UA54481C2 - Сполуки з аналгезивною дією, спосіб їх отримання, фармакологічна композиція та діагностичний агент на їхній основі - Google Patents

Сполуки з аналгезивною дією, спосіб їх отримання, фармакологічна композиція та діагностичний агент на їхній основі Download PDF

Info

Publication number
UA54481C2
UA54481C2 UA99074131A UA99074131A UA54481C2 UA 54481 C2 UA54481 C2 UA 54481C2 UA 99074131 A UA99074131 A UA 99074131A UA 99074131 A UA99074131 A UA 99074131A UA 54481 C2 UA54481 C2 UA 54481C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
сно
independently
defined above
Prior art date
Application number
UA99074131A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Бенджамін Пелкман
Едвард Робертс
Original Assignee
Астра Фарма Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Фарма Інк. filed Critical Астра Фарма Інк.
Publication of UA54481C2 publication Critical patent/UA54481C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Abstract

У даній заявці описуються і заявляються сполуки загальної формули (І), де m дорівнює 0 або 1 і n дорівнює 1 або 2, а також їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, які включають нові сполуки, та їх використання в терапії, особливо у втамуванні болю. (I)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук з азотом в кільці, способу їх одержання, їх застосування та 2 фармацевтичних композицій, що містять ці нові сполуки. Нові сполуки, можна застосовувати в терапії, особливо для лікування болю.
Засновки здійснення винаходу і відомий рівень техніки 5-пецептор було ідентифіковано як такий, що відіграє роль в багатьох функціях організму, таких як серцево-судинна та больова системи. Ліганди для 5-рецептора можуть, отже, знайти потенційне використання в то якості аналгезивних і/або антигіпертензивних засобів. Було також виявлено, що ліганди для 5-рецептора мають імуномоделюючу активність.
Нині проведено ідентифікацію принаймні трьох різних популяцій опіоїдних рецепторів (М, 5 та К), і всі три виявляються як в центральній, так і периферійній нервових системах багатьох видів тварин, включаючи людину. 15 Аналгезію спостерігали на різних моделях тварин, коли були активовані один чи кілька з цих рецепторів.
За рідкими винятками, доступні зараз селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидами за природою і не придатні для введення системними шляхами. Деякі непептидні 5-антагоністи стали підхожими протягом деякого останнього часу (Для огляду див. Такетогі апа Рогіодпезе, 1992, Апп. Кеу. Рпагтасої, Тох., 32: 239 - 269.4).
Ці сполуки, наприклад, налтриндол, характеризуються надто слабкою (тобто слабшою в 10 разів) селективністю 20 для зв'язування 5-рецептора порівняно з М-рецептором та не виявляють аналгезивної активності, факт, який означає потребу в розробці високоселективних непептидних 5-лігандів.
Таким чином, проблемою, що лежить в основі даного винаходу, було відкриття нових аналгетиків, що мають підвищену аналгезивну дію, а також покращений профіль побічної дії порівняно з сучасними М-агоністами та потенційну пероральну ефективність. Га 25 Аналгетики, що були ідентифіковані і відомі з попереднього рівня техніки, мають багато недоліків, які о виявляються в тому, що вони мають погану фармакокінетику та не виявляють аналгезивної дії при введенні системними шляхами. Окрім, того, було підтверджено документами, що більш прийнятні сполуки, описані у відомому рівні техніки, виявляють також значну судорожну дію при системному введенні.
Зазначену вище проблему, було розв'язано шляхом розробки нових сполук, що мають кільце піперидину, яке че 30 може бути 5-членним, б--ленним або 7--ленним азот-вмісним кільцем, як буде описано нижче.
Опис винаходу со
Нові сполуки відповідно до цього винаходу визначаються загальною формулою (1): «І
А.В "М « 35 7» Іс) () сн асСНе) м 2)а 1 1 в! « 40 де: - с т - дорівнює 0 або 1; й п - дорівнює 1 або 2; "» В - вибирають з водню; розгалуженого або нерозгалуженого С.-Св-алкілу; Сз-Св-циклоалкілу;
С,-Су(алкілциклоалкілу), де алкіл являє собою С .-С»-алкіл і циклоалкіл являє собою Сз-Се-циклоалкіл; бензилу; 45 сл -ї-(снНуп-снееСН, ; щ» --(сну)-ва, е де б являє собою гідроароматичну або гетероароматичну групу, що має 5 або 6 атомів, і де гетероатоми о 20 вибирають зО, 5 і М; "-ь -сн-5 ; де п-:0 або 1; 55 Се-Сіо-арилу або гетероарилу, що має від 5 до 10 атомів, вибраних з будь-якого атому С, 5, М і О, де арил
ГФ) або гетероарил може бути необов'язково і незалежно заміщений 1 чи 2 замісниками, незалежно вибраними з юю водню, СНз, (СН2)рСЕз, галогену, СОМА?В", СООВ, СОР, (СНо)рМА УВУ, (СНо)рСНа(СНо)рВОв в, (СНо)р8Оов (СН2)р302Ме, де В і КУ, кожен незалежно такі, як визначено вище для К, та р дорівнює 0,1 або 2; во (С4-Со-алкіл)-(Св-Сіо-арил) або (С.і-Со-алкіл) гетероарил, причому гетероарильні фрагменти мають від 5 до атомів, вибраних з С, 5, М і 0, і де арил або гетероарил може бути необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з будь-якого замісника водню, СН з, СОМ, Ссоор, Сов, (СНО), (СнозеснаУ (сно), (СН2)д502в, (СНо)д802МА ї (СНо)дДОВ", де В" і В, кожен незалежно, такий, як визначено вище для Вії а дорівнює 0,1 або 2; 65 А являє собою в о ві о . в' ей х бм-8 хх В! Ї 2 гуаш й "ра 1 1 г) 2 , 7 | р о де: м в Ї Ї й . д у в" д' » х м їй т де шля ту Та, 7 й де ВЗ, в", 8, ВУ, во В, В, ВЗ В, Во, Вб р в8, кожен незалежно, такі як визначено вище для
В", ї де, кільце фенілу кожного замісника А може бути необов'язково і незалежно заміщеним 1 або 2 замісниками 7! та 77, які, кожен незалежно, вибирають з водню, СН з, (СНо),СЕз, галогену, СОМАВ2В, СО», сов, (СНОМ, (СНО) СНа(СНо) ЗОВ, (СНо)ї80»82 і (СНо);302МВ2В, де В? і КЗ, кожен незалежно, такі, як визначено вище для КВ, та де г дорівнює 0,1 або 2; Х являє собою О, 5 або МЕ "У, де КУ такий, як визначено для В.
В являє собою заміщений або незаміщений ароматичний, гетеро ароматичний, гідроароматичний або с гетерогідроароматичний фрагмент, що має від 5 до 10 атомів, вибраних з будь-якого атома С, 5, М та 0, г) необов'язково та незалежно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, СН з, (СНоОХСЕ з, галогену, (СНоЖСОМА?В?, (СНоДМАе?В!, (СНоДСОВ?, (СНоСООВ?, Ов, (СНоХЗОВ?, (СНоЙЗО»В?. і (СН.)ЗО,МеВ, де ЕК і ВУ, кожен незалежно, такі, як визначено вище для В, і і дорівнює 0,1, 2 або 3. -
До обсягу даного винаходу включені також фармацевтичне прийнятні солі сполук формули (І), а також їх ізомери, гідрати, ізоформи та проліки. (2,0)
Більш прийнятні сполуки по винаходу являють собою сполуки формули (І), де «
В! вибирають з бензилу: « -й-(СНАн-СнееСН, ;
ІС в) -(сндд-в, де С являє собою гідроароматичну або гетероароматичну групу, що має 5 або 6 атомів і де гетероатоми « вибирають зО, 5 і М; та
Р ші
Фон . ,» і де п-:0 або 1;
А вибирають з будь-якого одного з (9) в (о) 6 Й о ек по тк-5 2 зи не з ії ув їх " ї бе 70 в" и - д'є з 2
Ї ве 2 о) та (9) 1 4 7 2 іФ) де В9, в", 8, 9, 5 в і 8, кожен незалежно, такі, як визначено вище для Б 7, і 77, 72 та Х, кожен ко незалежно, такі, як визначено вище;
В вибирають з фенілу, нафтилу, індолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу, бензотіофенілу, пірилу, бо фуранілу, хінолінілу, ізохінолінілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклопентилу, циклопентенілу, інданілу, інденілу, тетрагідронафтилу, тетрагідрохінілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу та індазолінілу, кожен з яких необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, СНз, СЕз, галогену, -«СНОХСОМе В, «СНоДМАВ?В, «СНоСОВ, -«С(СНоЖСО»В? та -ОБ2, де ї дорівнює о або 1, і де В" і ВЕ? такі, як визначено вище. 65 Особливо прийнятні сполуки являють собою сполуки формули (І), де
В" являє собою (С.4-Со-алкіл) феніл і водень;
А являє собою - 9 то, - й М-5 7
М я
В! о 7 або 7 ій де ВЗ, В", 28, ВУ, кожен, являють собою етиленову групу, і 71 і 727 такі, як визначено вище;
В являє собою феніл або нафталін і т та п, кожен, дорівнюють 1 або т дорівнює 1 і п дорівнює - 0.
Замісники А і В, відповідно, можуть бути необов'язково заміщені в будь-якому положенні кільця.
Терміном "галоген" називається хлор, фтор, бром і йод.
Терміном "арил" називається ароматичне кільце, що має від Є до 10 атомів вуглецю, таке як феніл і нафтил.
Терміном "гетероарил" називається ароматичне кільце, в якому один чи кілька з 5 - 10 атомів у кільці являють собою елементи, інші ніж вуглець, такі як М, З та 0.
Терміном "гідроароматичний" називається структура частково або повністю насиченого ароматичного кільця, що має 5 - 10 атомів вуглецю у кільці.
Терміном "гетерогідроароматичний" називається структура частково або повністю насиченого ароматичного
Кільця, в якій один чи кілька з 5 - 10 атомів в кільці є елементами, іншими, ніж вуглець, такими як М, З та 0.
Терміном "ізомери" позначаються сполуки формули (І), які відрізняються положенням їх функціональної групи
Мабо орієнтацією. Терміном "орієнтація" називаються стереоізомери, діастереоізомери, регіоїзомери та енантіомери.
Терміном "ізоформи" позначаються сполуки формули (І), які відрізняються їх кристалічною решіткою, такі як Га
Кристалічна сполука та аморфні сполуки.
Терміном "проліки" називаються фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, складні ефіри і аміди, так і) щоб продукт біоперетворення такої похідної, який утворюється, був активним лікарським засобом. Посилання на публікацію Соодтап апа Сіїтап5, Те РНагтасоіодіса! разіз ої Тпегареціїсв, вій ей., МеОгам-НІіЇ, пі. Еа. 1992, "Віоігапатогтайоп ої Огидв, р.13 - 15, що описує проліки взагалі, включається тут таким чином. --
Нові сполуки даного винаходу можна використовувати в терапії, особливо для лікування різних хворобливих станів, таких як хронічний біль, гострий біль, раковий біль, біль, викликаний ревматоїдним артритом, мігрень, 09 вісцеральний біль і так далі. Цей список, однак, не повинен тлумачитись як вичерпний. Й
Сполуки винаходу придатні в якості імуномодуляторів, особливо для аутоїмунних хвороб, таких як артрит, « для повношарових шкірних шматків, органів-трансплантатів і аналогічних хірургічних потреб, для колагенових хвороб, різних алергій, для використання в якості протипухлинних засобів і антивірусних засобів. юю
Сполуки винаходу можна використовувати при хворобливих станах, де має місце дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів або опіоїдні рецептори беруть участь в цій парадигмі. Вона може включати використання мічених ізотопами варіантів сполук винаходу в діагностичних методиках і в застосуваннях для « одержання зображень, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ).
Сполуки винаходу можна використовувати для лікування діареї, депресії, нетримання сечі, різних психічних - с хвороб, кашлю, набряку легень, різних шлунково-кишкових порушень, спинального ушкодження і звикання до а надмірного вживання лікарських засобів, включаючи лікування від зловживання алкоголем, нікотином, опіоїдами "» та іншими лікарськими засобами, і порушень симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії.
Сполуки винаходу можна використовувати в якості аналгезивного агента для застосування під час загальної анестезії та для надання допомоги контрольованою анестезією. Комбінації агентів з різними властивостями 1 часто використовують для досягнення балансу дій, необхідних для підтримання анестезуючого стану 1» (наприклад, амнезії, аналгезії, м'язової релаксації і седативного ефекту). До цієї комбінації включають анестетики, що вводяться інгаляцією, снотворні засоби, анксіолітики, нейром'язові блокатори і опіоїди.
Її Сполуки даного винаходу в міченій ізотопом формі можна використовувати в якості діагностичного засобу. со 50 До обсягу даного винаходу включається також застосування будь-якої з сполук по наведеній вище формулі (І) для виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якого з станів, що обговорюються вище. - Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, який страждає на будь-який з обговорюваних вище станів, за допомогою якого ефективну кількість сполуки відповідно до зазначеної вище формули (І) вводять пацієнту, який потребує такого лікування.
Способи одержання о Сполуки формули (І), як описано вище, можна одержати арилуванням аміну формули (І): юю ми 60 Ф! (І ті М п в' де В", тіп такі, як визначено вище в формулі (І), і МУ являє собою А або В, як визначено вище в формулі б5 (І), арилюючим агентом формули (111):
МУ-5 (ІІ)
де МУ являє собою А або В, як визначено вище в формулі (І), і 7 являє собою підхожий замісник, тобто реакційноспроможний компонент, підхожий для використання в певному способі, що має бути відомим фахівцю у цій галузі, більш прийнятне, галоген, трифлат (СЕ 3503-), мезилат (СН5з5ЗО3-), тозилат (СНз(СеНа)5Оз-), трибутилолово, триацетоксисвинець, діарилвісмут, борат (В(ОН)»), купрат або інші групи, відомі у цій галузі. Арилування можна каталізувати металами, більш прийнятне, Си, Мі, Ра або їх підхожими солями, комплексами, оксидами або гідроксидами. 4-Амінопіперидин наведеної вище формули (Ії) можна перетворити повністю або частково на його відповідний аніон обробкою основами, більш прийнятне, триетиламіном, 4-диметиламінопіридином, К»СОз, Маон, Ман, діїзопропіламідом літію, трет-бутоксидом натрію чи таке інше, 7/0 до або під час процесу арилування. Реакцію можна проводити в присутності комплексоутворюючих реагентів, більш прийнятне, трифенілфосфіну, трифеніларсину, дибензиліденацетону, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу, 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцену, кисню або інших таких сполук, відомих у цій галузі. Реакцію можна необов'язково проводити в присутності одного чи кількох розчинників, таких як толуол, дихлорметан, тетрагідрофуран, диметил-формамід, діоксан, ацетонітрил чи /5 диметилсульфоксид або в суміші розчинників.
В! і замісники на А та В сполук формули (І), як визначено вище, можна модифікувати після або під час одержання (І) з (ІІ) і (ПІ) у способи, відомі у цій галузі, наприклад, відновленням, окисленням і алкілуванням.
Амін формули (Ії) можна одержати відновним амінуванням кетону формули (ІМ): о 9 (М) ті М )а і й сч де В", В, ВУ, т та п такі, як визначено вище в формулі (І), заміщеним ариламіном (М):
МІ--МН» (М) і) де МУ такий, як визначено вище в формулі (І).
Відновне амінування можна проводити в одно- або двостадійний спосіб, що включає використання кислоти
Бронстедта або Льюїса і відновлювального агента. Підхожими кислотами є сірчана кислота, поліфосфорна -" де
Зо Кислота, 4-толуолсульфонова кислота, ізопропоксид титану, трихлорид алюмінію, діетиловий ефірат трифториду бору чи таке інше. Підхожими відновлювальними агентами є водень в присутності каталізатора, со більш прийнятне, Ра, Ра-С, РІК(ОН)», РІ», КРИ-С або нікель Ренея, борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, «Е літіиалюмініигідрид, диборан, діїзобу-тилалюмінійгідрид чи таке інше. Реакцію можна проводити в присутності одного чи кількох розчинників, які можуть бути органічними або неорганічними, таких як толуол, дихлорметан, - прості ефіри, спирти, оцтова кислота, вода або суміші розчинників. ю
В ї замісники на М/ сполуки (ІЇ), як визначено вище, можна модифікувати після або під час одержання (І) з (ПУ ї (І) у способи, відомі у цій галузі, наприклад, відновленням, окисленням чи алкілуванням, після або під час одержання (ІЇ) з (ІМ) і (М). «
Сполуки формули (ІІ), (М) Її (М) можуть бути комерційне доступними, їх можна одержати згідно з 70 літературними методиками або у способи, відомі в даній галузі. - с Винахід тепер буде описуватися більш докладно за допомогою наведених далі прикладів, що не повинні й ніяким чином розглядатися, як обмеження винаходу. и"? Приклади
Приклад 1 () Одержання 4 -(М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М, М-діетилбензаміду (сполука 1) ос о) р "о «їз» М їз р. МН те С - її т іФ) Т(Оі-Рг)л (14,8мл, Б5Оммоль) додавали до суміші 4-аміно-(М,М-діетил)/бензаміду (4,81г, 25ммоль) і ко 1-бензил-4-піперидону (6,95мл, 37,5ммоль) при кімнатній температурі. Суміш обробляли ультразвуком при 407С протягом 2 годин та перемішували при 6б07С протягом 15 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані і 6о додавали ЕЮН (100Омл) та гранули Мавн, (з,5г, 9УІммоль). Після перемішування протягом 1 години при 0"С і 20 годин при кімнатній температурі, додавали 1 ММН.ОН (5Омл) . Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, розбавляли СН 5Сі» (10Омл) і фільтрували крізь шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар екстрагували СНьСі» (100мл) і об'єднані органічні фази промивали Мансо» (водний, насичений, 10Омл) та сушили над К»СОз. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт 65 Від РаМе до МЕ»СО) та кристалізацією (РіМе), одержуючи названу в заголовку сполуку 1 (7,48г, 8290) у вигляді твердого матеріалу бежевого кольору.
ІЧ (КВг): 3343, 2939, 1608, 1528, 1459, 1422, 1339, 1285, 1174, 1091, 981, 827, 73Бсм". "НЯМР (СВСІ8): 7,32 (д, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 3,72 (шир. с, 1Н), 3,53 (с, 2Н). 3,42 (шир. д, 4Н), 3,32 (шир. с, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,02 (д, 2Н), 1,48 (к, 2Н), 1,17 (т, 6Н).
З3С ЯМР (СОС15): 171,7, 148,1, 138,3, 1291, 128,5, 128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1, 52,2, 49,8, 41,5 (шир.), 32,4, 13,6 (шир.).
Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з РиМе.
Аналіз. Розраховано для СозНз41Мз0:
С, 75,58; Н, 8,55; М, 11,50.
Знайдено: С, 75,58; Н, 8,63; М, 11,31. (ї) Одержання 4-Мо-(1-бензялпіперидин-4-іл)аміно|М,М-діетилбензаміду (сполука 2) о усю ше
М я (2)
Суміш 4-(М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 1) (0,58г, 1,59ммоль), РзВі (0,84г, 1,9О0ммоль) і Сщ(ОАс)», (0,43г, 2,38ммоль) в РиМе (25мл) нагрівали при 1107С протягом 15годин. с Додавали РНзВі (0,84г, 1,9О0ммоль) і СщОАс)» (0,43г, 2,3в8ммоль) та суміш перемішували при кип'ятінні із о зворотним холодильником протягом 6 годин. Додавали РизВі (0,84г, 1,9О0ммоль) і СщОАс)» (0,43г, 2,3вммоль) та суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 15годин, залишали для охолоджування і гасили ТММНАОН (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, розбавляли Е(ОАс (25мл) і фільтрували крізь шар целіту?Ф). Шари в фільтраті поділяли, темно-синій водний шар -ж7 екстрагували ЕЮАс (25мл) і об'єднані органічні фази промивали НьО (50мл) і насиченим сольовим розчином со (25мл) та сушили над К»еСОз. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від РаиМе до Ме20), одержуючи названу в заголовку сполуку 2 (0,33г, 4790) у вигляді безбарвного масла. «
ТН ЯМР (СОСІв): 7,53 (т, 2Н), 7,29-7,18 (м, 8Н), 7,01 (д, 2Н), 6,58 (д, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 3,49 (с, «Е 2Н), 3,42 (д, АН), 2,95 (д, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,92 (д, 2Н), 1,51 (к, 2Н), 1,17 (т, 6Н).
ІЗН ЯМР (СОСІ8): 171,5, 149,0, 143,6, 138,2, 129,5, 1291, 128,7, 128,2, 128,1, 127,0, 126,7, 12554, юю 116,0, 63,1, 55,5, 53,3, 40 (шир.), 30,7, 13 (шир.).
Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в суміші простий ефір/ЕгЮН до охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОСІ. «
ІЧ (КВг): 3423, 2975, 2934, 2529, 1606, 14581285, 1094, 750, 705 см". -о 70 Аналіз. Розраховано для СооНз5МзО"НСІ"Нь»О: С, 70,21; Н, 7,72; М, 8,47 с Знайдено С, 70,02; Н, 7,61; М, 8,35. :з» Приклад 2 (ЇЇ Одержання 4-|М-(1-бензилпіперидин-4-іл)-4-метиланіліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 3) т а у н й ї» - її ь о о 50 М й Су (3)
Суміш 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 1) (0,37г, 1,00ммоль), три-4-толілвісмуту (1,59г, З, ЗОммоль) і СщЩОАс)» (0,54г, З. О0Оммоль) в РиМе (2Омл) нагрівали при кип'ятінні із
Ф) зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш залишали для охолоджування і гасили Н 20 (2мл). Суміш ка перемішували протягом годин, розбавляли ЕЮАс (25мл) і фільтрували крізь шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар екстрагували ЕОАс (25мл) і об'єднані органічні фази промивали НоО (5Омл) і насиченим бо бсольовим розчином (25мл) та сушили над МазО;. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від СНЬСІ» до 8906 Меон/СН»осСІі»), одержуючи названу в заголовку сполуку З (0,09Гг, 2090) у вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (СОСІв): 7,30-7,16 (м, 9Н), 6,94 (д, 2Н), 6,52 (д, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 348 (с, 2Н), 342 (д,
АН), 2,93 (д, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,07 (т, 2Н), 1,90 (д, 2Н), 1,50 (к, 2Н), 1,16 (т, 6Н). 65 ЗС ЯМР (СОСІ8): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1, 130,2, 130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4, 53,3, 41 (шир.), 30,5, 21,0, 13 (шир.).
Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірі до охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОЇ.
ІЧ (КВог): 2936, 2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 742, 701 см".
Аналіз. Розраховано для СзоНзУМзО"НСМО.5 НьО: С, 71,91; Н, 7,84; М, 8,39.
Знайдено С, 71,75; Н, 7,83; М, 8,32.
Приклад З
Одержання 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)-1-нафтиламіно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 4) о т а.
М ф й о 9 (4)
Суміш 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 1) (0,37г, 1,00ммоль), три-1-нафтилвісмуту (0,53г, 1,20ммоль) і Сщц(ОАс)» (0,27г, 1,50ммоль) в РиМе (20мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 17год. Три-1-нафтилвісмут (0,53г, 1,2О0ммоль) і СщОАс) » (0,27тг, 1,50ммоль) додавали при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 22год, залишали для охолоджування і гасили 1 ММН ОН (5мл). Суміш перемішували протягом 30 сч ов ХВИЛИН, розбавляли Е(Ас (25мл) і фільтрували крізь шар целіту?Ф. Шари в фільтраті поділяли, темно-синій водний шар екстрагували ЕАс (25мл) і об'єднані органічні фази промивали НО (50мл) і насиченим сольовим (о) розчином (25мл) і сушили над К»СОз. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від РиМе до Ме»СО), одержуючи названу в заголовку сполуку 4 (0,41г, 8395) у вигляді коричнюватого твердого матеріалу. «- зо ІЧ (КВ): 2939, 2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099, 783 см".
ТН ЯМР (СОСІ8): 7,87 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31 (д, МН), со 7,28-7,19 (м, 5Н), 7,17 (д, 2Н), 641 (д, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,40 (д, 4Н), 2,89 (д, 28), 211 «Ж (т, 2Н), 2,08 (шир. с, 2Н), 1,50 (шир. с, 2Н), 1,14 (т, 6Н).
ЗС ЯМР (СОСІ5): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2, 128,1, 1280, ч 127,0, 126,4, 126,2, 126,1, 124,6, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5, 53,3, 40 (шир.), 30,4, 13,5 (шир.). ІС)
Аналітичний зразок одержували перекристалізацією з ЕЮН
Аналіз. Розраховано для Сзз3зНаз7О:
С, 80,61; Н, 7,59; М, 8,55 «
Знайдено: С, 80,48; Н, 7,41; М, 8,52.
Приклад 4 - с Одержання 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2-нафтиламіно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 5) (о) поту у, її й с «г» М в. о 50 (5) "З Суміш 4-(М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 1) (0,67г, 1,8Зммоль), три-2-нафтилвісмуту (0,97г, 2,20ммоль) і Сщц(ОАс)» (0,50г, 2,75ммоль) в РиМе (З5мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 15год. Додавали три-2-нафтилвісмут (0,97г, 2,20ммоль) та СЩОАс)2 2 (0,50г, 2,75ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 22 годин. Додавали
ГФ) три-2-нафтилвісмут (0,97г, 2,20ммоль) і Сц(ОАс)» (0,50г, 2,75ммоль). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 70 годин суміш залишали для охолоджування і гасили 1 ММН ОН (1Омл). Суміш де перемішували протягом 30 хвилин, розбавляли ЕЮдАс (З5мл) і фільтрували крізь шар целітуФ. Шари в фільтраті поділяли, темно-синій водний шар екстрагували ЕЮАс (З5мл) і об'єднані органічні фази промивали НьО (75мл) 60 та насиченим сольовим розчином (З5мл) і сушили над Мо5О4. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від РиМе до Ме»СО), одержуючи названу в заголовку сполуку 5 (0,63г, 7090) у вигляді коричневого масла, яке тверділо при стоянні.
ІЧ (КВо): 2935, 2807, 1614, 1510, 1424, 1284 см".
ТН ЯМР (СОСІв): 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,74 (д, ШУ, 7,48-7,42 (м, ЗН), 7,27-7,21 (м, 7Н), 7,10 (дд, 1Н), 65 6,66 (д, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 3,43 (шир. с, 4Н), 2,94 (д, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,57
(м, 2Н), 1,17 (т, 6Н).
З3С ЯМР (СВСІ): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2, 131,2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0, 127,5, 1274, 127,2, 126,9, 126,2, 125,4, 125,3, 116,8, 63,0, 55,8, 53,3, 41 (шир.), 30,7, 13,6 (шир.).
Аналітичний зразок одержували з Меон.
Аналіз. Розраховано для С3з3Наз7Мз3О:
С, 80,61; Н, 7,59; М, 8,55
Знайдено С, 80,35; Н, 7,59; М, 8,46.
Приклад 5 70 Одержання М,М-діетил-4-(М-піперидин-4-іланіліно)бензаміду (сполука 6) о вдо
А х о
М
Н
(6)
Розчин 4-|М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 2) (1,21г, 2,74ммоль) в Меон (25мл)гідрували при 4,219атм (бОпсі) протягом 4 днів в присутності каталітичної кількості РЯ(ОН)» на вугіллі.
Суміш фільтрували крізь шар целіту?), концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від СНьЬСі» до СНьсСіІ./Меон (9:1) ії до СНЬСІО/Меон/МнН.АонН (водний, концентрований) (80:18:2), одержуючи названу в заголовку сполуку 6 (0,62г, 6495) у вигляді безбарвного масла. Га
ТН (СОС): 7,37 (т, 2Н), 7,25-7,22 (м, ЗН), 7,01 (д, 2Н), 6,61 (д, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 3,42 (шир. д, 4Н), о 3,17 (д, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,00 (д, 2Н). 1,71 (шир. с, 1Н), 1,41 (к, 2Н), 1,18 (т, 6Н). 3С ЯМР (СОСІЗ): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4, 41 (шир), 28,7, 13,5 (шир.).
Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірідо ж7 охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НС. со
ІЧ (КВг): 3426, 3359, 2936, 2722, 1603, 1473, 1281, 1091, 708, 503 см".
Аналіз. Розраховано для Со»НооМзО"НСІ"НьЬО: С, 65,09; Н, 7,95; М, 10,35. «
Знайдено С, 65,37; Н, 7,94; М, 10,38. «г
Приклад 6
Зо Одержання М,М-діетил-4-(М-піперидин-4-іл|-1-нафтиламіно)бензаміду (сполука 7) о в) ря шо що
А о « ше ї - Ї ;» н 7 с Розчин 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)-1-нафтиламіно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 4) (0,22г, 045ммоль) в
ЕЮН (2Омл)гідрували при 4,219атм (бОпсі) протягом 64 годин в присутності каталітичної кількості РЯ(ОН)» на ве вугіллі. Суміш фільтрували крізь шар целіту?), концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від їх СНоСІ» до СНЬСІО/Меон (9:1) до СНЬСІО/Меон/мМмн.анН (водний, конц.) (80:18:2), одержуючи названу в заголовку 5о сполуку 7 (0,12г, 6796) у вигляді безбарвного масла, яке тверділо при стоянні. со ІЧ (КВо): 2942, 1609, 1512, 1448, 1280 см". - ТН ЯМР (СОСІ8): 7,86 (т, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,30 (д, МН), 7,18 (д, 2Н), 6,42 (д, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,40 (шир., д, 4Н), 3,06 (д, 2Н), 2,79-2,63 (м, ЗН), 2,03 (шир.с, 2Н), 1,39 (шир.с, 2Н), 1,14 (т, 6Н).
ЗС ЯМР (СОСІщ): 171,6, 1494, 138,7, 134,8, 133,3, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3, 126,1, 126,0, о 124,4, 124,2, 112,1, 56,1, 46,0, 41 (шир.), 31,3, 13,4 (шир.).
Аналіз. Розраховано для Соб6Ніз1М30"1,25Н250: С, 73,64; Н, 7,96; М, 9,91. ко Знайдено С, 73,77; Н, 7,54; М, 9,96.
Приклад 7 60 Одержання М,М-діетил-4-(М-піперидин-4-іл|-2-нафтиламіно)бензаміду (сполука 8) б5 ра ші і - Є
І ОЗ
М
' н (1-Хлоретил)хлорформіат (5вмкл, О,5Зммоль) додавали до розчину 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2-нафтиламіно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 5) (105мг, 0,21ммоль) в дихлоретані (2,5мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 17 годин і потім залишали для охолоджування до кімнатної температури та концентрували. Додавали метанол 79 (2,5мл) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин, залишали для охолоджування і концентрували. Залишок поділяли між СН 2Сі» (1Омл) і 1 ММН.ОН (1Омл). Шари поділяли і органічну фазу промивали НьО (1Омл) та насиченим сольовим розчином (1Омл) і сушили над К»ьСОз. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від СНЬСІ» до СНЬСІ»/Меон/МнН.оНн (водний, концентр.) (85:13,5:1,5) і верх (ІСпгоРгер КР-18, елюювання з кількостями, що збільшуються 0,190 тФО/Месм в 0,195 ТФО/Н2»О), одержуючи названу в заголовку сполуку 8 (ЗОмг) у вигляді трифторацетату.
ІЧ (нерозбавлений): 3420, 1680, 1600 см". "ІН ЯМР (СОСІз5, сіль ТФО) а: 1,10 (6Н, М), 1,78 (2Н, му), 2,10 (2Н, м, СН(СНСН(ЮСН(СН)), 3,00 (2Н, м,
СН(СНІМНеОН(СН)), 3,35 (БН, м), 4,15 (1Н, м,), 6,65 (2Н, м), 7,00 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,40 (ЗН, м), 7,75 (ЗН, м, Аг). с
Приклад 8
Одержання 4-((М-(1-(2-фенілетил|піперидин-4-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 9) Го) (9) оо
А й - с їй «
З5 (5) ів) (2-Брометил)бензол (0,18мл, 1,30ммоль) додавали при перемішуванні до охолодженого льодом розчину
М,М-діетил-4-(М-піперидин-4-іланіліно)бензаміду (сполука 6) (0,21г, О0,59ммоль), ЕБМ (0,1Омл, 0,75ммоль) та каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину в СНоСі» (мл). Перемішувану суміш витримували до досягнення « кімнатної температури протягом 5 годин, нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 16 з 70 годин, залишали для охолоджування до кімнатної температури, розбавляли СН 5Сі» (1Омл) і промивали НьО с (15мл), насиченим сольовим розчином (15мл) й сушили над К»СОз. Суміш фільтрували, концентрували і "з залишок очищали хроматографією (градієнт, від РаиМе до РиМе/Ме» СО (1:2)), одержуючи названу в заголовку сполуку 9 (0,11г, 4095) у вигляді безбарвного масла, яке тверділо при стоянні. 415 ІЧ (КВо): 2928, 1612, 1504, 1437, 1280, 1980, 754 см". с ТЕ ЯМР (СОСІз): 7,36 (т, 2Н), 7,30-7,15 (м, 8Н), 7,01 (д, 2Н), 6,61 (д, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,42 (шир. д, 4Н), 3,08 (д, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,97 (д, 2Н), 1,55 (к, 2Н), 1,18 (т, 6Н). ве ЗС ЯМР (СОСІ8): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4, 128,1, 126,8, 126,1, 12554, «» 116,1, 60,6, 55,5, 53,5, 41 (шир.), 33,9, 30,7, 13,6 (шир.). со 50 Аналіз. Розраховано для СзоНазУМ3070,2С3зНеО: С, 78,66; Н, 8,24; М, 8,99.
Знайдено С, 78,55; Н, 7,75; М, 8,91. - Приклад 9 () Одержання 3-І|М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 10)
ОА я ю о ю М (10)
Ті (01-Рг). (0,70мл, 2,37ммоль) додавали до суміші З-аміно-(М,М-діетил)бензаміду (15Омг, 0,78ммоль) і 65 1-бензил-4-піперидону (0,18мл, 0,97ммоль) при кімнатній температурі. Суміш обробляли ультразвуком при 407 протягом бгодин і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані і додавали ЕЮН, (Б5мл) та Мавн, (75мг, 1,98ммоль). Після перемішування протягом 1 години при ОС і 2 днів при кімнатній температурі, додавали 2 ММНАОН (Б5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, розбавляли СН Сі» (1Омл) і фільтрували крізь целіт?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар екстрагували СНьЬСІ» (Зх1Омл). Об'єднані органічні фази промивали 1095 НС (2х15мл). рН об'єднаних органічних екстрактів встановлювали до 10 за допомогою 2 н Маон і екстрагували СНоСІ». (3Хх10мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»зО), фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (ЕЮОАс:гептан:ЕїМ, 9:1:0,1), одержуючи названу в заголовку сполуку 10 (173 мг, 6195) у вигляді блідо-жовтого густого масла.
ІЧ (нерозбавлений): 3333, 1612 см".
ТН ЯМР (СОСІв): 7,40-7,10 (7Н, м), 6,55 (2Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,22 (4Н, м), 2,80 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,43 (2Н, м), 1,20 (ЗН, м), 1,05 (ЗН, м).
ЗС ЯМР (СОСІЗ): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8, 110,6, 630, 52,2, 49,8, 43,1, 38,9, 32,4, 14,1, 12,8.
Аналіз. Розраховано для СозНзіМ3зО"НСІ2,1Н250: С, 63,07; Н, 8,28; М, 9,59.
Знайдено С, 63,19; Н, 7,94; М, 9,25. (ї) Одержання 3-|М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аніліне|-М,М-діетилбензаміду (сполука 11) у
М . ще
М
У о о (11)
Суміш 3-(М-(1-бензилпіперидин-4-іл). аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 10) (ЗбОмг, 0,98ммоль), РПзВі «- (1,10г, 2,50ммоль) і Сщ(ОАс)» (0,45г, 2,48ммоль) у толуолі (1Омл) нагрівали при 1107С протягом 12 годин.
Додавали іншу порцію СЩОАс)» (0,45г) і суміш нагрівали при 1107С протягом додаткових 12 годин та залишали (2,0) для охолоджування до кімнатної температури. Додавали воду (1Омл) і суміш фільтрували крізь целіт?. Шари в « фільтраті поділяли і органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»зоО, і концентрували'. Хроматографія залишку (ЕЮОАс/гептан, 9:1) давала названу в заголовку сполуку 11 (255мг, 5995) Ж зв У вигляді блідо-жовтого густого масла. ю
ІЧ (нерозбавлений) 3056, 3010, 2937, 2810, 1629 см".
ТН ЯМР (СОСІв): 7,40-6,60 (14Н, м), 3,80 (1ІН, м), 343 (4Н, шир. с), 3,20 (2Н, шир. с), 2,90 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,48 (2Н, м), 1,20 (ЗН, шир.), 1,00 (ЗН, шир., с). «
ЗС ЯМР (СОСІ8): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9, 119,7, 117,5, 116/5, 62,9, 55,3, 53,2, 43,0, 39,0, 30,6, 14,0, 12,7. - с Аналіз. Розраховано для СооНз5М3071,25НС10,5Н20: С, 70,15; Н, 7,41; М, 8,47; СІ, 8,94. а Знайдено: С, 69,69; Н, 7,34; М, 8,25; СІ, 8,96. ,» Приклад 10
Одержання М,М-діетил-3-(М-піперидин-4-іланіліно)бензаміду (сполука 12) тА ро чно щ» бе 72 і - аз
Розчин 3-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 11) (102мг, 0,2З3ммоль) в ЕЮН (15мл) гідрували при 2,812атм (4Опсі) в присутності каталітичної кількості РЯ(ОН)» на вугіллі протягом 2 годин.
Суміш фільтрували крізь целітю і концентрували. Залишок очищали хроматографією (Е(ОАс/гептан/Евм,
ГФ) 9:1:0,5), одержуючи названу в заголовку сполуку 12 (5Омг, 81905) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.
ГІ ІЧ: (сіль НСІ, нерозбавлена) 3421, 1597, 1494см7. "ЯН яЯМР (СОСІ5): 7,80-6,50 (9Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,21 (2Н, шир. с), 3,30 (2Н, м), 3,20 (2Н, шир. с), бо 2.90. (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,17 (ЗН, шир. с), 1,00 (ЗН, шир. с).
ЗС ЯМР (СОСІ5): 171,0, 143,7, 140,7, 138,0, 129,5, 1292, 128,2, 124,5, 119,7, 117,9, 116,5, 532, 43,1, 41,1, 39,0, 28,7, 14,0, 8,9.
Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірі до охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОСІ. 65 Аналіз. Розраховано для СовНззО"НСІМ1,3Н20:
С, 62,30; Н, 8,08; М, 9,91.
Знайдено: С, 62,40; Н,7,67; М, 9,80.
Приклад 11 (Ї) Одержання 4-І(М-(1-бензилпіперидин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 13) 0
Я "а.
М р м 6 Опбпдю (13)
ТОі-Рг); (2,2мл, 7,45ммоль) додавали до суміші 4-аміно-(М,М-діетил)/бензаміду (0,36г, 1,87ммоль) і 1-бензил-3-піперидону (0,70г, 3,69ммоль) при кімнатній температурі. Суміш обробляли ультразвуком при 407С 79 протягом 1 години і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані і додавали ЕН (15мл) та Мавн, (0,21г, 5,55ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, додавали 2 ММН.,ОН (15мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, розбавляли СН»оСі» (1Омл) і фільтрували крізь шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар екстрагували СНоСІ» (Зх15мл). Об'єднані органічні фази промивали 1095 НСІ (2х20мл). рН об'єднаних органічних екстрактів встановлювали до 10 за допомогою 2 н Маон і екстрагували СНоСі» (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією (ЕЮОАс/гептан:ЕїМ, 9:1:0,1), одержуючи названу в заголовку сполуку 13 (0,32г, 4795) у вигляді блідо-жовтого густого масла.
ІЧ (нерозбавлений): 3320, 1736, 1608см7. с
ТН ЯМР (СОСІв): 7,20 (7Н, м), 6,50 (2Н, м), 4,22 (1Н, шир. с), 3,60-3,30 (7Н, м), 2,60 (ІН, м), 2,35 ОО (ЗН, м), 1,65 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,10 (6Н, м). 13С ЯМР (СОСІ): 171,7, 147,9, 138,1, 128,7, 128,4. 128,1, 126,9, 124,9, 112,1, 63,0, 58,6, 53,5, 48,3, 41.,4, 28,6, 22,3, 13,4. «-
Аналіз. Розраховано для СозНізіМзО"НСІ2,1Н50:
С, 62,81; Н, 8,30; М, 9,55. с
Знайдено С, 62,75; Н, 7,94; М, 9,63. « (ї) Одержання 4-|М-(1-бензилпіперидин-3-іл)аніліно|-М,М-діети-лбензаміду (сполука 14) (ві « з гаї ув юю
А м со « - с (14) ч Суміш 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 13) (0,29мг, 0,79ммоль), РЕзВі » (0,87г, 1,98ммоль) і Сцщ(ОАс)» (0,36г, 1,р98ммоль) в толуолі (бмл) нагрівали при 1107С протягом 12годин і залишали для охолоджування до кімнатної температури. Додавали воду (5мл) і суміш фільтрували крізь целітФ).
Шари в фільтраті поділяли і органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над 1 Ма»зО, і концентрували. Хроматографія залишку (ЕЮдАс/гептан, 9:11) давала названу в заголовку сполуку 14 їз (0,24г/67965) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.
ІЧ (нерозбавлений): 3056, 3012, 2938, 2800, 1613, 1492 см". ве "ЯН ЯМР (СОСІ5): 7,40-7,10 (10 Н, м), 6,95 (2Н, д), 6,55 (2Н, д), 4,05 (1Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,38 (4Н, о 250 шир. с), 3,19 (1Н), 2,75 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,80-1,60 (4Н, м), 1,12 (6Н, м). ах Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірі до 7" охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОСІ.
ЗС ЯМР (СОСІ8): 171,4, 148,8, 143,4, 138,2, 129,3, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,8, 126,8, 125,3, 123,9, 115,7, 62,9, 57,2, 54,4, 53,2, 42 (р), 29,8, 25,9, 13,4 (Б). 59 Аналіз. Розраховано для СооНз5М3О071,25НС170,5Н20: С, 70,15; Н, 7,41; М, 8,47; СІ, 8,94.
ГФ) Знайдено: С, 70,30; Н, 7,30; М, 8,43; СІ, 8,34. 7 Приклад 12
Одержання М,М-діетил-4-(М-піперидин-3-іланіліно)бензаміду (сполука 15) 60 б5
(в)
Усю й х о
Мод (15) 70 Розчин 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-3-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 14) (0,28г, О,6бЗммоль) в ЕЮН (ІОмл) гідрували при 2,109атм (ЗОпсі) в присутності каталітичної кількості РЯ(ОН)» на вугіллі протягом бгод.
Суміш фільтрували крізь целіт, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт,
ЕЮдАс/гептан/БїзМ, від 9:1:0 до 9:1:0,5), одержуючи названу в заголовку сполуку 15 (8Омг, 3690) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.
ІЧ (нерозбавлений) 3300-3500, 1609, 1464. см". "ЯН ЯМР (СОСІв8): 7,35 (2Н, м), 7,18 (ЗН, м), 6,95 (2Н, м), 6,56 (2Н, м), 4,30 (1ІН, шир. с), 4,0 (1Н, м), 3,38 (4Н, шир. с), 2,95 (1Н, м), 2,35 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,70 (2Н, т), 1,15 (2Н, м), 1,10 (6Н, м). 13С ЯМР (СОСІ5): 171,3, 148,5, 142,8, 129,3, 128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 115,4, 54,1, 49,3, 45,4, 44-38 (5), 29,9, 25,6, 13,3 (Б).
Аналіз. Розраховано для Со»НооМзО"НСІ"О,4НьЬО: С, 66,87; Н, 7,86; М, 10,63.
Знайдено: С, 66,85; Н, 7,68; М, 10,44.
Приклад 13 () Одержання 3-І|М-(1-бензилпіперидин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 16) сч з Н
АК (о) ще що «- (16) со
Ті (О-Рг); (6б,2мл, 21,0ммоль) додавали до суміші З-аміно-(М,М-діетил)бензаміду (1,0г, 5,2ммоль) і 1-бензил-3-піперидону (2,0г, 10,бммоль) при кімнатній температурі. Суміш обробляли ультразвуком при 407С М протягом 2 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш охолоджували на крижаній «Її бані і додавали ЕЮН (ЗОмл) і Мавн, (0,6бОг, 15,9ммоль) . Після перемішування протягом 16бгодин при кімнатній
Зо температурі, додавали 2 ММН.ОН (25мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, о розбавляли СН 2Сі» (2б5мл) і фільтрували крізь шар целітуб. Жари в фільтраті поділяли і водний шар екстрагували СНьоСІ» (Зх25мл). Об'єднані органічні фази промивали 1095 НСІ (2х25мл). рН об'єднаних водних екстрактів встановлювали до 10 за допомогою 2 н Маон і екстрагували СНьЬСІ» (3х25мл). Об'єднані органічні « екстракти сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією - 70 (ЕЮОАс/гептан/ЕВвМ, 9:1:0,1), одержуючи названу в заголовку сполуку 16 (1/10г, 5895) у вигляді блідо-жовтого с в'язкого масла. :з» ІЧ (нерозбавлений): 3327, 1606, 1440 см".
ТН ЯМР (СОСІ8): 7,40-7,00 (7Н, м), 6/60-6,40 (2Н, м), 4,20 (ІН, шир. с), 3,50 (4Н, м), 3,20 (2Н, шир. 415 с), 2,60 (1Н, м), 2,40-2,20 (ЗН, м), 1,70 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,20 (ЗН, шир. с), 1,00 (ЗН, шир. с). с ЗС ЯМР (СОСІЗ): 171,4, 146,95 138,1, 137,9, 128,9, 128,6, 127,9, 126,7, 114,1, 113,5, 1104, 62,8, 58,5, 53,3, 48,3, 42,9, 38,7, 28,6, 22,2, 13,9, 12,6. ве (ї) Одержання 3-|М-(1-бензилпіперидин-З-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 17) 5» СЯ (ее) ОА - о що (17)
ГФ) Суміш 3-ІМ-(1-бензилпіперидин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 16) (0,25мг, 0,б8ммоль), РзВі 7 (0,75г, 1,/Оммоль) і Сщ(ОдАс)» (0,31мг, 1,7/0ммоль) в толуолі (5мл) нагрівали при 1107С протягом 14 годин і залишали для охолоджування до кімнатної температури. Додавали воду (5мл) і суміш фільтрували крізь целітФ).
Шари в фільтраті поділяли і органічну фазу промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над 60 Ма»зО, і концентрували. Хроматографія залишку (ЕЮдАс/гептан, 9:11) давала названу в заголовку сполуку 17 (0,16г, 5295) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.
ІЧ (нерозбавлений): 3010, 2930, 1630, 1610см7.
ТН ЯМР (СОСІз): 7,40-6,60 (14Н, м), 4,05 (1ІН, м), 3,45 (4Н, шир. с), 3,18 (2Н, м), 2,75 (1Н, м), 1,90 65 МН, м), 1,80-1,60 (4Н, м), 1,18 (ЗН, шир. с), 1,00 (ЗН, шир. с).
ЗС ЯМР (СОСІЗ): 171,3, 147,1, 144,5, 138,3, 138,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,1, 126,9, 125,9, 123,7,
119,8, 117,8, 116,9, 63,0, 57,5, 54,4, 53,2, 43,1, 39,0, 29,9, 25,0, 14,1, 12,8.
Аналіз. Розраховано для СооНзвО"1,4НСІМО,5НьО:
С, 69,38; Н, 7,46; М, 8,37; СІ, 97,91.
Знайдено С, 69,11; Н, 7,14; М, 8,08; СІ, 10,12.
Приклад 14
Одержання М,М-діетил-3-(М-піперидин-3-іланіліно)бензаміду (сполука 18)
ХК
70 ж її ще
Мн (18)
Розчин 3-|М-(1-бензилпіперидин-3-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 17) (5Омг, 0,1їммоль) в ЕЮН (мл) гідрували при 2,109атм (ЗОпсі) в присутності каталітичної кількості РА(ОН)» на вугіллі протягом б годин.
Суміш фільтрували крізь целіт, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт,
ЕЮдАс/гептан/БїзМ, від 9:1:0 до 9:1:0,5), одержуючи названу в заголовку сполуку 18 (15мг, 3690) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла. "ЯН ЯМР (СОСІз): 7,40-6,60 (9Н, м), 4,40 (ІН, м), 3,60 (2Н, м)), 3,40 (2Н, шир. с), 3,15 (ЗН, м), 2,50 (2Н, м), 1,80 (2Н), 1,20 (2Н, м), 1,18 (ЗН, шир. с), 0,95 (ЗН, шир. с).
ЗС ЯМР (СОСІЗ): 171,2, 146,9, 144,0, 138,0, 129,4, 1264, 124,3, 119,7, 117,8, 116,5, 54,1, 451, 43,1, 39,0, 30,0, 14,0, 12,7.
Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірі до с 29 охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОЇ. Ге)
ІЧ: (нерозбавлений) 3412, 1598, 1493 см".
Аналіз. Розраховано для Со»НооО"НСІ"НьЬО: С, 65,09; Н, 7,95; М, 10,35.
Знайдено С, 65,03; Н, 7,80; М, 10,02.
Приклад 15 - 3о (Ї) Одержання 4-|М-(1-бензилпіролідин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 19) (ее) ав! З р. мл «І 35 щ Іс) що (19) « 40 Т(Оі-Рг)4 (З,мл, 10,4ммоль) додавали до суміші 4-аміно-(М,М-діетил)/бензаміду (0,50г, 2,51ммоль) і - с 1-бензил-З-піролідону (0,85мл, 5,30ммоль) при кімнатній температурі. Суміш обробляли ультразвуком при 407С а протягом З годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш охолоджували на крижаній "» бані і додавали ЕЮН (ЗОмл) та Мавн, (0,30г, 8,00ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі додавали 2-ММНАОН (20мл). Суміш перемітували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, 45 розбавляли СН 2Сі» (2О0мл) і фільтрували крізь шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар 1 екстрагували СНьоСі» (З3х20мл). Об'єднані органічні фази промивали 1095 НСІ (2х20мл). рН об'єднаних водних 1» екстрактів встановлювали до 10 за допомогою 2 н Маон і екстрагували СНЬСІ» (3х2Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт,
Її ЕЇОАС/гептан:ЕїзЗН, від 9:1:0,5 до 9:0:1), одержуючи названу в заголовку сполуку 19 (0,40г, 4495) у вигляді бо 50 блідо-жовтого в'язкого масла.
ІЧ (нерозбавлений): 3322, 1609, 1527, 1455 см". "З ТН яЯМР (СОСІВ): 7,40-7,10 (7Н, м), 6,60-6,40 (2Н, м), 4,20 (ІН, м), 3,95 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,35 (АН, шир. с), 2,70 (2Н, м), 2,50-2,35 (2Н, м), 2,25 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,15 (Є6Н, шир. т).
ЗС ЯМР (СОСІЗ): 171,4, 148,2, 1384, 128,5, 128,2, 128,1, 126,7, 126,1, 113,8, 112,1, 60,5, 5959, 52,5, 51,9, 41 (Б), 32,2, 13,3.
ГФ) (ї) Одержання 4-|М-(1-бензилпіролідин-3-іл)аніліно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 20) 9)
Усю 6о А М ою 65 (20)
Суміш 4-ІМ-(1-бензилпіролідин-3-іл)аміно|-М,М-діетилбензаміду (сполука 19) (0,40Омг, 1,14ммоль), РизВі
(1,25г, 2,84ммоль) і СЩОАс)» (0,52мг, 2,8бммоль) в толуолі (1Омл) нагрівали при 1107С протягом 16 годин і залишали для охолоджування до кімнатної температури. Додавали воду (5мл) і суміш фільтрували крізь целітФ).
Фільтрат промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О, і концентрували. Хроматографія залишку (ЕоОАсС/Меон, 95:5) давала названу в заголовку сполуку 20 (0,19г, 40905) у вигляді блідо-жовтого в'язкого масла.
ТН яЯМР (СОСІв): 7,40-7,18 (ТОН, м), 7,05 (2Н, м), 6,70 (2Н, м), 4,57 (ІН, м), 3,60 (ІН, шир. с), 340 (БН, м), 2,80 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 2,58 (2Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,18 (6Н, шир. с).
ЗС ЯМР (СОСІ8): 171,4, 149,3, 145,2, 138,9, 129,4, 1284, 128,1, 128,0, 127,7, 127,2, 126,7, 1250, 117,1, 60,3, 58,3, 57,8, 53,0, 41 (Б), 29,5, 13,4. 70 Аналітичний зразок одержували у вигляді гідрохлориду доданням розчину вільної основи в простому ефірі до охолодженого льодом розбавленого простим ефіром НОЇ.
ІЧ (нерозбавлений): 3430, 1610, 1457 см".
Аналіз. Розраховано для СовНззО"НСІМ1,3НьЬО: С, 68,99; Н, 7,24; М, 8,62.
Знайдено С, 68,99; Н, 7,57; М, 8,62.
Приклад 16
Одержання М,М-діетил-3-(М-піролідин-3-іланіліно)бензаміду (сполука 21) (о) тУсвс ю й м о
Н
(21) Га
Суміш сполуки 20 (9Омг, 0,2105ммоль), МН.АОЬСН (27мг, 0,4282ммоль) і каталітичної кількості 1090 Ра/С в
Меон (5мл) енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Каталізатор вилучали за і9) допомогою целіту і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи сирий зразок, який очищали шляхом МРІ С (СНЬСІ»:Меон (1095 ТФО), від 100:0 до 9:1, на силікагелі 60), одержуючи названу в заголовку сполуку 21 (ЗОмг, 4290) у вигляді блідо-жовтого густого масла. «ч-
ІЧ (сіль НСЇ, плівка) у: 3428 (МН), 1607 (СОМЕБ) см". со
ТН ЯМР (вільний амін, 400МГц, СОСІз) 5: 1,06 (ЄМ, м, 2хСН»оСН»), 1,90 (1Н, м, АГМСНСН(СНІСН»), 2,30 (1Н, м, АГМСНСН(СНІСН»), 2,58 (2Н, м, АГМСНСНЬСНЬМ), 2,95 (1Н, м, МНСН(СНОСН»), 3,23 (1Н, м, МНСН(СНІСН»), « 3,40 (4Н, шир. с, 2хСНЬСН»), 4,70 (1Н, м, АТМСН), 6,68 (2Н, м, Аг), 7,02 (2Н, м, Аг), 7,22 (ЗН, м, Аг), 7,38 (2Н, м, Аг). « 132 ЯМР (вільний амін, 100Гц, СОСІз) а: 13,4, 29,7, 41,9, 54,6, 57,9, 59,3, 117,5, 125,5, 127,9, 128,0, 129,7, 144,8, 149,2, 171,2. юю
Елементний аналіз. Розраховано для С21НооМ3ОСІ»71,5850
С, 57,66; Н, 7,37; М, 9,61.
Знайдено: С, 57,86; Н, 7,38; М, 9,03. «
Приклад 17 50 (Ї) Одержання 4-І(М-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензолсульфонаміду (сполука 22) З с о, ,/0 ;з» бу Фі
А - я о
М щ» ко бо з) ть ТКОЇ-Рг) (2,10мл, 7,1Оммоль) додавали до суміші 4-аміно-(М,М-діетил)/бензолсульфонаміду (0,81г,
З, 5бБммоль) і 1-бензил-4-піперидону (0,99мл, 5,32ммоль) при кімнатній температурі Суміш обробляли ультразвуком при 40"С протягом 40 хвилин і перемішували при 6б0О"С протягом 18 годин. Темну суміш 29 охолоджували на крижаній бані і додавали ЕН (15мл), потім гранули МавВну; (0,5г, 13,2ммоль). Після (ФІ перемішування протягом 1 години при 0"С і 20год при кімнатній температурі додавали 1 ММН ОН (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, розбавляли СН 5Сі» (2О0мл) і фільтрували крізь о шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, водний шар екстрагували СН»Сіо (15мл) і об'єднані органічні фази промивали МансСоО»з (водний, насичений, 25мл) і сушили над К»СОз. Суміш фільтрували, концентрували і 60 залишок очищали хроматографією (градієнт від РиИМе до Ме2СО), одержуючи названу в заголовку сполуку 22 (0,91г, 4690) у вигляді рудувато-коричневого твердого матеріалу.
ІЧ (КВг): 2942, 1560, 1520, 1321, 1146, 920 см". "ЯН ЯМР (СОСІ5): 7,55 (д, 2Н), 7,34-7,23 (м, 5Н), 6,54 (д, 2Н), 4,08 (д, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,29 (шир. ря 1Н), 3,17 (к, 4Н), 2,85 (д, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,01 (д, 2НУ/ 1,51 (к, 2Н), 1,11 (т, 6Н). 136 ЯМР (СОСІ»з): 150,2, 138,2, 129,1, 129,0, 128,2, 127,0, 126,8, 63,0, 52,1, 49,6, 41,9, 32,2, 141.
(ї) Одержання 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аніліно|-М,М-діетилбензолсульфонаміду (сполука 23) 9,,0
Усво р М о б Фу (23)
Суміш 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аміно|-М,М-діетилбензолсульфонаміду (сполука 22) (0,44мг, 1,10ммоль), 75. РАзВІ (0,58г, 1,9їммоль) ії СЩОАс)» (0,30мг, 1,64ммоль) в РоМе (1Омл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 24годин. Додавали РА зВі (0,58г, 1,3їммоль) і Сц(ОдАс)» (0,30г, 1,64ммоль). Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 24 годин і додавали РИ зВі (0,58г, 1,3ммоль) і Сц(ОАс)», (0,30г, 1,64ммоль). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 24 годин суміш залишали для охолоджування і гасили ТММН ХОН (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 2о протягом ЗО хвилин, розбавляли Е(Ас (25мл) і фільтрували крізь шар целіту?. Шари в фільтраті поділяли, темно-синій водний шар екстрагували ЕАс (25мл) і об'єднані органічні фази промивали НьО (5Омл) і насиченим сольовим розчином (25мл) та сушили над К»ЄСОз. Суміш фільтрували, концентрували і залишок очищали хроматографією (градієнт, від РиМе до Ме»СО), одержуючи названу в заголовку сполуку 23 (50мг, 1090) у вигляді коричневого масла. с
ТН ЯМР (СОСІ8): 7,51 (д, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,30-7,22 (м, 5Н), 7,07 (д, 2Н), 6,48 (д, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 3,18 (к, 4Н), 2,94 (д, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,91 (д, 2Н), 1,50 (к, 2Н), 1,11 (т, 6Н). і)
ЗС ЯМР (СОСІ5): 151,8, 141,5, 138,1, 131,1, 129,9, 1291, 128,6, 128,1, 127,5, 127,0, 125,9, 112,7, 63,0, 55,8, 53,1, 42,0, 30,6, 142.
Очистка ВЕРХ (І ІСпгоРгер КР-18, елюювання зі зростаючим вмістом 0,196 ТФО/Месм в 1956 ТФО/НьЬО) давала «7 аналітичний зразок у вигляді білого твердого матеріалу. со
ІЧ (КВог): 3433, 1677, 1586, 1496, 1324, 1196, 1148, 719 см".
Аналіз. Розраховано для СовНіз5М3025571,25СЕ3СООН: «
С, 59,07; Н, 5,89; М, 6,78. Знайдено: С, 59,00; Н, 6,01; М, 7,01. «
Приклад 18
Одержання М,М-діетил-4-(М-піперидин-4-іланіліно)бензолсульфонаміду (сполука 24) ів) о, ,0 утниВ ув й ЧУ, « с - що і 2» й (24) (1-Хлоретил) хлорформіат (Омкл, О,Тммоль) додавали до розчину 1 4-ІМ-(1-бензилпіперидин-4-іл)аніліно|-М,М-діетилбензолсульфонаміду (сполука 23) (19мг, 40 мкмоль) в толуолі їз (мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 16 годин, залишали для охолоджування до кімнатної температури і концентрували. Додавали метанол (мл) і суміш т. нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин, залишали для охолоджування і о 20 концентрували. Залишок розподіляли між СН 2Сі» (5мл) і ТММН.АОН (5мл). Шари поділяли і органічну фазу промивали НьО (бмл) і насиченим сольовим розчином (мл) та сушили над К»СОз. Суміш фільтрували, "6 концентрували і залишок очищали ВЕРХ (ГіСпгоРгер КР-18, елюювання з зростаючим вмістом 0,196 ТФО/МеСМ в 0,196 ТФО/Н2О), одержуючи названу в заголовку сполуку 24 (1Змг, 84965) у вигляді трифторацетату.
ІЧ (КВог): 3420, 1658, 1199, 1146, 714 см". 25 ТН ЯМР (СОСІз): 8: 7,66-7,63 (м, 4Н), 7,55 (т, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 3,54 (д,
ГФ) 2Н), 3,35-3,23 (м, 6Н), 2,34 (д, 2Н), 1,73 (к, 2Н), 1,19 (т, 6Н). г) 13С ЯМР (СВСІЗз) 5: 153,4, 142,4, 132,8, 131,7, 130,1, 129,7, 128,8, 114,4, 53,6, 45,2, 43,6, 29,2, 14,9.
Аналіз. Розраховано для СовНз6бО»Зх2СЕЗСООнНХ1,5НьЬО: во С, 46,73; Н, 5,33; М, 6,54
Знайдено С, 46,54; Н, 5,01; М, 6,71.
Кращий спосіб втілення винаходу, відомий зараз, має використовувати сполуки прикладу 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 17 та 18.
Фармацевтичні композиції 65 Нові сполуки відповідно до цього винаходу можна вводити перорально, внутрішньом'язово, підшкірне, локально, інтраназально, внутрішньочеревне, інтраторакально, внутрішньовенне, епідурально,
внутрішньооболонково, інтрацеребровентрикулярно і шляхом ін'єкції в суглоби.
Більш прийнятним способом введення є пероральний, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий.
Доза залежатиме від способу введення, тяжкості хвороби, віку і маси пацієнта та інших факторів, які зазвичай розглядаються штатним лікарем лікарні, коли визначення індивідуальної схеми прийому лікарського засобу та рівня дози найкраще підходить конкретному пацієнту.
Для одержання фармацевтичних композицій з сполук даного винаходу інертні, фармацевтичне прийнятні носії можуть бути або твердими, або рідкими. Препарати в твердій формі включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, саше та супозиторії. 70 Твердим носієм може бути одна чи кілька речовин, що можуть діяти також як розріджувачі, коригенти, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендувальні агенти, зв'язувальні агенти або агенти, що дезинтегрують таблетки; ним може бути також капсулюючий матеріал.
В порошках носій являє собою тонкоздрібнений твердий матеріал, що перебуває в суміші з тонкоздрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент змішують з носієм, який має необхідні зв'язувальні /5 властивості, в підхожих пропорціях та пресують для одержання потрібної форми і розміру.
Для одержання композицій в формі супозиторіїв низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і какао-масла, спочатку розплавляють та в ньому диспергують активний інгредієнт, наприклад, шляхом перемішування. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у форми узвичаєного розміру і залишають для охолоджування та твердіння.
Підхожими носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, какао-масло тощо.
Фармацевтичне прийнятні солі являють собою ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальційацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, етилендіамінтетраацетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глю-каптат, глюконат, глутамат, гліколліларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, с гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат (ембонат), пантотенат і) фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат (основна оцтовокисла сіль), сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, триетіодид, сіль бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну, прокаїну, алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію та цинку. «- зо Більш прийнятними фармацевтично прийнятними солями є гідрохлориди, трифторацетати і бітартрати.
Термін композиція включає готову форму активного компонента з капсулюючим матеріалом в якості носія, що со забезпечує утворення капсули, в якій активний компонент (з іншими носіями або без них) оточується носієм, «Е який, таким чином, перебуває в асоціації з ним. Аналогічним чином включаються саше.
Як тверді лікарські форми, підхожі для перорального введення, можна використовувати таблетки, порошки, «
Зз5 саше та капсули. ю
Композиції в рідкій формі включають розчини, суспензії і емульсії. Як приклади рідких препаратів, підхожих для парентерального введення, можна зазначити розчини активних сполук в стерильній воді або суміші вода-пропіленгліколь. Рідкі композиції можна також виготовляти у розчині водного поліетиленгліколю.
Водні розчини для перорального введення можна одержати розчиненням активного компонента у воді і « доданням підхожих барвників, коригентів, стабілізаторів та загущувачів, якщо необхідно. Водні суспензії для з с перорального використання можна приготувати диспергуванням тонкоздрібненого активного компонента у воді разом з в'язким матеріалом, таким як синтетичні камеді, смоли/ метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, ;» та іншими суспендувальними агентами, відомими в галузі фармацевтичних готових препаративних форм.
Більш прийнятно, фармацевтичні композиції перебувають у вигляді одиничної дози. В такій формі композиція поділена на одиничні дози, що містять підхожу кількість активного компонента. Одинична доза може бути с упакованим препаратом, причому упаковка містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упаковані таблетки, капсули і порошки в пляшечках чи ампулах. Одинична дозована форма може також являти собою о капсулу, саше чи таблетку або вона може являти собою підхоже число будь-якої з цих упакованих форм. їх Біологічна оцінка
А) Модель іп мйго со Клітинна культура як Клітини 2935 людини, що експресують клоновані рецептори людини М, 5 та К і стійкі до неоміцину, вирощували в суспензії при 377"С в атмосфері з 595 СО» У струшуваних колбах, що містять ОМЕМ (модифіковане у спосіб Дульбеко середовище Ігла) без кальцію, 10956 ФТС, 595 ВС, 0,195 плюронік Е-68 та бООмкг/мл
Генетицину.
Препарат мембрани іФ) Клітини збирали у вигляді осаду після центрифугування та повторно суспендували в буфері для лізісу (ХОММ ко Трис, рН 1,0, 2,5мММ ЕДТУ з ФМСФ, доданим безпосередньо перед використанням до 0,1мМ з 0,1М вихідного розчину в етанолі), інкубували на льоду протягом 15 хвилин, потім гомогенізували з політроном протягом ЗОсек. бо Суспензію центрифугували при 10009 (тах) протягом 10 хвилин при 4"С. Супернатант зберігали на льоду і осад ресуспендували та центрифугували, як зазначено вище. Супернатанти з обох центрифугувань об'єднували і центрифугували при 460009 (тах) протягом Зохвилин. Осад ресуспендували в холодному буфері Трис (5О0ММ
Трис/С1, рН 7,0) і центрифугували знову. Кінцевий осад ресуспендували в буфері для мембран (50мММ Трис, 0,32М сахароза, рН 7,0). Аліквоти (мл) в поліетиленових пробірках заморожували в системі сухий лід/етанол і 65 Зберігали при -707С до використання. Концентрації білка визначали модифікованим аналізом І ом/гу з ДСН.
Аналіз зв'язування
Мембрани розморожували при 37"С, охолоджували на льоду, пропускали З рази через голку 25 5 і розв-одили в буфері для зв'язування (50ММ Трис, ЗММ МдсСІ 5, їмг/мл АБС (Зідта А-7888), рН 7,4, який зберігали при 47С після фільтрування крізь фільтр 0,22 т і до якого тільки-но додали 5мкг/мл апротиніну, 10мМкМ бестатину, 10мкМ дипротину А без ДТТ). В охолоджені на льоду поліпропіленові пробірки розміром 12х75мм, що містять 100мкл підхожого радіоактивного ліганду і їОмкл випробовуваних пептидів при різних концентраціях, додавали аліквоти 100мкл.
Загальне (33) і неспецифічне (НЗ) зв'язування визначали за відсутності і в присутності 10мкМ налоксона, відповідно. Пробірки струшували вортексом та інкубували при 257С протягом 60 - 75 хвилин, після цього часу 7/0 вміст швидко фільтрували у вакуумі ії промивали близько 12мл/пробірку охолодженого льодом буферу для промивання (50ММ Трис, рН 7,0, ЗмМ МосІі») крізь фільтри СР/В (Ватман), попередньо вимочені протягом, принаймні, 2 годин в 0,195 поліетиленіміні. Радіоактивність (число розпадів за хвилину), що збереглася на фільтрах, вимірювали бета-лічильником після вимочування фільтрів протягом, принаймні, 12 годин в мінісклянках, що містять 6 - 7мл сцинтиляційної рідини. Якщо аналіз проводили в планшетах з 96 глибокими 7/5 лунками, фільтрування виконували крізь 96 однакових, попередньо вимочених в ПЕЇ, фільтрів, які промивали
Зх1мл буфером для промивання і сушили в сушильній шафі при 557С протягом 2 годин. Радіоактивність пластин фільтрів підраховували в ТорСоипі (Раскага) після додання 5Омкл сцинтиляційної рідини М5-20/лунку.
Аналіз даних
Специфічне зв'язування (СЗЗ), яке обчислюється як 33-НЗ і СЗ в присутності різних випробовуваних пептидів, го виражали як відсоток СЗ від контролю. Величини ІС во і коефіцієнт Хіла (пу) для лігандів у витісненні специфічно зв'язаного радіоактивного ліганду обчислювали з логістичних діаграм або програм для побудови кривих, таких як І ідапа, СгарпРайд Ргізт, ЗідтаРіої або Кесеруоггїї. Величини К; розраховували по рівнянню
Спепд-Ргиззоїї. Величини середніх значень їх середньоквадратична помилка для ІС соу/К; і пу приводились для випробовуваних лігандів, принаймні, в трьох кривих витиснення. с
Експерименти з насичення рецепторів
Величини К5 радіоактивного ліганду визначали шляхом проведення аналізів зв'язування на клітинних і) мембранах з підхожими радіоактивними лігандами при концентраціях в діапазоні від 0,2 до 5-кратних концентрацій оціненого К5 (аж до 10-кратного, якщо можливі такі кількості потрібного радіоактивного ліганду). Специфічне зв'язування радіоактивного ліганду виражали як пмоль/мг мембранного білка. Величини КУ че і Втах з окремих експериментів одержували з нелінійної залежності специфічно зв'язаного (В) ліганду від нм вільного (Е) радіоактивного ліганду з окремого експерименту відповідно до односайтової моделі. со
В) Біологічна модель (модель іп мімо) чІ
Повний Ад'ювант Фрейнда (ЕСА) і теспапо-аІІсаупіа у щурів, індукована манжетою сідничного нерва
Тварини З
Використовували самців щурів Зргадие Юаміеу (Спагіез Кімег, БіЕ-Сопвіапі, Сапада) вагою 175 - 200гпідчас хірургічної операції, їх поділяли на групи по три особини у кожній і приміщували в кімнати, в яких за допомогою термостату підтримували температуру 20"С, при циклі світло/темрява 12:12 і при вільному доступі до їжі і води. Після прибуття тваринам давали акліматизуватись протягом, принаймні, 2 днів перед хірургічною « операцією. Експерименти були схвалені відповідним Комітетом з медичної етики для дослідження тварин.
Експериментальна процедура повний Ад'ювант Фрейнда - с Щурів спочатку анестезували в галотановій камері, після чого їм вводили їОмкл ЕСА шляхом підшкірної "з ін'єкції у тильну поверхню лівої лапи між другим і третім зовнішніми пальцями. Потім тваринам давали " відновитись від анестезії, спостерігаючи за ними в клітках.
Манжета сідничного нерва
Тварин готували згідно з методом, описаним Мозсопі апа Кгидег (1996). Щурів анестезували сумішшю 1 кетаміну/ксилазину (2мл/кг, внутрішньочеревне), клали на правий бік та робили поздовжній розріз по всій їз тильній стороні лівого стегна. М'язи у верхній чверті відсували, розкриваючи сідничний нерв, навколо якого приміщували пластмасову манжету (трубка з ПЕ-60, завдовжки 2мм). Потім рану закривали за допомогою
ЧК» накладення 3-0 вікрилового і шовкового хірургічних швів у два шари. со 50 Визначення Меспапо-АЇїоаупіа у спосіб моп їтеу
Випробування проводили між 08:00 і 16:0О0годинами, застосовуючи спосіб, описаний Спаріап еї. аї!. (1994). - й Щурів приміщували в клітини з плексигласу на підлогу з дротяної сітки, що забезпечувала доступ до лапи, і залишали їх 10 - 15 хвилин. Випробовуваною ділянкою була середина підошви лівої задньої лапи, при цьому уникали менш чутливих подушечок на лапі. Лапи торкались по черзі 8 волосками Фон Фрея (Моп Егеу) з жорсткістю, що логарифмічне збільшується (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 і 15,14 грам; Зіосейціпа, 111, ОБ5А). Волосок Фон Фрея прикладали знизу крізь дротяну підлогу перпендикулярно поверхні подушки лапи о із достатнім зусиллям до невеликої вм'ятини у лапі та тримали приблизно 6 - 8 секунд. Позитивну реакцію ко відзначали, якщо лапа була різко відсмикнута. Здригання відразу після вилучення волоска також розглядали як позитивну реакцію. Пересувну здатність розглядали як сумнівну відповідь, і в таких випадках стимулювання бо повторювали.
Протокол випробування
Тварин випробовували на перший день після операції (група, яка одержувала ЕСА) і на 7 день після операції (група з манжетою сідничного нерва). 5090 порогове значення відсмикування лапи визначали, використовуючи метод вверх-вниз Диксона (Оіхоп) (1980). Випробування починали з використання волоска 2,04г, середнього у 65 Цій серії. Стимуляцію використовували завжди послідовно, або у міру збільшення, або зменшення. За відсутності відповідної реакції відсмикування лапи на волосок, який використовували спочатку, застосовували більш сильний дратівник; у разі відсмикування лапи використовували потім наступний, слабкіший дратівник. Для обчислення оптимального порогового значення за допомогою цього метода потрібно 6 відповідних реакцій, що безпосередньо наближаються до 5095 рівня, і підрахунок цих 6 відповідей починали, коли мала місце перша зміна у відповідній реакції, наприклад, коли поріг був вперше перетнутий. У тих випадках, коли порогові значення залишались за межами діапазону дратівливих стимулів, відповідно брали значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально аїІодупіс). Одержаний зразок позитивних і негативних відповідей зводили у таблицю, використовуючи перетворення, Х-відсутність відсмикування, О-відсмикування та 5095 порогове значення відсмикування інтерполювали з використанням формули: 70 5096 5 порогове значення- 10 17 Кв)/10000 де Хієзначення останнього волоска Фон Фрея, який використовували (Ісд одиниці);
К-табличне значення (з Спаріап еї. аі!. (1994)) для моделі позитивної/негативної відповідей і б-:середня різниця між стимулами (Ісд одиниці). Тут 5-:0,224.
Порогові значення Фон Фрея були перетворені у відсоткові значення максимально можливого ефекту (90 75 ММЕ,), згідно з СПаріап ег аі!., 1994. Для розрахування 95 ММЕ використовували таке рівняння: порогове значення обробки лікарським засобом (д)- порогове значення арфі і) 100 порогове значенна контролю Її Ї- порогове значенна аіофпія Чі й
Введення випробовуваного засобу
Щурам ін'єкували (підшкірне, внутрішньочеревно або вводили перорально) випробовувану сполуку до проведення випробування Фон Фрея, при цьому час між введенням випробовуваної сполуки і випробуванням у спосіб фон Фрея змінювалось залежно від природи випробовуваної сполуки.

Claims (1)

  1. Формула винаходу с 25 о
    1. Сполука формули (1):
    А. В (у М «- 30 -к со в(сН) зу Но)а їй І З 35 в ІС в) де: т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 1 або 2; В" вибирають з водню; розгалуженого або нерозгалуженого С.-Св-алкілу; « С3-Св-циклоалкілу; 40 С.-Св- (алкілциклоалкілу), де алкіл являє собою С.-С»-алкіл і циклоалкіл являє собою С3-Се-циклоалкіл; т с бензилу; "» , п І нний -ї (снуп-сн--сн, 45 ' с -й (Снідп-б їз де б являє собою гідроароматичну або гетероароматичну групу, що має 5 або 6 атомів, і де гетероатоми вибирають зО, 5 і М; о ; 50 (ог) -- (СН.)а -3 - тадеп - 0 або 1; Се-Сіо-арилу або гетероарилу, що має від 5 до 10 атомів, вибраних з будь-якого С, 5, М і О, де арил або 55 Гетероарил може бути необов'язково і незалежно заміщений 1 чи 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, о СНз, (СНо)рСЕ»з, галогену, СОМА?В", СООК, СОУ, (СНо)рМАеВи, (СНо)рСНаУ(СНо)рЗОвев, (СНо)рВО»в і
    (СН.)рЗО2МА, де В" і Р», кожен незалежно, такі, як визначено вище для К, та р дорівнює 0, 1 або 2; де (С4-Со-алкіл)-(Св-Сіо-арилу) або (С.-Со-алкіл)угетероарилу, причому гетероарильні фрагменти мають від 5 до атомів, вибраних з будь-якого С, 5, М і О, і де арил або гетероарил може бути необов'язково і незалежно 60 заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, СНз, СОМА?В", СООМУ, СОР, (СНО), (СНо)діснНУ(СНо)дВОВеВи, (СН2)д50»в?, (СНо)д802МА? ї (СНо)ДОВ", де В" ї ВР, кожен незалежно, такі, як визначено вище для В, а дорівнює 0, 1 або 2; А являє собою б5
    ; р (о) ; до о я Ак й 2 з 7 М-5 7 її В І й 1 7 7 1 д , о д 2 та 7 1 2 13 | | 2 в в ов ЯИ-25 4 -М 7 о (в) 1 1 ух 7 14 ; 9 2 р М 2 до 1 7 17 в та ри М 77 ; сч зв дз й д'? ук о Ге) у (в) ) - зо 7 со де 5, в", 85, В, в, ВЗ в, во, В в і в8, кожен незалежно, такі як визначено вище для В", і де фенільне кільце кожного замісника А може бути необов'язково і незалежно заміщеним 1 або 2 « замісниками 7! та 77, які, кожен незалежно, вибирають з водню, СН з, (СНо)СЕз, галогену, СОМК2ВЗ, СО»В, «г зв сов, (СНо)МВ2В, (СНо)СНУ(СНо) ЗОВ, (СНо)ї80»о82 і (СНо)ї;502МВ ВУ, де В? і КЗ, кожен незалежно, такі, ою як визначено вище для Р ", та де г дорівнює 0, 1 або 2; Х являє собою О, З або МЕ "У, де ВК"? такий, як визначено для В; В являє собою заміщений або незаміщений ароматичний, гетероароматичний, гідроароматичний або гетерогідроароматичний фрагмент, що має від 5 до 10 атомів, вибраних з будь-якого С, 5, М та О, необов'язково « та незалежно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, СНз, (СНозСЕз, галогену, шву) с (СНожСОМеВ, (СНОХМеУВ, (СНоХСОВ, (СНоЖСООВ, ОБУ, (СНо)ВОВ, (СНоХВО»В і (СНоХЗОоМеОВ, де В а 4 Її 85, кожен незалежно, такі, як визначено вище для К 1 дорівнює 0, 1, 2 або 3; а також фармацевтично "» прийнятні солі сполук формули (І) та їх ізомери, гідрати, ізоформи та проліки.
    2. Сполука за п. 1, де в! вибирають з бензилу; ие --(Ссндп--снеесн, ї - (сна -а їз де С являє собою гідроароматичну або гетероароматичну групу, що має 5 або 6 атомів і де гетероатоми вибирають зо, 5 і М; та со ; -3 - (СНо)п іде п - 0 або 1; А вибирають з будь-якого одного з о) ; 8 о , 6 В А 2 ке П 2 й І; ви ге в о бо 1 2 з б5
    Ге; та Х М 7: ; ди т 2 о 1 7 о 1 - 70 де 9, в", 8, ВУ, Вб, В ВВ, кожен незалежно, такі, як визначено вище для В! і 77, 72 та Х, кожен незалежно, такі, як визначено вище; В вибирають з фенілу, нафтилу, індолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу, бензотіофенілу, пірилу, фуранілу, хінолінілу, ізохінолінілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклопентилу, циклопентенілу, інданілу, інденілу, тетрагідронафтилу, тетрагідрохінілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу та індазолінілу, кожен з яких необов'язково і незалежно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з водню, СНз, СЕз, галогену, (СНОЖСОМе?Е, «СНОМ, «СНоЖСОВ?, -С(СНоЖСО»В, -ОВ?, де ї дорівнює 0 або 1, і де В" і 22 такі, як визначено для В 7;
    З. Сполука за п. 2, де В! являє собою (С41-Со-алкіл)феніл і водень; А являє собою о або в о , вк 2 ль І! 2 7 ч-5 7 ї; ве за в! (6) сч 1 7 7 о де ВЗ, В", 28, ВУ, кожен, являють собою етиленову групу, і 71 і 727 такі, як визначено вище; В являє собою феніл або нафталін іт та п, кожен, дорівнюють 1 або т дорівнює 1 і п дорівнює 0.
    4. Сполука відповідно до формули (І) за п. 1, вибрана з будь-якої однієї з сполук: - : о ; со ав М у та ХУ « А м А « ше о й 7 (в) ; (о) ; що с ра "с ра й зчв) пришовнне 1 М М щ» щ» со (9) ; о ; шо о годує р М А М о М іме) | т н н бо б5 о ; 6) ; ее со ра ) ) г що З а С нн то ; о ; й раль с ев їв М М Су 0 ; о , й ра - що А м о о о ї 1 н з вошеово - ще й | ч «
    1 М. « Ге) , о ; у ра що) ПО ше А й А й 4 о о о - с н в та . » о, ло О,,0 и бл и, ра 7 жали шевошу й А М А с М щ» М ве М бе 70 н
    -. й 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів в формі її гідрохлоридної, бітартратної або трифторацетатної солі.
    6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для використання в терапії.
    7. Сполука за п. 6, де терапією є втамування болю.
    о 8. Сполука за п. 6, де терапію спрямовано на шлунково-кишкові порушення.
    9. Сполука за п. 6, де терапію спрямовано на спінальні ушкодження. іме) 10. Сполука за п. 6, де терапію спрямовано на порушення симпатичної нервової системи.
    11. Сполука загальної формули (І) за п. 1, призначена для одержання лікарського засобу для знеболювання. 60 12. Сполука загальної формули (І) за п. 1, призначена для одержання лікарського засобу для лікування шлунково-кишкових порушень.
    13. Сполука загальної формули (І) за п. 1, призначена для одержання лікарського засобу для лікування хребтових ушкоджень.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка додатково відрізняється тим, що її мічено ізотопом. 65 15. Сполука за п. 14 для одержання діагностичного агента.
    16. Мічена ізотопом сполука формули (І) за п. 1.
    17. Діагностичний агент, який включає сполуку формули (І) за п. 1.
    18. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) за п. 1 як активний інгредієнт разом з фармакологічно та фармацевтично прийнятним носієм.
    19. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, відповідно до якого () кетон формули (ІМ): в! (М), ті М )а д де БК", т та п такі, як визначено в формулі (І) за п. 1, піддають відновному амінуванню заміщеним ариламіном формули (М): з - МН. де МУ такий, як визначено в формулі (І) за п. 1, необов'язково в присутності розчинника, з одержанням сполуки формули (ІЇ): 7 м, но М
    Ф й. ( а т М о 1 я де В, т та п такі, як визначено вище в формулі (І), і МУ являє собою А або В, як визначено вище в формулі --
    (|. со (ї) В! ї МУ в формулі (ІІ) необов'язково модифікують після або під час одержання (ІЇ) з (ІМ) і (М); (її) сполуку формули (І), одержану на стадії (І), піддають реакції арилування шляхом взаємодії з « арилуючим агентом формули (ІІІ): «г тА - г. (І), Зо де МУ являє собою А або В, як визначено вище в формулі (І), і 7 являє собою підхожий замісник, о необов'язково в присутності каталізатора, з одержанням сполуки формули (І) зап. 1, і (ім) В і замісники на А і В необов'язково додатково модифікують.
    20. Сполука формули (ІІ): « ми (7, - с ;» )а т М 1 1 в щ» де В", т та п такі, як визначено в формулі (І) за п. 1, і МУ такий, як визначено для А або В у формулі (І) за п. 1. ве 21. Сполука формули (ІЇ) за п. 20, вибрана з будь-якої з сполук: со 50 о ; , ра й - М я у І ИН МН (9) Ф! М т М сг б5
    9) ; їй А ; рах Н М їч у Ії М о і і А М о та о . 70 о) ра р ра би г у З й 7 що с су
    22. Спосіб знеболювання, відповідно до якого ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 вводять суб'єкту, який потребує втамування болю.
    23. Спосіб лікування шлунково-кишкових порушень, відповідно до якого ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 вводять суб'єкту, який страждає на зазначене шлунково-кишкове порушення. сч
    24. Спосіб лікування спінальних ушкоджень, відповідно до якого ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 вводять суб'єкту, який страждає на зазначене спінальне ушкодження. Го) «- с « « ІС в) - с ;» 1 щ» щ» о 50 - Ф) іме) 60 б5
UA99074131A 1996-12-20 1997-09-12 Сполуки з аналгезивною дією, спосіб їх отримання, фармакологічна композиція та діагностичний агент на їхній основі UA54481C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604786A SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
PCT/SE1997/002051 WO1998028270A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54481C2 true UA54481C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=20405139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99074131A UA54481C2 (uk) 1996-12-20 1997-09-12 Сполуки з аналгезивною дією, спосіб їх отримання, фармакологічна композиція та діагностичний агент на їхній основі

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6153626A (uk)
EP (2) EP1428821A1 (uk)
JP (1) JP2001507021A (uk)
KR (1) KR20000069600A (uk)
CN (2) CN1154635C (uk)
AR (1) AR010378A1 (uk)
AT (1) ATE266638T1 (uk)
AU (1) AU738002B2 (uk)
BR (1) BR9713785A (uk)
CA (1) CA2274117A1 (uk)
CZ (1) CZ220099A3 (uk)
DE (1) DE69729115T2 (uk)
DK (1) DK0946510T3 (uk)
EE (1) EE03966B1 (uk)
ES (1) ES2219783T3 (uk)
HK (2) HK1022910A1 (uk)
HU (1) HUP0000613A3 (uk)
ID (1) ID21662A (uk)
IL (1) IL130536A0 (uk)
IS (1) IS5078A (uk)
MY (1) MY132705A (uk)
NO (1) NO313632B1 (uk)
NZ (1) NZ336028A (uk)
PL (1) PL188945B1 (uk)
PT (1) PT946510E (uk)
RU (1) RU2193030C2 (uk)
SE (1) SE9604786D0 (uk)
SK (1) SK283300B6 (uk)
TR (1) TR199901411T2 (uk)
UA (1) UA54481C2 (uk)
WO (1) WO1998028270A1 (uk)
ZA (1) ZA9711049B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
AU2003220725B2 (en) * 1997-12-24 2006-06-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
JP4754068B2 (ja) * 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
WO1999045925A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-16 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904675D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2001046191A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
ES2248281T3 (es) * 2000-02-18 2006-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
JP2003525938A (ja) 2000-03-03 2003-09-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
EP1277737A4 (en) 2000-03-24 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
EP1343762A1 (en) * 2000-12-15 2003-09-17 AstraZeneca AB New process for the preparation diaryl-4-amino-piperidinyl compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL367967A1 (en) 2001-10-15 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists
OA12790A (en) * 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
CA2485681C (en) 2002-05-24 2012-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
EP2256116A3 (en) 2002-11-18 2011-11-16 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
EP1644373A1 (en) 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
BRPI0513075A (pt) * 2004-08-05 2008-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores gama-opióides tricìclicos
CA2592462A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
WO2006069277A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS
CN101115751A (zh) 2004-12-22 2008-01-30 詹森药业有限公司 三环δ-阿片样物质调节剂
EP1846400A2 (en) * 2005-01-06 2007-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
TWI449692B (zh) * 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
BRPI0611885A2 (pt) * 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
KR940003491B1 (ko) 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) * 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
WO1999045925A1 (en) 1998-03-10 1999-09-16 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1023996A1 (en) 2000-09-29
EE03966B1 (et) 2003-02-17
US20030055045A1 (en) 2003-03-20
PT946510E (pt) 2004-08-31
CN1154635C (zh) 2004-06-23
CZ220099A3 (cs) 1999-11-17
HK1022910A1 (en) 2000-08-25
SK76399A3 (en) 2000-01-18
JP2001507021A (ja) 2001-05-29
HUP0000613A2 (hu) 2000-09-28
ZA9711049B (en) 1998-06-22
MY132705A (en) 2007-10-31
TR199901411T2 (xx) 1999-09-21
CN1241178A (zh) 2000-01-12
ID21662A (id) 1999-07-08
DE69729115D1 (de) 2004-06-17
CN1539824A (zh) 2004-10-27
PL334370A1 (en) 2000-02-28
DE69729115T2 (de) 2005-04-28
US6399635B1 (en) 2002-06-04
ATE266638T1 (de) 2004-05-15
EE9900261A (et) 2000-02-15
NZ336028A (en) 2001-03-30
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20
HUP0000613A3 (en) 2002-10-28
NO993023D0 (no) 1999-06-18
KR20000069600A (ko) 2000-11-25
EP1428821A8 (en) 2005-01-26
NO993023L (no) 1999-08-12
EP0946510A1 (en) 1999-10-06
EP1428821A1 (en) 2004-06-16
AU738002B2 (en) 2001-09-06
NO313632B1 (no) 2002-11-04
AU5351398A (en) 1998-07-17
US6710179B2 (en) 2004-03-23
PL188945B1 (pl) 2005-05-31
IS5078A (is) 1999-06-11
EP0946510B1 (en) 2004-05-12
RU2193030C2 (ru) 2002-11-20
IL130536A0 (en) 2000-06-01
BR9713785A (pt) 2000-02-08
DK0946510T3 (da) 2004-08-09
AR010378A1 (es) 2000-06-07
ES2219783T3 (es) 2004-12-01
CA2274117A1 (en) 1998-07-02
WO1998028270A1 (en) 1998-07-02
US6153626A (en) 2000-11-28
SK283300B6 (sk) 2003-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA54481C2 (uk) Сполуки з аналгезивною дією, спосіб їх отримання, фармакологічна композиція та діагностичний агент на їхній основі
RU2193029C2 (ru) Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
EP2768805B1 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CA2317462C (en) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
UA62936C2 (en) N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives
WO1995004051A1 (en) Piperazine compounds used in therapy
JP2008519833A (ja) インダゾールスルホンアミド誘導体
JP2018525363A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する置換アミド誘導体
KR20060002747A (ko) 치환 알킬 아미도 피페리딘
JPS62240665A (ja) 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
JP2004500351A (ja) ノシセプチン受容体親和性を有するトリアゾスピロ化合物
WO2007041025A2 (en) Radiolabeled glycine transporter inhibitors
JP2021528397A (ja) シアノトリアゾール化合物及びその使用
UA82711C2 (en) Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
KR19990044675A (ko) 디아릴알케닐아민 유도체
JP2020521775A (ja) 寄生虫症の治療のための５，６−縮合二環式化合物及び組成物
JP3916093B2 (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
HU178220B (en) Process for producing quaternery ammonium-salts
JP2023530089A (ja) ハンチンチンタンパク質をイメージングするための複素環式化合物及びイメージング剤
US6432974B1 (en) Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
WO2001057039A1 (en) Pyrrolo-isoquinoline and tetrahydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-ht7 receptor
US6974825B1 (en) Compounds with analgesic effect