시예의 방법으로 행하여 다음의 표 Ⅴ에 기재한 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 얻었다.

[표 5a]

[표 5b]

[실시예 86]

정제를 하기 성분들로 제형성시켰다.

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-

피라졸로-[3,4-c]이소퀴놀린·염산염 150mg

사카로오스 30mg

폴리비닐피롤리돈 5mg

디옥틸술포숙신산나트륨 1.4mg

스테아르산 마그네슘 8mg

옥수수 전분 250mg까지 충분량

[실시예 87]

캡슐제를 하기 성분들로 제형시켰다.

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-

피라졸로-[3,4-c]이소퀴놀린·염산염 200mg

사카로오스 3 5mg

폴리비닐피롤리돈 5mg

디옥틸술포숙신산나트륨 1.8mg

스테아르산 마그네슘 10mg

옥수수 전분 300mg까지 충분량

[실시예 88]

당으로 피복된 정제를 하기 성분들로 제형시켰다.

6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-

피라졸로-[3,4-c]이소퀴놀린·염산염 50mg

폴리비닐피롤리돈 2mg

소듐 카르복시메틸셀룰로오스 1.5mg

Avicel^R5mg

이산화티탄 2mg

스테아르산 마그네슘 2.5mg

옥수수 전분 8mg

아라비아 검 5mg

활석 10mg

카올린 2mg

사카로오스 150mg까지 충분량

Avicel^R은 미합중국 에프엠씨(FMC) 코포레이션의 상표이다.

Claims (5)

1. 다음 일반식(XV)의 피라졸아민을 실온 내지 환류온도에서 유기산 용매 중에서 다음 일반식(XVI)의 카르보닐 화합물의 동몰량 또는 과량과 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 유도체를 얻고, 이 유도체를 실온 내지 환류온도에서 무수 불활성 유기 용매 중에서 다음 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜 중간체 화합물을 얻은 후, 고리화 촉매 존재하에 가열하여 고리화시키는 것을 특징으로 하는, 다음 일반식(Ⅰ)의 피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 산부가염의 제조방법.

   

   

   

   R⁸-CO-W (XIII)

   상기 식에서, R 및 R¹은 독립적으로 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C_1-4)알킬, 치환된 페닐(C_1-4)알킬이며, R²는 수소, (C_1-4)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C_1-4)알킬, 치환된 페닐(C_1-4)알킬이며, R³은 (C_1-4)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C_1-4)알킬, 치환된 페닐(C_1-4)알킬이거나, 또는 R²및 R³은 함께 -(CH₂)_n-기를 나타내며, 여기서 n은 3, 4, 5 및 6중에서 선택된 정수이며, -CH₂-기는

   

   -NH-, 또는

   

   기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R⁷은 (C_1-4)알킬 또는 (C_2-6)알카노일이며, R⁴는 R⁸과 동일하며, R⁸은 수소, (C_1-4)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C_1-4)알킬, 치환된 페닐(C_1-4)알킬이며, W는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자, -R^oo기 또는 O-CO-R⁸기이며, 여기서 R^oo는 인접 산소원자와 함께 반응 경로에 방해가 되지 않는 이탈기이다.
2. 제1항에 있어서, R^oo기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 시클로헥실, 페닐 및 톨릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 무수 불활성 유기 용매가 아세트산 무수물임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 고리화 촉매가 티오닐 할로겐화물 및 포스포릴 할로겐화물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 6,7,8,9-테트라히드로-1,3-디메틸-3H-피라졸로[3,4-C]이소퀴놀린인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용된 그의 산 부가염을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.