KR20010022356A - 4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 치료에서의 그것의 제조 및 그것의 응용 - Google Patents

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Abstract

일반 화학식 I의 화합물.
(화학식 I)
(여기서 X는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 페닐메톡시기를 나타내고, Y는 수소원자, 1 또는 2 할로겐 원자 또는 히드록실, 메톡시, 니트로 또는 메틸기를 나타내며, R1은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고, R2와 R3는 각각 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 페닐메틸기를 나타내며, 또는 R2와 R3는 그것들이 연결된 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 3-에톡시피롤리디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 1,3-티아졸리디닐기를 형성함)
치료에서의 응용.

Description

4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 치료에서의 그것의 제조 및 그것의 응용{4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]-INDOLE-1-ACETAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPY}
바람직한 화합물은 일반 화학식에서 X가 8 또는 9 위치에 있고 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y는 수소원자를 나타내고, R1은 메틸 또는 에틸기를 나타내며, R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 R3는 메틸기를 나타내고 또는 R2와 R3는 그것들이 연결된 질소원자와 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 주제-물질은 일반 화학식 I의 화합물이며
여기서
X는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 페닐메톡시기를 나타내고,
Y는 수소원자, 1 또는 2 할로겐 원자 또는 히드록실, 메톡시, 니트로 또는 메틸기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R2와 R3는 각각 서로 독립적으로 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 페닐메틸기를 나타내며,
또는 R2와 R3는 그것들이 연결된 질소원자와 함께, 각각 아래의 화학식과 같은 아제티디닐, 피롤리디닐, 3-에톡시피롤리디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 1,3-티아졸리디닐기를 형성한다.
일반 화학식 I의 화합물은 다음의 도해에서 설명되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
도해 1에 따르면, X와 R1이 상기한 것과 같고 R'가 (C1-C4)알킬기를 나타내는 일반 화학식 II의 화합물을 50℃와 환류온도 사이에서, 톨루엔과 같은 비양성자성용매에서 염화 옥살릴과 반응시키고, 그 후 반응 중간 생성물을 R"가 (C1-C4)알킬기를 나타내는 일반 화학식 R"OH의 알코올로 실온에서 처리시켜 일반 화학식 III의 디에스테르를 얻거나, 또는 일반 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에서, 실온에서, Lewis산, 예를 들면 사염화 티타늄의 존재에서 클로로글리옥실산 알킬과 반응시켜 일반 화학식 III의 디에스테르를 얻는다.
후자를 아세트산에서 처음에는 실온에서 그 후에는 환류온도에서 상기한 것과 같은 Y기에 의해 선택적으로 치환된 페닐히드라진으로 처리하여, 일반 화학식 IV의 에스테르를 얻는다. R1이 알킬기를 나타낼 때, 이 에스테르를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 알코올, 예를 들면 메탄올의 존재에서, 붕수소화 나트륨과 같은 환원제로 환원시킴으로써 일반 화학식 V의 상응하는 알코올로 전환시킨다.
그 후 이 알코올 V는 당 업자에게 알려진 임의의 반응, 예를 들면 트리페닐포스핀의 존재에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서 사브롬화 탄소로 처리함으로써, 또는 테트라히드로푸란 및 피리딘과 같은 용매의 혼합물에서 염화 메탄술포닐과 같은 염소화제의 작용에 의해 일반 화학식 VIII의 할로겐화 화합물로 전환시킨다.
그 후 시안화 이온과의 친핵성 치환 반응을 디메틸포름아미드 및 물과 같은 극성 용매들의 혼합물에서, 20 내지 80℃의 온도에서, 또는 물 및 디클로로메탄과 같은 2-상 혼합물에서, 실온과 환류온도 사이에서, 상전이제의 존재에서 실시하여 일반 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
그 후 산성 가수분해를 예를 들면 환류온도에서 아세트산과 염산의 혼합물을 사용하여 실시하거나, 또는 염기성 가수분해를 예를 들면 환류온도에서, 물 및 2-메톡시에탄올과 같은 용매들의 혼합물에서 수산화 칼륨을 사용하여 실시함으로써 일반 화학식 X의 화합물을 얻는다.
그 후 이 산을 예를 들면, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과의 반응에 의해 얻어진 이미다졸리드의 중간체를 매개로, R2와 R3가 상기한 것과 같은 일반 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시켜, 일반 화학식 I의 2차 또는 4차 아미드로 전환시킨다.
R1이 수소를 타나내는 일반 화학식 I의 최종 화합물이 요구된다면, R1이 수소를 타나내는 일반 화학식 IV의 화합물을, 예를 들면 당업자에게 알려진 알킬화 반응에 의해 R1이 메톡시메틸기와 같은 보호기를 나타내는 일반 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 것이 가능하다. 도해 1에 따른 전환은 일반 화학식IX의 화합물이 얻어질때까지 계속되며 그 후 메톡시메틸 보호기를 동시에 제거하는 후자의 산성 가수분해는 R1이 수소원자를 나타내는 일반 화학식 X의 화합물을 생성시킨다.
도해 2에 따르면, 상기한 것과 같은 일반 화학식 II의 화합물을 당업자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들면 산성 매체에서의 친전자성 반응에 의해 일반 화학식 VI의 화합물로 전환시킨다. 그 후 후자를 아세트산에서, 처음에는 실온에서 그 후에는 환류온도에서 상기한 것과 같은 Y기에 의해 선택적으로 치환된 페닐히드라진으로 처리시킨다. 일반 화학식 VII의 화합물이 얻어지는데, 그것을 라디칼-타입 반응, 예를 들면 사염화탄소와 같은 용매에서, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)과 같은 작용제의 존재에서 N-브로모숙신이미드를 사용함으로써 일반 화학식 VIII의 상응하는 할로겐화 유도체로 전환시킨다. 그 후 일반 화학식 VIII의 화합물을 도해 1에 관해 설명한 것과 같이 처리한다.
필요하다면, X가 할로겐 원자를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물을 당업자에게 알려진 임의의 커플링 반응(coupling reaction), 예를 들면 팔라듐 착화제의 존재에서 테트라메틸틴을 사용함으로써 X가 메틸기를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것이 가능하다.
또한, Y가 메톡시기를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물을 알려진 임의의 방법, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 염화 용매에서 삼브롬화 붕소의 작용에 의해 Y가 히드록실기를 나타내는 그 화학식의 화합물로 전환시킬 수 있다.
필요하다면, X가 염소 원자를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물을, 예를 들면 팔라듐-온-차콜의 존재에서 수소화함으로써 R이 수소를 나타내는 일반 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것이 또한 가능하다.
도해 3에 따르면, R1이 알킬기를 나타내며 X가 염소원자를 나타내는 일반 화학식 V의 화합물을 알코올 기능기의 산화, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매에서 이산화 망간을 사용함으로써 일반 화학식 XI의 화합물로 전환시킨다. 그 후 알데히드 XI를 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매에서, 1,1-디메틸에톡시화 칼륨과 같은 염기의 존재에서 이소시안화 (4-메틸벤젠술포닐)메틸 ("TosMIC")과 반응시킴으로써 일반 화학식 XII의 니트릴로 전환시킨다. 그 후 니트릴 XII을 화학식 R"OH의 알코올 용매에서, 염화수소와 같은 산의 작용에 의해 R"가 저급 알킬기를 나타내는 일반 화학식 XIII의 에스테르로 전환시킨다.
마지막으로, 이 에스테르 XIII을 예를 들면 트리알킬알루미늄 유도체의 존재에서, 톨루엔과 같은 용매에서, R2와 R3가 상기한 것과 같은 일반 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시켜 일반 화학식 I의 2차 또는 4차 아미드로 전환시킨다.
주로 R1이 수소를 나타낼때의 일반 화학식 II의 출발 화합물이 문헌에 설명되어 있다. 필요하다면, R1이 수소를 나타내는 화학식에서의 화합물을 알킬화 반응시켜 R1이 알킬기를 나타내는 화학식에서의 화합물이 되게 할 수 있다.
다음의 실시예는 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 설명할 것이다. 원소미량분석과 I.R. 그리고 N.M.R. 스펙트라로 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예의 제목에서 괄호사이에 보여지는 번호는 나중에 주어질 표 1의 첫번째 열에서의 번호에 대응한다.
화합물의 이름에서, 대시 "-"는 단어의 일부분을 형성하며 대시 "_"는 단지 라인 말단 중단에 대해서만 사용되고; 그것은 중단이 없을때 생략되며 하이픈 또는 빈칸으로 대체되어서는 안된다.
실시예 1(화합물 번호 9)
5-에틸-8-플루오로-N,N-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
1.1. 에틸 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산염.
디메틸포름아미드 100ml중 60% 수소화나트륨 3.8g(95mmol)(미리 석유에테르로 세척해 놓음)과 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산염 15g(72.4mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 그 후 디메틸포름아미드 20ml 용액중 요오도에탄 7.5ml(93.7mmol)를 가한다. 실온에서 10시간동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 쏟아 붓는다. 그것을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 물로 여러번 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 노란색 오일 17g(72mmol)이 얻어지며, 그 오일을 다음 단계에서 사용한다.
1.2. 메틸 2-(에톡시카르보닐)-1-에틸-5-플루오로--옥소-1H-인돌-3-아세트산염.
톨루엔 500ml중 에틸 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산염 17g (72mmol)과 염화 옥살릴 7.4ml(84.5mmol) 용액을 환류에서 6시간동안 가열시켰다. 염화 옥살릴 5ml(57mmol)을 추가로 가하고, 1시간동안 환류에서 가열시키고 혼합물을 실온으로 되돌린다. 메탄올 200ml를 가하고, 혼합물을 10분동안 교반시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 결과적인 오일을 디클로로메탄에 넣고 유기 상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 프로판-2-올로부터 재결정화 시킨후, 화합물 14g(43.6mmol)을 하얀 고체형태로 얻는다.
1.3. 메틸 5-에틸-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-1-카르복실산염.
페닐히드라진 18.4ml(187.2mmol)를 실온에서 아세트산 150ml중 메틸 2-(에톡시카르보닐)-1-에틸-5-플루오로--옥소- 1H-인돌-3-아세트산염 14g(43.6mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 그 후 환류에서 2시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고, 물 100ml를 가하고 불용성 물질을 여과에 의해 분리시키고, 불용성 물질을 소결 유리상에서 물과 아세톤의 70/30 혼합물로 세척한다. 하얀 고체 10.5g(28.6mmol)을 그렇게 분리시키며, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
1.4. 5-에틸-8-플루오로 -1- (히드록시메틸)-3-페닐 -3,5-디히드로- 4H- 피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
붕수소화 나트륨 5.1g(135mmol)을, 몇부분으로 나누어서 그리고 실온에서, 테트라히드로푸란 200ml와 메탄올 5.8ml중 메틸 5-에틸-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H- 피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염 10g(27.3mmol) 용액에 가하고 혼합물을 환류에서 4시간동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 염산 용액 0.1N에 쏟아붓고, 불용성 물질을 여과에 의해 분리시키고, 불용성 물질을 물과 디에틸 에테르로 소결 유리상에서 세척하고, 그 후 그것을 건조시켰다. 화합물 7.2g(21.4mmol)을 하얀 고체 형태로 분리시키고 그것을 다음 단계에서 사용한다.
1.5. 1-(브로모메틸)-5-에틸 -8- 플루오로-3-페닐 -3,5-디히드로- 4H- 피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
트리페닐포스핀 11.5g(43.84mmol)을, 몇부분으로 나누어서 디클로로메탄 500ml중 5-에틸-8-플루오로-1-(히드록시메틸)-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[ 4,5-b]인돌-4-온 7.2g(21.4mmol)과 사브롬화 탄소 15.3g(46.13mmol) 용액에 가하고 용액을 실온에서 12시간동안 교반시켰다.
혼합물을 감압하에서 1/3로 농축시키고 침전물을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체 4g(10mmol)이 얻어진다. 디클로로메탄 300ml, 사브롬화 탄소 8g(24.1mmol) 그리고 트리페닐포스핀 5g(19.06mmol)을 모액에 가하고 용액을 실온에서 12시간동안 교반시키고 그 후 1/3로 농축시켰다. 침전물을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 고체 3.2g(8mmol)이 추가로 얻어진다.
1.6. 5-에틸 -8- 플루오로-4-옥소-3-페닐 -3,5-디히드로- 4H- 피리다지노 [4,5-b]인돌-1-아세토니트릴.
1-(브로모메틸)-5-에틸 -8- 플루오로-3-페닐 -3,5-디히드로- 4H- 피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온 7.2g(18mmol), 시안화 나트륨 3.53g(72mmol) 및 브롬화 사부틸암모늄 0.58g(1.8mmol)의 2상 혼합물을 디클로로메탄 300ml와 물 150ml에서 12시간동안 세게 교반시켰다. 유기 상을 분리시키고, 물로 여러번 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 화합물 5.8g(16.8mmol)을 분리시키고, 그 화합물을 다음 단계에서 사용한다.
1.7. 5-에틸 -8- 플루오로-4-옥소-3-페닐 -3,5-디히드로- 4H- 피리다지노 [4,5-b]인돌-1-아세트산.
진한 염산과 빙초산의 1/1 혼합물 200ml중 5-에틸 -8- 플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 5.8g(16.8mmol) 용액을 2시간동안 환류에서 가열시킨다.
용액을 냉각시키고, 물 100ml를 가하고 불용성 물질을 여과시켜 모으고 소결 유리상에서 물과 에테르로 충분히 세척한다.
오븐에서 건조시킨 후, 하얀 고체 5.2g(15mmol)이 얻어지며, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
1.8. 5-에틸-8-플루오로-N,N-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
테트라히드로푸란 200ml중 5-에틸-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 1g(2.73mmol)과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 0.7g(4.3mmol) 현탁액을 3시간동안 50℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 과잉 액화 디메틸아민을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨다.
그것을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄 100ml와 물 100ml를 가하고 유기 상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 결과적인 오일을 에테르로부터 결정화시킨다. 에틸 아세테이트로부터 여과 및 재결정화시킨후, 하얀 결정 0.75g(1.9mmol)을 분리시킨다.
용융점:183-184℃
실시예 2 (화합물 번호 25)
1-[2-(8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로- 4H- 피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
2.1. 메틸 5-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸--옥소-1H-인돌- 3-아세트산염.
염화 옥살릴 15ml(170mmol)를 60℃로 가열된 톨루엔 100ml중 에틸 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염 31.5g(133mmol) 용액에 가하고 혼합물을 환류에서 1시간동안 가열한다.
용액을 냉각시키고, 메탄올 50ml를 가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 디클로로메탄 100ml와 물 50ml에 넣고, 탄산수소나트륨을 가하고, 유기 상을 분리시키고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔여물을 에테르에서 분쇄하고 침전물을 여과시켜 모으고 감압하에서 건조시킨다. 고체 19g(59mmol)이 얻어진다.
용융점:119-120℃
2.2. 메틸 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염.
아세트산 250ml중 메틸 5-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸--옥소-1H-인돌-3-아세트산염 19g(59mmol)과 페닐히드라진 26g(240mmol) 용액을 환류에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 아세톤의 1/1 혼합물 250ml를 가하고 혼합물을 4℃에서 15시간동안 방치시킨다.
침전물을 여과시켜 모으고, 물과 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다.
고체 17.4g(47mmol)이 얻어진다.
용융점:265-266℃
2.3. 8-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온.
테트라히드로푸란 300ml중 메틸 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로 -4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염 17.2g(47mmol), 붕수소화나트륨 8.7g(230mmol) 그리고 메탄올 9.4ml(230mmol) 용액을 환류에서 4시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 2N 염산 100ml와 디클로로메탄 100ml의 교반된 용액에 쏟아붓는다. 침전물을 여과시켜 모으고, 물과 디클로로메탄으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체 15g(44mmol)이 얻어진다.
용융점:278-280℃
2.4. 1-(브로모에틸)-8-클로로-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온.
8-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온 15g(44mmol)으로부터 실시예 1.5에서처럼 제조를 실시한다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 여러번 처리 및 정제시킨 후, 고체 15g(37mmol)을 분리시킨다.
용융점:253-254℃
2.5. 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌 -1-아세토니트릴.
1-(브로모메틸)-8-클로로-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온 12.5g(3mmol)으로부터 실시예 1.6에서처럼 제조를 실시한다. 실리카겔 컬럼에서 정제시킨 후에, 고체 10g(28mmol)이 얻어진다.
용융점:230℃
2.6. 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌 -1-아세트산.
진한 염산 200ml와 아세트산 200ml의 혼합물중 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 10g(28mmol) 용액을 100℃에서 4시간동안 가열한다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 물 250ml에 넣고 침전물을 여과시켜 모은다. 그것을 물로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체 10.2g(27mmol)이 얻어진다.
용융점:206-208℃
2.7. 1-[2-(8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
테트라히드로푸란중 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 1.5g(4mmol)과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 1.2g(7.4mmol) 용액을 50℃에서 1시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각하고 과잉의 피롤리딘을 가한다. 15시간동안 교반시킨후, 침전물을 여과시켜 모으고, 물과 에테르로 세척하고 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 고체 0.65g(1.5mmol)이 얻어진다.
용융점:261-262℃
실시예 3 (화합물 번호 27)
N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
3.1. 5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산.
에탄올 500ml중 8-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-1-아세트산 3.3g(9mmol), 포름산 암모늄 2.8g(44mmol) 그리고 10% 팔라듐-온-차콜 1.8g 용액을 환류에서 5시간동안 가열시킨다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄을 가하고, 촉매를 규조토를 통해 여과시킴으로써 제거하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 화합물 3g(9mmol)이 얻어지며, 그 화합물을 다음의 단계에서 사용한다.
3.2. N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌 -1-아세트아미드.
테트라히드로푸란 200ml중 5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-1-아세트산 1g(3mmol)과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 0.7g (4.3mmol ) 현탁액을 60℃에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란중 과잉의 액화 디메틸아민 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반시킨다.
그것을 감압하에서 농축시키고, 물 300ml를 가하고 침전물을 여과시켜 모으고, 물과 에테르로 세척하고 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 고체 0.75g (2mmol)을 분리시킨다.
용융점:214-215℃
실시예 4 (화합물 번호 26)
1-[2-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산과 과잉의 피롤리딘으로부터 실시예 3.2에서처럼 제조를 실시한다. 생성물을 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 고체 0.5g(1.3mmol)이 얻어진다.
용융점:214-215℃
실시예 5 (화합물 번호 31)
1-[2-(9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
5.1. 메틸 2-아지도-3-(2-브로모페닐)프로프-2-에노에이트.
메탄올 160ml중 2-브로모벤즈알데히드 75ml(624mmol)과 메틸 아지도아세트산염 252g(2.2mmol) 용액을 -10 내지 -8℃의 온도에서, 기계적 교반과 질소하에서 3시간동안 메탄올 950ml중 나트륨 메톡시드(메탄올중 30%) 476ml 용액에 방울로 가한다. 5℃이하의 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 1.5kg에 쏟아붓는다. 침전물을 여과시켜 모으고, 물로 세척하고 빛이 없는 상태에서 감압하에 건조시킨다. 고체 116g(0.41mol)이 얻어지며, 그 고체를 다음 단계에서 신속히 사용한다.
5.2. 메틸 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산염.
메탄올 1.5 l중 메틸 2-아지도-3-(2-브로모페닐)프로프-2-에노에이트 116g (0.41mol) 용액을 기계적으로 교반하면서 4시간동안 방울로 환류까지 가열된 톨루엔 2 l 용액에 가하고 환류를 1시간동안 추가로 유지시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 시클로헥산 2 l에서 취한다. 침전물을 여과시켜 모으고, 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 생성물 37.85g(149mmol)을 분리시킨다. 모액을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 추가적인 생성물 12.2g(48mmol)을 분리시킨다.
5.3. 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염.
메틸 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산염 20g(79mmol), 60% 수소화나트륨 3.8g 그리고 요오도메탄 6ml로부터 실시예 1.1에서처럼 제조를 실시한다. 반응시킨후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 물에 넣는다. 혼합물을 에틸 아세트산염으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성물을 감압하에서 건조시킨다. 고체 20.6g(77mmol)이 얻어진다.
용융점:85-86℃
5.4. 메틸 3-아세틸-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염.
트리플루오로아세트안히드라이드 33ml를 아세트산 13.2ml, 인산 1.6ml 그리고 아세토니트릴 170ml 용액에 가하고, 실온에서 10분동안 교반시키고 아세토니트릴 120ml중 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염 20.6g(77mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시키고 물에 쏟아붓고 에테르로 추출한다. 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 시클로헥산과 디클로로메탄의 혼합물에 넣는다. 침전물을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 생성물 18.8g(61mmol)이 얻어진다.
모액을 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 추가적인 생성물 3.2g(10mmol)을 분리시킨다.
용융점 128℃
5.5. 9-브로모-1,5-디메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
메틸 3-아세틸-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염 22g(71mmol)을 아세트산 350ml에서 가열하면서 용해시킨다. 페닐히드라진 30ml(300mmol)를 가하고, 실온에서 1시간동안 교반시키고 반응 혼합물을 환류에서 5시간, 실온에서 15시간동안 가열한뒤 다시 환류에서 7시간동안 가열한다. 페닐히드라진 28ml를 가하고 그 과정을 반복한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 물에 넣고 침전물을 여과시켜 모으고, 물로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 그것을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물 11.1g(30mmol)을 분리시킨다.
용융점 189-190℃
5.6. 9-브로모-1-(브로모메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[ 4,5-b]인돌-4-온.
9-브로모-1,5-디메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 10.1g(27.1mmol), N-브로모 숙신이미드 6g(34mmol) 그리고 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.46g(2.8mmol) 용액을 환류에서 5시간동안 가열한다. N-브로모숙신이미드 3g(17mmol)과 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.23g(1.4mmol)을 다시 가한다. 혼합물을 환류에서 2시간동안 가열하고, 실온에서 15시간동안 방치시키고 다시 환류에서 5시간동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 물에 넣고 에틸 아세트산염으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물 5.9g(13mmol)을 분리시킨다.
5.7. 9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴.
디클로로메탄 170ml와 물 85ml의 혼합물중 9-브로모-1-(브로모메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 6.4g(14.3mmol), 시안화 나트륨 3.6g(73mmol) 그리고 브롬화 테트라부틸암모늄 0.57g(1mmol) 용액을 기계적으로 교반하면서 환류에서 3시간동안 가열한다. 침전으로 분리시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성물 5.6g(14.2mmol)이 얻어지고, 그 생성물을 다음 단계에서 사용한다.
5.8. 9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산.
아세트산 190ml와 진한염산 50ml의 혼합물중 9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐 -3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 4.8g(12.2mmol) 용액을 환류에서 6시간동안 가열한다. 용액을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 디클로로메탄과 물의 혼합물에 넣는다. 30% 수산화 나트륨으로 염기화 시키고, 침전에 의해 분리시키며 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 상을 얼음욕으로 냉각시키면서 진한 염산으로 산성화시킨다. 침전물을 여과시켜 모으고, 물로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체 3.1g(7.5mmol)이 얻어진다.
5.9. 1-[2-(9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 3.1g(7.5mmol), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 1.4g 그리고 피롤리딘 0.7ml로부터 실시예 3.2에서처럼 제조를 실시하였다. 반응후, 물을 가하고 침전물을 여과시켜 모으고 감압하에서 건조시킨다. 그것을 프로판-2-올로부터 재결정화시키고 에테르와 펜탄으로 세척한다. 그것을 감압하에서 건조시킨다. 고체 2.3g (4.9mmol)이 얻어진다.
용융점:209-210℃
실시예 6 (화합물 번호 11)
9-브로모-5-메틸-N-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 0.78g(1.9mmol)로부터 실시예 3.2에서처럼 제조를 실시한다. 생성물을 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 고체 0.57g(1.3mmol)이 얻어진다.
용융점:267-268℃
실시예 7 (화합물 번호 38)
1-[2-(5,9-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
디메틸포름아미드 15ml중 1-[2-(9-브로모-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘 1.2g(2.6mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.22g(0.3mmol), 트리페닐포스핀 0.41g (1.55mmol) 그리고 테트라메틸틴 1.5ml(10.3mmol) 용액을 120℃에서 18시간동안 밀봉된 튜브내에서 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 용액에 넣는다. 유기상을 10% 플루오르화 칼륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물을 프로판-2-올로부터 재결정화시키고, 에테르와 펜탄으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체 0.82g(2mmol)이 얻어진다.
용융점:214-215℃
실시예 8 (화합물 번호 23)
1-[2-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-8-(페닐메톡시)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
8.1. 5-메틸-4-옥소-3-페닐-8-(페닐메톡시)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-아세트산.
물 10ml와 2-메톡시에탄올 20ml의 혼합물중 5-메톡시-4-옥소-3-페닐-8-(페닐메톡시)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 1.15g(2.7mmol)과 수산화 칼륨 1.54g(39mmol) 용액을 환류에서 가열한다.혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 상을 에틸 아세트산염으로 산성화시키고 추출하고, 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 고체 0.38g(0.86mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
8.2. 1-[2-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-8-(페닐메톡시)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)-1-옥소에틸]피롤리딘.
5-메틸-4-옥소-3-페닐-8-(페닐메톡시)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 0.38g(0.86mmol)으로부터 실시예 3.2에서처럼 제조를 실시하였다. 고체 0.35g(0.7mmol)이 얻어진다.
용융점 : 203-204℃.
실시예 9 (화합물 번호 17)
N,N,5,8-테트라메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
9.1. 1-(클로로메틸)-5,8-디메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
피리딘 50ml를 60℃로 가열된 테트라히드로푸란 600ml중 1-(히드록시메틸)-5,8-디메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 9.5g(29.7mmol)의 현탁액에 가한다. 메탄술포닐 클로라이드 4.5ml(59.4mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간동안 방치시킨다. 디클로로메탄 500ml를 가하고, 침전물을 여과시켜서 제거하고, 침전에 의해 분리시키고 유기 상을 물로 세척한다. 그것을 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성물 5g(14.8mmol)이 얻어지고, 그 생성물을 다음 단계에서 사용한다.
9.2. 5,8-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴.
디메틸포름아미드 50ml와 물 30ml의 혼합물중 1-(클로로메틸)-5,8-디메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 5g(14.8mmol), 시안화 나트륨 2.7g(55mmol) 그리고 요오드화 나트륨 0.5g(3mmol) 용액을 50℃에서 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 실온에서 방치시키고 침전물을 여과시켜 모은다. 그것을 물과 펜탄으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다.
생성물 3g(9.1mmol)이 얻어지고, 그 생성물을 다음 단계에서 사용한다.
9.3. 5,8-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산.
5,8-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 3.4g(10.4mmol)로부터 실시예 1.7에서처럼 제조를 실시하였다. 생성물 2g(5.8mmol)이 얻어지고, 그 생성물을 다음 단계에서 사용한다.
9.4. N,N,5,8-테트라메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
5,8-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 1g(2.9mmol)로부터 실시예 3.2에서처럼 제조를 실시하였다. 생성물을 프로판-2-올로부터 재결정화시켰다. 고체 0.5g(1.3mmol)이 얻어진다.
용융점 : 209-210℃.
실시예 10 (화합물 번호 43)
8-플루오로-N,N-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
10.1. 에틸 2-(에톡시카르보닐)-5-플루오로--옥소-1H-인돌-3-아세트산염.
디클로로메탄 1l중 에틸 클로로글리옥실산염 40ml(313mmol)과 사염화 티타늄 36ml(313mmol) 용액을 실온에서 15분동안 교반시킨다. 디클로로메탄중 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산염 50g(241mmol) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 물에 쏟아붓고 유기 상을 침전에 의해 분리시키고, 묽은 수산화 나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 생성물 31.5g(102mmol)이 얻어지고, 그 생성물을 다음의 단계에서 사용한다.
10.2. 에틸 8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염.
아세트산 150ml중 에틸 2-(에톡시카르보닐)-5-플루오로--옥소-1H-인돌-3-아세트산염 5g(16.2mmol)과 페닐히드라진 9.5ml로부터 실시예 1.3에서처럼 제조를 실시한다. 고체 3.9g(11mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.3. 에틸 8-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염.
디메틸포름아미드 200ml중 에틸 8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염 3.9g(11mmol)의 현탁액을 디메틸포름아미드 100ml중 수소화나트륨 0.66g(16mmol)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시키고 테트라히드로푸란 10ml중 클로로메톡시메탄 1.15ml(14.3mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 묽은 염산 용액을 가하고 침전물을 여과시켜 모으고 감압하에서 건조시킨다. 고체 4.1g(10.4mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.4. 8-플루오로-1-(히드록시메틸)-5-(메톡시메틸)-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
에틸 8-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌돌-1-카르복실산염 4.1g(10.4mmol)로부터 실시예 1.4에서처럼 제조를 실시하였다. 고체 3.2g(9mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.5. 1-(브로모메틸)-8-플루오로-5-(메톡시메틸)-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
트리페닐포스핀 4.5g(17.1mmol)을 디클로로메탄 200ml중 8-플루오로-1-(히드록시메틸)-5-(메톡시메틸)-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 3.2g(9mmol)과 테트라브로모메탄 6.3g(19mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 시클로헥산 50ml를 가하고 침전물을 여과시켜 모으고 감압하에서 건조시킨다. 고체 2.9g(7mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.6. 8-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴.
디클로로메탄 100ml와 물 100ml중 1-(브로모메틸)-8-플루오로-5-(메톡시메틸)-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 2.8g(6.7mmol), 시안화 나트륨 1.3g(26mmol) 그리고 브롬화 사부틸암모늄 0.23g(0.7mmol)의 2상 혼합물을 12시간동안 세게 교반시킨다. 유기 상을 분리시키고, 물로 여러번 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 침전물을 여과시켜 모으고 감압하에서 건조시킨다. 고체 2.1g(5.8mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.7. 8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산.
8-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴로부터 실시예 1.7에서처럼 제조를 실시한다. 여과와 건조후, 고체 1.1g(3.2mmol)을 분리시키고, 그 고체를 다음 단계에서 사용한다.
10.8. 8-플루오로-N,N-디메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4, 5-b]인돌-1-아세트아미드.
테트라히드로푸란 300ml중 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 1.7g(10.5mmol)과 8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산 3g(8.9mmol)의 현탁액을 40℃에서 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 액화 디메틸아민 10ml를 가하고 혼합물을 2시간동안 교반시킨다. 밤새 방치시킨후, 물 300ml를 가하고 침전물을 여과시켜 모으고 디메틸포름아미드로부터 재결정화시킨다. 고체 0.8g(2.2mmol)이 얻어진다.
용융점 : 289-290℃
실시예 11 (화합물 번호 52)
7-클로로-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
11.1. 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염.
에틸 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산염 8.0g(35.8mmol), 60% 수소화 나트륨 1.8g 그리고 요오도메탄 2.8ml로부터 실시예 1.1에서처럼 제조를 실시한다.
반응 후, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 물에 넣는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 하얀 결정성 화합물 8.5g(35.8mmol)을 분리시킨다.
용융점 : 75.5-76.5℃
11.2. 에틸 6-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸--옥소-1H-인돌-3-아세트산염.
염화 티타늄(IV) 4ml (36.4mmol)를 1,2-디클로로에탄 100ml중 에틸 클로로옥소아세트산염 4ml(36mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고, 그 후 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산염 7.8g(32.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄 200ml와 물 100ml를 가한다. 유기 상을 침전에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물 9.4g(27.7mmol)을 분리시킨다.
용융점 : 94-95℃
11.3. 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-카르복실산염.
페닐히드라진 4ml(40.6mmol)을 실온에서 아세트산 120ml중 에틸 6-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸--옥소-1H-인돌-3-아세트산염 4.6g(13.6mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고 그 후 환류에서 4시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄 350ml와 물 100ml를 가한다. 유기 상을 침전에 의해 분리시키고, 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고 그 후 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물 4.1g(10.7mmol)을 분리시킨다.
용융점 : 216-218.5℃
11.4. 7-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온.
붕수소화 나트륨 2.5g(66.1mmol)을 테트라히드로푸란 150ml중 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실산염 4.04g(10.6mmol) 용액에 가한다. 메탄올 2.25ml를 교반하면서 점차적으로 가하고, 그 후 혼합물을 환류에서 5시간동안 가열한다. 혼합물을 얼음-냉각 1M 염산용액에 쏟아붓고 불용성 생성물을 소결 유리상에서 여과시킴으로써 분리하고, 그 생성물을 물과 디에틸 에테르로 세척한 뒤 건조시킨다.
화합물 3.3g(9.7mmol)을 다음 단계에서 사용되는 하얀 고체 형태로 분리시킨다.
용융점 : 219-220.5℃
11.5. 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복살데히드.
이산화 망간 5.7g(65.6mmol)을 디클로로메탄 300ml중 7-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 3.3g(9.7mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 환류에서 24시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고 Teflon막을 통해 여과시키고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고 그 후 여과물을 감압하에 농축시킨다.
화합물 2.88g(8.53mmol)을 다음 단계에서 사용되는 하얀 고체의 형태로 분리시킨다.
용융점 : 235-236℃
11.6. 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴.
포타슘 1,1-디메틸에톡사이드 1.27g(10.96mmol)을 조금씩 1,2-디메톡시에탄 50ml중 (4-메틸벤젠술포닐)메틸이소시아나이드 2.14g(10.96mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 30분동안 교반시키고, 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복살데히드 2.88g(8.53mmol)을 가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 3시간 30분동안 교반시킨다. 메탄올 9ml를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 그리고 환류에서 1시간동안 더 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시키고, 물, 아세트산 5ml와 디클로로메탄 200ml를 잔여물에 가하고, 유기 상을 침전에 의해 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상들을 결합시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다.
화합물 1.87g(5.36mmol)을 다음 단계에서 사용되는 하얀 고체의 형태로 분리시킨다.
용융점 : 305-315℃
11.7. 메틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-아세트산염.
염산을 메탄올 250ml중 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 1.83g(5.25mmol) 용액에 그 용액이 포화될때까지 가하며 반응 혼합물을 환류에서 4시간동안 교반시킨다.
혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물 25ml와 메탄올 25ml를 잔여물에 가한다. 교반시킨 후, 불용성 생성물을 여과시켜 모으고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시키고 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다.
화합물 1.00g(2.62mmol)을 하얀 고체의 형태로 분리시킨다.
용융점 : 188.5-190℃
11.8. 7-클로로-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드.
디에틸아민 0.41ml(4mmol)을 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔 30ml중 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M) 2ml(4mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시키고, 메틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트산염 0.095g(0.25mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류에서 4시간동안 교반시킨다.
혼합물을 4℃로 냉각시키고, 물과 디클로로메탄 3ml를 가하고, 용액을 여과시키고 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 물, 1M 염산 그리고 디클로로메탄 150ml를 잔여물에 가하고, 유기 상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제시킨다. 디에틸 에테르로부터 재결정화시킨 후, 화합물 0.10g (0.24mmol)을 솜털모양의 외관을 가진 하얀 고체의 형태로 분리시킨다.
용융점 : 167-168℃
발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 다음의 표에서 설명하고 있다.
발명의 화합물이 치료 활성을 갖는 물질로서의 그것의 이점을 설명해주는 약리학적 테스트를 받았다.
소뇌의 ω1수용체(타입 1 벤조디아제핀)와 척수의 ω2수용체(타입 2 벤조디아제핀)에 관한 멤브레인 결합 연구
소뇌의 ω1수용체와 척수의 ω2수용체에 대한 화합물들의 친화성을 방사성 리간드로서 [3H]다이아제팜 대신에 [3H]플루마제닐을 사용한 S.Z. Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988)에 의해 설명된 다양한 방법에 의해 결정하였다.
소뇌 또는 척수 조직을 각각 얼음-냉각 버퍼(50mM Tris-HCl, pH 7.4, 120mM NaCl, 5mM KCl)의 120 또는 30 부피로 60초동안 동질화하고, 그 후 1/3로 희석시키고, 현탁액은 1nM 농도의 [3H]플루마제닐(비활성 78 Ci/mmol, New England Nuclear)과 서로다른 농도의 발명의 화합물로 최종부피 525μl에서 배양한다. 0℃에서 30분 배양시킨 후, 시료를 감압하에서 Whatman GF/B필터로 여과시키고 즉시 얼음-냉각 버퍼로 세척한다. [3H]플루마제닐의 특정 결합은 표지되지 않은 1μM의 다이아제팜의 존재에서 결정된다. 데이타는 표준방법에 따라 분석되며 IC50농도, 즉 [3H]플루마제닐의 50% 결합에 의해 억제되는 농도가 계산된다.
발명의 화합물과 가장 가깝게 관련된 IC50값은 소뇌의 ω1수용체에 대해 5와 1000nM 사이에 있으며 척수의 ω2수용체에 대해 20과 1000nM사이에 있다.
불안제거 활성 연구.
음료섭취 갈등 테스트.
불안제거 활성은 J.R. Vogel, B. Beer and D.E. Clody in Psychopharmacologia(Berl.), 21, 1-7 (1971)에 의해 설명된 방법에 따라 음료섭취 갈등 테스트로 래트에서 평가한다. 48시간동안 물을 제거한 후, 래트를 매 20 번 핥을때 마다 약한 전기충격을 전달하는 불안측정기에 연결된 물 피펫을 갖춘 방음실에 넣는다. 받은 충격의 횟수는 자동적으로 3분동안 측정되고 테스트된 화합물의 불안제거 활성을 평가하는 것을 가능하게 만든다. 결과는 대조동물에서 관찰된 횟수에 비해, 받은 충격의 횟수에서의 현저한 증가를 야기하는 최소효과 용량(MED)으로 나타낸다.
가장 활성이 높은 화합물의 MED 값은, 이 테스트에서 복강내 또는 경구투여로 0.1과 10mg/kg 사이에 있다.
높게 만든 교차형 미로에서의 테스트.
이 테스트의 포르토콜은 S. Pellow and S.File in Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529에 의해 설명된 것의 변형이다.
약 24시간 지속된 실험실에서의 적응기 후, 래트를 개별적으로 중앙 플랫폼에 놓고, 주둥이를 폐쇄된 가로대의 하나로 향하게 하고, 비디오 카메라를 사용하여 4분동안 관찰한다. 개방된 가로대에서 동물이 보낸 시간, 폐쇄된 가로대로 들어간 횟수와 개방된 가로대로 들어간 횟수, 개방된 가로대로 들어가려고 시도한 횟수, 이어서 기피반응의 횟수, 그리고 개방된 가로대의 가장자리의 탐색을 기록한다. 결과는 각 동물에 대해 : 1) 장치의 네 가로대로 들어간 총 횟수에 대한 개방된 가로대를 통과한 퍼센트로서, 2) 테스트의 총 기간(4 분)에 대한 개방된 가로대에서 소요된 시간의 퍼센트로서, 3) 동물에 의한 실패시도의 총 횟수로서, 4) 탐색의 총 횟수로서 표시한다.
연구의 생성물은 용량을 증가시키며 복강내로 또는 경구로 투여한다. 결과는 대조동물에서 관찰되는 성능에 대해 현저한 증가(개방된 가로대에서의 활동성) 또는 현저한 감소(시도)를 야기하는 최소 효과 용량(MED)으로 표시한다.
이 테스트에서, 가장 활성이 높은 화합물의 MED 값은 복강내 또는 경구투여로 0.1과 20mg/kg사이에 있다.
최면 활성 연구
화합물의 진정 또는 최면 활성이 H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) and H. Depoortere and M. Decobert, J.Pharmacol., (Paris), 14, 2, 195-265 (1983)에 의해 설명된 방법에 따라, 래트의 뇌피질전도에서의 그것의 작용을 관찰함으로써 결정되었다.
연구의 생성물은 용량을 증가시키면서 복강내로 투여하였다. 가장 활성이 높은 화합물은 0.1 내지 30mg/kg 범위 용량에서 수면 패턴을 유도한다.
항경련성 활성 연구.
펜테트라졸의 주사에 의해 래트에서 유도된 간대성 경련에 관한 활성.
이 테스트의 프로토콜은 E.A. Swinyard and J.H. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982)에 의해 설명된 것의 변형이다.
테스트 생성물은 펜테트라졸 20mg/kg을 정맥주사하기 30분 전에 복강내로 동물에게 투여한다. 주사 후 즉시, 간대성 경련을 보이는 동물의 수를 5분에 걸쳐 기록한다.
결과는 AD50, 즉 동물의 50%를 보호하는 용량으로 표시되며, 8 내지 10 마리의 한 그룹의 래트에 각각 투여된 3 또는 4 용량을 기준으로 J.T. Lichtfield and F. Wilcoxon(J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) 방법에 따라 계산된다.
가장 활성이 높은 화합물의 AD50값은 복강내 또는 경구투여로 0.1 과 10mg/kg 사이에 있다.
항경련성 활성 연구.
마우스에서의 이소니아지드-유도 경련에 관한 활성.
화합물의 고유의 활성은 G. Perrault, E. Morel, D. Sanger and B. Zivkovic in Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988)에 의해 설명된 프로토콜에 따라, 테스트 화합물의 복강내 주사와 동시에 이소니아지드(800mg/kg)의 피하투여에 의해 유도된 경련의 개시 잠복시간에 의해 결정된다. 대조 동물에 대해 최대 효과의 50%를 야기하는 용량, 즉 AD50으로 표시되는 결과는 8 내지 10 마리의 한 그룹의 마우스에 각각 투여된 3 또는 4 용량을 기준으로 결정된다.
이 테스트에서, 가장 활성이 높은 화합물의 AD50값은 복강내 투여로 1과 20mg/kg 사이에 있고, 화합물에 의존하며, 최대 효과는 거의 400%일 수 있다.
발명의 화합물에 대해 실시된 테스트의 결과는, 생체외에서, 그것이 소뇌에서의 ω1특정결합위치와 척수에서의 ω2특정결합위치로부터 [3H]플루마제닐을 대신하며; 그것이 GABAA-ω위치-염소 채널 고분자 착화제에 위치한 ω1과 ω2위치에 대한 친화성을 보임을 나타내고 있다.
생체내에서, 그것은 이들 수용체 준전형에 관한 완전 또는 부분 효능체로서 작용한다.
그것은 불안제거성, 최면성 그리고 항경련성 성질을 가진다.
따라서, 그것은 불안, 수면 장애, 간질, 연축성, 근육 수축, 인식장애, 알코올중독, 담배 또는 약물 등과 관련된 금단장애와 같은 GABA작용성 전달 장애에 관련된 징후의 치료에 사용될 수 있다.
그것은 또한 파킨슨병 및 모든 형태의 추체외로증후군의 치료에 사용될 수 있다. 마지막으로, 그것은 예비마취에서 사용될 수 있으며 마취의 유도 및/또는 유지를 위한 전신 마취제로서, 또는 국소 마취제로서, 다른 마취제 및/또는 근육 이완제 및/또는 진통제와 선택적으로 조합해서 사용될 수 있다.
그것은 정제, 당의정, 딱딱한 젤라틴 캅셀을 포함하는 캅셀, 시럽 또는 바이알 등의 삼키는 또는 주사되는 현탁액 또는 용액, 경피적용 패치 등과 같은, 활성 물질 1 내지 1000mg의 일일 허용 투여 용량을 포함하는 장내 투여, 비경구적 또는 경피적 투여에 적절한 임의의 조성물 형태로 적당한 부형제와 조합하여 존재할 수 있다.

Claims (4)

  1. 일반 화학식 I에 해당하는 화합물.
    (화학식 I)
    (여기서
    X는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 페닐메톡시기를 나타내고,
    Y는 수소원자, 1 또는 2 할로겐 원자 또는 히드록실, 메톡시, 니트로 또는 메틸기를 나타내며,
    R1은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2와 R3는 각각 서로 독립적으로 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 페닐메틸기를 나타내며,
    또는 R2와 R3는 그것들이 연결된 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 3-에톡시피롤리디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 1,3-티아졸리디닐기를 형성한다.)
  2. 제 1 항에 있어서, X가 8 또는 9 위치에 있고 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y는 수소원자를 나타내고, R1은 메틸 또는 에틸기를 나타내며, R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 R3는 메틸기를 나타내고 또는 R2와 R3는 그것들이 연결된 질소원자와 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항과 제 2 항에 따른 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 부형제와 조합하여, 제 1 항과 제 2 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR10-2000-7000935A 1997-07-30 1998-07-28 4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그것의 제조 및 치료에서의 그것의 응용 KR100497782B1 (ko)

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