JPS62240665A - 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業の利用分舒 本発明は新規なイソキノリン誘導体、それらの製造方法
及びそれらの医薬における、特に鎮痛剤としての使用に
関する。

従来の技術 に受容諸種抗体である化合物はカッ、Ｊオピオイド受容
器との相互作用により鎮痛剤として作用する。モルヒネ
のような古典的なμ受容諸種抗体に勝るに受容諸種抗体
の利点はモルヒネ様の行動作用及び習慣性がなく無痛状
態を生じる能力があることである。

発明が解決しようとする問題点 本発明者はモルヒネ及びモルヒネ類似体の行動作用の一
部を有さずにに受容器拮抗を示し従って鎮痛剤として潜
在的治療有用性を有する新規な一部の化合物を見出した
。

〔発明の構成〕

本発明によれば、式（Ｉ） （式中、ＲＣＯは基Ｒが置換または非置換炭素環または
ヘテロ環芳香族環からなるアシル基であり、そしてＲ，
及びＲ２は独立してＣアルキル基であるかまたは−緒に
０３−６ポリメチレンまたはアルケニレン基を形成する
）で表わされる化合物、またはその溶媒和物もしくは塩
が提供される。

作用効果 アルキル基としては、Ｒ１及びＲ２の各々はメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、はンチルまたはヘキシルであ
ってもよく、好ましくはメチルである。

ポリメチレン基としては、Ｒ，及びＲ２の各々はプロピ
レン、ブチレン、ぼンチレフまたはヘキシレンであって
もよく、好ましくはブチレンである。

アルケニレン基としては、Ｒ１−Ｒ１は典型的には−Ｃ
ＨＩ−Ｃ）（−ＣＨ−ＣＨＩ−であってよい。

基Ｒは好ましくは式（ＩＩ） −（Ｃ１ｈ）１１−　Ｘ−Ａｒ−（Ｒａ）−（Ｉｆ）（
式中、ｎは０．１または２であり、 ｍは０．１または２であり、 Ｘは直接結合、または０、ＳもしくはＮＲ４であり、こ
こでＲ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ａｒは
置換または非置換炭素環またはヘテロ環であり、 Ｒ３は電子吸引性置換基またはアルキル、アリール、ア
ルアルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基であるか
または他のＲ３基と一緒に炭素環を形成する）で表わさ
れる。

電子吸引性置換基の例に４ハロゲン、好ましくはクロロ
またはブロモ、−ＣＦ３、−ＮＯ２３）−ＣＮ　ｓ−Ｓ
　０３ＨＮ　　−Ｓ　（ｈＮＲ５Ｒｇ　、−Ｃ０２Ｒｙ
　、−ＣＯＲ＠または−Ｃ０ＮＲＩＲｔｏが含まれ、こ
こでＲ６からＲ１（１の各々は独立して水素、アルキル
またはアリールを示す。

典型的には、Ａｒはフェニルまたは２−または３−チェ
ニルであり、かつ好ましくは１個以上のハロゲン、典型
的には塩素もしくは臭素または１（１１以上の−Ｎｏｗ
、−ＣＮまたは−ＣＦ３基により置換されている。好ま
しくは、置換基はフェニル環上にメタ及び／またはパラ
位にある。

Ｘは典型的には酸素または直接結合であり、そしてｎは
典型的には０または１である。

Ｒの好適な例は以下の通りである。

式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒
和物は好ましくは医薬として適当なまたは実質的に純粋
な形態をしている。「医薬として適当な形態」とは特に
、希釈剤や担体のような通常の医薬用添加剤を除いて医
薬として適当な水準の純度を有し、かつ通常の投与量水
準で毒性とみなされる物質を含有していないことを意味
する。

実質的に純粋な形態は一般に（通常の医薬用添加剤を除
き）少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、
より好ましくは少なくとも９０％、そして更に好ましく
は少なくとも９５％の式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその塩もしくは溶媒和物を含有するであろう。

一つの好ましい医薬として適当な形態は医薬組成物中の
結晶形態も含めて、結晶形態である。塩及び溶媒和物の
場合、添加のイオン性及び溶媒部分もまた非毒性でなけ
ればならない。

式ＣＩ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例
には通常の医薬用酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水
素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン酸
、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、ア
スフルビン゛酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩が含
まれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和
物の例は水和物である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は少なくとも１個の非対称
中心を有し、従って２個以上の立体異性形態で存在する
。本発明は全てのそのような形態に及びラセミ体も含め
てその混合物に及ぶ。

本発明はまた （式中、Ｒ１／及びＲ２／は式（Ｉ）におけると同一の
意義を有するＲ１及びＲ２またはＲ１及びＲ２に転換さ
れうる基もしくは原子である）で表わされる化合物を式
Ｒ／−ＣＯ，Ｏ）！　（式中、Ｒ′は式（Ｉ）における
と同一の意義を有するＲまたはＲに転換されうる基であ
る）で表わされる化合物またはその活性誘導体と反応さ
せることにより式（Ｉａ） で表わされる化合物を形成し、次いで下記の工程ａ　）
　　Ｒ’　ＳＲ１’またはＲ、／がＲｓ　Ｒ１及びＲ−
ではない場合、Ｒ／、Ｒ１／またはＲｚ　／をＲ５Ｒ１
またはＲ２に転換することにより式（Ｉ）で表わされる
化合物を得ること、 ｂ）　　Ｒ／　、Ｒ１／及びＲ２／がＲＳＲ１及びＲ２
であるとき、一つのＲ，Ｒ１またはＲ２を他のＲ、Ｒ１
またはＲ２に転換することにより式（Ｉ）で表わされる
化合物を得ること、 Ｃ）得られた式（Ｉ）で表わされる化合物の塩及び／ま
たは溶媒和物を形成すること の一つ以上を行なうことを含む式（Ｉ）で表わされる化
合物の製造方法も提供する。

Ｒ’ＣＯ，ＯＨの好適な活性誘導体は酸クロリド類また
は酸無水物である。他の好適な誘導体は酸及びクロロ蟻
酸アルキル間に形成された酸無水物である。

例えば、この分野の当業者によく知られた標準的方法に
おいて、式（ｍ）で表わされる化合物はａ）無機または
有機塩基の存在下で酸クロリドと、ｂ）　　ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ　−）メチルアミノプロピル
−Ｒ′−エチルカルポリイミドまたはカルボニルジイミ
ダゾールの存在下で酸と、−）　　酸及びクロロ蟻酸ア
ルキル（例えばエチル）から現場生成された混合無水物
と カップリングされうる。

式（Ｉａ）で表わされる化合物が適当な置換基の相互転
換により、式（Ｉ）で表わされる化合物に、または式（
Ｉ）で表わされる一つの化合物が式（Ｉ）で表わされる
他の化合物に転換されうろことが理解されよう。かくし
て、式（Ｉ）及び（Ｉａ）で表わされる特定の化合物は
本発明の他の化合物を形成するのに有用な中間体である
。

Ｒ１′及びＲｚ　／はアルキル基であってよく通常のア
ミン脱アルキル化によりＲ１’／Ｒｚ’水素原子に転換
されつる。Ｒ１′またはＲ２′がベンジルまたは置換ば
ンジルであるとき、これは接触水添、によりまたは他の
還元方法によりＲ１／またはＲ２／水素原子に転換され
うる。水素原子としてのＲ１／及びＲｚ／は通常のアミ
ンアルキル化によりＲ１及びＲ２アルキル基に転換され
うる。Ｒｌ／及びＲ，／は好ましくは各々Ｒ１及びＲ２
である。

化合物Ｒ’ＣＯ，ＯＨは典型的には式（ＩＩａ）Ｔ（Ｏ
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒ−ＣＦ５’　）ｍ　　
　（”　）（式中、Ｒ、／は式（ＩＩ）におけると同一
の意義を有するＲ３またはＲ３に転換されうる基または
原子であり、他の可変基は式（ｎ）におけると同一の意
義を有する）で表わされる。好ましい試薬は式（Ｉｌｂ
）Ｈａｌ　−Ｃｏ　−（ＣＨｚ）ｎ−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ３
’）ｍ（ＩＩｂ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、典型的に
は塩素または臭素である）で表わされる同等の酸ハライ
ドである。

芳香族基Ａｒ上の置換基Ｒ，／を転換してＲ３を得るこ
とは芳香族化学の分野で一般に知られている。

Ｒ３／は好ましくはＲ３である。

式ｆＩ）で表わされる化合物は適当な有機酸または鉱酸
と反応させることによりその医薬として適当な酸付加塩
に転換されつる。

式ＣＩ）で表わされる化合物の溶媒和物は適当な溶媒か
らの結晶化または再結晶により形成されうる。

例えば、水和物は水溶液または水を含有する有機溶媒中
溶液からの結晶化または再結晶により形成されうる。

また医薬として適当ではない式（Ｉ）で表わされる化合
物の塩または溶媒和物は医薬として適当な塩または溶媒
和物の製造における中間体として有用である。従って、
このような塩または溶媒和物もまた本発明の一部をなす
。

式ｒＩ）で表わされる化合物は２個以上の立体異性形態
で存在し、本発明方法はその混合物を製造する。個々の
異性体は酒石酸のような光学的に活性な酸を用いて°分
割により互いに分割できる。あるいは、非対称合成は個
々の形態への経路を提供する。

式（ｍ）で表わされる化合物は式ＣＮ）で表わされる化
合物の接触水添により、例えば炭素に担持させた。Ｊラ
ジウム触媒の存在下、エタノール中の水添により得られ
る。

（■）　　　　　　　　　　　　　　（ｍ）あるいは、
式（ｍ）で表わされる化合物は公知の化合物１−クロロ
メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンから、以下の反
応図式に従って、式ＮＴ（Ｒ，’Ｒ２’　（式中、Ｒ１
／及びＲ、／は上記と同一の意義を有する）で表わされ
るアミンで処理し、次いで形成された式（Ｖ）で表わさ
れる化合物をＮａＢＨａとまたは水素と５％パラジウム
担持木炭触媒の存在下で反応させることにより得られる
。

（Ｖ） （ＩＩＩ） 式（ＩＶ）で表わされ式中Ｒ１を及びＲ２／が水素以外
である化合物は式（ＩＶ）で表わされ式中Ｒ１／及びＲ
２′がいずれも水素である化合物から誘導できる。例え
ば、Ｒ１１及びＲｚ／がメチルであるかまたは一緒にピ
ロリジン環を形成する化合物は下記のように得られる。

式（ＩＶ）で表わされる他の化合物は同様の方法により
得られる。

式（ＩＶ）で表わされ式中Ｒ１′及びＲ２Ｉが水素であ
る化合物は、以下の、常法を用いる模式的反応図式によ
りフェニルエチルアミンから製造できる。

ＣＨ２Ｎ　Ｈ２ 上記した特定の中間体は新規な化合物であり、記載した
それらの製造方法とともに、それらは本発明の一観点を
なす。

式（Ｉ）で表わされる化合物の標準的鎮痛試験における
活性はそれらが疼痛の治療における治療有用性を有して
いることを示す。

従って、本発明、はまだ活性治療物質として使用するた
めの式＋Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明は更に式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩もしくは溶媒和物及び医薬として適当
な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた疼痛治療用医薬の製造における式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な塩もしく
は溶媒和物の使用を提供する。

このような医薬及び本発明の組成物は本発明の化合物を
適当な担体と混合することにより製造できる。それは希
釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑剤
、または保存剤を通常の方法で含有できる。

これらの通常の賦形薬は例えば公知の鎮痛剤組成物の製
造におけるように使用できる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与量剤型をし
たりまたは医学または獣医学の公費にて使用するのに適
した剤型をしている。例えば、このような製剤は疼痛の
治療剤として使用するための手書きまたは印刷の指示書
が添付されたパック剤型をしていてもよい。

本発明の化合物の好適な投薬範囲は使用すべき化合物及
び患者の状態により異なる。それはまた特に薬効と吸収
能との関係及び投与の頻度及び経路により異なる。

本発明の化合物または組、酸物は任意の経路による投与
用に処方でき、好ましくは単位投与剤型をしているかま
たは患者が自分自身に１回分の投薬量を投与できる剤型
をしている。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非
経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は活
性成分の遅延放出を与えるよう設計されうる。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、薬包剤、バイア
ル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液剤調製用粉末剤
、または液体製剤、例えば溶液もしくは懸濁液、または
座薬の剤型をとることができるＯ 組成物、例えば経口投与に適したものは通常の賦形薬、
例えば、シロップ、アマビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、燐酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填
剤、ステアリン酸マグネシウムのような打錠滑剤、デン
プン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナ
トリウムまたはマイクロクリスタリンセルロースのよう
な崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬
として適当な凝結剤を含有できる。

固体組成物は通常の配合、充填、打錠等の方法により得
られる。多量の充填剤を使用するこれら組成物中に活性
剤を分布するため反復配合操作が使用できる。組成物が
錠剤、粉末剤、またはｐゼンジ剤の剤型をしているとき
、固体医薬組成物を処方するため好適な任意の担体が使
用でき、その例はステアリン酸マグネシウム、デンプン
、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、米粉及び白墨である。錠剤
は通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って、
特に腸溶コーチングでコーチングできる。

組成物はまた、所望ならば担体または他の賦形薬と共に
、摂取可能なカプセル剤、例えば化合物を含有するゼラ
チンのものの剤型をしていてもよい。

液体として経口投与するための組成物は例えばエマルジ
ョン、シロップ剤またはエリキシル剤ノ剤型をとること
ができ、あるいは使用前に水または他の適当な媒体で液
剤調製するための乾燥製品として提供されてもよい。こ
のような液体組成物は通常の添加剤、例えばソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水添可食性油のような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタ
ンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤、
アーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（例えばグリ
セリンのエステル）またはプロピレングリコールまたは
エチルアルコール、クリセリン、水または通常の食塩水
のような可食性油を包含する水性または非水性媒体、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸のような保存剤、そして所望ならば通常の風味
剤または着色剤を含有していてもよい。

本発明の化合物はまた非経口経路によっても投与できる
。常置的製薬慣習に従って、組成物は例えば座薬として
直腸投与するため処方できる。それらはまた医薬として
適当な液体、例えば滅菌発熱原不含水または非経口的に
適当な油もしくは液体の混合物中の水性または非水性溶
液、懸濁液またはエマルジョンとした注射可能剤型で提
供するため処方できる。液体は制菌剤、酸化防止剤また
は他の保存剤、溶液を血液と同等とするための緩衝液ま
たは溶質、増粘剤、沈殿防止剤、または他の医薬として
適当な添加剤を含有できる。このような剤型はアンプル
や使い捨て注射装置のような単位投与量剤型でまたは適
当な投与量を抜き出せるビンのような複数投与量剤型ま
たは注射処方を製造するため使用できる固体剤型または
濃縮物として提供されうる。

前述したように、化合物の効果的投与量は使用した特定
の化合物、患者の状態及び投与の頻度及び経路に上り異
なる。単位投与量は一般に２０〜１０００１ＮＩを含有
し、そして好ましくは３０〜５ｏｏｑ、特に５０．１０
０．１５０，２００．２５Ｇ、５００．５５０．４００
．４５０、または５００ｑを含有するであろう。組成物
は１日１回以上、例えば１日当り、２．３または４回投
与でき、２０ｋｇの成人の１の全投与量は通常１００〜
ｓ　ｏ　ｏ　ｏｑの範囲であろう。あるいは、単位投与
量は２〜２０ｑの活性成分を含有し、所望ならば前記の
８宛の投与量を与えるように複数個で投与されよう。

上記の投与量範囲内で、何ら悪影響のある毒性作用は本
発明の化合物に関して観察されなかった。

本発明はまた効果的な量の式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒和物を患者
に投与することを含む哺乳動物における、特にヒトにお
ける疼痛を治療する方法を提供する。

本発明の化合物及びそれらの製造を以下の実施例に例示
する。

実施例１ １１ｇの１−アミノメチル−２−ベンジル−１２３）瓜
４−テトラヒドロイソキノリン（公知化合物、例えばＪ
　、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６．５０７／１９８３
　）を７０―の７０％蟻酸に溶解し、３０−の４０％ホ
ルムアルデヒド及び２−５９の蟻酸ナトリウムを溶液に
添加した。８時間還流させた後、２−５９の蟻酸ナトリ
ウム、２０−の８５％蟻酸及び１０−の１０％ホルムア
ルデヒドを添加し、還流を更に８時間続けた。真空乾燥
後、残渣を蒸留することにより１４　ｍｍＨｇで１３４
〜１４５℃の沸点を有する画分を集めた。

１０．８９を得たが、これは次の工程にとって実質的純
度を有していた。

１（Ｌ５りの２−ベンジル−１−ジメチルアミノメチル
−１，２，＆　４〜テトラヒドロイソキノリンを２５０
−の９５％エタノールに溶解し、ｔ８Ｉｉの５％Ｐｄ担
持木炭を添加し、混合物を室温室圧にて４時間加熱した
。濾過及び真空乾燥後、７．０ｇの生成物が得られ、こ
れは次の工程にとって実質的純度を有した。

ｃ）１−ジメチルアミノメチル−２−（ｔａ−ジクロロ
フェニル）アセチル−１，２，３，４−テト２．５９　
（１２，１ｍｍｏｌｅ　）の１−ジメチルアミノメチル
−１，２，５，４−テトラヒドロイソキノリン及び２．
８ｇ（１五３１　ｍｍｏｌｅ　）の４４−ジクロロフェ
ニル酢酸を４５＋ｄの乾燥クロロホルムに溶解し、−１
０℃に冷却した。４９のジシクロへキシルカルボジイミ
ドの１５−の乾燥クロロホルム中溶液を攪拌溶液に滴下
し、混合物を室温に戻し５時間攪拌した。（ＴＬＣによ
り確認して）反応の完結後、沈殿ジシクロヘキシル尿素
を吸引テ過することにより除去し、溶液を真空乾固させ
た。残渣を水に懸濁し、３７％塩酸で酸性ｐＨにした。

形成された白色固体を濾過し、エタノールで数回洗浄し
た。合せた母液及び洗浄液を真空下で蒸発乾固させ、固
体残渣を無水エタノール／メタノール（１／１）から結
晶させた。

収量　　５７５ｇ 融点　　２８０℃ 分子量　４１五７７４ 分子式　ＣｚｏＨｚｚＮ２０Ｃ１１ＨＣｌ塩の試料を水
に溶解し、溶液をＮ＆２ＣＯ３水溶液を添加することに
よりアルカリ性にし、沈殿をエーテルで抽出した。エー
テルの蒸発により得られた塩基は実施例３（圧施性エナ
ンチオマー）のものと同一のＮＭＲスはクトルを示した
。塩基の融点は１０７〜１０８℃であった（酢酸エチル
から結晶化した）。

実施例２ 和物 ５、５９　（０，０１４５ｍｏｌｅ　）の１−ジメチル
アミノメチル−２−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
ル）−１２，４４−テトラヒドロイソキノリン塩基を６
０−の熱無水エタノールに溶解し、２．４　ｇ（０，０
１６ｍｏｌｅ）のＬ　−（＋）酒石酸を添加した。徐冷
すると、２．８４９の酒石酸塩が沈殿し、これを集め６
０ｍのエタノールｈち話尾イレ１す− 収ｆｆ１２．５ｇ ＣｚｏＨｚｚＣｌｚＮｇＯｓ、Ｃ４ＨｓＯｓ　％　Ｃ２
Ｈ５０Ｈｓ　Ｏｚ　５８２０分子量　５８２．４７ 融点　　１５７〜１５９℃ 〔α〕６°＝＋５　ａ、１３　（ｃ＝１　、ＭｅＯＨ）
塩基の試料を酒石酸塩から、これを水に溶解し、アルカ
リ性とυエーテル中に抽出することにより製造した。こ
れは（ａ）Ｄ＝＋６１１３（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）を有
した。この塩基のＮＭＲスはクトルは圧施性エナンチオ
マー（実施例３）のものと同一であった。

実施例３ 和物 ６、１９　（Ｑ、０１６ｍｏｌｅ　）の１−ジメチルア
ミノメチル−２−（４４−ジクロロフェニルアセチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩基及び
２．７９　（０，０１８ｍｏｌｅ　）のＤ　−（−）−
酒石酸を１８０−〇熟熱水エタノールに溶解した。酒石
酸塩は徐冷すると沈殿し、これを集め１１０−のエタノ
ールから結晶化した。

収量　　五６ｇ ＣｚｏＨｚｚＣｌｚＮｚＯ，Ｃ４Ｈ６０１１，ＣｚＨｓ
ＯＨ，０，５ｆｈＯ分子量　５８２．４７ 融点　　１５７〜１５９℃ （ｅ：ｌ”＝　−４９，７５（Ｃ＝　１　、ＭａＯＨ）
塩基の試料を塩から水に溶解し、アルカリ性とし、エー
テル中に抽出することにより製造した。

これは〔α）Ｄ＝−５９，８６であった。

塩基のＮＭＲは以下の通りである。

ＮＭＲδ＝２．５７　　　　ｓ　　　３Ｈ２，４０ｓ　
　３Ｈ ２，４５−ｉｌｏ　ｍ　　４Ｈ ｉ３５−４．１５　ｍ　　５Ｈ ４，６５−５，１０ｍ　　ＩＨ ５，８０ｄｄｌＨ ７，００−７，５０ｍ　　７Ｈ 実施例４ キノリン塩酸塩 実施例１のように、８００Ｗｑの１−ジメチルアミノメ
チル−１，，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及
びｔ０５９の４−ブロモフェニルアセチル酢酸を、３５
−のＣＨ２Ｃ１ｚに溶解してｔ３ｇのりシクロへキシル
カルボジイミドの存在下でカップリングさせることによ
り製造した。

収量　　１１ｇ ＣｚｏＨ２ａＢｒＣＩＮ２０ 分子量　４２５．．７８１ 融点　　　２８３〜２８６℃（９５％エタノールから）
実施例５ 実施例１のように８００Ｗｑの１−ジメチルアミノメチ
ル−１２，＼４−テトラヒドロイソキノリン、９００１
９の４−二トロフェニル酢酸及び１４ｇのジシクロへキ
シルカルボジイミドから３５−〇Ｃ）（ｚｃｌｔ中で製
造した。

収量　　ｔ２り Ｃｚｏ）ｈｉｃＩＮｓ０３．５ 分子量　５９　＆８８１ 融点　　　２３６〜２５８℃（無水エタノール／エーテ
ルから）実施例６ 実施例１のように９００１９の１−ジメチルアミノメチ
ル−ｔ　２．５．４−テトラヒドロイソキノリン、９０
０１１１９の４−二トロフエエル酢酸及び１４ｇのジシ
クロへキシルカルボジイミドから４０＋ｄのＣ）（２Ｃ
１，中で製造した。

収ｌｌ　１４ｇ ＣｚｏＨｚｓＣＩＮｓ０３．ｓ 分子量　３９＆８８１ 融点　　　２６３−２６５℃（無水エタノールから）実
施例７ ５ｇの１−アミノメチル−２−ベンジル−１２゜４４−
テトラヒドロイソキノリン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
。

２６．５０７／１９１３３）及び２ｇの無水コハク酸を
２０−のテトラリン中に懸濁し、混合物を１４０℃に１
時間保持した。反応混合物を冷却し、液相をガラス状沈
殿からデカント法により除去し、４５℃／α５　ｍｍＨ
ｇで蒸留することによりテトラリンを除去した。残渣を
ヘキサン／酢酸エチル中で粉末化し、濾過した。収量４
９゜ 上記工程（五５り）の生成物を６０−の乾燥トルエンに
溶解し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ　）の７０％トルエン
溶液を溶液へ室温攪拌下で滴下した。溶液を室温で０．
５時間次いで８０℃で３時間保持した。冷却後、これを
１５−の１ＯＮ　ＮａＯＨで慎重に反応停止させ、有機
相を分離し、水洗し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ
、真空下で蒸発させることにより、五４りの充分に純粋
な油状物質を得た。試料を酢酸エチルに溶解し、二塩酸
塩をＨＣＩ／エーテルの添加により沈殿させた。融点２
００℃。

８りの２−ベンジル−１−（１−ピロリジニルメチル）
−ＬＺＬ４−テトラヒドロイソキノリンを２００−の９
５％エタノールに溶解し、ｔｓｇの５％Ｐｄ担持木炭で
４０℃で室温で水添した。７時間後、触媒を濾過により
除去し、溶媒を真空下で除去することにより５．５２の
粗生成物を得たが、これは次の工程にとって充分な純度
であった。

実施例１のように１９９の１−（１−ピロリジニルメチ
ル）−１，２，３，ｔ４−テトラヒドロイソキノリン、
２．０９の２．２−ジクロロフェニル酢酸及び３９のジ
シクロへキシルカルボジイミドから５５−のＣＨ２Ｃ１
ｚ中で製造した。

収Ｉｌ　　ｔ７ｇ ＣｚｚＴ（ｚｓｃ１３Ｎ２０ 分子量　４５９．８０７ 融点　　２５３−２５７℃ 遊離塩基の試料は圧施性エナンチオマー（実施例９）の
ものと同一のＮＭＲスはクトルを示した。

実施例８ ６ｇの実施例７１ｄ）の化合物を、水に溶解し、Ｎａ２
ＣＯ３で処理し、エーテルで抽出し、そのエーテルを蒸
発させることにより遊離塩基に転換した。

５．４ｇの得られた遊離塩基を無水エタノール中に２．
２８ｇのしく→−酒石酸と共に溶解した。溶液を蒸発乾
固させ＼残渣を１６０ｍｇの熱アセトン中に取った。少
量の不溶物を一過により除去し、３日間静置すると、２
．９９の沈殿が得られた。これを６５０−のアセトンか
ら結晶化した。

収量　　ｔｓｇ ＣｚｚＨｚａＣｈＮ２０・Ｃ２Ｈ３Ｏｇ分子量　５５５
．４３ 融点　　１８５〜１８７℃ （ｇ）Ｄ＝＋５５．０１　　（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）酒石
酸塩の試料を水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３で処理し、エー
テルで抽出し、エーテルを蒸発させることにより遊離塩
基に転換した。この塩基は（ｆｆ）Ｄ＝＋５８．０１（
Ｃ＝１、Ｃ）ＩＣＩｓ）を示した。塩基は氷施性エナン
チオマーのものと同一のＮＭＲスはクトルを示した。

実施例９ 上記実施例の他の液中（アセトン）のものを蒸発乾固さ
せた。固体残渣を水に溶解し、ＮａＯＨでアルカリ性化
し、沈殿をエーテルで抽出し、そのエーテルを蒸発乾固
させることにより４．１９の遊離塩基を得たが、これは
意識性エナンチオマーに富んでいた。この塩基を１００
−の無水エタノールに溶解し、最少量のエタノールに溶
解した１６８りのＤ（−）−酒石酸を添加した。沈殿を
２回各々３００−及び７５０−のアセトンから結晶化し
た。

収量　　ｔｊｇ ＣｚｚＨｚａＣｌｚＮｚＯ，Ｃ２Ｈ３Ｏｇ分子量　５５
五４３ 融点　　１８５〜１８７℃ 酒石酸塩の試料を常法により塩基に転換した。

遊離塩基は〔α〕Ｄ＝−６１２５（Ｃ＝１、ＣＨＣｌａ
）を有した。

塩基のＮＭＲ（ＣＤＣ１３−９０ＭＨｚ）δ＝ｔ６５−
１８５　　ｍ　　４Ｈ ２，３０−＆１０　　　　ｍ　　　８８１４０−４．１
０　　ｍ　　５Ｈ ４，６０−５，１５ｍ　　ＩＨ ５，９０ｄｄ　　　ＩＨ ７，００−７，５０ｍ　　７Ｈ 実施例１におけると同一の方法により、８００ｗｑ（０
，００３７ｍｏｌｅ　）の１−（１−ピロリジニルメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒト四イソキノリン及び
０．００４ｍｏｌｅの適当な置換フェニル酢酸を５０−
〇Ｇ　Ｈｚ　Ｃ１２中で０．９３９　（α００４５ｍｏ
ｌｅ）のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下でカ
ップリングすることにより、以下の実施例の化合物を製
造した。

実施例１０ ４−ブロモフェニル酢酸から。

実施例１１ ４−ニトロフェニル酢酸カラ。

実施例１２ １−（１−ピロリジニルメチル）−ｚ−（ｓ−二５−ニ
トロフェニル酢酸から。

実施例１５ ２−ニトロフェニル酢酸カラ。

実施例１４ ４−トリフルオロエチルフェニル酢酸から。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−８０ＭＨ２） δ＝ｔ６５−２ｊＯｍ　　　　　　　　　４Ｈ２，３Ｏ
−Ｌ５０　　ｍ　　　　　　　　　５Ｈ１３０、−１３
０ｍ　　　　　　　　　５Ｈ４，１０ＡＢ系、Ｊ＝１５
　　　　　２１（４１０ｄｄ　　　Ｊ＝１２及び５　　
１Ｈ４７５−７，’７０　　ｍ　　　　　　　　　８８
１ｔ７　　　　広い　ｓ　　　　　　　　　　　　　Ｉ
Ｈ実施例１５ ４−シアノフェニル酢酸から。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝−８０ＭＨ２） δ＝ｔ８０−２．４０　　ｍ　　　　　　　　　４Ｈ２
，４０−＆３０　　　　ｍ　　　　　　　　　　　　　
　　　　５ＨＡ４０−４．４５　　ｍ　　　　　　　　
　５Ｈ４，１５ＡＢ系、Ｊ＝１５　　　　　２Ｉ（４１
０ｄｄ　　　Ｊ＝１ｔ３７及び４．５１１（６，９−７
，６５ｍ　　　　　　　　　８Ｈ１ｔ７　　　　　広い
　ｓ　　　　　　　　　　　　　ＩＨ実施例の化合物に
関する構造及び物理的／化学的データを第１表にまとめ
た。

本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験方法を用い
〆各種の生体外及び生体内モデルにより例示する。尚、
これら試験中マウス尾振り試験は鎮痛活性を示す。

試験結果は第２表に示した通りである。

マウス尾振り試験（Ｄ’　Ａｍｏｕｒ　ａｔ　ａｌ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒ、　７２．７４／１９４１によ
り発表された方法を一部変更した） 雄性チャールズリバーマウス、平均体重２６りを用いる
。選別は実験の前に行なった。すなわち、その反応時間
で８秒未満のマウスのみを使用する。

それらを無差別に１０個ずつの群に分け、試験化合物゛
を投与する。尚、陽性及び陰性対照も含めた。

試験化合物を２０ｍ／’１９の容積の等張食塩水中溶液
にして皮下注射する。３０分後、マウスを熱ｉｆｉ　（
５ｏｅｒ＠ｌ装置）下に再び置き、反応時間を記録する
。

試験化合物の鎮痛活性は群内の初期時間を２倍にする百
分率数として表わす。

組織標本 μ及びに部位への放射受容器結合をＫｏａｔｅｒｌｉｔ
ｚ（１９８１）に従って製造した新しいモルモット脳均
等質に対して行なう。

小脳を除いた全ての脳を５０　ｍＭ　）リス緩衝液（０
℃でｐＨ７，４）中で均質化し、４９．０００　ＸりＸ
１０分間遠心分離する。

次いで、はレットを同じ緩衝液に再懸濁し、３７℃で４
５分間温装し、再び遠心分離する。

ｔ９−の最終均等質（トリス−ｐＨ７，４，０℃中１：
１００）を結合分析に使用する０ ”Ｔ（（Ｄ−Ａｌａ”、ＭｅＰｈｅ’、Ｇｌｙ−ｏ１’
　］　エンケファリン（３Ｈ−ＤＡＧＯ）、μ受容器に
選択的に結合するエンケファリン類似体を生物学的基質
に添加し、２５℃で４０分間温装し、ワットマン（Ｗｈ
ａｔｍａｎ　）ＧＦ−Ｃで濾過し、氷冷トリス緩衝液で
洗浄する。

濾過器を次いで乾燥させ、フィルターカフ／ト（Ｆｉｌ
ｔｅｒｅｏｕｎｔ）中に可溶化し、放射能を監視する。

非特異性結合を１０−’　Ｍナロキソン（Ｎａｌｏｘｏ
ｎｅ）の存在下で決定する。

Ｋ部位への結合（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、、　ｊ９Ｂ２）脳
均等質への三重子化エチルケトシクラゾ７ンの結合を１
００　ｎａｎｏｍｏｌｅ　（Ｄ　Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌ＠
ｕエンケファリ７（ＤＡＤＬＥ）及び１００　ｎａｎｏ
ｍｏｌｅ　ＤＡＧＯ。

各々δ及びμオピオイド受容器を飽和するため添加した
もの、の存在下で測定する。

非標識リガンド及び標識リガンドの溶液との最終均等質
を２５℃で４０分間温装し、ワットマン（Ｗｈａ　ｔｍ
ａｎ　）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃ’ガラスフィルターディスク
で濾過し、洗浄する。

濾過器に結合した放射能を液体シンチレーション吸光分
光分析によレカウントする。

ＭＲ２２６６，５００ｎＭを飽和可能結合を決定するた
め便用す“る。

標識及び非標識リガンドの結合の運動力学的パラメータ
を計算するため、平衡解離定数（Ｋｏ）、抑制定数（Ｋ
、）及び結合部位の最大数（Ｂｍａｘ）を飽和曲線及び
競合実験から決定する（Ｈｉｌｌ　１９１　Ｇ。

５ｃａｔｅｌ）ａｒｄ　１９４７．　Ｃｈｅｎｇ　ａｎ
ｄ　Ｐｒｖｓｏｆｆ　１９７５゜Ｇ１１１ａｎ　ｅｔａ
ｔ、１９８０　）。

Ｋｏ　付近の放射性リガンドの濃度が本発明化合物を評
価する結合分析において使用される。

−Ｈｌｌｌ、　Ａ、　ｖ、　（１９１０）　：Ｊ、　Ｐ
ｈｙａｉｏｌ、４０．　ＩＶ−ＶＩＩＩ一８ｃａｔｅｈ
ａｒｄ　Ｇ、　（１９４９）：　Ａｎｎ、Ｎ、　Ｙ、　
Ａｅａｄ、　ＳｅＬ、　５１゜−Ｃｈ＠ｎｇ　ａｎｄ　
Ｐｒｕｍｏｆｆ　Ｗ、　Ｈ，：　Ｂｉｏｅｈａｍ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃ。

（１９７３）　　　　　　　　　　２２．５０９９−５
ｊＱ２−Ｇｉｌｌａｎ　Ｋ　Ｇ、　Ｃ，、：　Ｂｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅ、　７０゜Ｋｏｓｔ＠ｒ１１ｔｚ
　Ｈ，Ｗ、　ａｎｄ　　　４８１−４９０Ｐａｔ＠ｒｇ
ｏｎ　Ｓ、Ｙ、（１９８０）−Ｋｏｔａｔｅｒｌｉｚ　
　Ｈ，Ｗ、、　　　　　　　　：Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃ。

Ｐａｔｅｒｓｏｎ　　Ｓ、Ｙ、　　ａｎｄ　　　　　　
　７５　　９３９−９４９Ｒｏｂｓｏｎ　Ｌ、　＆　（
１９８１）−Ｍａｇｎａｎ　　Ｊ、、Ｐａｔ＠ｒａｏｎ
　　　　　　：Ａｒｅｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

８、Ｙ、、Ｔａｖａｎｌ　ん、ａｎｄ　　　　　！１１
９，１９７−２０５Ｋｏｓｔｓｒｌｉｔｓ　Ｈ，Ｗ、（
１９８２）第２表

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＲＣＯは基Ｒが置換または非置換炭素環ままは
   ヘテロ環芳香族環からなるアシル基であり、そしてＲ＿
   １及びＲ＿２は独立してＣ＿１＿−＿６アルキル基であ
   るかまたは一緒になつてＣ＿３＿−＿６ポリメチレンま
   たはアルケニレン基を形成する）で表わされる化合物、
   またはその溶媒和物もしくは塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２の各々はメチル、エチル、プロ
   ピル、ブチル、ペンチンまたはヘキシルである特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になつてプロピレン、ペ
   ンチレンまたはヘキシレン基、または−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。
4. （４）Ｒは式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもしくはＮＲ＿４であり、
   ここでＲ＿４は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであ
   り、Ａｒは置換または非置換炭素環またはヘテロ環であ
   り、 Ｒ＿３は電子吸引性置換基、またはアルキル、アリール
   、アルアルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基であ
   るか、または他のＲ＿３基と一緒になつて炭素環を形成
   する）で表わされる特許請求の範囲第（１）〜（３）項
   のいずれか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿３はハロゲン、−ＣＦ＿３、−ＮＯ＿２、−
   ＣＮ、−ＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６、−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＿７、−ＣＯＲ＿８または−ＣＯＮＲ＿９Ｒ＿
   １＿０であり、ここでＲ＿５〜Ｒ＿１＿０の各々は独立
   して水素、アルキルまたはアリールを示す特許請求の範
   囲第（４）項記載の化合物。
6. （６）Ａｒはフェニルである特許請求の範囲第（４）ま
   たは（５）項記載の化合物。
7. （７）２−ベンジル−１−ジメチルアミノメチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン。
8. （８）（＋）−１−ジメチルアミノメチル−２−（３，
   ４−ジクロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン（＋）−酒石酸塩エタノレート
   半水和物。
9. （９）（−）−１−ジメチルアミノメチル−２−（３，
   ４−ジクロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン（−）−酒石酸塩エタノーレー
   ト生水和物。
10. （１０）２−（４−ブロモフェニルアセチル）−１−ジ
    メチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン塩酸塩。
11. （１１）１−ジメチルアミノメチル−２−（ニトロフェ
    ニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン塩酸塩生水和物。
12. （１２）１−ジメチルアミノメチル−２−（２−ニトロ
    フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン塩酸塩生水和物。
13. （１３）２−ベンジル−１−〔４−（２，５−ジオキソ
    ピロリジニルメチル）〕−１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリン。
14. （１４）（＋）−１−（１−ピロリジニルメチル）−２
    −（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリン（＋）−酒石酸塩。
15. （１５）（−）−１−（４−ピロリジニルメチル）−２
    −（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリン（−）−酒石酸塩。
16. （１６）１−（４−ピロリジニルメチル）−２−（４−
    ブロモフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩。
17. （１７）４−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−
    ニトロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩半水和物。
18. （１８）４−（１−ピロリジニルメチル）−２−（３−
    ニトロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩水和物。
19. （１９）３−（１−ピロリジニルメチル）−２−（２−
    ニトロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩生水和物。
20. （２０）１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−
    トリフルオロメチルアセチル）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン塩酸塩。
21. （２１）１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−
    シアノフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩１．５水和物。
22. （２２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１′及びＲ＿２′は式（ I ）におけると
    同一の意義を有するＲ＿１及びＲ＿２またはＲ＿１及び
    Ｒ＿２に転換されうる基もしくは原子である）で表わさ
    れる化合物を式Ｒ′ＣＯ．ＯＨ（式中、Ｒ′は式（ I
    ）におけると同一の意義を有するＲまたはＲに転換され
    うる基である）で表わされる化合物またはその活性誘導
    体と反応させることにより式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ で表わされる化合物を形成し、次いで下記の工程ａ）Ｒ
    ′、Ｒ＿１′またはＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿２で
    はない場合、Ｒ′、Ｒ＿１′またはＲ＿２′をＲ、Ｒ＿
    １またはＲ＿２に転換することにより式（ I ）で表わ
    される化合物を得ること、 ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′及びＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿
    ２であるとき、一つのＲ、Ｒ＿１またはＲ＿２を他のＲ
    、Ｒ＿１またはＲ＿２に転換することにより式（ I ）
    で表わされる化合物を得ること、 ｃ）得られた式（ I ）で表わされる化合物の塩及び／
    または溶媒和物を形成すること の一つ以上を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）〜（２１）項のいずれか一つの項に記載の化合物
    の製造方法。
23. （２３）特許請求の範囲第（１）〜（２１）項のいずれ
    か一つの項に記載の化合物及び医薬として適当な担体を
    含む医薬組成物。
24. （２４）単位投与剤型をした特許請求の範囲第（２３）
    項記載の組成物。
25. （２５）活性治療物質として使用するための特許請求の
    範囲第（１）〜（２１）項のいずれか一つの項に記載の
    化合物または特許請求の範囲第（２３）または（２４）
    項記載の組成物。
26. （２６）疼痛の治療に使用するための特許請求の範囲第
    （２５）項記載の化合物または組成物。
27. （２７）疼痛の治療用医薬の製造における特許請求の範
    囲第（１）〜（２１）項のいずれか一つの項に記載の化
    合物の使用。