WO2017215586A1 - 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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WO2017215586A1
WO2017215586A1 PCT/CN2017/088015 CN2017088015W WO2017215586A1 WO 2017215586 A1 WO2017215586 A1 WO 2017215586A1 CN 2017088015 W CN2017088015 W CN 2017088015W WO 2017215586 A1 WO2017215586 A1 WO 2017215586A1
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trifluoromethoxy
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关东亮
白骅
盛首一
陈磊
赵伟峰
陈明孝
孟力陈
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing the same and its use as a therapeutic agent, in particular as a GCGR antagonist.
  • Glucagon is a linear polypeptide consisting of 29 amino acids secreted by islet alpha cells with a molecular weight of 3485; a concentration of 50-100 ng/L in serum and a half-life of 5-10 minutes in plasma.
  • Glucagon specifically binds to the type B G-protein coupled receptor (glucagon receptor, GCGR) on the surface of target cells such as liver and kidney, activates downstream signal transduction pathways, and exerts physiological effects. Contrary to the action of insulin, it is a hormone that promotes catabolism, and has a strong promotion of glycogenolysis and gluconeogenesis, resulting in a marked increase in blood sugar.
  • a 1 mol/L hormone can rapidly decompose 3 x 10 6 mol/L glucose from glycogen (Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235).
  • the glucagon receptor is located on the cell surface and has G-protein coupled receptors with seven transmembrane sequences, mainly distributed in the liver, and also distributed in the kidney, heart, muscle, and the like.
  • the main target organ for glucagon action is the liver.
  • the receptor When bound to the receptor, it interacts with the guanine nucleotide to regulate the protein Gs, causing the release of the A subunit of Gs to activate adenylate cyclase, which catalyzes the conversion of ATP to cAMP to exert its biological effects.
  • Pharmacological doses of glucagon can increase cAMP content in cardiomyocytes and increase myocardial contraction.
  • a glucagon receptor antagonist can compete with glucagon for the receptor, thereby blocking its action.
  • Diabetes is a disease characterized by high levels of plasma glucose. Uncontrolled hyperglycemia is associated with an increased risk of microvascular and macrovascular disease, including kidney disease, retinopathy, hypertension, stroke, and heart disease. The control of glucose homeostasis is the primary method of treating diabetes. It has been shown in healthy animals and animal models of type I and type II diabetes that removal of circulating glucagon with selective and specific antibodies results in a decrease in blood glucose levels. Thus a potential treatment for diabetes and other diseases involving abnormal blood glucose is that the glucagon receptor antagonist blocks the glucagon receptor to increase the insulin response, to reduce the rate of gluconeogenesis and/or to reduce the patient's The hepatic glucose output rate is used to lower plasma glucose levels.
  • GCGR antagonists have been published, including WO2008042223, WO2010098994A1, WO2015066252, WO2012009226A1, WO2012009226A1, etc., and not all compounds that are GCGR antagonists have properties that are useful therapeutic agents. Some of these properties include high affinity for the glucagon receptor, duration of receptor activation, oral bioavailability and stability (eg, ability to formulate or crystallize, shelf life). Such properties can lead to improvements in safety, tolerability, effectiveness, therapeutic index, patient compliance, cost effectiveness, ease of preparation, and the like.
  • GCGR antagonist drugs currently under investigation include: PF-06291874 (Pfizer) and LGD-6972 (Ligand) in clinical phase II, while Merck has developed MK-3577, and 3-(4-) is disclosed in WO2015066252.
  • FORM1 Formylamino)propionic acid
  • L is selected from -C(O)NH- or -NH-C(O)-;
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 are each independently selected from CH, C or N, provided that A 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 and the carbon atom to which they are attached
  • the number of N in the ring is 0 to 2;
  • R 1 is selected from an alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group or cycloalkyl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)R 8 , -SO 2 R 8 , -C(O)OR 8 or -NR 6 C(O)R 7 , wherein the alkyl group, Alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy , haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -C(O)NR
  • R 3 is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -NR 6 R 7 , -C (O)NR 6 R 7 , -C(O)R 8 , -SO 2 R 8 , -C(O)OR 8 or -NR 6 C(O)R 7 , wherein the alkyl group, alkoxy group Or a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 6
  • R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -NR 6 R 7 , -C (O)NR 6 R 7 , -C(O)R 8 , -SO 2 R 8 , -C(O)OR 8 or -NR 6 C(O)R 7 , wherein the alkyl group, alkoxy group Or a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 6
  • R 5 is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, -NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)R 8 And -SO 2 R 8 , -C(O)OR 8 or -NR 6 C(O)R 7 , wherein said alkyl or alkoxy group is further further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, and nitrate , cyano, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 R 7 , -C( Substituting a substituent of O) R 8 , -SO 2 R 8 , -C(O)OR 8 or
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl groups, Halogen, haloalkyl, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 9 R 10 , -C(O)R 9 R 10 ,- Substituted by a substituent of C(O)R 11 , -SO 2 R 11 , -C(O)OR 11 or -NR 9 C(O)R 10 ;
  • R 6 and R 7 together with the N atom to which they are attached form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein said heterocyclic group contains one or more N, O, S(O) q atoms, and said
  • the heterocyclic group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 9 R 10 , -C Substituting (O) a substituent of R 9 R 10 , -C(O)R 11 , -SO 2 R 11 , -C(O)OR 11 or -NR 9 C(O)R 10 ;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further one Or a plurality selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, haloalkyl, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 9 R 10 , -C(O Substituting a substituent of R 9 R 10 , -C(O)R 11 , -SO 2 R 11 , -C(O)OR 11 or -NR 9 C(O)R 10 ;
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group Or a heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, haloalkyl, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy Substituted by a substituent of an acid or a carboxylic acid ester;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (II) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or pharmaceutically acceptable thereof a salt which is a compound of the formula (III) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (IV) Or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (V) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (VI) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or pharmaceutically acceptable thereof a salt which is a compound of the formula (VII) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (VIII) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (IX) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (X) a compound or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, tautomer thereof or pharmaceutically acceptable thereof a salt which is a compound of the formula (XI) or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 to R 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R 1 is selected from C 3-6 alkyl, preferably n-propyl.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 Selected from a phenyl group, wherein the phenyl group is optionally further substituted with one or more substituents of an alkyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group or a halogenated alkoxy group, further preferred, The phenyl group described therein is further substituted by one or more methyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy groups.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 Selected from a 5- to 8-membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group is optionally further substituted with one or more alkyl, halo, cyano, nitro, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy groups. Replace.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 Further selected from the group consisting of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, thiazole, benzimidazole, benzofuran, or benzoxazole, wherein the pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, thiazole, benzimidazole
  • the benzofuran or benzoxazole is optionally further substituted with one or more substituents of an alkyl, halogen, cyano, nitro or alkoxy group, wherein said alkyl or alkoxy group is optionally Further substituted with one or more halogen substituents, said halogen is preferably F.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 It is selected from alkynyl groups wherein the alkynyl group is further substituted by a cycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 It is selected from alkoxy groups, wherein the alkoxy group is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, cyano, nitro or alkoxy.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 It is selected from a fluoroalkoxy group, preferably a trifluoromethoxy group or a trifluoroethoxy group.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 Connect to 3 bits (inter-digit) or 4 bits (para), m is 1.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 It is selected from a hydrogen atom, a halogen or an alkyl group.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of the formulae (I) to (XI), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 It is selected from F and n is 1.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of any one of formula (I), or a stereoisomer, tautomer thereof or Medicinal salt,
  • a 3 is selected from C
  • R 1 is selected from n-propyl
  • R 2 is selected from alkyl, halogen, cyano, nitro, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, phenyl or 5- to 8-membered heteroaryl, alkyl, alkoxy, phenyl or The 5- to 8-membered heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents of an alkyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group or a halogenated alkoxy group;
  • R 3 is selected from the group consisting of trifluoromethoxy
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or a halogen
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, an alkoxy group, a halogenated alkyl group or a halogenated alkoxy group;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, or 2;
  • p 0, 1, or 2.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I), or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula (I) is reacted with the formula (IB), and the obtained compound is further hydrolyzed to obtain a compound of the formula (I);
  • L 1 is selected from -C(O)X
  • L 2 is selected from -NH 2 ;
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R c is selected from an alkyl group
  • L is selected from -NH-C(O)-;
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I), or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula (I) is further hydrolyzed by reacting the compound of the formula (IE) with the formula (ID) or a salt thereof;
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R c is selected from an alkyl group
  • L 1 is selected from -NH 2 ;
  • L 2 is selected from -C(O)X
  • L is selected from -C(O)-NH-;
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • the present invention provides a compound of the formula (IA): or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L 1 is selected from -C(O)X
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R c is selected from an alkyl group
  • R 1 , R 3 , R 4 , m and n are as defined in the formula (I).
  • Typical compounds of formula (IA) include, but are not limited to:
  • Typical compounds of formula (IA) include, but are not limited to:
  • Typical compounds of formula (IA) include, but are not limited to:
  • the present invention provides a compound of the formula (IE) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • L is selected from -C(O)-NH-;
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (I).
  • Typical compounds of the general formula (IE) include, but are not limited to:
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (IIA), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R a , R b and R c are each independently selected from an alkyl group
  • R 1 , R 3 , R 4 , m and n are as defined in the formula (I).
  • the basic condition is provided by an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine or Potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine, triethylamine or potassium t-butoxide;
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide Or potassium hydride, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the condensation reagent includes, but is not limited to, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride, N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N,N-diisopropyl Carbodia, 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, o-benzotriazole-N,N,N'N'-tetramethyluronium boron
  • the acid ester (TBTU) is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride or bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride.
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (IIIA), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises include:
  • the compound of the formula (IIId) is subjected to a hydrolysis reaction under acidic conditions to obtain a compound of the formula (IIIA);
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R a , R b and R c are selected from an alkyl group
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (III).
  • the acidic condition is provided by an inorganic acid or an organic acid selected from hydrochloric acid or phosphoric acid.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to any one of the formulae (I) to (III) or a stereoisomer or tautomer thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or a combination thereof.
  • the present invention provides a method for inhibiting a glucagon receptor in vitro, the method comprising the step of administering the glucagon receptor to any one of the formulae (I) to (III) or a stereoisomer thereof.
  • the body, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, is contacted.
  • the present invention provides a compound according to any one of the above formulas (I) to (III), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of type I Use in medicines for diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, obesity, or insulin resistance.
  • the present invention provides a compound according to any one of the above formulas (I) to (III), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for preparing a pancreas Use in a glucose receptor antagonist or inverse agonist.
  • the present invention provides a compound according to any one of the above formulas (I) to (III), or a stereoisomer, tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of a therapeutic high Use in drugs for lipemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, and metabolic syndrome.
  • the compound of any one of the above formulas (I) to (III), or a stereoisomer, tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof can inhibit glucagon in vitro
  • the receptor can therefore be used to prepare a glucagon receptor antagonist or inverse agonist, while the invention further provides for the treatment of type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, obesity, insulin resistance
  • a method of hyperlipemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis or metabolic syndrome comprising administering to the animal a therapeutically effective amount of any of the general formulae (I) to (III) of the present invention Or a stereoisomer, tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • alkyl as a group or part of a group is meant to include C 1 -C 20 linear or branched aliphatic hydrocarbon group with a chain. It is preferably a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl Wait.
  • the alkyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl as a group or part of a group refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. Preference is given to C 2 -C 10 alkynyl groups, more preferably C 2 -C 6 alkynyl groups, most preferably C 2 -C 4 alkynyl groups. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like. An alkynyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl means a saturated or partially saturated monocyclic, fused, bridged, and spiro carbon ring, ie, comprising a monocyclic cycloalkyl, a fused cycloalkyl, a bridged cycloalkyl, and a spirocycloalkyl. It is preferably a C 3 -C 12 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and most preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • “Spirocycloalkyl” means a polycyclic group of 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and a single ring sharing a carbon atom (referred to as a spiro atom), and the ring contains one or more A double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiro, a spiro- or a spirocycloalkyl group, preferably a mono- and bi-spirocycloalkyl group, preferably 4 yuan/5 yuan, 4, depending on the number of common spiro atoms between the rings. Yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to, spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]decyl, spiro[3.5]decyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” means 5 to 18 members, an all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a carbon atom with each other, and one or more rings may contain one or more double bonds, However, none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl group.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to, bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decalinyl or tetradecafluorophenanyl.
  • “Bridge cycloalkyl” means 5 to 18 members, containing two or more cyclic structures, sharing two all-carbon polycyclic groups that are not directly bonded to each other, and one or more rings may contain one or A plurality of double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s, 4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-di Ring [3.3.1] fluorenyl, bicyclo [2.2.2] octyl, (1r, 5r)-bicyclo[3.3.2] fluorenyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group
  • Restrictive examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, and the like.
  • the cycloalkyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl “heterocyclic” or “heterocyclic” are used interchangeably herein to refer to a non-aromatic heterocyclic group wherein one or more of the ring-forming atoms are heteroatoms such as oxygen,
  • the nitrogen, sulfur atom and the like include a monocyclic ring, a fused ring, a bridged ring and a spiro ring, that is, a monocyclic heterocyclic group, a fused heterocyclic group, a bridged heterocyclic group and a spiroheterocyclic group.
  • heterocyclyl includes, but are not limited to, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, piperidinyl, 2-oxo- Piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl and piperazinyl.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclyl” means a polycyclic group of 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and a single ring sharing one atom with each other, and the ring contains one or more double bonds, but no An aromatic system having a fully conjugated ⁇ -electron, wherein one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is selected from 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to, 1,7-dioxaspiro[4.5]fluorenyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]decyl, 7-oxo Heterospiro[3.5]decyl and 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” means an all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a pair of atoms with each other, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete A conjugated ⁇ -electron aromatic system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms, the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindenyl, 3-azabicyclo[3.1. 0] hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridge heterocyclyl” means 5 to 14 members, 5 to 18 members, containing two or more cyclic structures, sharing two polycyclic groups which are not directly connected to each other, and one or more rings may be used.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic group preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl and 2-aza-di Ring [3.3.2] sulfhydryl.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl means a carbocyclic aromatic system containing one or two rings wherein the rings may be joined together in a fused manner.
  • aryl includes aryl groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl.
  • the aryl group is a C 6 -C 10 aryl group, more preferably the aryl group is a phenyl group and a naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • the aryl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • the "aryl” may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl group, wherein the parent structure is attached to an aryl ring, non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Heteroaryl means an aromatic 5 to 6 membered monocyclic or 9 to 10 membered bicyclic ring which may contain from 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, iso Thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, fluorenyl, isodecyl, 1,3-dioxo-isoindole Base, quinolyl,
  • the heteroaryl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Alkoxy means a group of (alkyl-O-). Among them, the alkyl group is defined in the relevant definition herein. Alkoxy groups of C 1 -C 6 are preferred. Examples thereof include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like.
  • Hydrophilicity refers to an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably chloro, bromo and iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Niro means -NO 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylic acid ester group means -C(O)O(alkyl) or (cycloalkyl) wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • substituted or “substituted”, unless otherwise indicated, means that the group may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy.
  • the compounds of the invention may contain asymmetric centers or chiral centers, and thus different stereoisomers are present. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including but not limited to diastereomers, enantiomers, atropisomers and mixtures thereof, such as racemic mixtures, constitute the invention portion. Diastereomers can be separated into individual diastereomers by chromatography, crystallization, distillation or sublimation based on their physicochemical differences.
  • the enantiomers can be converted into diastereomeric mixtures by separation, by reaction with a suitable optically active compound such as a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride. Separation of the diastereomers and conversion of the individual diastereomers to the corresponding pure enantiomers.
  • a suitable optically active compound such as a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride. Separation of the diastereomers and conversion of the individual diastereomers to the corresponding pure enantiomers.
  • the intermediates and compounds of the invention may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the invention. Many organic compounds exist in optically active forms, that is, they have the ability to rotate planes of plane polarized light. In describing optically active compounds, the prefix D, L or R, S is used to indicate the molecular chiral center. For the configuration.
  • the prefix d, l or (+), (-) is used to designate the sign of the plane-polarized light rotation of the compound, (-) or l means that the compound is left-handed, and the prefix (+) or d means that the compound is right-handed.
  • the atoms or radicals of these stereoisomers are connected in the same order, but their stereostructures are different.
  • a particular stereoisomer can be an enantiomer, and a mixture of isomers is often referred to as a mixture of enantiomers.
  • the 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may result in no stereoselectivity or stereospecificity during the chemical reaction.
  • the terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that lack optical activity.
  • Tautomer or “tautomeric form” means that the isomers of the structure of different energies can be converted into each other by a low energy barrier.
  • proton tautomers i.e., proton-shifted tautomers
  • the valence (valence) tautomer includes the interconversion of recombination bond electrons.
  • the structural formulae described herein include all isomeric forms (eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric isomerism): for example, the R, S configuration containing an asymmetric center, The (Z), (E) isomers of the double bond, and the conformational isomers of (Z) and (E).
  • isomeric forms eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric isomerism
  • R for example, the R, S configuration containing an asymmetric center, The (Z), (E) isomers of the double bond, and the conformational isomers of (Z) and (E).
  • individual stereochemical isomers of the compounds of the invention, or enantiomers, diastereomers, or mixtures of geometric isomers thereof, are within the scope of the invention.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the above compounds which retain their original biological activity and are suitable for pharmaceutical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) may be a metal salt, an amine salt formed with a suitable acid, a metal salt preferably an alkali metal or an alkaline earth metal salt, and a suitable acid including an inorganic acid and an organic acid such as acetic acid.
  • benzenesulfonic acid benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid , mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Particularly preferred are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, and most preferred is the hydrochloride salt.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and Shape agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the preparation method of the compound of the formula (II) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the compound of the formula (IIa) is reacted with the compound of the formula (IIb) under basic conditions to obtain the formula (IIc); the compound of the formula (IIc) is under basic conditions.
  • Hydrolysis to obtain a compound of the formula (IId); a compound of the formula (IId) and a compound of the formula (IIe) or a salt thereof are reacted in a condensation reagent to obtain a compound of the formula (IIf); the compound of the formula (IIf) is Hydrolysis and acidification under basic conditions affords the compound of the formula (IIA); the compound of the formula (IIA) is reacted with the compound of the formula (IIB), optionally further hydrolyzed to give the compound of the formula (II).
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R a , R b and R c are selected from an alkyl group
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (II).
  • the basic condition is provided by an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine or Potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine, triethylamine or potassium t-butoxide;
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide Or potassium hydride, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the condensation reagent includes, but is not limited to, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride, N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N,N-diisopropyl Carbodia, 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, o-benzotriazole-N,N,N'N'-tetramethyluronium boron
  • the acid ester (TBTU) is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride or bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride.
  • the preparation method of the compound of the formula (III) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the compound of the formula (IIIa) is reacted in the presence of tetraisopropyl titanate and ammonia methanol to obtain the formula (IIIb); the compound of the formula (IIIb) is subjected to a condensation reaction with the formula (IIIc) to obtain a compound of the formula (IIId).
  • a compound; a compound of the formula (IIId) is subjected to a hydrolysis reaction under acidic conditions to obtain a compound of the formula (IIIA); a compound of the formula (IIIA) is reacted with a compound of the formula (IIe) or a salt thereof, optionally further hydrolyzed, to give a pass.
  • X is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R a , R b and R c are selected from an alkyl group
  • R 1 to R 5 , A 1 to A 5 , m, n and p are as defined in the formula (III).
  • the basic condition is provided by an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine or Potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine, triethylamine or potassium t-butoxide;
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide Or potassium hydride, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the acidic conditions are provided by an inorganic or organic acid selected from the group consisting of hydrochloric acid or phosphoric acid.
  • the condensation reagent includes, but is not limited to, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride, N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N,N-diisopropyl Carbodia, 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, o-benzotriazole-N,N,N'N'-tetramethyluronium boron
  • the acid ester (TBTU) is preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride or bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride.
  • Figure 1 is a graph showing changes in blood glucose levels of a preferred compound of the present invention administered to db/db mice for 28 days, wherein the ordinate is the blood glucose level (mmol/L) and the abscissa is the administration time (days).
  • Mass spectrometry was measured by LC/MS, and the ionization method was ESI or APCI.
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • CD 3 OD Deuterated methanol.
  • the argon atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon balloon having a volume of about 1 L.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: petroleum ether and ethyl acetate system, B: dichloromethane and ethyl acetate system, C: In methylene chloride and methanol systems, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of eluent for column chromatography or thin layer chromatography plates includes: A: petroleum ether and ethyl acetate systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and methanol systems, D: petroleum Ether and methanol systems.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of ammonia water, acetic acid or the like.
  • Methyl 4-formylbenzoate 1a (10.00 g, 60.92 mmol) was dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran, the reaction solution was cooled to -78 ° C, and propyl magnesium bromide 1b (33.50 mL, 67.00 mmol) was added dropwise. After completion, it was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: EtOAc) to afford ethyl 4-(1-hydroxybutyl)benzoate 1c (7.50 g, colorless liquid). Yield: 59.1%.
  • Methyl 4-(1-hydroxybutyl)benzoate 1c (7.50 g, 36.00 mmol) was dissolved in 100 mL of dichloromethane and then added with carbon tetrabromide (23.88 g, 72.00 mmol) and triphenylphosphine ( 18.88 g, 72.00 mmol), stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc mjjjjj Liquid), yield: 66.5%.
  • reaction solution was poured into 100 mL of a saturated sodium hydrogencarbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), and the combined organic phase was saturated with ammonium chloride (200mL) and sodium chloride solution (200mL ⁇ 2) The organic layer was dried (MgSO4). ) tert-butyl acetate 1f (8.84 g, brown liquid), yield: 70.7%.
  • Methyl 4-(1-(tert-butoxy)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexane-3-yl)benzoate 1 g (4.27 g, 9.2 Methyl) was dissolved in a mixed solvent of 30 mL of tetrahydrofuran and methanol (V/V 1:1), and added to a solution of 5 mL of sodium hydroxide (1.83 g, 45.8 mmol) under stirring, and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified eluted eluted eluted elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut ((3-ethoxy-3-oxopropyl)carbamoyl)phenyl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexanoic acid 1 m (1.40 g, pale yellow oil) , Yield: 97.2%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut elut elut ((4-(benzofuran-2-yl)phenyl)amino)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexane-3-yl)benzoylamino Ethyl propionate 3d (61 mg, white solid), yield: 55.6%.
  • 2-Fluoro-4-iodoaniline 4a (5 g, 21.1 mmol), 2,4,6-trimethylphenylboronic acid 4b (3.46 g, 21.1 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)di Ferrocene palladium(II) chloride (1.54 g, 2.11 mmol) was dissolved in 100 mL of N,N-dimethylformamide, and 20 mL of sodium hydroxide (2.53 g, In a solution of 63.3 mmol), the reaction solution was reacted at 100 ° C for 4 hours under argon gas protection.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut ((2,5-Difluorophenyl)amino)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexane-3-yl)benzoylamino)propionic acid ethyl ester 6b (50 mg, white solid), yield: 51.0%.
  • reaction solution was partially evaporated under reduced pressure, and 5 mL of ethyl acetate and 5 mL of water were added, and 2 drops of 3 M hydrochloric acid were added dropwise to adjust the pH value, and extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), and the combined organic phase was sodium chloride solution (10 mL ⁇ 3) washed, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut ((2,4-Difluorophenyl)amino)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexane-3-yl)benzoylamino)propionic acid ethyl ester 7b (40 mg, white solid), yield: 41.2%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut ((3,4-Dimethoxyphenyl)amino)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hexane-3-yl)benzoylamino)propanoic acid Ethyl ester 8b (41 mg, white solid), yield: 40.6%.
  • Phenyl)-1-(2',4,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)pentan-2-yl)benzoic acid 19c (750 mg, White solid), Yield: 100%.
  • EtOAc EtOAc m. Purification by eluent (eluent: System A) to give 3-(4-(1-(4-cyanobenzoylamino)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pentane Ethyl-2-phenyl)benzoylamino)propanoate 21d (51 mg, off-white solid), yield: 12.6%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut ((4'-Chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-1-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl) Ethyl hexane-3-yl)benzoylamino)propanoate 29a (58 mg, white solid), yield: 51.8%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified residue purified silicagel elut elut elut elut elut elut elut elut elut Oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-((2',4',6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl) Ethylamino)hexane-3-yl)benzoylamino)propionic acid ethyl ester 30a (50 mg, white solid), yield: 45.4%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then 50 mL of water was added, and ethyl acetate (25 mL ⁇ 3) was used, and the organic phase was washed with water (50 mL ⁇ 3), anhydrous sulfuric acid The sodium was dried, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example 1 Inhibition of glucagon-induced intracellular cAMP production by the compound of the present invention
  • the method uses a HEK293 cell line (purchasing the Cell Resource Center of the Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences) with high expression of human glucagon receptor (hGCGR) as a test model to test the test compound at the cellular level for glucagon. Receptor antagonism.
  • HEK293-hGCGR cells were supplemented with 10% fetal calf serum (FBS, GIBCO Cat. No. 10099141) in F12 medium (Invitrogen Cat #11765047) and cultured at 37 ° C, 5% CO 2 . At the time of the experiment, cells were seeded at 3,000 cells/well in 384-well cell culture plates (OptiPlate-384, white, PerkinElmer Cat. No.
  • IC 50 values for the inhibition of GCGR by the preferred compounds of the invention are shown in Table 1.
  • the preferred compounds of the invention have a significant inhibitory effect on GCGR.
  • SD rats were used as test animals, and the compounds in compound 4A and compound 4B were intragastrically administered by LC/MS/MS method.
  • the drug concentrations in plasma were measured at different times.
  • the compounds of the present invention were studied in rats. Generation dynamics.
  • Compound 4A and Compound 4B 6 healthy adult SD male rats, purchased from Vitallihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd., production license number: 11400700109943.

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Abstract

提供酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，提供一种通式（I）所示的酰胺类衍生物或其可药用的盐、其制备方法，以及它们作为治疗剂，特别是作为胰高血糖受体拮抗剂的用途。

Description

酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 发明领域
本发明涉及一种新的酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GCGR拮抗剂的用途。
发明背景
胰高血糖素(Glucagon)是胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸组成的直链多肽,分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5-10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，GCGR)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来(Johnson等，J.Biol.Chem.1972，247，3229-3235)。
胰高血糖素受***于细胞表面，具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。
胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后，与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白Gs相互作用，使Gs的A亚单位释放激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
目前已经公开了一系列的GCGR拮抗剂的文献，包括WO2008042223、WO2010098994A1、WO2015066252、WO2012009226A1、WO2012009226A1等，并不是所有作为GCGR拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。
目前在研的GCGR拮抗剂药物包括：处于临床II期的PF-06291874(辉瑞)和LGD-6972(Ligand)，同时默克公司曾研发MK-3577，并在WO2015066252中公开了3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸(FORM1)，为MK-3577类似物结构，涉及具体化合物的结构如下：
Figure PCTCN2017088015-appb-000001
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的酰胺类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用，通式(I)结构如下：
Figure PCTCN2017088015-appb-000002
其中：
L选自-C(O)NH-或-NH-C(O)-；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立选自CH、C或N，前提是A1、A2、A3、A4和A5以及与它们连接的碳原子所组成的环中含N的数量为0～2个；
R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；当A3选自N时，R2不存在；
R3各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)q原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0，1，2，3，4或5；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；且
q为0，1或2。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000003
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的 盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000004
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000005
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000006
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000007
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的 盐，其为通式(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000008
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VIII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000009
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IX)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000010
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(X)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000011
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的 盐，其为通式(XI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000012
其中：R1～R5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R1选自C3-6烷基，优选为正丙基。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代，进一步优选方案，其中所述的苯基进一步被一个或多个甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自5～8元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2进一步选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、或苯并噁唑，其中所述的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、或苯并噁唑任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代，所述的卤素优选为F。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自炔基，其中所述的炔基进一步被环烷基所取代，其中所述的环烷基优选为环丙基。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自氟代烷氧基，优选为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3连接至3位(间位)或4位(对位)，m为1。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、卤素或烷基。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)～(XI)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自F，n为1。
本发明的一个优选实施方案为，一种通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可 药用的盐，
其中：
A3选自C；
R1选自正丙基；
R2选自烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基或5～8元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、苯基或5～8元杂芳基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代；
R3选自三氟甲氧基；
R4选自氢原子或卤素；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
p为0、1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000013
Figure PCTCN2017088015-appb-000014
Figure PCTCN2017088015-appb-000015
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000016
Figure PCTCN2017088015-appb-000017
或其立体异构体、互变异构体、混合物互变异构体或其可药用的盐。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000018
Figure PCTCN2017088015-appb-000019
Figure PCTCN2017088015-appb-000020
Figure PCTCN2017088015-appb-000021
Figure PCTCN2017088015-appb-000022
Figure PCTCN2017088015-appb-000023
Figure PCTCN2017088015-appb-000024
Figure PCTCN2017088015-appb-000025
Figure PCTCN2017088015-appb-000026
或其立体异构体、互变异构体、混合物互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017088015-appb-000027
通式(IC)和通式(ID)或其盐反应，得到通式(IA)化合物；
Figure PCTCN2017088015-appb-000028
通式(IA)与通式(IB)反应，得到的化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
其中：
L1选自-C(O)X；
L2选自-NH2；
X选自羟基或卤素；
Rc选自烷基；
L选自-NH-C(O)-；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017088015-appb-000029
将通式(IC)和通式(IB)或其盐反应，得到通式(IE)化合物；
Figure PCTCN2017088015-appb-000030
通式(IE)与通式(ID)或其盐反应，得到的化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
其中：
X选自羟基或卤素；
Rc选自烷基；
L1选自-NH2；
L2选自-C(O)X；
L选自-C(O)-NH-；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000031
其中：
L1选自-C(O)X；
X选自羟基或卤素；
Rc选自烷基；且
R1，R3，R4，m和n的定义如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000032
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000033
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000034
Figure PCTCN2017088015-appb-000035
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IE)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2017088015-appb-000036
其中：
X选自羟基或卤素；
L选自-C(O)-NH-；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
通式(IE)的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000037
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IIA)化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017088015-appb-000038
通式化合物(IIa)与通式化合物(IIb)在碱性条件下反应，得到通式(IIc)；
Figure PCTCN2017088015-appb-000039
通式化合物(IIc)在碱性条件下水解，得到通式化合物(IId)化合物；
Figure PCTCN2017088015-appb-000040
通式化合物(IId)化合物与通式化合物(IIe)在缩合试剂存在下反应，得到通式化合物(IIf)化合物；
Figure PCTCN2017088015-appb-000041
通式化合物(IIf)在碱性条件下水解，得到通式化合物(IIA)；
其中：
X选自羟基或卤素；
Ra，Rb和Rc各自独立地选自烷基；
R1、R3、R4、m和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
本发明提供一种通式(IIIA)化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法 包括：
Figure PCTCN2017088015-appb-000042
通式化合物(IIIa)在钛酸四异丙酯和氨甲醇存在下反应，得到通式(IIIb)；
Figure PCTCN2017088015-appb-000043
通式化合物(IIIb)与通式(IIIc)进行缩合反应，得到通式化合物(IIId)化合物；
Figure PCTCN2017088015-appb-000044
通式化合物(IIId)化合物在酸性条件下进行水解反应，得到通式化合物(IIIA)；
其中：
X选自羟基或卤素；
Ra、Rb和Rc选自烷基；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(III)中所述。
上述制备方法中，酸性条件由无机酸或有机酸提供，无机酸选自盐酸或磷酸。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)～(III)任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，该方法包括将所述的胰高血糖素受体与通式(I)～(III)任一项所述的或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、代谢综合证的药物中的用途。
本发明通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐、或其药物组合物可以体外抑制胰高血糖素受体，因此可以用于制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂，同时本发明进一步提供了可以用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化或代谢综合证的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物的步骤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环，即包含单环环烷基、稠环烷基、桥环烷基和螺环烷基。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非 限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环，即包含单环杂环基、稠杂环基、桥杂环基和螺杂环基。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是任选取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***,其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是任选取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000045
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异 噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2017088015-appb-000046
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中，R6、R7和R8的定义如通式(I)中所述。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构体形式，包括但绝不限于非对映体、对映异构体、阻转异构体及其它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝 对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(II)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017088015-appb-000047
通式化合物(IIa)与通式化合物(IIb)在碱性条件下反应，得到通式(IIc)；通式化合物(IIc)在碱性条件下 水解，得到通式化合物(IId)化合物；通式化合物(IId)化合物与通式化合物(IIe)或其盐在缩合试剂存在反应，得到通式化合物(IIf)化合物；通式化合物(IIf)在碱性条件下水解，酸化，得到通式化合物(IIA)；通式化合物(IIA)与通式化合物(IIB)反应，任选进一步水解，得到通式(II)化合物。
其中：
X选自羟基或卤素；
Ra、Rb和Rc选自烷基；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(II)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
本发明通式(III)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017088015-appb-000048
通式化合物(IIIa)在钛酸四异丙酯和氨甲醇存在下反应，得到通式(IIIb)；通式化合物(IIIb)与通式(IIIc)进行缩合反应，得到通式化合物(IIId)化合物；通式化合物(IIId)化合物在酸性条件下进行水解反应，得到通式化合物(IIIA)；通式化合物(IIIA)与通式化合物(IIe)或其盐反应，任选进一步水解，得到通式(III)化合物。
其中：
X选自羟基或卤素；
Ra、Rb和Rc选自烷基；且
R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如通式(III)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
酸性条件由无机酸或有机酸提供，无机酸选自盐酸或磷酸。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
附图说明
图1为本发明优选化合物对db/db小鼠28天给药血糖值变化曲线图，其中，纵坐标是血糖值(mmol/L)，横坐标是给药时间(天)。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析或薄层层析板的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：正已烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系，D：石油醚和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1
3-(4-((2R,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1A
3-(4-((2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1B
Figure PCTCN2017088015-appb-000049
Figure PCTCN2017088015-appb-000050
第一步
4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
将4-甲酰基苯甲酸甲酯1a(10.00g，60.92mmol)溶于100mL四氢呋喃中，将反应液冷却至-78℃,滴加丙基溴化镁1b(33.50mL，67.00mmol)，滴加完毕后，在室温下搅拌3小时。将反应液加入100mL水猝灭，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化铵溶液(200mL)和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1c(7.50g，无色液体)，产率：59.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝8.28Hz,2H)7.39(d,J＝8.03Hz,2H)4.73(t,J＝6.53Hz,1H)3.89(s,3H)1.80-2.25(m,1H)1.59-1.82(m,2H)1.21-1.50(m,2H)0.92(t,J＝7.40Hz,3H)
第二步
4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯
将4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1c(7.50g，36.00mmol)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入四溴化碳(23.88g，72.00mmol)和三苯基膦(18.88g，72.00mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：体系A)进一步分离纯化，得到4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯1d(6.49g，棕色液体)，产率：66.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝8.28Hz,2H)7.46(d,J＝8.28Hz,2H)4.96(t,J＝7.53Hz,1H)3.92(s,3H)2.23-2.28(m,1H)2.06-2.13(m,1H)1.46-1.54(m,1H)1.29-1.37(m,1H)0.94(t,J＝7.40Hz,3H)
第三步
2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
将硫酸镁(21.86g，182mmol)溶于100mL二氯甲烷中，滴加浓硫酸(2.66mL,50mmol)，搅拌10分钟 后依次加入2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸1e(10g，45.4mmol)和叔丁醇(4.9mL，50mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，将反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化铵溶液(200mL)和氯化钠溶液(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯1f(8.84g，棕色液体)，产率：70.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,J＝8.28Hz,2H)7.16(d,J＝8.03Hz,2H)3.53(s,2H)1.44(s,9H)
第四步
4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯
将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯1f(7.11g，25.7mmol)和叔丁醇钾(6.98g，25.7mmol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯1d(6.98g，25.7mmol)，室温下搅拌5小时。将反应液加入100mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用氯化钠溶液(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯1g(4.27g，白色固体)，产率：35.6％。
MS m/z(ESI)：410.9[M-57]
第五步
4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸
将4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯1g(4.27g，9.2mmol)溶于30mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入5mL氢氧化钠(1.83g，45.8mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，用2M盐酸调节溶液pH＝6，用乙酸乙酯萃取(200mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸1h(4g，白色固体)，产率：96.6％。
MS m/z(ESI)：452.46[M-57]
第六步
3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1k
((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p
((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q
将4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸1h(4.00g，8.84mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐1j(1.25g，10.60mmol)、1-羟基苯并***(1.79g，13.30mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.54g，13.30mmol)溶于50mL四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺(7.8mL，44.2mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液中加入50mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(200mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1k(2.352g，白色固体)，可进一步通过硅胶柱层析分离纯化，分别得到较慢洗脱((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p(1.61g，白色固体)和较快洗脱((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q(742mg，白色固体),产率：35.1％。
1k：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1p：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(br.s.,1H),4.23-4.13(m,2H),3.78-3.61(m,3H),3.20(dt,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.27-3.14(m,1H),2.70-2.60(m,2H),1.62(br.s.,2H),1.68-1.55(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,5H),1.05(s,9H),0.93(tt,J＝7.8,15.0Hz,2H),0.72-0.61(m,3H).
1q：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(br.s.,1H),4.15(d,J＝7.0Hz,2H),3.72-3.57(m,2H),3.28(br.s.,1H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H),1.81-1.64(m,1H),1.87-1.60(m,2H),1.44(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.04(m,2H),0.87-0.80(m,3H).
第七步
((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m
((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p(1.61g，2.90mmol)溶于20mL三氟乙酸中，室温下搅拌0.5小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A))纯化，得到((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(1.40g，淡黄色油状物)，产率：97.2％。
MS m/z(ESI)：495.9[M+1]
将((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q(742.00mg，1.35mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.20mL，2.69mmol)，室温下搅拌0.5小时后，补加5mL三氟乙酸，继续反应3小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(663.00mg，淡黄色粘稠物)，产率：99.48％。
MS m/z(ESI)：495.9[M+1]
第八步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲
酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80.00mg，0.16mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-胺1n(52.00mg，0.24mmol)、1-羟基苯并***(43.00mg，0.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.14mL，0.80mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯1t(58.00mg，白色固体)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI)：695.8[M+1]
第九步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲
酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯1t(50.00mg，0.072mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(14.40mg，0.36mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1(4.00g，白色固体)，产率：64.5％。
MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.45(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.48–7.35(m,6H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.16–7.07(m,3H),4.11(d,J＝11.8Hz,1H),2.47(s,2H),2.14(s,3H),0.96–0.89(m,2H),0.85(t,J＝6.5Hz,2H),0.64(t,J＝7.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1A和3-(4-((2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸1B。
1A：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
1B：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
实施例2
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2B
Figure PCTCN2017088015-appb-000051
Figure PCTCN2017088015-appb-000052
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(100.00mg，0.20mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺2a(63.00mg，0.3mmol)、1-羟基苯并***(41.00mg，0.30mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(43.00mg，0.32mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.50mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯2b(50.00mg，白色固体)，产率：36.3％。
MS m/z(ESI)：689.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯2b(50.00mg，0.072mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(14.40mg，0.36mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2(20.00mg，白色固体)，产率：42.0％。
MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.45(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.52–7.31(m,6H),6.96–6.79(m,4H),4.11(d,J＝10.8Hz,1H),3.42(d,J＝5.8Hz,3H),2.49–2.44(m,2H),1.84(s,5H),0.95–0.80(m,4H),0.65(t,J＝7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基) 苯甲酰氨基)丙酸2进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸2B(白色固体)。
2A：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
2B：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
实施例3
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3B
Figure PCTCN2017088015-appb-000053
第一步
4-(苯并呋喃-2-基)苯胺
将4-碘苯胺3a(448.00mg，2.05mmol)、2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环3b(500.00mg，21.10mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(1.54g，2.11mmol)和碳酸钠(652.00mg，6.15mmol)溶于28mL二甲醚、乙醇和水(V/V/V＝5:1:1)的混合溶剂中，氩气保护下，反应液在100℃下反应5小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到4-(苯并呋喃-2-基)苯胺3c(150.00mg，白色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：210.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-(苯并呋喃-2-基)苯胺3c(50mg，0.24mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯3d(61mg，白色固体)，产率：55.6％。
MS m/z(ESI)：687.8[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯3d(60mg，0.087mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL一水合氢氧化锂(73mg，1.75mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液用1M盐酸调节pH＝3,用乙酸乙酯萃取(50mL)，合并的有机相依次用饱和氯化铵溶液(50mL×2)，氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3(50mg，白色固体)，产率：87.3％。
MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(td,J＝15.56,8.28Hz,8H)7.54-7.63(m,3H)7.38-7.48(m,6H)7.21-7.28(m,2H)4.11(d,J＝11.29Hz,1H)3.37-3.50(m,2H)2.43-2.48(m,1H)1.23-1.32(m,3H)1.18(d,J＝4.77Hz,1H)0.93(d,J＝6.53Hz,2H)0.84-0.90(m,2H)0.65(t,J＝7.15Hz,3H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流 动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(苯并呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸3B(白色固体)。
3A：MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
3B：MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
实施例4
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4
3-(4-((2R,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4A
3-(4-((2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4B
Figure PCTCN2017088015-appb-000054
第一步
3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺
将2-氟-4-碘苯胺4a(5g，21.1mmol)、2,4,6-三甲基苯硼酸4b(3.46g，21.1mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(1.54g，2.11mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入20mL氢氧化钠(2.53g， 63.3mmol)溶液中，氩气保护下，反应液在100℃下反应4小时。将反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺4c(4.8g，白色固体)，产率：96.2％。
MS m/z(ESI)：230.0[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(5.00g，10.09mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺4c(2.31g，10.09mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(3.84g，15.13mmol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(8.79mL，50.45mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯4d(2.10g，白色固体)，产率：29.5％。
MS m/z(ESI)：706.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯4d(5.20g，7.35mmol)溶于120mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入10mL一水合氢氧化锂(6.10g，147mmol)溶液中，室温下搅拌2小时。加入500mL乙酸乙酯，用0.3M的稀盐酸洗涤至pH＝5～6，然后用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，有机相减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4(4.50g，白色固体)，产率：90.18％。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.78(s,1H)8.45(t,J＝5.14Hz,1H)7.77(d,J＝8.03Hz,2H)7.68(d,J＝8.53Hz,2H)7.53-7.62(m,1H)7.41(dd,J＝13.05,8.28Hz,4H)6.82-6.94(m,2H)4.39(d,J＝11.54Hz,1H)4.01(q,J＝7.11Hz,2H)3.38-3.47(m,2H)2.17-2.26(m,2H)1.93-2.01(m,2H)1.83(d,J＝10.29Hz,3H)1.11-1.25(m,3H)0.79-0.93(m,4H)0.56-0.68(m,3H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4A和3-(4-((2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸4B。
4A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.79(s,1H),8.53-8.40(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.5 Hz,2H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,11.9Hz,4H),6.94-6.82(m,3H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.47-4.34(m,1H),3.50-3.38(m,4H),3.17(s,2H),2.22(s,3H),1.85(d,J＝10.0Hz,6H),1.06(t,J＝7.0Hz,2H),0.96-0.85(m,2H),0.64(d,J＝14.3Hz,3H).
4B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.80(s,1H),8.47(t,J＝5.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,12.8Hz,4H),6.94-6.85(m,3H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.42(d,J＝11.5Hz,1H),3.52-3.30(m,6H),2.22(s,3H),1.86(d,J＝10.5Hz,7H),1.42-1.29(m,1H),1.19(br.s.,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝7.5Hz,2H),0.70-0.58(m,3H).
实施例5
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5
3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5B
Figure PCTCN2017088015-appb-000055
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(60 mg，0.12mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)苯胺5a(25mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(46mg，0.18mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.085mL，0.6mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液中加入15mL乙酸乙酯和10mL水，用3M盐酸调节pH＝1，水层用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并的有机相依次用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯5b(20mg，白色固体)，产率：25.6％。
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯5b(20mg，0.03mmol)溶于3mL四氢呋喃和水(V/V＝2:1)的混合溶剂中，搅拌下加入一水合氢氧化锂(3mg，0.06mmol)中，室温下搅拌24小时。将反应液用1M盐酸调节pH＝3，在用乙酸乙酯萃取(15mL)，合并的有机相依次用饱和氯化铵溶液(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5(18mg，白色固体)，产率：94.7％。
MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.08(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),7.85(br.s.,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,2H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(d,J＝10.8Hz,1H),7.42(br.s.,5H),4.47(d,J＝11.3Hz,1H),3.56-3.42(m,5H),1.41-1.23(m,4H),0.64(br.s.,3H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5化合物进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸5B(白色固体)。
5A：MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
5B：MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
实施例6
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6
3-(4-((2R,3S)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6A
3-(4-((2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6B
Figure PCTCN2017088015-appb-000056
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,5-二氟苯胺6a(33.3mg，0.24mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯6b(50mg，白色固体)，产率：51.0％。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯6b(48mg，0.097mmol)溶于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(19.4mg，0.49mmol)溶液中，室温下搅拌2小时。将反应液在减压下除去部分溶剂，加入5mL乙酸乙酯和5mL水，滴加2滴3M盐酸调节pH值，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用薄层层析法(展开剂：体系C)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基) 丙酸6(21mg，白色固体)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.04(s,1H),8.44(t,J＝5.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(d,J＝11.3Hz,1H),3.52-3.40(m,5H),2.45(t,J＝7.0Hz,2H),1.18(d,J＝8.0Hz,2H),0.96-0.87(m,2H),0.67-0.61(m,3H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸6B(白色固体)。
6A：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
6B：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
实施例7
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7
3-(4-((2R,3S)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7A
3-(4-((2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7B
Figure PCTCN2017088015-appb-000057
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,4-二氟苯胺7a(0.024mL，2.4mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol),室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯7b(40mg，白色固体)，产率：41.2％。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯7b(40mg，0.066mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7(31mg，白色固体)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.55(s,1H),7.75(s,2H),7.68(s,2H),7.41(s,4H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),6.88(s,1H),4.30(d,J＝11.4Hz,2H),4.18–4.08(m,1H),2.40(s,2H),0.97–0.81(m,4H),0.64(s,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸7B(白色固体)。
7A：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
7B：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
实施例8
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8
3-(4-((2R,3S)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8A
3-(4-((2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8B
Figure PCTCN2017088015-appb-000058
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、3,4-二甲氧基苯胺8a(25mg，0.16mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯8b(41mg，白色固体)，产率：40.6％。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯8b(41mg，0.065mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8(30mg，白色固体)，产率：76.6％。
MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(t,J＝8.6Hz,4H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝10.9Hz,1H), 3.61(d,J＝8.7Hz,6H),2.41-2.34(m,2H),0.88(ddd,J＝14.7,12.8,5.8Hz,4H),0.63(t,J＝7.0Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸8B(白色固体)。
8A：MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
8B：MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
实施例9
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9
3-(4-((2R,3S)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9B
Figure PCTCN2017088015-appb-000059
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-三氟甲氧基苯胺9a(28mg，0.16mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室温下搅拌1小时。将 反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯9b(64mg，白色固体)，产率：60.6％。
MS m/z(ESI)：655.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯9b(64mg，0.097mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(19.4mg，0.49mmol)溶液中，室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用饱和氯化铵溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9(27mg，白色固体)，产率：44.4％。
MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.48(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(t,J＝9.1Hz,6H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),4.17(d,J＝10.9Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),0.99–0.76(m,4H),0.63(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸9B(白色固体)。
9A：MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
9B：MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
实施例10
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10B
Figure PCTCN2017088015-appb-000060
Figure PCTCN2017088015-appb-000061
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,4,6-三氟苯胺10a(35mg，0.24mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(61mg，0.24mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol),室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯10b(29mg，白色固体)，产率：29.0％。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯10b(29mg，0.05mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(9.3mg，0.25mmol)溶液中，室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用饱和氯化铵溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10(8mg，白色固体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.46(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(t,J＝6.9Hz,5H),7.22-7.12(m,1H),6.84(s,1H),4.43(d,J＝11.3Hz,1H),2.49-2.44(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,1H),1.22(s,6H),1.16(s,1H),0.94-0.86(m,2H),0.62(t,J＝7.0Hz,3H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱 ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸10B(白色固体)。
10A：MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
10B：MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
实施例11
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000062
第一步
4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
在氩气保护下，将4-(1-氧代-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊-2-基)苯甲酸叔丁酯11a(1.50g，3.55mmol)和钛酸四异丙酯(2.10mL，7.10mmol)溶于7N的氨甲醇(20mL)中，室温反应18小时。反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(230mg，6.03mmol),升至室温反应2小时。向反应液中缓慢滴加1N的氢氧化钠溶液，至无明显固体系出，抽滤，滤液浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(1.02g，黄色粘稠液体)，产率：68.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(d, J＝7.9Hz,2H),4.07(d,J＝8.9Hz,1H),2.82(d,J＝6.4Hz,1H),2.32(s,2H),1.60(s,9H),1.26(s,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,2H),0.75–0.58(m,3H).
第二步
4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(700mg，1.65mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸11c(512mg，1.50mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(573mg，2.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)溶于12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11d(790mg，淡黄色固体)，产率：86.0％。MS m/z(ESI)：557.8[M+1-56]
第三步
4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11d(790mg，1.29mmol)和85％的磷酸(1.20g，10.3mmol)溶于10mL乙腈中，反应液在80℃下反应5小时。滤液浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸11e(720mg，淡黄色液体)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]
第四步
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸11e(720mg，1.29mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.0g，6.50mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(1.994mg，7.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.20mL，1.89mmol)溶于11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝9/2)的混合溶剂中，反应液在在35℃下下反应38小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相依次用饱和碳酸钠溶液(20mL×1)、1N的盐酸溶液(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇体系)纯化，得到3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯11f(530mg，白色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
第五步
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯11f(530mg，0.81mmol)和0.80mL一水合氢氧化锂(170mg，4.05mmol)溶液溶于10mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，反应液在30℃下反应18小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲 酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸11(200mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：640.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,3H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),5.30(t,J＝8.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),3.14(t,J＝8.3Hz,1H),2.53(d,J＝6.9Hz,2H),1.58(d,J＝9.7Hz,1H),1.15(s,1H),0.98–0.84(m,2H),0.65(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例12
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12B
Figure PCTCN2017088015-appb-000063
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-叔丁基苯胺12a(28mg，0.19mmol)、1-羟基苯并***(1.79g，13.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下搅拌24小时。将反应液用乙酸乙酯萃取(60mL)，合并的有机相用氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯12b(32mg，白色固体)，产率：35.1％。
MS m/z(ESI)：626.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯12b(32mg，0.05mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(10mg，0.25mmol)溶液中，室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压下除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝3，，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝9:1)纯化，得到得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12(7mg，白色固体)，产率：23.4％。
MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.47(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(dd,J＝8.3,5.1Hz,4H),7.17(dd,J＝16.5,9.0Hz,6H),5.33(d,J＝3.8Hz,1H),4.05(t,J＝10.0Hz,2H),2.42–2.36(m,2H),0.94-0.81(m,4H),0.63(t,J＝7.5Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸12B(白色固体)。
12A：MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
12B：MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
实施例13
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13B
Figure PCTCN2017088015-appb-000064
Figure PCTCN2017088015-appb-000065
第一步
1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
将1-氟-4-硝基苯13a(1.35g，9.55mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑13b(1g，7.35mmol)，碳酸钾(2.03g，14.7mmol)溶于10mL乙腈中，反应液在85℃下反应7小时。过滤反应液，在减压下浓缩，得到粗品1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑13c(1.2g，淡黄色固体)，产率：63.5％
MS m/z(ESI)：257.9[M+1]
第二步
4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺
将1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑13c(257mg，1mmol)，10％钯碳(128mg)溶于10mL甲醇，将反应液在室温下搅拌5小时。过滤反应液，在减压下浓缩，得到粗品4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺13d(230mg，无色液体)。
MS m/z(ESI)：227.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(90mg，0.22mmol)、4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺13d(66mg，0.29mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌18小时。将反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法法(洗脱剂：体系C)纯化，得到 3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯13e(155mg，黄色固体)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI)：704.8[M+1]
第四步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯13e(155mg，0.22mmol)溶于5mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝4:1)的混合溶剂中，搅拌下加入0.22mL一水合氢氧化锂(50mg，1.1mmol)溶液中，室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(6mL×3)，合并的有机相依次用饱和氯化铵溶液(5mL×2)，氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13(8mg，黄色固体)，产率：5.4％。
MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,5H),7.47-7.38(m,6H),4.09(d,J＝11.5Hz,1H),3.52–3.44(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.47-2.43(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.15-1.13(m,2H),0.64(t,J＝6.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)WhelkO1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸13B(白色固体)。
13A：MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
13B：MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
实施例14
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14B
Figure PCTCN2017088015-appb-000066
第一步
4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺
将5-溴2-甲基噻唑14a(840mg，4.72mmol)、4-氨基苯硼酸盐酸盐14b(900mg，5.19mmol)、四三苯基膦钯(273mg，0.24mmol)和碳酸钠(1.90g，17.9mmol)溶于50mL甲苯、乙醇和水(V/V/V＝2:2:1)的混合溶剂中，用氩气置换气体，反应液在90℃下反应6小时。反应液浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化得到4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺14c(630mg，黄色固体)，产率：70.0％
MS m/z(ESI)：190.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(248mg，0.50mmol)、4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺14c(114mg，0.60mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(380mg，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)溶于6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯14d(166mg，类白色固体)，产率：49.7％。
MS m/z(ESI)：667.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯14d(166mg，0.25mmol)溶于8mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝4:1)的混合溶剂中，搅拌下加入0.25mL一水合氢氧化锂(53mg，1.25mmol)溶液中，室温下搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14(100mg，白色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40–11.89(m,1H),10.07(s,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(dd,J＝21.0,8.6Hz,8H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),3.47(dd,J＝3.4,2.1Hz,1H),3.45–3.41(m,2H),2.62(s,3H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.38(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),0.93–0.84(m,2H),0.64(t,J＝7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，3-(4-((2R,3S)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸14B(白色固体)。
14A：MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
14B：MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
实施例15
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15
3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15B
Figure PCTCN2017088015-appb-000067
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺15a(116mg，0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶于6mL二氯甲烷中，最后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(152mg，0.60mmol)，反应液在室温下反应18小时。将反应液减压浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化铵溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯15b(155mg，白色固体)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI)：672.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯15b(44mg，0.065mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1.0mL氢氧化钠(13mg，0.33mmol)溶液中，室温下搅拌12小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝3，用60mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到 3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15(19mg，白色固体)，产率：45.3％。
MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝11.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),4.12(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),1.06-0.95(m,2H),0.89(ddd,J＝8.0,7.1,4.8Hz,2H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸15B(白色固体)。
15A：MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
15B：MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
实施例16
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16
3-(4-((2R,3S)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16B
Figure PCTCN2017088015-appb-000068
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺16a(116mg，0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶于6mL二氯甲烷中，氩气置换气体三次，然后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(155mg，0.61mmol)，反应液在室温下反应18小时。将反应液减压浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)和饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯16b(44mg，白色固体)，产率：16.5％。
MS m/z(ESI)：668.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯16b(44mg，0.066mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1.0mL氢氧化钠(13.2mg，0.33mmol)溶液中，室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝3，加入60mL乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系C)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16(28mg，白色固体)，产率：66.2％。
MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(d,J＝11.7Hz,1H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.65(s,3H)1.62-1.39(m,2H),1.06–0.97(m,2H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸16B(白色固体)。
16A：MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
16B：MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
实施例17
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17
3-(4-((2R,3S)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17B
Figure PCTCN2017088015-appb-000069
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(100mg，0.20mmol)、4-氯-2-氟苯胺17a(44mg，0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)溶于3mL二氯甲烷中，氩气置换气体三次，然后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(76mg，0.30mmol)，反应液在室温下反应5小时。将反应液减压浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化铵溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯17b(17mg，白色固体)，产率：13.6％。
MS m/z(ESI)：622.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯17b(36mg，0.058mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1.0mL氢氧化钠(12.0mg，0.29mmol)溶液中，室温下搅拌16小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝3，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到 3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17(19mg，白色固体)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(d,J＝12.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(d,J＝11.6Hz,1H),3.63(t,J＝6.9Hz,2H),3.51–3.43(m,1H),2.61(s,2H),1.61–1.37(m,2H),1.06–0.95(m,2H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸17B(白色固体)。
17A：MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
17B：MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
实施例18
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18B
Figure PCTCN2017088015-appb-000070
Figure PCTCN2017088015-appb-000071
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-胺18a(98mg，0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶于6mL二氯甲烷中，氩气置换气体三次，然后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(152mg，0.60mmol)，反应液在35℃下反应18小时。将反应液减压浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化铵溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯18b(34mg，白色固体)，产率：13.3％。
MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯18b(34mg，0.053mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1.0mL氢氧化钠(11.0mg，0.27mmol)溶液中，室温下搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩除去部分溶剂，用1M盐酸调节pH＝3，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18(8mg，白色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.44(s,2H),7.42(s,2H),4.16(d,J＝11.8Hz,1H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),1.20–1.12(m,2H),0.88(dd,J＝15.7,7.0Hz,2H),0.64(t,J＝7.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰 氨基)丙酸18进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18A(白色固体)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸18B(白色固体)。
18A：MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
18B：MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
实施例19
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
3-(4-((1R,2R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19A
3-(4-((1S,2S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19B
Figure PCTCN2017088015-appb-000072
Figure PCTCN2017088015-appb-000073
第一步
4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(600mg，1.42mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸19a(442mg，1.84mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(723mg，2.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.68mmol)溶于12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯19b(820mg，黄色固体)，产率：89.4％。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯19b(820mg，1.27mmol)和85％的磷酸(1.20g，10.2mmol)溶于12mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩后加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸19c(750mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酸19c(750mg，1.27mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(293mg，1.91mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(726mg，1.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.90mL，5.08mmol)溶于10mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温下反应4小时。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C) 纯化，得到3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯19d(854mg，黄色液体)，产率：97.6％。
MS m/z(ESI)：688.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯19d(854mg，1.24mmol)和1.20mL一水合氢氧化锂(260mg，6.20mmol)溶液溶于12mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/5)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19(750mg，白色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.25(s,1H),8.71(d,J＝8.9Hz,1H),8.45(t,J＝5.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(dd,J＝13.1,8.2Hz,4H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(s,2H),5.33–5.25(m,1H),3.42(dd,J＝12.6,6.9Hz,2H),3.30–3.22(m,1H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.85(s,6H),1.52(dd,J＝18.6,7.5Hz,1H),1.09(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H),0.87(dd,J＝23.8,10.3Hz,2H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H).
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱WhelkO1(S,S),300×50mm I.D.10μm，流动相A for CO2and B for methanol(0.1％NH3H2O)，流速200mL/min)进行拆分，得到3-(4-((1R,2R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19A(保留时间：4.57min；ee值：100％)和3-(4-((1S,2S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸19B(保留时间：10.56min；ee值：100％)。
19A：MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
19B：MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
实施例20
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000074
Figure PCTCN2017088015-appb-000075
第一步
4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(560mg，1.32mmol)、3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸20a(340mg，1.20mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(611mg，2.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.80mmol)溶于12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯20b(260mg，白色固体)，产率：31.4％。
MS m/z(ESI)：633.8[M+1-56]
第二步
4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯20b(260mg，0.38mmol)和85％的磷酸(350mg，3.00mmol)溶于8mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩后加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸20c(240mg，淡黄色液体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：633.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸20c(240mg，0.38mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(117mg，0.76mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217mg，0.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.52mmol)溶于5mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温下反应4小时。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)， 合并有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到将3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯20d(278mg，类白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：732.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯20d(278mg，0.38mmol)和0.40mL一水合氢氧化锂(80mg，1.90mmol)溶液溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/2)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸20(197mg，白色固体)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI)：704.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),9.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.50(t,J＝5.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),5.17–5.06(m,1H),3.58–3.49(m,2H),3.12–3.02(m,1H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H),1.41(s,3H),1.23(s,3H),1.22–1.15(m,1H),1.03–0.91(m,1H),0.76(dd,J＝14.6,7.7Hz,2H),0.55(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例21
3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000076
第一步
4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-氰基苯甲酸21a(162mg，1.10mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯21b(406mg，白色固体)，产率：73.5％。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯21b(406mg，0.73mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反应液在室温下反应18小时。反应液浓缩后加入20mL乙酸乙酯，用水(20mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸21c(337mg，白色固体)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸21c(337mg，0.68mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(261mg，1.70mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(432mg，1.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.39mmol)溶于9mL二氯甲烷中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，依次用1M盐酸溶液(30mL)和水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到将3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯21d(51mg，类白色固体)，产率：12.6％。
MS m/z(ESI)：595.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯21d(51mg，0.086mmol)和1.0mL一水合氢氧化锂(18mg，0.428mmol)溶液溶于5mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/4)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。向反应液中加入30mL乙酸乙酯，用1M盐酸调节pH至溶液呈酸性，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机相用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(4-氰基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸21(17mg，白色固体)，产率：34.8％。
MS m/z(ESI)：567.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝9.1Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),5.28(d, J＝1.8Hz,1H),3.43–3.38(m,2H),2.47–2.42(m,2H),1.62–1.45(m,2H),1.16–1.00(m,2H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例22
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000077
第一步
4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、3,5二甲基苯甲酸22a(165mg，1.10mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯22b(389mg，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：557.0[M+1]
第二步
4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯22b(260mg，0.38mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反应液在室温下反应18小时。反应液浓缩后加入20mL乙酸乙酯，用水(20mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸22c(327mg，白色液体)，产率：93.5％。
MS m/z(ESI)：499.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸22c(327mg，0.65mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(251mg，1.64mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(417mg，1.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.54mL，3.27mmol)溶于5mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，依次用1M盐酸溶液(30mL)和水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯22d(128mg，白色固体)，产率：32.8％。
MS m/z(ESI)：598.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯22d(128mg，0.31mmol)和1.0mL一水合氢氧化锂(72mg，1.71mmol)溶液溶于5mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/4)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。将反应液在减压下浓缩加入30mL乙酸乙酯和10mL水，用1M盐酸调节pH至溶液呈酸性，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并的有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸22(98mg，白色固体)，产率：81.8％。
MS m/z(ESI)：570.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.46(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,1H),6.99(s,2H),5.21(d,J＝10.1Hz,1H),3.46–3.38(m,2H),2.47(d,J＝2.4Hz,2H),2.20(s,6H),1.59–1.46(m,2H),1.14–0.99(m,2H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例23
3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000078
Figure PCTCN2017088015-appb-000079
第一步
4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、5-氯吡啶甲酸23a(175mg，1.10mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝4/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯23b(470mg，淡黄色固体)，产率：83.5％。MS m/z(ESI)：584.8[M+23]
第二步
4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯23b(470mg，0.83mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸，反应液在25℃下反应2小时。反应液浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸23c(423mg，黄色液体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：506.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸23c(423mg，0.83mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(255mg，1.66mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(473mg，1.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.32mmol)溶于8mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在25℃下反应3小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系D)纯化，得到3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯23d(340mg，白色固体)，产率：67.6％。
MS m/z(ESI)：605.8[M+1]
第四步
3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯23d(340mg，0.56mmol)和0.50mL一水合氢氧化锂(120mg，2.80mmol)溶液溶于8mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/4)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化， 得到3-(4-(1-(5-氯吡啶酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸23(290mg，白色固体)，产率：89.5％。
MS m/z(ESI)：577.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),9.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(t,J＝5.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝8.7Hz,4H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),5.29(t,J＝10.0Hz,1H),3.50–3.37(m,3H),2.47(d,J＝7.0Hz,2H),1.52(d,J＝11.5Hz,1H),1.15–1.04(m,1H),0.86(dd,J＝15.7,9.5Hz,2H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000080
第一步
4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-氯-2甲基苯甲酸24a(190mg，1.10mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝4/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯24b(460mg，白色固体)，产率：79.9％。
MS m/z(ESI)：597.8[M+23]
第二步
4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯24b(460mg，0.80mmol)和85％的磷酸(553mg，4.80mmol)溶于5mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸24c(416mg，黄色液体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：519.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸24c(416mg，0.85mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(250mg，1.60mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.20mmol)溶于8mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在25℃下反应3小时。反应液减压浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯24d(495mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：618.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯24d(495mg，0.80mmol)和0.80mL一水合氢氧化锂(170mg，4.00mmol)溶液溶于9mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝2/7)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸24(270mg，白色固体)，产率：57.1％。
MS m/z(ESI)：590.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.67(d,J＝9.4Hz,1H),8.49(t,J＝5.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(dd,J＝11.2,8.5Hz,4H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(t,J＝10.1Hz,1H),3.46(dd,J＝11.9,6.0Hz,2H),3.03(td,J＝9.8,1.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.53(d,J＝7.6Hz,2H),1.52(dd,J＝18.9,6.0Hz,1H),1.12–1.02(m,1H),0.90–0.77(m,2H),0.61(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例25
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000081
Figure PCTCN2017088015-appb-000082
第一步
4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸25a(230mg，1.10mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝4/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯25b(500mg，白色固体)，产率：81.6％。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1-56]
第二步
4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯25b(500mg，0.82mmol)和85％的磷酸(753mg，6.53mmol)溶于10mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸25c(457mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸25c(457mg，0.82mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(300mg，1.64mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(470mg，1.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.28mmol)溶于8mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在25℃下反应3小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯25d(560mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：571.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯25d(560mg，0.82mmol)和85％的磷酸(570mg，4.92mmol)溶于20mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液有大量固体析出，过滤，依次用水(15mL×2)和二氯甲烷(15mL×2)洗涤滤饼，将滤饼溶于20mL甲醇和甲苯(V/V＝3/1)的混合液中，减压浓缩至干，真空干燥，得到3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸25(340mg，白色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：628.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(d,J＝3.7Hz,1H),8.89(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),5.31(t,J＝9.8Hz,1H),3.46(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),3.08(td,J＝10.9,2.5Hz,1H),2.57–2.52(m,2H),1.64–1.48(m,1H),1.18–1.05(m,1H),0.97–0.77(m,2H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例26
3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
Figure PCTCN2017088015-appb-000083
第一步
4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、异烟酸26a(150mg，1.20mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝8/3)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯26b(450mg，黄色固体)，产率：85.2％。
MS m/z(ESI)：528.9[M+1]
第二步
4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯26b(450mg，0.85mmol)和4mL三氟乙酸溶于4mL二氯甲烷中，反应液在25℃下反应2小时。反应液浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸26c(400mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：472.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸26c(400mg，0.85mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(261mg，1.70mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(485mg，1.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.40mmol)溶于8mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在25℃下反应4小时。反应液减压浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯26d(485mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：571.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯26d(485mg，0.85mmol)和0.80mL一水合氢氧化锂(180mg，4.25mmol)溶液溶于12mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1/5)的混合溶剂中，反应液在25℃下反应4小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，有大量固体析出，过滤，依次用水(15mL×2)和二氯甲烷(15mL×2)洗涤滤饼，将滤饼溶于20mL甲醇和甲苯(V/V＝3/1)的混合液中，减压浓缩至干，真空干燥，得到3-(4-(1-(异烟酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸26(350mg，白色固体)，产率：75.8％。
MS m/z(ESI)：543.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(d,J＝5.5Hz,2H),8.46(t,J＝5.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(t,J＝5.8Hz,4H),5.32–5.22(m,1H),3.42(dd,J＝12.1,5.9Hz,2H),3.21(t,J＝11.2Hz,1H),2.46(d,J＝4.5Hz,2H),1.55(dd,J＝20.5,8.8Hz,1H),1.08(dd,J＝19.2,7.6Hz,1H),0.88(dt,J＝15.7,6.5Hz,2H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例27
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸27
Figure PCTCN2017088015-appb-000084
第一步
4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-(叔丁基)苯甲酸27a(215mg，1.20mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝4/1)的混合溶剂中，反应液在室温下反应18小时。反应液减压浓缩后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯27b(260mg，黄色固体)，产率：68.6％。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯27b(400mg，0.68mmol)和4mL三氟乙酸溶于4mL二氯甲烷中，反应液在25℃下反应2小时。反应液浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸27c(362mg，黄色液体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸27c(362mg，0.68mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(210mg，1.36mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(390mg，1.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.72mmol)溶于6mL二N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温下反应4小时。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用水(30mL×2)洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯27d(170mg，白色固体)，产率：39.9％。
MS m/z(ESI)：627.0[M+1]
第四步
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯27d(170mg，0.27mmol)和0.30mL一水合氢氧化锂(60mg，1.40mmol)溶液溶于8mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3/1)的混合溶剂中，反应液在25℃下反应4小时。将反应液在减压下浓缩，用1M盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到3-(4-(1-(叔丁基)苯甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸27(110mg，白色固体)，产率：68.3％。
MS m/z(ESI)：598.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(t,J＝5.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.29(m,6H),5.29–5.19(m,1H),3.41(dd,J＝12.8,7.0Hz,2H),3.27–3.16(m,1H),2.47(d,J＝7.1Hz,2H),1.52(dd,J＝17.2,5.5Hz,1H),1.25(s,9H),1.07(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),0.93–0.78(m,2H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例28
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28
3-(4-((2R,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28A
3-(4-((2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28B
Figure PCTCN2017088015-appb-000085
Figure PCTCN2017088015-appb-000086
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(82.0g，165.5mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺4c(37.9g，165.5mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(83.8g，329.8mmol)溶于820mL二氯甲烷中，搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(145.7mL，827.7mmol)，室温下搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯28a(110.0g，白色固体)，产率：94.0％。
MS m/z(ESI)：706.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯28a(110.0g，155.6mmol)溶于1200mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入65mL一水合氢氧化锂(65.0g，1.56mol)溶液中，室温下搅拌2小时。加入1000mL乙酸乙酯，用1M稀盐酸(1500mL)洗涤，然后用饱和氯化铵溶液(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28(82.0g，白色固体)，产率：77.7％。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28进一步通过手性柱进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28A和3-(4-((2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸28B。
28A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.17(s,1H),8.44-8.32(m,1H),8.01(t,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.57(m,2 H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.24-7.10(m,4H),7.06(d,J＝11.8Hz,1H),6.97-6.84(m,3H),4.40(d,J＝11.3Hz,1H),3.56-3.33(m,4H),2.30-2.18(m,3H),2.03-1.85(m,6H),1.74(d,J＝15.6Hz,2H),1.14-0.93(m,4H),0.88-0.72(m,3H).
28B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(s,1H),8.08–7.96(m,1H),7.65(t,J＝8.3Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.88–6.74(m,4H),6.71(d,J＝11.8Hz,1H),6.61-6.48(m,3H),4.04(d,J＝11.3Hz,1H),3.20–2.97(m,4H),2.28-2.08(m,3H),2.01-1.80(m,6H),1.54(d,J＝15.6Hz,2H),1.11-0.92(m,4H),0.87-0.72(m,3H).
实施例29
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29
3-(4-((2R,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29A
3-(4-((2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29B
Figure PCTCN2017088015-appb-000087
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(80 mg，0.16mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-胺1n(52mg，0.24mmol)、1-羟基苯并***(43mg，0.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯29a(58mg，白色固体)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI)：695.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯29a(58mg，0.083mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(17mg，0.42mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL)，合并的有机相用依次用饱和氯化铵(50mL)和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29(40m g，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.37(br.s.,1H),7.68(s,2H),7.65-7.60(m,2H),7.43-7.35(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,3H),4.09(d,J＝11.3Hz,1H),2.46(br.s.,2H),2.22(s,3H),1.73(br.s.,1H),1.31-1.15(m,2H),1.08-0.94(m,2H),0.88-0.72(m,2H),0.90-0.69(m,3H).
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29A和3-(4-((2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸29B。
29A：MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
29B：MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
实施例30
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30
3-(4-((2R,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30A
3-(4-((2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30B
Figure PCTCN2017088015-appb-000088
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(80mg，0.16mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-胺2a(63.4mg，0.3mmol)、1-羟基苯并***(40.5mg，0.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(49.8mg，0.26mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.5mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯30a(50mg，白色固体)，产率：45.4％。
MS m/z(ESI)：690.0[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯30a(50mg，0.072mmol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌下加入1mL氢氧化钠(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并的有机相用氯化铵溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用薄层层析法(展开剂：体系A)纯化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30(17mg，白色固体)，产率：29.4％。
MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),8.37(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,2H),4.10 (d,J＝11.1Hz,1H),3.63(t,J＝6.9Hz,2H),3.51–3.43(m,1H)，2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.92(s,6H),1.80–1.68(m,2H),1.06–0.97(m,2H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol；或/和(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流动相A for CO2and B for Ethanol))进行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30A和3-(4-((2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲酰氨基)丙酸30B。
30A：MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
30B：MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
实施例31
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
3-(4-((1R,2R)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31A
3-(4-((1S,2S)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31B
Figure PCTCN2017088015-appb-000089
Figure PCTCN2017088015-appb-000090
第一步
4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(5.50g，13.0mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸31a(3.95g，15.3mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(6.00g，23.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.2mL，47.2mmol)溶于60mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝5/1)的混合溶剂中，反应液在30℃下反应18小时。反应液减压浓缩后加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯31b(7.13g，淡黄色固体)，产率：82.8％。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸
将4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯31b(7.13g，10.7mmol)和85％的磷酸(4.5mL，66.0mmol)溶于50mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩后加入50mL水，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸31c(6.50g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸31c(6.50g，10.7mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(3.90g，21.4mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.10g，16.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.50mL，42.8mmol)溶于60mL二N,N- 二甲基甲酰胺中，反应液在25℃下反应3小时。向反应液中加入250mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇体系)纯化，得到将3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯31d(7.86g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1-56]
第四步
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯31d(7.86g，10.7mmol)和85％的磷酸(4.5mL，64.2mmol)溶于100mL乙腈中，反应液在80℃下反应4小时。反应液浓缩，用3M盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相，用水(120mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31(7.10g，淡黄色固体)，产率：97.8％。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.7Hz,2H),7.27(d,J＝5.0Hz,2H),7.21(d,J＝6.2Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),7.13-7.04(m,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,2H),6.87(d,J＝12.7Hz,2H),5.48(t,J＝6.2Hz,1H),3.73(q,J＝7.0Hz,2H),3.10(s,1H),2.31(s,3H),1.98(s,3H),1.92(s,3H),1.66(ddd,J＝30.3,11.0,4.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,2H),1.14(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Whelk O1(S,S),250×4.6mm I.D.，流动相A for CO2and B for Ethanol；A for CO2and B(50％)for Methanol(0.05％DEA))进行拆分，得到3-(4-((1R,2R)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31A(保留时间：4.95min；ee值：100％)和3-(4-((1S,2S)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基甲酰氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸31B(保留时间：11.28min；ee值：100％)。
31A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),8.49(t,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝10.9Hz,1H),6.89(m,3H),5.31(t,J＝9.7Hz,1H),3.45(dd,J＝12.4,6.7Hz,2H),3.17(t,J＝9.3Hz,1H),2.52(d,J＝7.1Hz,3H),2.24(s,3H),1.88(d,J＝2.0Hz,7H),1.54(d,J＝10.1Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,1H),0.86(m,2H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H).
31B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.49(t,J＝5.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝10.9Hz,1H),6.89(m,3H),5.31(t,J＝9.7Hz,1H),3.45(dd,J＝12.6Hz,6.8Hz,2H),3.17(dd,J＝10.9Hz,7.8Hz,1H),2.51(s,2H),2.24(s,3H),1.88(d,J＝2.3Hz,6H),1.54(d,J＝10.6Hz,1H),1.12(d,J＝7.2Hz,1H),0.88(m,2H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对胰高血糖素诱导的胞内cAMP生成的抑制
本方法以高表达人源胰高血糖素受体(hGCGR)的HEK293细胞株(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)作为试验模型，测试受试化合物在细胞水平对胰高血糖素受体的拮抗作用。HEK293-hGCGR细胞以F12培养基(Invitrogen货号#11765047)附加10％胎牛血清(FBS,GIBCO货号10099141)，在37℃，5％CO2条件下进行培养。实验时，细胞以3000个/孔接种于384孔细胞培养板中(OptiPlate-384,白色,PerkinElmer货号6007290)。化合物先溶解于DMSO，随后梯度稀释至所需的测试浓度，每个化合物设10个浓度点，分别为50μM、16.7μM、5.56μM、1.85μM、0.62μM、0.21μM、69nM、23nM、7.5nM和2.5nM。细胞给予化合物后，再以胰高血糖素(Sigma,0.05nM)刺激细胞，在室温下孵育1小时。随后通过Lance cAMP384Kit试剂盒(PerkinElmer，货号#AD0263)操作说明加入检测液后在室温下继续孵育1小时并按试剂盒说明测定胞内的的环磷酸腺苷(cAMP)水平。通过与空白对照细胞的cAMP水平进行比较，确定各浓度下受试化合物对cAMP生成的抑制程度，随后以化合物对数浓度(化合物浓度的对数值)-抑制水平(抑制率)作量效关系曲线图，并进行非线性回归分析计算出化合物的IC50值。类似的方法适用于测试高表达人源胰高血糖素样肽1受体(hGLP-1R)和胃泌素抑制肽受体(GIPR)的细胞株，用以测定化合物对GCGR的选择性。
本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50数值如表1所示。
表1本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50值
化合物编号 IC50(nM)
4 135
4A 52
4B 166
5 206
11 210
12 98
15 137
16 143
17 134
19 199
19A 120
19B 180
23 231
25 151
28A 42
28B 97
31A 54
31B 88
结论：本发明的优选化合物对GCGR具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物4A和化合物4B的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予化合物4A和化合物4B化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
化合物4A和化合物4B；健康成年SD雄性大鼠6只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700109943。
2.2药物配置与给药
称取3mg的实验药品，加入1mL乙醇，超声至溶液，加入1.5mL PEG400和2.5mL水，同时涡旋混合，配置成0.6mg/mL；
健康成年SD雄性大鼠6只，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为3mg/kg。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时喉部静脉采血0.15mL，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存，给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(For plasma samples):
取20μL样品，加入IS(含有维拉帕米5ng·mL-1和格列本脲50ng·mL-1)的100μL乙腈的溶液中，涡旋混合0.2分钟，13000转/分离心8分钟，然后取70μL上清液加入70μL水中，涡旋混合10分钟，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS***中进行分析。
给药样品处理(For dose sample)：
将给药样品用甲醇和水(1:1,v/v)的混合溶剂稀释至浓度为100ng·mL-1，取100μL稀释后的样品和100μL内标溶液(100ng·mL-1)加入至500μL的IS溶液和600μL水，然后涡旋混合，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS***中进行分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的优选化合物的药代动力学参数如表1所示。
表2化合物4A与化合物4B的药代动力学数据表
Figure PCTCN2017088015-appb-000091
结论：本发明优选的化合物4A和4B具有较好的药代动力学性质。
测试例3、本发明化合物单次口服给药对db/db小鼠随机血糖的影响
实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药后对II型糖尿病模型db/db小鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
受试动物
雄性db/db小鼠42只，9-10周，由南京大学模式动物研究所提供，许可证号：SCXK(苏)2010-0001，并设置阳性对照组和溶剂对照组。
受试物
化合物4、4A、5、19、23、25和28A、WO20150662521中公开的3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸(FORM1)，用乙醇:PEG400:水＝20:30:50配制所需浓度。
给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的乙醇:PEG400:水＝20:30:50，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
试验方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组6只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂，分别于给药前和给药后1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制24小时的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的db/db小鼠的血糖相比较而确定。
实验结果
本发明优选化合物的血糖下降率如表3所示。
表3本发明优选化合物的血糖下降率表
Figure PCTCN2017088015-appb-000092
结论：本发明优选化合物在4小时和6小时均显示出较好的降糖作用。
测试例4、本发明优选化合物连续28天口服给药对db/db小鼠随机血糖的影响
实验目的
观察本发明优选化合物连续28天口服给药后对II型糖尿病模型db/db小鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
受试动物
雄性db/db小鼠100只，9-10周，由南京大学模式动物研究所提供，许可证号：SCXK(苏)2010-0001，并设置阳性对照组和溶剂对照组。
受试物
化合物4A、28A、西他列汀(已上市药物)、WO20150662521中公开的3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-基)苯甲酰氨基)丙酸(FORM1)，用乙醇:PEG400:水＝20:30:50配制所 需浓度。
给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的乙醇:PEG400:水＝20:30:50，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
试验方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组8只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别连续28天口服给予受试药物和溶剂，分别于第1天、第7天、第14天、第21天、第28天给药后8h进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制28天的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的db/db小鼠的血糖相比较而确定。
实验结果
db/db小鼠连续28天口服给予本发明优选化合物4A、化合物28B与西他列汀和WO2015066252的化合物(FORM1)，相比较而言，化合物4A和化合物28B具有明显的降糖效果，优于西他列汀和FORM1，具体如图1所示。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (36)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100001
    其中：
    L选自-C(O)NH-或-NH-C(O)-；
    A1、A2、A3、A4和A5各自独立选自CH、C或N，前提是A1、A2、A3、A4和A5以及与它们连接的碳原子所组成的环中含N的数量为0～2个；
    R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
    R2选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；当A3选自N时，R2不存在；
    R3各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
    R4各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
    R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
    R6选自氢原子或烷基；
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)q原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
    R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    m为0，1，2，3，4或5；
    n为0，1，2，3或4；
    p为0，1，2，3或4；且
    q为0，1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100002
    其中：R1～R5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100003
    其中：R1～R5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)或(V) 或(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100004
    其中：R1～R5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VIII)或(IX)或(X)或(XI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100005
    其中：R1～R5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自C3-6烷基，优选为正丙基。
  7. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代，进一步优选方案，其中所述的苯基进一步被一个或多个甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
  8. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自5～8元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代，其中R2进一步优选为吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、或苯并噁唑，其中所述的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、或苯并噁唑任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代，所述的卤素优选为F。
  9. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代，R3优选为氟代烷氧基，更优选为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3连接至3位(间位)或4位(对位)，m优选为1。
  11. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、卤素或烷基，优选为F，n优选为1。
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    A3选自C；
    R1选自正丙基；
    R2选自烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基或5～8元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、苯基或5～8元杂芳基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代；
    R3选自三氟甲氧基；
    R4选自氢原子或卤素；
    R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
    m为0、1或2；
    n为0、1或2；且
    p为0、1或2。
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100006
    Figure PCTCN2017088015-appb-100007
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100008
    Figure PCTCN2017088015-appb-100009
    Figure PCTCN2017088015-appb-100010
  15. 根据权利要求14任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其消旋体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100011
  16. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100012
    Figure PCTCN2017088015-appb-100013
  17. 根据权利要求16任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100014
  18. 一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100015
    通式(IA)与通式(IB)反应，得到的化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
    其中：
    L1选自-C(O)X；
    L2选自-NH2；
    X选自羟基或卤素；
    Rc选自烷基；
    L选自-NH-C(O)-；且
    R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  19. 根据权利要求18所述的制备方法，其中通式(IA)的制备方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100016
    通式(IC)和通式(ID)或其盐反应，得到通式(IA)化合物；
    其中：
    L1选自-C(O)X；
    X选自羟基或卤素；
    Rc选自烷基；且
    R1、R3、R4、m、n的定义如权利要求1中所述。
  20. 一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100017
    通式(IE)与通式(ID)或其盐反应，得到的化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
    其中：
    X选自羟基或卤素；
    Rc选自烷基；
    L选自-C(O)-NH-；且
    R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，其中通式(IE)的制备方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100018
    将通式(IC)和通式(IB)或其盐反应，得到通式(IE)化合物；
    其中：
    L1选自-NH2；
    L2选自-C(O)X；
    X选自羟基或卤素；
    L选自-C(O)-NH-；且
    R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  22. 一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100019
    其中：
    L1选自-C(O)X；
    X选自羟基或卤素；
    Rc选自烷基；且
    R1、R3、R4、m和n的定义如权利要求1中所述。
  23. 根据权利要求22所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100020
  24. 根据权利要求22所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100021
  25. 一种通式(IE)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100022
    其中：
    X选自羟基或卤素；
    L选自-C(O)-NH-；且
    R1～R5、A1～A5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  26. 根据权利要求25所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100023
  27. 一种根据权利要求22所述的式(IA)化合物的制备方法，其中，所述式(IA)的化合物为具有式(IIA)的化合物：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100024
    所述方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100025
    通式化合物(IIa)与通式化合物(IIb)在碱性条件下反应，得到通式(IIc)；
    Figure PCTCN2017088015-appb-100026
    通式化合物(IIc)在碱性条件下水解，得到通式化合物(IId)化合物；
    Figure PCTCN2017088015-appb-100027
    通式化合物(IId)化合物与通式化合物(IIe)在缩合试剂存在下反应，得到通式化合物(IIf)化合物；
    Figure PCTCN2017088015-appb-100028
    通式化合物(IIf)在碱性条件下水解，得到通式化合物(IIA)；
    其中：
    X选自羟基或卤素；
    Ra，Rb和Rc各自独立地选自烷基；
    R1、R3、R4、m和n的定义如权利要求1中所述。
  28. 根据权利要求27所述的制备方法，其中，所述缩合试剂选自双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)；优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
  29. 根据权利要求27所述的制备方法，其中，所述碱性条件由有机碱或无机碱提供，所述有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶和叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
  30. 一种根据权利要求25所述的式(IE)化合物的制备方法，其中，所述式(IE)化合物为具有式(IIIA)的化合物：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100029
    所述方法包括：
    Figure PCTCN2017088015-appb-100030
    通式化合物(IIIa)在钛酸四异丙酯和氨甲醇存在下反应，得到通式(IIIb)；
    Figure PCTCN2017088015-appb-100031
    通式化合物(IIIb)与通式(IIIc)进行缩合反应，得到通式化合物(IIId)化合物；
    Figure PCTCN2017088015-appb-100032
    通式化合物(IIId)化合物在酸性条件下进行水解反应，得到通式化合物(IIIA)；
    其中：
    Ra、Rb和Rc选自烷基；且
    R1～R5、m、n和p的定义如权利要求1中所述。
  31. 根据权利要求30所述的制备方法，其中，所述酸性条件由无机酸或有机酸提供，所述无机酸选自盐酸或磷酸。
  32. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  33. 一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，其中包括将所述的胰高血糖素受体与根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐或根据权利要求32所述的药物组合物相接触。
  34. 根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或 根据权利要求32所述的药物组合物在制备I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
  35. 根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求32所述的药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
  36. 根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求32所述的药物组合物在制备治疗高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、代谢综合症的药物中的用途。
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