ES2248281T3 - Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta. - Google Patents
Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una de sus sales: en la cual, X representa el siguiente grupo (II), (III), (IV), (V) o (VI), ¿A¿ representa un grupo carbocíclico de 6 miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano, en el que dicho grupo ¿A¿ puede estar sustituido por uno más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C1-6, un grupo alcoxi en C2-6, un grupo alquenilo en C2-6, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N, N-di(alquil C C1-6) amino, un grupo N, N-di(alquil C C1-6 sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N, N-di(alquilC1~6)carbamoilo, un grupo N, N-di(alquil C1-6 sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C1-6 que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C1-6 que puede estar sustituido, ¿B¿ representa -CH2-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- o un enlace simple, ¿n¿ representa 0, 1 ó 2.
Description
Derivados de fenoxialquilamina útiles como
agonistas del receptor opioide \delta.
La presente invención se refiere a derivados de
fenoxialquilamina, los cuales presentan afinidad por el receptor
opioide \delta y son útiles en la esfera medicinal, y también se
refiere a medicamentos que comprenden dichos compuestos como
ingrediente activo.
Los receptores opioides están clasificados en
tres tipos principales, \mu, \delta y \kappa, desde el punto
de vista de sus diferencias en actividad farmacológica. A partir del
descubrimiento de un péptido opioide endógeno en los años 1970, se
realizaron algunos progresos en los estudios sobre su mecanismo de
acción. En los 1990, avanzaron los estudios de las estructuras de
los receptores opioides a partir del análisis genético, y su
mecanismo de acción se ha venido explicando a través de la biología
molecular. Así ha sucedido para el receptor \delta, gracias al
éxito en la clonación del receptor \delta por Evans, Kieffer
et al. En 1992, se han realizado intensos estudios en los
campos medicinal y farmacéutico por medio de la biología
molecular.
Aunque algunas funciones de orden superior de los
receptores opioides \delta no se han explicado todavía
satisfactoriamente, las ya divulgadas incluyen que un agonista del
receptor opioide \delta posee actividad analgésica (D. E.
Moulin et al., Pain, 1985, 23, 213), y que el agonista del
receptor opioide \delta presenta un efecto reductor sobre las
adversas reacciones inducidas por un agonista del receptor opioide
\mu y un agonista del receptor opioide \kappa (Gallingan et.
al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641). Ya que es conocido
que el receptor opioide \delta está presente ampliamente en los
sistemas nerviosos central y periférico y se considera que posee una
gran variedad de funciones, el descubrimiento de ligantes de un
efectivo y selectivo receptor opioide \delta puede ayudar en gran
medida a los tratamientos terapéuticos de enfermedades del sistema
nervioso central, incluyendo esquizofrenia, depresión, apoplejía
cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de
Parkinson, y enfermedades del sistema nervioso periférico,
incluyendo el dolor (Exp. Opin. ther. Patents, 1999, 9,
353).
Los compuestos relativos a la fórmula general (I)
de la presente invención están divulgados en J. Med. Chem. 1994, 37,
2125, WO93/15062, WO96/36620, WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 y
similares. Los compuestos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125
y WO93/15062 presentan una afinidad muy acusada por los receptores
\delta. Sin embargo, estos compuestos no se han utilizado
clínicamente, ya que su producción es difícil a causa de tres
centros asimétricos, que resultan aparentes a partir de sus fórmulas
químicas, y poseen una pobre farmacocinética. Los derivados con una
estructura sin centro asimétrico están descritos en WO96/36620,
WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 y similares. No obstante, sus
afinidades por el receptor \delta están inconvenientemente
reducidas en comparación con los compuestos antes mencionados. Así,
no se ha descrito compuesto alguno que posea una estructura sin
centro asimétrico y con acusada afinidad por el receptor
\delta.
Por otra parte, la estructura del anillo
piperidina que incluye R^{4}, R^{5} y R^{6} de la fórmula
general (I) de la presente invención, ya es conocido. Sin embargo,
no se ha descrito compuesto alguno que posea esa estructura parcial
y acusada afinidad por el receptor \delta.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una sustancia que presente afinidad por el receptor
opioide \delta, en particular, proporcionar ligantes de un
efectivo y selectivo receptor opioide \delta. Otro objetivo es
proporcionar un medicamento útil para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central y
enfermedades del sistema nervioso periférico.
En la descripción, el término "gigante del
receptor opioide \delta" significa un compuesto que posee
capacidad de enlazarse a un receptor opioide \delta, y
extensivamente incluye un agonista, antagonista, agonista parcial y
agonista inverso para un receptor opioide \delta.
Para lograr el objetivo antes descrito, los
inventores de la presente invención estudiaron una variedad de
compuestos. Como resultado, hallaron que los compuestos
representados por la siguiente fórmula general (I) poseían acusada
afinidad por el receptor opioide \delta y lograron la presente
invención.
\newpage
Así, la presente invención proporciona compuestos
representados por la siguiente fórmula general (I):
[en la fórmula, X representa el
siguiente grupo (II), (III), (IV), (V), o
(VI):
"A" representa un grupo carbocíclico de 6
miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o
ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-,
-CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo
alquenilo en C_{2-6} que puede estar
sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que
puede estar sustituido o un grupo alcoxi en
C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{6} representa un grupo carbocíclico
monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, un grupo
heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que
contiene uno o más heteroátomos, o un grupo N-(alquilo en
C_{1-6})carbonil-N-(fenil
sustituido o insustituido)amino, y
R^{5} y R^{6}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y
R^{10}, R^{11} y R^{12} pueden enlazarse entre sí para formar
una estructura cíclica] o sus sales.
Además, la presente invención proporciona
medicamentos que comprenden una sustancia que consta de los
compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales
aceptables farmacológicamente. Los medicamentos preferibles constan
de una composición farmacéutica que comprende la sustancia antes
descrita y un aditivo para preparaciones farmacéuticas. Estos
medicamentos son útiles para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central o
enfermedades del sistema nervioso periférico.
La presente invención proporciona, además, un
ligante del receptor opioide \delta que comprende una sustancia
que consta de los compuestos representados por la fórmula general
(I) y sus sales aceptables farmacológicamente.
\newpage
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de sustancias que constan de los compuestos representados
por la fórmula general (I) y sus sales aceptables
farmacológicamente, para la fabricación de los medicamentos, y los
procedimientos para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades del sistema nervioso central o enfermedades del sistema
nervioso periférico, que comprenden una etapa de administración a un
mamífero, incluyendo el humano, de una cantidad preventiva o
terapéuticamente efectiva de una sustancia, que consta de los
compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales
aceptables farmacológicamente.
La presente invención se explicará en detalle. La
descripción completa de la solicitud de patente japonesa n°
2000-40791 (depositada el 18 febrero 2000) se
incorpora a título de referencia en esta descripción.
Los nuevos compuestos de la presente invención se
explicarán con más detalle.
En la descripción, un "grupo alquilo en
C_{1-6}" o un "grupo alcoxi en
C_{1-6}" como sustituyente, o un "grupo
alquilo en C_{1-6}" o un "grupo alcoxi en
C_{1-6}" que constituye una parte de un
sustituyente, significa un grupo alquilo o alcoxi en una cadena
recta o ramificada, o forma cíclica, o cualquier combinación de
ellas con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos incluyen grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo,
ciclohexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
ciclopropoxi, n-butoxi, i-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi y similares.
Igualmente, un "grupo alquenilo en C_{2-6}"
como sustituyente significa un grupo alquenilo recto, ramificado o
cíclico con 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de
carbono, y los ejemplos incluyen grupo vinilo, grupo alilo y
similares. En un grupo que contiene una fracción alquenilo, el
número de enlaces dobles contenidos en la fracción alquenilo no esta
particularmente limitado, y un enlace doble contenido en la fracción
alquenilo puede hallarse en la configuración Z- o E-.
El termino "átomo halógeno" significa un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, a no ser que se mencione uno
específicamente.
El termino "heteroátomo" significa un
heteroátomo, tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, preferiblemente
un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un "anillo
heterocíclico" puede contener dos o más heteroátomos como átomos
constitutivos del anillo. En tales compuestos, dos o más
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Un grupo heterocíclico
significa un residuo de un anillo heterocíclico obtenido mediante
retirada de uno o más átomos de hidrógeno enlazados a los átomos
constitutivos del anillo.
En la fórmula (I), R^{7} y R^{8} en el grupo
(II), R^{9} y R^{10} en el grupo (III), y R^{11} y R^{12} en
el grupo (IV), cuyos grupos están representados por X, pueden
independientemente enlazarse entre sí para formar una estructura
cíclica. Los ejemplos de anillo incluyen aziridina, azetidina,
pirrolidina, o piperidina. Un enlace insaturado puede existir en una
parte de esos anillos.
Además, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} en el grupo (II), (III),
(IV), (V) o (VI) representados por X, representan preferiblemente
cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en
C_{1-6}, o R^{7} y R^{8} preferiblemente se
enlazan entre sí para representar pirrolidina o piperidina. El grupo
representado por X es preferiblemente el grupo (II).
El entero representado por "n" es
preferiblemente 0.
Además, "X" o "B" adyacentes a "A"
pueden existir en cualquier posición sustituible. "A" es
preferiblemente benceno.
Además, esos grupos carbocíclicos de 3 a 6
miembros o grupos heterocíclicos pueden tener uno o más
sustituyentes, y dichos sustituyentes están seleccionados dentro del
grupo formado por un grupo alquilo en C_{1-6} tal
como un grupo metilo, un grupo alcoxi en C_{1-6}
tal como un grupo metoxi, un grupo alquenilo en
C_{2-6} tal como un grupo alilo, un átomo
halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo
N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo acetilo, y similares. Cuando los
compuestos poseen dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o diferentes. Las posiciones de los sustituyentes no
están limitadas, y pueden existir en cualesquiera posiciones
sustituibles.
El grupo representado por "B" es
preferiblemente -CH_{2}-.
"n" es preferiblemente 0.
R^{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar
sustituido.
R^{2} y R^{3} representan preferiblemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6},
más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede
estar sustituido.
El anillo carbocíclico que constituye el grupo
carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado,
representado por R^{6} está seleccionado entre anillos de benceno,
indano, y naftaleno.
El anillo heterocíclico que constituye el grupo
heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que
contiene uno o más heteroátomos representado por R^{6} está
seleccionado entre anillos de imidazol, benzofurano, indol,
benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, bencimidazol, benzotriazol,
bencisotiazol, bencisoxazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina,
piridinoimidazol, benzoxazina y similares, y ejemplos preferibles
son imidazol, benzofurano, indol, bencimidazol, benzotriazol,
bencisotiazol, bencisoxazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina y
benzoxazina. Más preferible para R^{6} es el siguiente grupo
(VII):
[en el grupo,
"- - -" representa un enlace simple o un enlace
doble,
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que
puede estar sustituido o un grupo oxo, y R^{15} representa
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo
hidroxi o un grupo oxo,
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido, y R^{16}, representa preferiblemente
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6}
o un grupo alcoxi en C_{1-6}].
Un enlace insaturado como parte del grupo
carbocíclico monocíclico o bicíclico o anillo heterocíclico
monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos
representados por R^{6} puede estar hidrogenado para formar un
enlace saturado, o puede estar sustituido con átomo de oxígeno para
formar una cetona cíclica, amida cíclica (lactama), éster cíclico
(lactona), o estructura cíclica ureida. La posición sustituyente del
anillo piperidina adyacente puede ser una posición sustituible
arbitraria.
Uno o más átomos de hidrógeno en el grupo
carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o el
anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado,
que contiene uno o más heteroátomos representados por R^{6} pueden
estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre un grupo
alquilo en C_{1-6} tal como un grupo metilo, un
grupo alcoxi en C_{1-6} tal como un grupo metoxi,
un grupo alquenilo en C_{2-6} tal como grupo
alilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo
amino, un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo
N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo acetilo, un grupo oxo, un grupo
bencilo, un grupo hidroximetilo, y similares, y los sustituyentes
preferibles son un grupo alquilo en C_{1-6}, un
grupo alcoxi en C_{1-6}, un átomo halógeno, un
grupo oxo, un grupo bencilo y un grupo hidroximetilo. Cuando se
incluyen dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o
diferentes. Las posiciones de los sustituyentes no están limitadas
y pueden existir en cualesquiera posiciones sustituibles.
Además, los compuestos en los cuales R^{5} y
R^{6} se enlazan entre sí para formar una estructura cíclica
representan los compuestos en los cuales se forma un anillo espiral.
Específicamente, los ejemplos están seleccionados entre los
siguientes grupos (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV),
(XV), (XVI) y (XVII). Como grupos preferibles están los grupos
(VIII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XVI) y (XVII), grupos más
preferibles son (VIII) y (IX), y todavía más preferible es el grupo
(VIII) (en las fórmulas químicas que siguen, se forma un anillo
espiral en cada anillo superior. En las fórmulas, las dos líneas
continuas trazadas desde un anillo representan un enlace simple que
enlaza con la posición 3 ó 5 del anillo piperidina en el cual
R^{5} y R^{6} sustituyen):
[en la fórmula, R^{17} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido,
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido con un fenilo o
un N,N-di(alquilo en
C_{1-6})carbamoilfenilo, R^{18}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo
alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar
sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede
estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino,
un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alcoxi en
C_{1-6},
R^{19}, R^{21}, R^{26} y R^{28}
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un
grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar
sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
en C_{1-6},
R^{20}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25},
R^{27} y R^{29} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo
alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de
hidrógeno].
La definición en la cual un grupo representado
por R^{1}, R^{2}, R^{3} R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15}, R^{16} R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}
o R^{29} "puede estar sustituido" significa que el grupo
puede poseer uno o más sustituyentes. Cuando el grupo tiene dos o
más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes. Las
posiciones de los sustituyentes no están limitadas, y pueden existir
en cualesquiera posiciones sustituibles. Las clases de sustituyentes
no están limitadas. Sus ejemplos incluyen un grupo alquilo en
C_{1-6} tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi
en C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo
alquenilo en C_{2-6} tal como grupo alilo, un
átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo
N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido tal como un grupo acetilo, y el grupo carbocíclico de 3 a
6 miembros, saturado o insaturado, tal como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo (estos grupos carbocíclicos
pueden tener uno o más sustituyentes, y los ejemplos de los
sustituyentes incluyen un grupo alquilo en C_{1-6}
tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi en
C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo
alquenilo en C_{2-6} tal como grupo alilo, un
átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo nitro, un grupo
carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo
N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
(alcoxi en C_{1-6})carbonilo tal como un
grupo metoxicarbonilo, un grupo (alquilo en
C_{1-6})carbonilo tal como un grupo acetilo
y similares), y un grupo fenilo es preferible.
Otros ejemplos de sustituyentes de un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido, y un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo alcoxi en
C_{1-6}, un grupo alquenilo en
C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo nitro, un grupo
carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo carboxilo, un
grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6}, y un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6}.
Entre los compuestos representados por la fórmula
general (I), los ejemplos de una clase preferible de compuestos
incluyen aquellos en los que R^{6} representa el siguiente grupo
(VII):
[en el grupo,
"- - - -" representa un enlace simple o un
enlace doble, y R^{15} y R^{16} tienen el mismo significado que
los antes
definidos].
Los ejemplos de otra clase preferible de
compuestos incluyen aquellos en los cuales R^{5} y R^{6} forman
una estructura cíclica y representan el siguiente grupo (VIII):
[en el grupo, R^{17} y R^{18}
tienen el mismo significado que los antes
definidos].
La clase más preferible de los compuestos
incluyen aquellos en los que X representa el grupo (II), (III), (V)
o (VI),
"A" representa un residuo de un anillo
seleccionado dentro del grupo formado por benceno, ciclohexano y
furano,
"B" es -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-,
-CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" es 0, 1 ó 2,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi en C_{1-6},
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido,
R^{6} es un residuo de un anillo seleccionado
dentro del grupo formado por benceno, naftaleno, indano,
benzofurano, imidazol, bencimidazol, indo!, quinolina, benzotriazol,
bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina, isoquinolina y
benzoxazina (un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado
por halógeno, oxo, alquilo en C_{1-6},
hidroximetilo, alcoxi en C_{1-6} o bencilo), o
R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para formar un residuo de un
anillo seleccionado dentro del grupo formado por indano, imidazol,
N-fenilimidazolidina, isoquinolina, quinolina y
benzofurano (un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado
por oxo, alquilo en C_{1-6} o alcoxi en
C_{1-6}), y R^{7} y R^{8} se enlazan entre sí
para formar pirrolidina o piperidina.
Los ejemplos de otra clase preferible de
compuestos incluyen aquellos en los cuales X representa el grupo
(II).
En la presente invención, entre los compuestos
representados por la fórmula general (I), los siguientes compuestos
son particularmente preferibles.
1.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
2.
1-[3-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
3.
8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
4.
3-Bencil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
5.
3-Ciclopropilmetil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,
5]decan-4-ona
6.
1-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
7.
8-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
8.
8-[3-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
9.
4-(3-Bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
10.
4-(3-Ciclopropilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
11.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]hexahidrospiro-[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-
ona
ona
12.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-5,6,
7,
8-tetrahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
13. 4-(1,
3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
14.
8-[2-[2-(4-Dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
15.
4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
16.
1-Fenil-8-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-riazaspiro[4,5]decan-4-ona
17.
1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
18.
8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
19.
1-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
20.
8-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
21. 4-(1,
3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
22.
1-Fenil-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
23.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-)piperidina
24.
8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
25.
1-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)
piperidina
piperidina
26.
8-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
27.
1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
28.
8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
29.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-)piperidina
30.8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
31.
4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
32.
8-[2-[2-(4-Diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
33.
1-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
34.
8-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
35.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-3-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
36.
8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
37.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-2-on-3-il)piperidina
38.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina
39.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina
40.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
41.
8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
42.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(indan-1-il)piperidina
43.
1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
44.
8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
45.
1-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
46.
8-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
47.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
48.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina
49.
4-Acetil-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
50.
1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
51.
8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
52.
1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
53.
4-(1H-Benzotriazol-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-piperidina
54.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidina
55.
8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
56.
4-(1H-Bencimidazol-1-il)-1-[1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-etil]piperidina
57.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisotazol-3-il)piperidina
58.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina
59.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-3-il)piperidina
60.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
61.
(R)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
62.
(S)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
63.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina
64.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
65.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[piperidina-4,4'(1'H)-quinolin]-2'(3'H)-ona
66.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
67.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-on-1-il)piperidina
68.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
69.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-1-il)piperidina
70.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
71.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
72.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
73.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina
74.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-imidazol-1-il)piperidina
75.
1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-4-(1,
3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
76.
8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
77.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
78.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1H-indol-3-il)piperidina
79.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
80.
8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
81.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,
3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
82.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(5-flúor-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
83.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
84.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
85.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-[2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidina
86.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
87.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
88.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-3-metilpiperidina
89.
1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
90.
1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
91.
8-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1
-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
92.
1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
93.
1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
94.
8-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
95.
1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
96.
8-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
97.
1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
98.
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metoxispiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-
ona
ona
99.
1-[2-[2-[(4-Dietilaminometil)bencil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
100.
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-metilpiperidina
101.
1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
102.
1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
103.
1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
104.
1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
105.
8-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
106.
1-[2-[2-(4-Carboxibencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
107.
1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)
piperidina
piperidina
108.
8-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
109.
1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
110.
4-(2-Hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-1-[2-[2-[4-(1-metilbutiril)bencil]fenoxi]etil]piperidina
111.
1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
112.
8-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
113.
1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
114.
2-Bencil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro-[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-
ona
ona
115.
2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4
(1H),4'-piperidin]-1-ona
(1H),4'-piperidin]-1-ona
116.
2-Ciclopropilmetil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
117.
2-(3-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4
(1H),4'-piperidin]-1-ona
(1H),4'-piperidin]-1-ona
118.
4-(N-Acetilanilino)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
Los procedimientos para preparar los nuevos
compuestos de la presente invención se explicarán con más detalle.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse
mediante los procedimientos descritos más adelante.
[en la fórmula, X, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y "n" tienen el
mismo significado que el definido en la fórmula general (I), W
representa un átomo halógeno excluyendo un átomo de flúor, o
representa un grupo que desaparece tal como grupo
p-toluenosulfoniloxi, grupo metanosulfoniloxi o
grupo
trifluorometanosulfoniloxi].
Los compuestos (XVIII) pueden prepararse mediante
los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 y
WO97/10230 modificado, y un procedimiento específico de preparación
se describe en el Ejemplo de Referencia 1 que sigue.
Los compuestos (XIX) pueden obtenerse como un
reactivo disponible en el mercado o bien obtenerse de acuerdo con
un procedimiento conocido o un procedimiento conocido
modificado.
Los compuestos (I) de la presente invención
pueden obtenerse por reacción de un compuesto (XVIII) y un
compuesto (XIX) en un disolvente que no está implicado en la
reacción (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, metil etil
cetona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina,
carbonato potásico, carbonato sódico, etc.) bajo una temperatura de
reacción cuyo límite inferior es 20ºC y su límite superior 100ºC,
preferiblemente el límite inferior es 20ºC y el límite superior
50ºC, durante un tiempo de reacción cuyo límite inferior es 2 horas
y su límite superior 48 horas, preferiblemente el límite inferior es
16 horas y el límite superior 24 horas.
Además, entre los nuevos compuestos de la
presente invención, los compuestos (XXI) en los que R^{3} es H,
también pueden prepararse mediante el procedimiento descrito más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, X, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y "n" tienen los mismos
significados que los definidos en la fórmula general
(I).]
En una forma de preparación de los compuestos
(XVIII), los compuestos (XX) pueden prepararse mediante los
procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 y
WO97/10230 modificado, y un procedimiento de preparación específico
se describe en el Ejemplo de Referencia 2 que sigue.
Entre los compuestos de la fórmula general (I)
según la presente invención, los compuestos (XXI) en los cuales
R^{3} es H, pueden obtenerse por reacción de un compuesto (XX) y
un compuesto (XIX) en un disolvente que no está implicado en la
reacción (por ejemplo, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetil
sulfóxido, y similares) en presencia de triacetoxiborohidruro sódico
y ácido acético bajo una temperatura de reacción cuyo límite
inferior es 20ºC y su límite superior 50ºC, preferiblemente el
límite inferior es 20ºC y el límite superior 30ºC, durante un tiempo
de reacción cuyo límite inferior es 2 horas y su límite superior 48
horas, preferiblemente el límite inferior es 5 horas y el límite
superior 16 horas.
En la síntesis de los compuestos de la presente
invención, la purificación de un compuesto buscado a partir de una
mezcla de reacción se realiza mediante los procedimientos
habitualmente utilizados en el campo de la química orgánica. Por
ejemplo, un procedimiento que comprende distribución y extracción de
una mezcla de reacción entre agua y un disolvente orgánico
arbitrario que sea inmiscible con agua (por ejemplo, benceno,
tolueno, etil acetato, butil acetato, metil isobutil cetona,
cloroformo, diclorometano y similares), seguida de concentración,
cristalización, y similares. Además, si se requiere, también puede
realizarse, por ejemplo, purificación fraccionada mediante
cromatografía en columna utilizando alúmina, gel de sílice o
similares.
Los procedimientos típicos para producir los
compuestos de la presente invención se explican específicamente con
detalle en los ejemplos de la presente descripción. Por tanto, los
expertos en la materia pueden preparar cualquier compuesto
comprendido en la fórmula general (I) a partir de las explicaciones
de los procedimientos generales de preparación antes descritos y los
ejemplos posteriores, seleccionando apropiadamente los compuestos
iniciales, reactivos, condiciones de reacción, y similares, y si
fuera necesario, aplicando las adecuadas modificaciones o
alteraciones en los procedimientos descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden
adoptar la forma de una sal. La sal puede ser una sal de adición
ácida, tal como las sales de ácidos inorgánicos, incluyendo ácido
clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico,
sales con ácidos alifáticos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos,
ácidos hidroxialcanoicos, ácidos hidroxidialcanoicos, aminoácidos y
similares, o sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tal
como ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y ácido sulfónico
aromático. Los ejemplos de dichas sales de adición ácidas incluyen
hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, hidrogensulfato,
hidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, acetato, propionato, tartrato,
oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, mandelato,
benzoato, ftalato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, citrato, lactato, malato, glicolato,
trifluoroacetato y similares.
Así como los compuestos en forma libre o sus
sales, cualquiera de sus hidratos y solvatos también se encuentran
dentro del objeto de la presente invención. Los tipos de
disolventes que forman los solvatos no están limitados en
particular. Los ejemplos incluyen disolventes tales como metanol,
etanol, acetona y éter dietílico. Sin embargo, los disolventes no se
limitan a estos ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden
presentar uno o más átomos de carbono asimétricos dependiendo del
tipo de sustituyente, y cualquiera de los estereoisómeros tal como
los isómeros ópticamente activos o diastereoisómeros en forma pura,
cualesquiera mezclas de los estereoisómeros, afines y similares
también se encuentran dentro del objeto de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se
caracterizan por poseer afinidad por el receptor opioide \delta.
Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades del
sistema nervioso central tal como esquizofrenia, depresión,
apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
de Parkinson, y enfermedades del sistema nervioso periférico tal
como el dolor, en las cuales el receptor opioide \delta está
implicado.
Los medicamentos proporcionados por la presente
invención se caracterizan por comprender como ingrediente activo al
menos un tipo del compuesto representado por la fórmula general (I)
o una sal de éste aceptable farmacológicamente. Los medicamentos de
la presente invención pueden administrarse a personas o animales
distintos del humano por cualquier ruta oral o parenteral (por
ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular,
administración subcutánea, administración rectal, administración
percutánea, administración intraspinal). Al igual que los
medicamentos de la presente invención, las sustancias, como
ingredientes activos, pueden administrarse por sí mismas.
Generalmente, es preferible preparar y administrar una composición
farmacéutica, en una forma adecuada para la vía de administración,
utilizando uno o más tipos de aditivos para preparaciones
farmacéu-
ticas.
ticas.
Específicamente, los ejemplos de formulaciones
disponibles oralmente incluyen tabletas, cápsulas, polvos,
gránulos, jarabes y similares. Los ejemplos de formulaciones
parenterales incluyen inyecciones, tal como inyecciones intravenosas
e intramusculares, formulaciones para administración rectal,
supositorios oleosos, supositorios acuosos y similares.
\newpage
Estas diversas preparaciones farmacéuticas pueden
prepararse utilizando aditivos para preparaciones farmacéuticas que
son comúnmente utilizados, por ejemplo, excipientes, agentes
desintegrantes, ligantes, lubricantes y agentes colorantes.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa,
glucosa, almidón de maíz, sorbitol, celulosa cristalina y
similares. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón,
alginato sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato
cálcico, dextrina y similares. Los ejemplos de ligantes incluyen
dimetilcelulosa, alcohol polivinilo, éter polivinilo, metilcelulosa,
etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa,
polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos de lubricantes
incluyen talco, estearato de magnesio, glicol polietileno, aceite
vegetal hidrogenado y similares. Además, las preparaciones
farmacéuticas pueden prepararse con adición de un amortiguador,
modificador de pH, estabilizador o similares, según se requiera.
Aunque el contenido del compuesto de la presente
invención en la composición farmacéutica puede variar dependiendo
de los tipos de formulaciones, generalmente, su límite inferior es
aproximadamente 0,1% en peso y su límite superior 50% en peso,
preferiblemente el límite inferior es 0,5% en peso y el límite
superior 20% en peso respecto de la composición total. La dosis pude
ser determinada apropiadamente dependiendo de cada caso en
consideración a la edad, peso corporal, sexo, tipo de enfermedad,
severidad de los síntomas del paciente y similares. Generalmente, su
límite inferior es 1 mg y su límite superior 1000 mg,
preferiblemente su límite inferior es 1 mg y el límite superior 300
mg, por día para un adulto. La dosis se administra una vez al día o
dividida en varias tomas al día.
La presente invención se explicará más
específicamente con referencia a los ejemplos que siguen y el
ejemplo de prueba. Sin embargo, el objeto de la presente invención
no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvió ácido
4-hidroximetilbenzoico (10,0 g) en
N,N-dimetilformamida (200 ml), añadido con
1-hidroxibenzotriazol (9,766 g) y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
hidrocloruro (WSC\cdotHCl, 13,855 g) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con
dietilamina (13,6 ml) y se agitó adicionalmente a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua
(200 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (200 ml). Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: hexano:etil acetato=1:2) para obtener 12,80 g del compuesto
del enunciado. Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 3,25 (2H, br-s), 3,53 (2H,
br-s), 4,66 (2H, s), 7,30 (4H, s)
MS (TSP); m/z 208 (MH^{+})
Se disolvió cloruro oxalilo (10,8 ml) en
diclorometano (260 ml), añadido con dimetil sulfóxido (17,5 ml) a
-78ºC bajo un flujo de argon gaseoso, y se agitó a la misma
temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción se añadió con
una solución de 4-dietilcarbamoilbencil alcohol
(12,80 g) disuelto en diclorometano (260 ml) a -78ºC y se agitó
adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se añadió con trietilamina (43,1 ml) a -78ºC y se agitó
adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la
mezcla de reacción se añadió con agua (500 ml) y se separaron las
capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (500 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 12,075 g del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 95%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,23 (2H, q, J=7
Hz), 3,56 (2H, q, J=7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8 Hz), 7,93 (2H, d, J=8
Hz), 10,05 (1H, s)
MS (El); m/z 205 (M^{+})
Una solución de 2-bromoanisol
(12,1 ml) disuelto en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió con
magnesio (2,368 g) y se agitó a 60ºC durante 1 hora para preparar un
reactivo Grignard. Este reactivo Grignard se añadió con una
solución de 4-dietilcarbamoilbenzaldehído (10,0 g)
disuelto en tetrahidrofurano (200 ml) con enfriamiento por hielo y
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se añadió con cloruro amónico acuoso saturado (400 ml) con
enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y luego se extrajo
dos veces con diclorometano (400 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil
acetato=1:1) para obtener 14,14 g del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 93%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 3,18 (1H, d, J=5 Hz), 3,26 (2H,
br-s), 3,56 (2H, br-s), 3,81 (3H,
s), 6,05 (1H, d, J=5 Hz), 6,85-7,00 (2H, m),
7,20-7,45 (6H, m)
MS (TSP); m/z 314 (MH)
Se disolvió
1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil
alcohol (14,14 g) en piridina (280 ml), añadido con anhídrido
acético (140 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con
metano) (140 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener
1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil
acetato.
El
1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil
acetato obtenido se disolvió en metano) (280 ml), añadido con 10%
paladio/carbono (7 g) y formato amónico (28,44 g) en atmósfera de
argon y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Luego los materiales
insolubles se retiraron mediante filtración, y el disolvente se
evaporó a presión reducida para obtener
2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol.
El
2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol obtenido se
disolvió en diclorometano (280 ml), añadido con tribromuro de boro
(25,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la
mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre hielo (300 g) con
enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las
capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (300 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 10,15 g del compuesto
del enunciado. Rendimiento: 79% (en las tres etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H,
br-s), 3,94 (2H, s), 6,70-6,80 (2H,
m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,30
(4H, m)
MS (TSP); m/z 284 (MH^{+})
Se disolvió
2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenol (100 mg) en
tetrahidrofurano (2 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite,
21 mg) y se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
añadió con 1,3-dibromopropano (0,18 ml) y se agitó a
la misma temperatura durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se
añadió con agua (10 ml) y se separaron las capas, y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía én
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil
acetato=3:1) para obtener 99 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 69%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 2,25 (2H, m), 3,27 (2H,
br-s), 3,44 (2H, t, J=6 Hz), 3,52 (2H,
br-s), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=6 Hz),
6,84-7,29 (8H, m)
Ejemplo de Referencia
2
El
2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenol (355 mg)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1(d) se disolvió en una
solución mixta de dioxano (3,6 ml) y agua (3,6 ml), añadido con
hidróxido sódico acuoso 1 N (63 \mul) y glicidol (0,12 ml) y se
agitó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con
agua (30 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: etil acetato) para obtener 263 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,24 (3H,
br-s), 2,24 (1H, d, J=5 Hz), 2,66 (1H, t, J=5 Hz),
3,20-3,40 (4H, m), 3,53 (2H, br-s),
3,75-3,95 (3H, m), 3,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8
Hz), 6,95 (1H, t, J=8 Hz), 7,15-7,30 (6H, m)
MS (TSP); m/z 358 (MH^{+})
Se disolvió
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano
(263 mg) en una solución mixta de dioxano (2,6 ml) y agua (2,6 ml),
añadido con periodato sódico (362 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua
(10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 239 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H,
br-s), 4,07 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=8
Hz), 6,97 (1H, t, J=8 Hz), 7,14-7,29 (6H, m), 9,77
(1H, s)
Ejemplo de Referencia
3
Se disolvió
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
(2,00 g) en una solución mixta de diclorometano (20 ml) y metano)
(20 ml), añadido con di-tert-butil
dicarbonato (2,98 ml) y diisopropiletilamina (2,26 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporó a
presión reducida, y luego el residuo se añadió con agua (50 ml) y se
extrajo dos veces con diclorometano (50 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=1:1) para obtener 2,173 g del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,51 (9H, s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,56 (2H,
br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,05 (2H,
br-s), 4,76 (2H, s), 6,70-6,90 (4H,
m), 7,20-7,30 (2H, m)
MS (TSP); m/z 332 (MH^{+})
Se disolvió
8-(tert-butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
(1,441 g) en N,N-dimetilformamida (28 ml), añadido
con hidruro sódico (60%, en aceite, 521 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con
bromuro de bencilo (1,81 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó
adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con
diclorometano (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=5:1
\rightarrow 4:1) para obtener 1,710 g del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,51 (9H, s), 1,65 (2H, d, J=14 Hz), 2,58 (2H,
br-s), 3,62 (2H, br-s), 4,05 (2H,
br-s), 4,56 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=7
Hz), 6,81 (1H, t, J=7 Hz), 7,15-7,40 (8H, m)
MS (El); m/z 421 (M^{+})
Se añadió
3-bencil-8-(tert-butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
(1,671 g) con ácido trifluoroacético (32 ml) con enfriamiento por
hielo y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El
disolvente se evaporó a presión reducida y luego el residuo se
añadió con diisopropil éter (50 ml) para precipitar el producto. El
precipitado se recogió mediante filtración y se secó para obtener
1,561 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 91%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,86 (2H, d, J=14 Hz), 3,04 (2H, dt, J=5 Hz, 14 Hz), 3,43
(2H, d, J=12 Hz), 3,96 (2H, q, J=12 Hz), 4,61 (2H, s), 4,62 (2H, s),
6,80-6,90 (7,20-7,45 (8H, m)
MS (El); m/z 321 (M^{+})
Ejemplo de Referencia
4
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona
(800 mg) en dicloroetano (16 ml), añadido con
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,50 ml),
triacetoxiborohidruro sódico (1,7 g) y ácido acético (2,3 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción
se añadió con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y se
extrajo dos veces con etil acetato (20 ml). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de
revelado: hexano:etil acetato=10:1) para obtener 90,6 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 7%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,48 (9H, s), 1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7
Hz), 2,79 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 3,75 (1H, m), 4,25 (2H, m),
6,57 (1H, t, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8 Hz),
7,05 (1H, t, J=8 Hz)
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,65 (2H, m), 2,07(2H, m), 2,17 (2H, m), 2,95 (2H, t,
J=7 Hz), 3,15 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=7 Hz), 3,58 (2H, m), 3,96 (1H,
m), 7,25 (4H, m)
MS (TSP); m/z 217 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia
5
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 1(a) a partir de ácido
4-iodobenzoico. Rendimiento: 92%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 3,24 (2H, br-s), 3,52 (2H,
br-s), 7,12 (2H, d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8
Hz)
MS (FAB); m/z 304 (MH^{+})
Una solución de 2-bromoanisol
(0,25 ml) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió con
magnesio (48,6 mg) y se agitó a 60ºC durante 1 hora para preparar un
reactivo Grignard. Esta solución se enfrió hasta -78ºC, se añadió
con una solución de tributil borato (0,65 ml) disuelto en
tetrahidrofurano (5 ml) y fue gradualmente templada hasta
temperatura ambiente con agitación durante 20 horas. La mezcla de
reacción se añadió con cloruro amónico acuoso saturado (10 ml) con
enfriamiento por hielo, se agitó durante 10 minutos y luego se
extrajo dos veces con éter (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener ácido
(2-metoxifenil)bórico.
Se disolvió
4-dietilcarbamoil-1-iodobenceno
(100 mg) en dimetoxietano (1 ml), añadido con
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19,1 mg) en
atmósfera de argon, y se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La mezcla de reacción se añadió con la solución de ácido
(2-metoxifenil)bórico (100 mg) disuelto en
tolueno (0,5 ml) preparada anteriormente y una solución de carbonato
sódico (105 mg) disuelto en agua (0,5 ml) y se agitó a 90ºC durante
5,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se
extrajo dos veces con diclorometano (4 ml). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil
acetato=3:1) para obtener 81,9 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 88%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,23 (6H, br-s), 3,36 (2H,
br-s), 3,56 (2H, br-s), 3,82 (3H,
s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,41
(2H, d, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz) MS (FAB); m/z 284
(MH^{+})
Se disolvió
2-(4-dietilcarbamoilfenil)anisol (250 mg) en
diclorometano (10 ml), añadido con boro tribromuro (0,42 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la mezcla de
reacción fue vertida lentamente sobre hielo (20 g) con enfriamiento
por hielo para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=2:1 \rightarrow 1:1) para obtener 231 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 97%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,18 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 3,34 (2H, br-s), 3,57 (2H,
br-s), 7,00 (2H, t, J=8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,50 (4H,
m)
MS (TSP); m/z 270 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de
2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenol. Rendimiento:
87%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,17 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 3,32 (2H, br-s),
3,50-3,75 (4H, m), 3,90-4,10 (3H,
m), 6,95-7,10 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,42 (2H, d,
J=8 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 344 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2 (b) a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,17 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 3,34 (2H, br-s), 3,57 (2H,
br-s), 4,53 (2H, s), 6,95-7,10 (2H,
m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 9,77
(1H, s)
Ejemplo de Referencia
6
Se disolvió 4-hidroxipiperidina
hidrocloruro (3 g) en dioxano (30 ml), añadido con
di-tert-butil dicarbonato (5,2 g) y
se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se añadió con 8% bicarbonato sódico acuoso (60 ml) y se
agitó adicionalmente durante 3,5 horas. Dioxano se evaporó a presión
reducida, y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (60 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
para obtener 4,81 g del compuesto del enunciado. Rendimiento:
100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,46 (11H, m), 1,86 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,85 (3H, m)
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina
(4,81 g) en piridina (48 ml), añadido con
p-toluenosulfonil cloruro (9,0 g) y trietilamina
(6,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La
mezcla de reacción se añadió con agua fría (500 ml) y se agitó
durante 2 horas, y luego los cristales producidos fueron recogidos
mediante filtración. Estos cristales fueron purificados mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=3:1) para obtener 6,49 g del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,43 (9H, s), 1,59 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,25
(2H, m), 3,57 (2H, m), 4,67 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,79 (2H,
d, J=8 Hz)
Se disolvió 1H-bencimidazol (300
mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml), añadido con
hidruro sódico (60%, en aceite, 122 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la mezcla de reacción se
añadió con
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(p-toluenosulfoniloxi)piperidina
(1,08 g) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 23
horas y a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con
agua (10 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (10 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: etil acetato) para obtener 192 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,51 (9H, s), 2,03 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,36
(3H, m), 7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,98 (1H, s)
MS (TSP); m/z 302 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta
(ppm); 2,25 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,59 (2H, m), 4,96
(1H, m), 7,54 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 9,21 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
7
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de
2-aminobencil alcohol y
1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona.
Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,47 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,01 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,50
(1H, m), 3,99 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,66 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8
Hz), 7,21 (1H, t, J=8 Hz)
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-hidroximetilfenil)amino]piperidina
(716 mg) en tetrahidrofurano (7 ml), añadido con ftalimida (349 mg),
trifenilfosfina (736 mg) y dietil azodicarboxilato (0,43 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción
se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano
(10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro,
y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de elución: hexano:etil acetato=4:1) para obtener
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-ftalimidilmetilfenil)amino]piperidina
bruto (420 mg).
Seguidamente, el resultante
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-ftalimidilmetilfenil)amino]piperidina
bruto (420 mg) se disolvió en etanol (8 ml), añadido con hidracina
monohidrato (0,23 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora y a 40ºC durante 1 hora. Luego los materiales insolubles se
retiraron mediante filtración de la mezcla de reacción, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió con
agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). El
disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 219 mg de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-aminometilfenil)amino]piperidina.
El
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-aminometilfenil)amino]-piperidina
obtenido (219 mg) se disolvió en tolueno (5 ml), añadido con
1,1'-carbonildiimidazol (128 mg), y se agitó a 100ºC
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml)
y se extrajo dos veces con etil acetato (10 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=1:2 \rightarrow 1:3) para obtener 130 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 17% (en las tres etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,49 (11H, ni), 1,79 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m),
4,14 (1H, m), 4,24 (2H, s), 5,24 (1H, br-s), 7,04
(3H, m), 7,24 (1H, m)
MS (TSP); m/z 332 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,86 (2H, m), 2,79
(2H, m), 3,06 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,11 (3H, m), 6,97 (1H, t, J=8
Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 232 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia
8
Se disolvió
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
hidrocloruro (70 mg) en metanol (1,4 ml), añadido con 10%
paladio/carbono (35 mg) y se agitó a 45ºC durante 5 horas en
atmósfera de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se
retiraron mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener 70,0 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 99%.
^{1}H-NMR(CD_{3}OD)
\delta (ppm); 1,93 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,89 (1H, m), 3,13 (2H,
m) 3,49 (2H, m), 7,20-7,34 (5H, m)
MS (El); m/z 161 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de Referencia
9
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de
N-benciletanolamina y
3-formilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/08816.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,19 (2H, m), 2,50-2,80 (4H, m), 2,97 (1H,
br-s), 3,50-3,65 (5H, m),
6,80-7,05 (3H, m), 7,10-7,30 (6H,
m), 8,98 (1H, s)
MS (El); m/z 310 (M^{+})
Se disolvió
3-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
(463 mg) en diclorometano (9,2 ml), añadido con cloroformato de
bencilo (0,51 ml) y bicarbonato potásico (358 mg), y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y
luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
disolvió en metano) (10 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N
(2,2 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (40
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y
luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de elución: etil acetato) para obtener 272 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 52%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,25 (2H, m), 2, 85 (1H, m), 3,49 (4H, m), 3,77 (2H, m), 5,05
(1H, d, J=12 Hz), 5,12 (1H, d, J=12 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz),
6,90-7,10 (2H, m), 7,19 (1H, t, J=8 Hz), 7,34 (5H,
m), 7,60-7,80 (1H, m)
MS (TSP); m/z 355 (MH^{+})
Se disolvió
3-[2-[N-(benciloxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
(256 mg) en diclorometano (5 ml), añadido con trietilamina (0,20 ml)
y metanosulfonil cloruro (0,11 ml) con enfriamiento por hielo, y se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con
diclorometano (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:2)
para obtener 158 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento:
51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,23 (2H, m), 2,85-3,00 (3H, m),
3,30-3,70 (5H, m), 4,20-4,40 (2H,
m), 5,07 (1H, d, J=12 Hz), 5,14 (1H, d, J=12 Hz), 6,85 (1H, d, J=8
Hz), 6,92 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (5H, m),
7,80-7,95 (1H, m)
MS (FAB); m/z 433 (MH^{+})
Se disolvió
3-[2-[N-(benciloxicarbonil)-N-(2-metanosulfoniloxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indo)-2-ona
(158 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), añadido con
hidruro sódico (60%, en aceite, 29,2 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua
(10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 74,6 mg del compuesto
del enunciado. Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,58 (4H, m), 3,90 (4H, m), 5,19 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=8
Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8 Hz),
7,30-7,40 (6H, m), 7,56 (1H, s)
MS (FAB); m/z 337 (MH^{+})
Se disolvió
1'-(benciloxicarbonil)espiro[3H-indol)-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona
(74,6 mg) en metano) (1,5 ml), añadido con 10% paladio/carbono (14
mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera
de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se retiraron
mediante filtración, la mezcla de reacción se añadió con ácido
clorhídrico acuoso 1 N -(0,33 ml), y el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener 51,7 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 98%.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta
(ppm); 2,11 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,72 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=8
Hz), 7,18 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (1H, t, J=8 Hz), 7,45 (1H, d, J=8
Hz)
MS (TSP); m/z 203 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia
10
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona
y 2-aminofenol. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,37 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,36
(1H, m), 4,04 (2H, m), 6,66 (1H, t, J=8 Hz), 6,74 (2H, m), 6,83 (1H,
t, J=8 Hz)
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-hidroxifenil)amino]piperidina
(50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), añadido con
metil bromoacetato (17 \mul) y carbonato potásico (25 mg) y se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción
se añadió con agua (3 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (3
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y
luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna
de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1)
para obtener 51,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento:
83%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,44 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,04 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,44
(1H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,63 (2H, m),
6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, t, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 365 (MH^{+})
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-metoxicarbonilmetoxifenil)amino]piperidina
(100 mg) en metano) (1 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N
(0,55 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y
se extrajo dos veces con etil acetato (3 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida para obtener 72,1 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 75%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,46 (9H, s), 1,50 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,42
(1H, m), 4,05 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,95 (4H, m)
Se disolvió
1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-carboximetoxifenil)amino]piperidina
(351 mg) en dicloroetano (7 ml), añadido con tionil cloruro (73
\mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se añadió con trietilamina (0,28 ml) y se agitó
adicionalmente a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (10
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y
luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de elución: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 191 mg
del compuesto del enunciado. Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,49 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,80 (2H, m), 4,31
(2H, m), 4,40 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,02 (3H, m), 7,13 (1H, m)
MS (TSP); m/z 333 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina.
Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,89 (2H, m), 2,74
(2H, m), 3,06 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,33 (1H, m), 4,58 (2H, s),
7,06 (3H, m), 7,42 (1H, d, J=8 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia
11
Se disolvió
4-amino-1-bencilpiperidina
(0,20 ml) en dimetil sulfóxido (0,2 ml), añadido con
2-cloro-3-nitrotolueno
(0,13 ml) y se agitó a 100ºC durante 19 horas. La mezcla de
reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con etil
acetato (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=3:1) para obtener
51,1 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 16%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,51 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,77
(2H, m), 3,28 (1H, m), 3,48 (2H, s), 6,82 (1H, t, J=8 Hz),
7,22-7,31 (6H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP, negativo); m/z 325 (M^{-})
Se disolvió
1-bencil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina
(45,2 mg) en diciorometano (0,9 ml), añadido con etil cloroformato
(27 pi) y bicarbonato potásico (28 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con
agua (2 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (2 ml). Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de
sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=2:1) para
obtener 38,3 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 90%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (3H,
s), 2,87 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz),
6,54 (1H, d, J=9 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz),
7,91 (1H, d, J=8 Hz)
Se disolvió
1-etoxicarbonil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina
(38 mg) en tetrahidrofurano (0,4 ml), añadido con una suspensión de
Raney níquel en etanol (0,2 ml) y se agitó a 40ºC durante 2 horas en
atmósfera de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se
retiraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y
columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil
acetato=2:1) para obtener (28,6 mg) del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 83%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H,
s), 2,76 (2H, m), 3,13 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, m),
6,60 (2H, m), 6,80 (1H, t, J=8 Hz) MS (FAB); m/z 277 (MH^{+})
Se disolvió
4-[(2-amino-6-metilfenil)amino]-1-etoxicarbonilpiperidina
(75,2 mg) en diclorometano (1,5 ml), añadido con trifosgeno (80,5
mg) y trietilamina (76 \mul) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y
se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice
(disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 59,1
mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 72%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,84 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,78 (4H,
m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (2H, m), 4,52 (1H, m), 6,81 (1H, t,
J=5 Hz), 6,95 (2H, d, J=5 Hz)
MS (TSP); m/z 304 (MH^{+})
Se disolvió
1-etoxicarbonil-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
(59 mg) en 48% ácido bromhídrico (0,3 ml) y se agitó a 100ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con etanol, y los
cristales producidos se recogieron mediante filtración para obtener
26,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,95 (2H, m), 2,56
(3H, s), 2,80 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,59 (1H, m),
6,75 (1H, d, J=8 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, t, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 232 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo de Referencia
12
Se disolvió
bis(2-hidroxietil)amina (5 g) en
N,N-dimetilformamida (100 ml), añadido con bromuro
de bencilo (6,52 ml) y carbonato potásico (8,657 g), y se agitó a
temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se
añadió con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano
(200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente de elución: diclorometano:metanol=20:1
\rightarrow 10:1) para obtener 7,631 g del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 75%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,34 (2H, br-s), 2,72 (4H, t, J=6 Hz), 3,63
(4H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m)
MS (FAB); m/z 196 (MH^{+})
Se disolvió
bis(2-hidroxietil)bencilamina (1 g) en
diclorometano (20 ml), añadido con tionil cloruro (1,9 ml) con
enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) con
enfriamiento por hielo, y se ajustó a pH 7 con bicarbonato sódico
acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo
adicionalmente con diclorometano (20 ml). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener
bis(2-cloroetil)bencilamina (1,090
g).
Se disolvió
1-(2-metilfenil)acetonitrilo (610 mg) en
dimetil sulfóxido (6,1 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en
aceite, 409 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Esta mezcla de reacción se añadió con la solución de
bis(2-cloroetil)bencilamina (1,090 g)
disuelta en dimetil sulfóxido (6,1 ml) antes obtenida y se agitó
adicionalmente a 75ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con éter (50 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: hexano:etil acetato=6:1) para obtener 1,077 g del compuesto
del enunciado. Rendimiento: 80%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,07 (2H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,32 (2H, dd, J=12 Hz, 3 Hz),
2,59 (2H, t, J=12 Hz), 2,64 (3H, s), 3,01 (2H, d, J=12 Hz), 3,61
(2H, s), 7,20-7,40 (9H, m)
MS (TSP); m/z 291 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 11(b) a partir de
1-bencil-4-ciano-4-(2-metilfenil)piperidina.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,92 (2H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,34 (2H,
d, J=12 Hz), 2,66 (3H, s), 3,33 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,34
(2H, m), 7,26 (4H, m)
MS (El); m/z 272 (M^{+})
Se disolvió
4-ciano-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina
(504 mg) en etanol (10 ml), añadido con 10% paladio/carbono (500 mg)
y ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,74 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas en hidrógeno gaseoso a presión (30 psi)
utilizando el aparato Parr. Luego los materiales insolubles se
retiraron mediante filtración, y se evaporó el etanol a presión
reducida. El residuo se añadió con diclorometano (50 ml) y se ajustó
a pH 9 con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se
separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano
(50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro,
y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener
4-aminometil-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina.
Seguidamente, el
4-aminometil-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina
resultante se disolvió en diclorometano (10 ml), añadido con etil
cloroformato (0,18 ml) y trietilamina (0,26 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción
se añadió con agua (10 ml) y se separaron las capas, la capa acuosa
se extrajo adicionalmentecon diciorometano (10 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=2:1) para obtener 372 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 51% (en las dos etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10-1,30 (6H, m), 1,85 (2H, m), 2,31 (2H,
m), 2,51 (3H, s), 3,26 (2H, m), 3,53 (1H, s), 3,55 (1H, s), 3,74
(2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,29 (1H,
br-s), 7,15-7,30 (4H, m)
MS (TSP); m/z 349 (MH^{+})
Se disolvió
1-(Etoxicarbonil)-4-(etoxicarbonilaminometil)-4-(2-metilfenil)piperidina
(327 mg) en ácido polifosfórico (6,5 g) y se agitó a 150ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se añadió con hielo (30 g), se ajustó a
pH 12 con hidróxido sódico acuoso 5 N y luego se extrajo dos veces
con diclorometano (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). La
mezcla de reacción se añadió con
di-tert-butil dicarbonato (0,43 ml)
y trietilamina (0,26 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Luego la mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se
separaron las capas, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con
diciorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=l:2
\rightarrow etil acetato) para obtener 102 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 33% (en las dos etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,49 (9H, m), 1,73 (2H, d, J=12 Hz), 2,41 (2H, m), 2,56 (3H,
s), 2,99 (2H, t, J=12 Hz), 3,59 (2H, s), 4,04 (2H, m), 6,17 (1H,
br-s), 7,25-7,35 (2H, m), 8,04 (1H,
d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 331 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona.
Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (D20) \delta (ppm);
1,96 (2H, d, J=14 Hz), 2,60 (3H, s), 2,70 (2H, td, J=14 Hz, 4 Hz),
3,26 (2H, t, J=14 Hz), 3,43 (2H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,63 (2H, s),
7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,84 (1H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 230 (M^{+})
Ejemplo de Referencia
13
El
1-etoxicarbonil-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
(40 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 11(d) se
disolvió en ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,8 ml), añadido con ácido
glicólico (16 mg) y se agitó a 100ºC durante 3 días. La mezcla de
reacción se hizo alcalina mediante adición de amoniaco acuoso y se
extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener 14,4 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 41%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,90 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,28
(2H, m), 4,57 (1H, m), 4,93 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,12 (1H,
t, J=8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 245 (M^{+})
Ejemplo de Referencia
14
Se mezclaron ácido fórmico (1,24 ml) y anhídrido
acético (0,62 ml) y se agitaron a 50ºC durante 30 minutos. Esta
solución se enfrió hasta 0ºC, se añadió con ácido
4-hidroximetilbenzoico (500 mg) y se agitó a
temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se
añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y
luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 536
mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 91%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 5,24 (2H, s), 7,49
(2H, d, J=8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8 Hz), 8,40 (1H, s), 13,01 (1H,
s)
Se añadió ácido
4-formiloximetilbenzoico (100 mg) con tionil cloruro
(0,2 ml) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener un cloruro ácido.
\newpage
Separadamente, se disolvió
2-amino-2-metilpropanol
(53 \mul) en diclorometano (1 ml), añadido con una solución del
anterior cloruro ácido disuelto en diclorometano (1 ml) a 0ºC y
trietilamina (77 \mul) y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo
dos veces con diclorometano (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil
acetato=1:2) para obtener 64,5 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 46%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,42 (6H, s), 3,70 (1H, d, J=6 Hz), 4,54 (1H, d, J=6 Hz),
5,24 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8
Hz), 8,16 (1H, s) MS (TSP); m/z 252 (MH^{+})
Se añadió
4-(formiloximetil)-N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)benzamida
(64 mg) con tionil cloruro (56 \mul) y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y luego el residuo se añadió con agua (5 ml) y se extrajo
dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de
revelado: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 37,4 mg del
compuesto del enunciado. Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,38 (6H, s), 4,11 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,40 (2H, d, J=8
Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, s)
MS (El); m/z 232 (M^{+})
Se disolvió
4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-1-(formiloximetil)benceno
(37 mg) en metano! (0,4 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N
(0,18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La
mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces
con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa
en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado:
hexano:etil acetato=1:2) para obtener 17,7 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 54%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,37 (6H, s), 4,10 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8
Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz)
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 1(b) a partir de
4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bencil
alcohol. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,41 (6H, s), 4,15 (2H, s), 7,92 (2H, d, J=8 Hz), 8,11 (2H,
d, J=8 Hz), 10,07 (1H, s)
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 1(c) a partir de
4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)benzaldehído.
Rendimiento: 81%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,37 (6H, s), 3,18 (1H, d, J=6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H,
s), 6,06 (1H, d, J=6 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8
Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8
Hz), 7,89 (2H, d, J=8 Hz)
Se disolvió
1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-metoxifenil)metil
alcohol (100 mg) en piridina (0,4 ml), añadido con acético anhídrido
(0,25 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con
metanol (0,25 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener
1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-metoxifenil)metil
acetato.
Una cantidad de 23,5 mg del
1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-etoxifenil)metil
acetato antes obtenido se disolvió en metanol (0,47 ml), añadido
con 10% paladio/carbono (24 mg) y formato amónico (42 mg) en
atmósfera de argon y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Luego los
materiales insolubles se retiraron mediante filtración, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de
sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1) para
obtener 14,4 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,36 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,87
(2H, t, J=8 Hz), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,25
(3H, m), 7,83 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 296 (MH^{+})
Se disolvió
2-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bencil]anisol
(22,3 mg) en ácido clorhídrico acuoso 5 N (2,2 ml) y se agitó a
100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces
con diclorometano (4 ml), y se secó la capa orgánica sobre sulfato
de magnesio anhidro. Luego, el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener 15,3 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 84%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 3,80 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,89 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8
Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 8,00 (2H, d, J=8
Hz)
MS (TSP, negativo); m/z 241
([M-H]^{-})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 5, (c) a partir de
2-(4-carboxibencil)anisol. Rendimiento:
60%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 3,91 (2H, s), 6,71
(1H, t, J=8 Hz), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, m), 7,31 (2H, d,
J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 228 (M^{+})
Se disolvió
2-(4-Carboxibencil)fenol (603 mg) en
isobutanol (3 ml), añadido con ácido sulfúrico (0,6 ml) y se agitó
a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5
ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución:
hexano:etil acetato=5:1) para obtener 318 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 42%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 2,06 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,09 (2H,
d, J=7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,12 (2H,
m), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 285 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de
2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenol.
Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,01 (6H, d, J=7 Hz), 1,94 (1H, s), 2,06 (1H, m), 2,19 (1H,
s), 3,60 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,98 (3H, m), 4,03 (2H, s), 4,07
(2H, d, J=7 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, t, J=8 Hz), 7,16
(2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,96 (2H, d, J=8 Hz)
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2(b) a partir de
1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano.
Rendimiento: 96%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,01 (6H, d, J=7 Hz), 2,06 (1H, m), 4,08 (2H, d, J=7 Hz),
4,11 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, t, J=8
Hz), 7,20 (2H, ni), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 9,75
(1H, s)
MS (FAB); m/z 327 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia
15
El
2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol (100 mg)
obtenido en el proceso del Ejemplo de Referencia 1(d) se
disolvió en tolueno (2 ml), añadido con una solución de
sec-butil litio en n-hexano y
ciciohexano (1,0 M, 0,47 ml) a 0ºC en atmósfera de argon y se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción
fue vertida lentamente sobre ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) con
enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las
capas, y la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml). La capa
orgánica se lavó con solución salina y fue secada sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa
en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado:
hexano:etil acetato=2:1) para obtener 58,3 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,46 (1H, m),
1,81 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,89 (2H,
m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8
Hz), 7,86 (2H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 282 (M^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 5(c) a partir de
2-[4-(2-metilbutiril)bencil]anisol.
Rendimiento: 87%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m),
1,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,90
(1H, t, J=8 Hz), 7,13 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (2H, d,
J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 269 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de
2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenol.
Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m),
1,81 (1H, m), 1,92 (1H, s), 2,17 (1H, s), 3,35 (1H, m), 3,60 (1H,
m), 3,70 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,03 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=8 Hz),
6,96 (1H, t, J=8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,26 (2H, d, J=8 Hz),
7,86 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 343 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 2(b) a partir de
1-[2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenoxi]-2,3-dihidroxipropano.
Rendimiento: 85%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m),
1,81 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,54 (2H, s), 6,73 (1H, d,
J=8 Hz), 6,99 (1H, t, J=8 Hz), 7,20 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz),
7,87 (2H, d, J=8 Hz), 9,76 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
16
Se disolvió
1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
(80,7 mg) en tolueno (1,6 ml), añadido con hidróxido sódico (polvo,
34,2 mg), carbonato potásico (67,4 mg), tetrabutilamonio
hidrogensulfato (8,3 mg) y bromuro de bencilo (44 \mul) y se agitó
a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2
ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice
(disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:5) para obtener 86 mg
del compuesto del enunciado. Rendimiento: 84%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,44 (9H, s), 1,46 (2H, d, J=12 Hz),
2,20-2,45 (4H, m), 2,50 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,77
(2H, m), 4,78 (2H, m), 7,25-7,40 (7H, m), 8,13 (1H,
t, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 421 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de
2-bencil-1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona.
Rendimiento: 100%.
\newpage
Se disolvió
4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
(27,2 mg) en dicloroetano (0,6 ml), añadido con el
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
(50,4 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2,
triacetoxiborohidruro sódico (39,7 mg) y ácido acético (0,12 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se añadió con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y
se extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice
(disolvente de revelado: etil acetato:metanol=20:1) para obtener
29,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 45%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,18 (3H,
br-s), 1,80 (2H, m), 2,30-2,60 (4H,
m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,35 (4H, m), 3,50
(2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,38
(1H, m), 6,85-6,95 (2H, m),
7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H,
m), 9,41 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Se disolvió
4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
(49 mg) en metil etil cetona (1,8 ml), añadido con el
1-bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-fenoxi]propano
(91 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y trietilamina (47
\mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La
mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces
con etil acetato (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (disolvente de elución: diclorometano:metanol=20:1)
para obtener 49,7 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento:
41%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,82 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,15 (2H, m),
2,46 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=5 Hz), 3,07 (2H, m), 3,26 (2H,
br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H,
s), 4,04 (2H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, m), 6,90 (2H, m),
7,03-7,12 (4H, m), 7,20-7,28 (6H,
m), 9,66 (1H, s)
MS (El); m/z 541 (M^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,25 (3H,
br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,94
(6H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,51 (2H,
br-s), 3,99 (2H, s), 4,18 (2H, m), 4,72 (2H, s),
6,80-7,00 (6H, m), 7,05-7,30 (8H,
m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
3-bencil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 3.
Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz),
2,60-3,30 (10H, m), 3,50 (2H, br-s),
4,00 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, s),
6,75-6,95 (6H, m), 7,05-7,40 (12H,
m) MS (TSP); m/z 631 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
3-ciclopropilmetil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
trifluoroacetato obtenido de la misma forma en el Ejemplo de
Referencia 3. Rendimiento: 49%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,29 (2H, m), 0,59 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,10 (3H,
br-s), 1,18 (3H, br-s), 1,66 (2H, d,
J=14 Hz), 2,70-3,30 (10H, m), 3,30 (2H, d, J=7 Hz),
3,50 (2H, br-s), 3,98 (2H, s), 4,25 (2H, m), 4,80
(2H, s), 6,75-7,00 (6H, m),
7,05-7,35 (7H, m)
MS (TSP); m/z 595 (MH^{+})
El compuesto del enunciado obtenido de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir de
1-bromo-4-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butano
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 37%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,69 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,35 (2H, m),
2,46 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51
(2H, br-s), 4,00 (4H, m), 4,40 (1H, m), 6,88 (2H,
m), 7,03 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,18-7,29 (6H, m),
9,81 (1H, s)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir de
1-bromo-4-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butano
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,68 (6H, m), 2,58 (2H, m), 2,91 (6H, m),
3,26 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s),
3,99 (4H, m), 4,72 (2H, s), 6,85 (3H, m), 6,95 (2H, m), 7,09 (1H,
m), 7,16-7,30 (8H, m)
MS (El); m/z 568 (M^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir del
1-bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,76 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,64 (2H, m),
2,92 (4H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H,
br-s), 3,98 (2H, s), 4,03 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H,
s), 6,70-7,30 (14H, m)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(3-bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 3. Rendimiento:
50%.
50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,19 (3H,
br-s), 1,83 (2H, d, J=14 Hz),
2,30-2,55 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H,
d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s), 3,49 (2H,
br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H,
m), 5,06 (2H, s), 6,85-7,40 (17H, m)
MS (TSP); m/z 617 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(3-ciclopropilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 3. Rendimiento: 71%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,42 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05-1,30 (7H,
m), 1,80 (2H, m), 2,25-2,55 (4H, m), 2,84 (2H, t,
J=5 Hz), 3,14 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s),
3,50 (2H, br-s), 3,75 (2H, d, J=7 Hz), 4,00 (2H, s),
4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,85-6,95 (2H,
m), 7,05-7,10 (4H, m), 7,15-7,35
(6H, m)
MS (FAB); m/z 581 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
hexahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de Yakugaku Zasshi,
1989, 109, 93. Rendimiento: 38%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,35 (2H, m), 1,51 (1H, m), 1,67 (5H, m),
1,83 (2H, m), 2,39 (1H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,63 (1H, m), 2,85 (5H,
m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,51 (2H,
br-s), 3,94 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,11 (2H, m),
5,81 (1H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8
Hz), 7,15-7,30 (5H, m)
MS (FAB); m/z 519 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
5,6,7,8-tetrahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de Yakugaku Zasshi,
1989, 109, 93. Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,57 (2H, d, J=12 Hz),
1,75-2,00 (6H, m), 2,70-2,85 (4H,
m), 2,91 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, t, J=12 Hz), 3,23 (4H, m), 3,51
(2H, m), 3,98 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz),
6,80-6,90 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,30 (5H, m)
MS (FAB); m/z 517 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 64%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,81 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5
Hz), 2,96 (3H, br-s), 3,07 (3H,
br-s), 3,14 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5
Hz), 4,35 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,02-7,12 (4H, m),
7,19-7,25 (4H, m), 7,32 (2H, m), 9,92 (1H, s)
MS (FAB); m/z 499 (MH^{+})
Eiemplo 14
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,63 (2H, m), 2,87 (6H, m), 2,95 (3H, br-s),
3,08 (5H, m), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,89 (6H,
m), 7,08 (2H, m), 7,25 (6H, m)
MS (El); m/z 512 (M^{+})
\newpage
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,66 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,46
(2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=7 Hz),
3,61 (2H, t, J=7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,36 (1H,
m), 6,90 (3H, m), 7,05 (3H, m), 7,22 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=8
Hz)
MS (TSP); m/z 525 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 27%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,84 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,99
(2H, m), 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=7 Hz), 3,58 (2H, m), 3,62 (2H,
t, J=7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,71 (2H, s),
6,80-7,43 (14H, m)
MS (TSP); m/z 539 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,82 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=12 Hz), 2,51
(2H, q, J=12 Hz), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, d, J=12 Hz), 3,27
(2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,97
(2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m),
6,75-6,85 (3H, m), 7,00-7,15 (3H,
m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,57 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,72 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m),
2,85-3,10 (6H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 3,95 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz),
4,71 (2H, s), 6,70-7,00 (6H, m),
7,15-7,35 (8H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[4-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,80 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=12 Hz), 2,51
(2H, q, J=12 Hz), 2,88 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, d, J=12 Hz), 3,27
(2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,94
(2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=8 Hz),
7,00-7,15 (4H, m), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,25- 7,35
(4H, m), 9,52 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[4-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 36%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,72 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m),
2,85-3,10 (6H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 3,93 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz),
4,72 (2H, s), 6,70-7,00 (6H, m), 7,08 (2H, d, J=8
Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,25-7,35 (4H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 40%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,47 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,81 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,51
(2H, m), 2,89 (2H, t, J=5 Hz), 3,19 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,68 (2H,
m), 4,00 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=5 Hz), 4,40 (1H, m), 6,89 (2H, m),
7,03 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,19-7,30 (6H, m), 10,22
(1H, s)
MS (TSP); m/z 539 (MH^{+})
1-Fenil-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 14%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,47 (2H, m), 1,61 (6H, m), 2,64 (2H, m), 2,88 (4H, m), 2,96
(2H, m), 3,33 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m),
4,73 (2H, s), 6,18 (1H, m), 6,88 (6H, m), 7,10 (1H, m), 7,24 (6H,
m)
MS (TSP); m/z 553 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 16%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,24 (3H,
br-s), 1,73 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,40 (2H, m),
2,56 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,21 (2H, br-s), 3,55
(2H, br-s), 4,10 (2H, m), 4,29 (1H, m),
7,00-7,11 (6H, m), 7,43 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,83
(2H, d, J=8 Hz), 8,80 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 10%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,24 (3H,
br-s), 1,60 (2H, m), 2,58 (6H, m), 2,80 (2H, m),
3,22 (2H, br-s), 3,54 (2H, br-s),
4,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,70 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,88 (3H, m), 7,02
(1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,40 (3H, m),
7,48 (1H, m), 7,81 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El
1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
(39 mg) obtenido en el Ejemplo 23 se disolvió en etanol (1 ml),
añadido con borohidruro sódico (1 mg) con enfriamiento por hielo y
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil
acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina
y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: etil
acetato:metanol=10:1) para obtener 27,2 mg del compuesto del
enunciado. Rendimiento: 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 1,78 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,70 (4H, m),
3,02 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,33 (2H, br-s), 3,58
(2H, br-s), 4,23 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,44 (1H,
m), 6,19 (1H, s), 6,82 (1H, m), 6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,01 (4H, m),
7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz),
8,73 (1H, s)
MS (TSP); m/z 543 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 26 a partir de
8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-ona
obtenido en el Ejemplo 24. Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,14 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 1,69 (2H, t, J=14 Hz), 2,78 (3H, m), 2,95
(5H, m), 3,31 (2H, br-s), 3,56 (2H,
br-s), 4,26 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,13 (1H, s),
6,77 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,03 (2H,
d, J=8 Hz), 7,19 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (2H, t, J=8 Hz), 7,56 (2H, d,
J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 557 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,03 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,80 (2H, d, J=12 Hz), 2,32 (2H, t, J=12 Hz),
2,46 (2H, q, J=12 Hz), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, d, J=12 Hz),
3,19 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s),
4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, m),
6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,30 (10H,
m), 9,83 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 32%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,02 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,70 (2H, d, J=14 Hz), 2,66 (2H, m),
2,80-3,10 (6H, m), 3,19 (2H, br-s),
3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,72
(2H, s), 6,80-6,95 (6H, m),
7,05-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir de
1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,25 (3H, d, J=5 Hz), 1,76 (2H, m),
2,20-2,45 (4H, m), 2,52 (1H, dd, J=12 Hz, 4 Hz),
2,71 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 3,07 (2H, m), 3,25 (2H,
br-s), 3,51 (2H, br-s), 3,94 (1H, d,
J=15 Hz), 4,04 (1H, d, J=15 Hz), 4,33 (1H, m), 4,60 (1H, q, J=5 Hz),
6,80-7,00 (2H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,18-7,30 (6H, m), 8,91 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir de
1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 37%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,25 (3H, d, J=5 Hz), 1,65 (2H, m),
2,40-3,00 (8H, m), 3,24 (2H, br-s),
3,49 (2H, br-s), 3,94 (1H, d, J=15 Hz), 4,03 (1H, d,
J=15 Hz), 4,59 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,75-6,90 (6H,
m), 6,97 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,30 (6H, m) MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,18 (6H, br-s), 1,45 (6H,
br-s), 1,81 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,52 (2H, m),
2,89 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,99 (2H,
s), 4,16 (2H, m), 4,40 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,05 (4H, m), 7,25
(6H, m), 9,58 (1H, s)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 23%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (6H, br-s), 1,49 (6H,
br-s), 1,71 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,89 (4H, m),
2,97 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H,
m), 4,73 (2H, s), 6,88 (6H, m), 7,09-7,26 (8H,
m)
MS (TSP); m/z 569 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,07 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,81 (2H, m), 2,42 (4H, m), 2,94 (6H, m),
3,20 (4H, m), 3,52 (2H, br-s), 4,17 (2H, t, J=5 Hz),
4,39 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=8 Hz), 7,03 (4H, m),
7,17-7,30 (6H, m), 9,86 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 35%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,71 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,86 (10H, m),
3,23 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s),
4,17 (2H, m), 4,70 (2H, s), 6,86 (5H, m), 7,06-7,28
(9H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-3-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 3. Rendimiento: 54%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s),1,78 (2H, m), 2,30-2,60 (4H,
m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H,
br-s), 3,41 (3H, s), 3,50 (2H,
br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H,
m), 6,85-7,30 (12H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 3. Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,64 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m),
2,85-3,10 (9H, m), 3,22 (2H, br-s),
3,48 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,67
(2H, s), 6,80-6,95 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,30 (7H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2,3-dihidro-1H-indol-2-on-3-il)piperidina
hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de Chem.
Pharm. Bull. 1983, 31, 3186. Rendimiento: 35%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,68 (3H, m), 1,77 (1H, m), 2,11 (3H, m),
2,74 (2H, t, J=5 Hz), 2,94 (1H, d, J=12 Hz), 3,04 (1H, d, J=12 Hz),
3,26 (2H, br-s), 3,38 (1H, d, J=5 Hz), 3,54 (2H,
br-s), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 6,85 (4H,
m), 6,98 (1H, t, J=8 Hz), 7,07 (1H, d, J=7
Hz),7,15-7,26 (7H, m)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 4.
Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,74 (2H, m), 1,81-1,92 (4H,
m), 2,27 (2H, t, J=7 Hz), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,81 (2H, t, J=5
Hz), 3,11 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,28 (2H,
br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,61 (1H,
m), 4,00 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=5 Hz), 6,55 (1H, t, J=8 Hz), 6,65
(1H, d, J=8 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,04
(1H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (6H, m)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina
hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de patente
japonesa con publicación disponible (Kokai) n°
11-189585. Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,39 (2H, m), 1,58 (5H, m), 1,78 (1H, m),
1,92 (1H, m), 2,05 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,76 (4H, m), 3,01 (2H,
m), 3,36 (2H, br-s), 3,51 (2H,
br-s), 4,01 (2H, s), 4,24 (2H, m), 6,98 (2H, m),
7,37 (10H, m)
MS (FAB); m/z 525 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,15 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,77 (2H, d, J=12 Hz), 2,27 (2H, t, J=12 Hz),
2,47 (2H, q, J=12 Hz), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,09 (2H, d, J=12 Hz),
3,32 (2H, br-s), 3,55 (2H, br-s),
4,16 (2H, t, J=5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,90-7,10 (4H,
m), 7,25-7,55 (6H, m), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 9,44
(1H, s) MS (ESI); m/z 513 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 65%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,67 (2H, d, J=12 Hz), 2,74 (2 H, dt, J=5 Hz,
12 Hz), 2,90-3,10 (6H, m), 3,31 (2H,
br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,21 (2H, t,
J=5 Hz), 4,71 (2H, s), 6,80-6,95 (3H, m),
7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (7H,
m), 7,59 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(indan-1-il)piperidina
hidrocloruro sintetizado mediante el procedimiento descrito en la
publicación de la patente japonesa sin examinar (Kokai) n°
11-189585. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,32-1,56 (2H, m), 1,67 (4H,
m), 1,94 (1H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,76 (2H, t,
J=5 Hz), 2,80-2,94 (2H, m),
2,96-3,12 (3H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,53 (2H, br-s), 3,96 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=5 Hz),
6,86 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,12-7,27 (9H,
m) MS (FAB); m/z 511 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 82%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 1,84 (2H, d, J=12 Hz), 2,38 (2H, t, J=12 Hz),
2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,93 (2H, t, J=5 Hz), 3,21 (2H, d, J=12 Hz),
3,32 (2H, br-s), 3,57 (2H, br-s),
4,22 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,90-7,50 (10H,
m), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 9,92 (1H, s) MS (ESI); m/z 513
(MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 1,74 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m),
2,85-3,10 (6H, m), 3,32 (2H, br-s),
3,56 (2H, br-s), 4,21 (2H, t, J=5 Hz), 4,73 (2H, s),
6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (2H,
m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,27 (3H,
br-s), 1,84 (2H, d, J=12 Hz), 2,37 (2H, t, J=12 Hz),
2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,92 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (2H, d, J=12 Hz),
3,30 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s),
4,21 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,90-7,50 (10H,
m), 7,65-7,75 (2H, m), 10,01 (1H, s)
MS (ESI); m/z 513 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[3-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,27 (3H,
br-s), 1,74 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m),
2,85-3,10 (6H, m), 3,29 (2H, br-s),
3,56 (2H, br-s), 4,20 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s),
6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (3H,
m), 7,25-7,50 (5H, m), 7,65-7,75
(2H, m)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 60%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 2,15 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5
Hz), 3,16 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H,
br-s), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,22 (1H,
m), 6,90 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,30
(8H, m), 7,46 (1H, m), 8,02 (1H, s)
MS (FAB); m/z 511 (MH^{+})
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 6. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,70 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,57 (2H, m),
2,66 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,11 (2H, m), 3,25 (2H,
br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,99 (2H,
s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,88 (2H, m), 7,00 (1H, m),
7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,14-7,28 (8H, m)
MS (FAB); m/z 540 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-acetil-4-fenilpiperidina
hidrocloruro. Rendimiento: 71%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,19 (3H,
br-s), 1,91 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,41 (4H, m),
2,74 (2H, t, J=5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,51 (2H, br-s), 3,97 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=5 Hz),
6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,16-7,37 (10H, m)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,75 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=12 Hz), 2,44
(2H, q, J=12 Hz), 2,79 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, d, J=12 Hz), 3,32
(2H, br-s), 3,55 (2H, br-s), 4,14
(2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m),
7,20-7,45 (6H, m), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8
Hz), 9,67 (1H, s)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 62%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,26 (3H,
br-s), 1,67 (2H, m), 2,64 (2H, m),
2,75-3,00 (6H, m), 3,32 (2H, br-s),
3,54 (2H, br-s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s),
6,80-6,95 (3H, m), 7,00-7,10 (2H,
m), 7,20-7,40 (7H, m), 7,50 (1H, s), 7,67 (1H, d,
J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano
obtenido en forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,70-1,85
(2H, m), 2,30-2,65 (4H, m),
3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02
(2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m),
6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,34 (1H, s)
MS (APCI); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 2,15 (2H, m), 2,36-2,54 (4H,
m), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,18 (2H, m), 3,25 (2H,
br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,01 (2H,
s), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 4,71 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,12 (1H, d,
J=8 Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, t, J=8 Hz),
7,46 (1H, t, J=8 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 8,06 (1H, d, J=8
Hz)
MS (FAB); m/z 512 (MH^{+})
\newpage
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidina
de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 4. Rendimiento:
47%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,94 (4H, m),
3,25 (2H, br-s), 3,36 (2H, t, J=5 Hz), 3,51 (4H, m),
3,99 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,18 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=8 Hz), 6,61
(1H, t, J=8 Hz), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, t, J=8 Hz), 7,04
(2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,28 (5H,
m)
MS (TSP); m/z 512 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
1-[2-(dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano
obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,67 (2H, d, J=14 Hz),
2,63 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,05-3,30 (5H, m), 3,50
(2H, br-s), 3,80-4,15 (4H, m), 4,71
(2H, s), 6,70-7,00 (6H, m),
7,05-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
4-(1H-Bencimidazol-1-il)-1-[1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano
obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
trifluoroacetato. Rendimiento: 27%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 2,14 (4H, m), 2,55 (2H,
m), 3,07 (3H, m), 3,23 (2H, br-s), 3,50 (2H,
br-s), 3,85-4,25 (5H, m),
6,85-6,95 (2H, m), 7,10-7,35 (8H,
m), 7,44 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,01 (1H, s)
MS (ESI); m/z 525 (MH^{+})
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisotiazol-3-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(6-flúor-1,2-bencisotiazol-3-il)piperidina
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/42710.
Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 2,01 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,33 (2H, m),
2,77 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,25 (2H,
br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H,
s), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, ni), 7,09-7,29
(7H, m), 7,57 (1H, m), 7,96 (1H, m)
MS (TSP); m/z 546 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(6-flúor-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina
sintetizado de acuerdo con las descripciones de EP428437.
Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 2,06 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5
Hz), 3,08 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz),
6,90 (2H, m), 7,04-7,13 (2H, m),
7,19-7,29 (6H, m), 7,71 (1H, m)
MS (TSP); m/z 530 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1H-indo)-3-il)piperidina
hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Org.
Chem., 1975, 40, 2525 y Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260.
Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,08 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,34 (2H, m),
2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,24 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,16
(2H, t, J=5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, m),
7,07-7,29 (9H, m), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H,
d, J=8 Hz), 8,14 (1H, s)
MS (TSP); m/z 510 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2,3-dihidrospiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Med. Chem. 1992,
35, 2033. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,02 (2H, t, J=7
Hz), 2,35 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,90 (2H, t, J=7 Hz), 2,98
(2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H,
br-s), 4,00 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=5 Hz), 6,90
(1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,16-7,28
(10H, m)
MS (TSP); m/z 497 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
(S)-1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano
obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,80-1,90
(2H, m), 2,30-2,65 (4H, m),
3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02
(2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m),
6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,78 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
[a]_{D}^{22}+3,3° (c 1,02,
CH_{2}Cl_{2})
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
(R)-1-bromo-1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etano
obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 69%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,80-1,90
(2H, m), 2,30-2,65 (4H, m),
3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02
(2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m),
6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,74 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 7.
Rendimiento: 26%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,78 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,74 (2H, m),
2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,09 (1H, m), 4,13
(2H, t, J=5 Hz), 4,27 (2H, s), 5,13 (1H, m), 6,89 (2H, m), 6,98 (1H,
t, J=8 Hz), 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=8 Hz),
7,19-7,29 (6H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Eiemplo 64
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696.
Rendimiento: 74%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,25 (2H, m),
2,79 (2H, t, J=5 Hz), 2,87 (2H, m), 3,24 (2H, br-s),
3,49 (2H, s), 3,54 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,11
(2H, t, J=5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, t,
J=8 Hz), 7,14 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,35
(1H, t, J=8 Hz), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, t, J=8 Hz), 8,09
(1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 526 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
espiro[piperidina-4,4'(1'H)-quinolin]-2'(3'H)-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696.
Rendimiento: 51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,70 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,51 (2H, m),
2,69 (2H, s), 2,88 (4H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52
(2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 6,77
(1H, d, J=8 Hz), 6,89 (2H, m), 7,08 (2H, m),
7,18-7,28 (7H, m), 7,37 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 526 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696.
Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,52 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,26 (2H, m),
2,59 (2H, s), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,07 (2H, m), 3,25 (2H,
br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H,
s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 6,90 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz),
7,19-7,28 (5H, m), 7,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,55 (1H,
d, J=8 Hz), 7,64 (1H, t, J=8 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 511 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-on-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 6. Rendimiento: 78%,
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,35 (6H, s), 1,69 (2H, m), 2,30 (2H, m),
2,46 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, m), 3,26 (2H,
br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H,
s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,03 (1H, t,
J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,28 (8H, m)
MS (TSP); m/z 554 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-fenilpiperidina hidrocloruro obtenido en el
Ejemplo de Referencia 8. Rendimiento: 58%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,82 (4H, m), 2,24 (2H, m), 2,50 (1H, m),
2,83 (2H, t, J=5 Hz), 3,11 (2H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz),
6,84-6,96 (3H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz),
7,16-7,32 (9H, m)
MS (TSP); m/z 471 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1H-indol-1-il)piperidina
hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de Syn.
Commun. 1988, 18, 265. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 2,08 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5
Hz), 3,16 (2H, d, J=12 Hz), 3,23 (2H, br-s), 3,51
(2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,25
(1H, m), 6,51 (1H, d, J=3 Hz), 6,80-7,00 (2H, m),
7,10 (2H, m), 7,15-7,30 (7H, m), 7,38 (1H, d, J=8
Hz), 7,62 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 510 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona
hidrocloruro obtenido en el Ejemplo de Referencia 9. Rendimiento:
50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,94 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=5
Hz), 3,08 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,50 (2H,
br-s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=5 Hz),
6,80-6,90 (3H, m), 7,00-7,15 (2H,
m), 7,15-7,30 (6H, m), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,77
(1H, br-s)
MS (TSP); m/z 512 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Med. Chem., 1992,
35, 2033. Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,35 (2H, d, J=12 Hz), 2,20 (2H, td, J=12 Hz,
3 Hz), 2,52 (2H, t, J=12 Hz), 2,92 (2H, t, J=5 Hz), 3,09 (2H, d,
J=12 Hz), 3,23 (2H, br-s), 3,50 (2H,
br-s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=5 Hz), 6,75 (1H,
d, J=6 Hz), 6,80-6,95 (3H, m),
7,05-7,40 (10H, m)
MS (TSP); m/z 495 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 6. Rendimiento: 28%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,08 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,84 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,65 (3H, s),
2,75 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, m), 3,24 (2H,
br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,01 (2H,
s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,18 (1H, m), 6,91 (2H, m),
7,11-7,27 (8H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, m)
MS (TSP); m/z 525 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 10.
Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,74 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,65 (2H, m),
2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, m), 3,26 (2H, br-s),
3,53 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz),
4,37 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H, d,
J=8 Hz), 7,17-7,28 (7H, m)
MS (FAB); m/z 542 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 2 a partir de
1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etano
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y
4-(1H-imidazol-1-il)piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 6. Rendimiento:
53%.
53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,99 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=5
Hz), 3,05 (2H, m), 3,28 (2H, br-s), 3,52 (2H,
br-s), 3,92 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=5
Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (2H, t, J=8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,05
(1H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (4H, m), 7,57 (1H, s)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxipropano
obtenido se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1
y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 32%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, br-s), 1,18
(3H, br-s), 1,58 (2H, m), 1,85 (2H, d, J=12 Hz),
2,30-2,60 (3H, m), 2,80 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,25
(2H, br-s), 3,50 (2H, br-s),
3,90-4,15 (4H, m), 4,32 (1H, m), 6,91 (2H, m),
7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H,
m), 9,92 (1H, s)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma
similar a la del Ejemplo 2 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxipropano
obtenido se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1
y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 19%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, br-s), 1,19
(3H, br-s), 1,50-1,75 (4H, m),
2,50-2,90 (6H, m), 3,00-3,10 (1H,
m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,50 (2H,
br-s), 3,96 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,10 (1H, m),
6,80-6,95 (5H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 569 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Org.
Chem., 1976, 41, 2628. Rendimiento: 44%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,72 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,71 (2H, m),
2,91 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51
(2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,14 (2H, m), 6,89 (2H,
m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,28 (5H, m), 7,41
(1H, d, J=8 Hz), 7,53 (1H, t, J=8 Hz), 7,67 (1H, t, J=8 Hz), 7,88
(1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(6-flúor-1H-indo)-3-il)piperidina
hidrocloruro obtenido de la misma forma que en J. Org. Chem., 1975,
40, 2525 y Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,81 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,31 (2H, m),
2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,10 (2H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,14
(2H, t, J=5 Hz), 6,86 (4H, m), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d,
J=8 Hz), 7,22 (6H, m), 7,53 (1H, m)
MS (TSP); m/z 528 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,81 (2H, d, J=12 Hz), 2,33 (2H, t, J=12 Hz),
2,49 (2H, q, J=12 Hz), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, d, J=12 Hz),
3,24 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s),
3,74 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m),
6,65-6,80 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=8 Hz),
7,00-7,15 (3H, m), 7,20-7,35 (5H,
m), 9,84 (1H, s)
MS (TSP); m/z 557 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 67%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,70 (2H, d, J=12 Hz), 2,67 (2H, m),
2,80-3,05 (6H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,49 (2H, br-s), 3,73 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,08
(2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,65-6,75 (2H, m),
6,80-6,95 (4H, m), 7,01 (1H, s),
7,20-7,30 (6H, m)
MS (TSP); m/z 571 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
hidrobromuro obtenido en el Ejemplo de Referencia 11. Rendimiento:
15%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,78 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,59 (3H, s),
2,88 (4H, m), 3,16 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51
(2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,38 (1H,
m), 6,80 (1H, m), 6,90 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,19-7,29 (4H, m), 9,86 (1H, s)
MS (El); m/z 540 (M^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(5-flúor-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
hidrobromuro obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 11. Rendimiento: 18%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H,
br-s), 1,80 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,42 (2H, m),
2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,25 (2H, br-s),
3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz),
4,34 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,10 (1H, d,
J=8 Hz), 7,14-7,24 (6H, m), 9,82 (1H, s)
MS (FAB); m/z 545 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12. Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H,
br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,25 (2H, t, J=14 Hz),
2,56 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=5 Hz), 2,85 (2H, d, J=14
Hz), 3,25 (2H, br-s), 3,50 (4H, m), 3,99 (2H, s),
4,12 (2H, t, J=5 Hz), 6,64 (1H, s), 6,85-6,95 (2H,
m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (7H, m), 8,02
(1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 540 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,06 (3H, br-s), 1,15 (3H,
br-s), 1,76 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,48 (2H, m),
2,89 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,20 (2H, br-s), 3,45
(2H, br-s), 4,03 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,48 (1H,
m), 4,91 (2H, s), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m),
7,19-7,26 (8H, m), 7,62 (1H, m), 7,71 (1H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-[2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidina
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 6. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00 (3H, br-s), 1,15 (3H,
br-s), 1,84 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,60 (2H, m),
2,90 (2H, t, J=5 Hz), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 3,21 (4H, m), 3,44 (2H,
br-s), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 4,06 (2H, s), 4,19 (2H,
t, J=5 Hz), 4,50 (1H, m), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8
Hz), 7,15-7,26 (8H, m), 7,56 (1H, m), 7,78 (1H,
m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,06 (3H, br-s), 1,16 (3H,
br-s), 1,73 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,46 (2H, m),
2,62 (3H, s), 2,86 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,20 (2H,
br-s), 3,46 (2H, br-s), 4,03 (2H,
s), 4,13 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (1H, m), 6,94
(1H, m), 7,01 (1H, m), 7,07-7,26 (7H, m), 7,44 (1H,
m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-7-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 13.
Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,07 (3H, br-s), 1,17 (3H,
br-s), 1,24 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,54 (2H, m),
2,85 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,21 (2H, br-s), 3,48
(2H, br-s), 3,95 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,12 (2H,
m), 4,45 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,71 (1H, m), 6,90 (2H, m),
7,12-7,34 (8H, m)
MS (TSP); m/z 571 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-3-metilpiperidina
sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/54168 y patente
US5756508. Rendimiento: 10%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,00-1,40 (9H, m), 1,79 (1H, d, J=12 Hz),
2,20-2,40 (2H, m), 2,54 (1H, d, J=12 Hz),
2,75-2,90 (3H, m), 3,05 (1H, m),
3,10-3,35 (3H, m), 3,48 (2H, br-s),
4,00 (2H, s), 4,10 (2H, d, J=5 Hz), 4,39 (1H, dt, J=12 Hz, 3 Hz),
6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,15-7,30 (6H, m), 9,95 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,08 (6H, t, J=7 Hz), 1,85 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,53 (2H,
m), 2,81 (2H, t, J=5 Hz), 3,08 (2H, m), 3,17 (4H, q, J=7 Hz), 4,05
(2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,40 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,90 (1H,
d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,13 (1H, d, J=8 Hz),
7,20-7,27 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H,
m), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, m)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (6H, t, J=7 Hz), 1,80 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,48 (2H,
m), 2,81 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,19 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s),
4,13 (2H, m), 4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,09 (2H,
m), 7,23 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8 Hz), 9,87
(1H, s)
MS (TSP); m/z 563 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 44%.
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,11 (6H, t, J=7 Hz), 1,66 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,59 (2H,
m), 2,82-2,94 (4H, m), 3,18 (4H, q, J=7 Hz), 4,03
(2H, s), 4,12 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,83-6,93 (5H,
m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (4H, m), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,66
(2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (6H, t, J=7 Hz), 1,85 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,51 (2H,
m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, m), 3,20 (4H, q, J=7 Hz), 4,05
(2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m), 4,91 (2H, s), 6,88 (1H,
d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (3H,
m), 7,35 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,70 (2H, s)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,08 (6H, t, J=7 Hz), 1,83 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,48 (2H,
m), 2,85 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,19 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s),
4,12 (2H, m), 4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,10 (2H,
m), 7,21 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, s),
9,95 (1H, s)
MS (TSP); m/z 563 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 33%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,06 (6H, t, J=7 Hz), 1,71 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,86 (4H,
m), 2,96 (2H, m), 3,18 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s), 4,12 (2H, m),
4,73 (2H, s), 6,84-6,92 (6H, m), 7,08 (1H, d, J=8
Hz), 7,19-7,28 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8 Hz), 7,40
(1H, d, J=8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, s)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (6H, t, J=7 Hz), 1,81 (2H, d, J=12 Hz), 2,35 (2H, t,
J=12 Hz), 2,50 (2H, q, J=12 Hz), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, d,
J=12 Hz), 3,47 (4H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz),
4,38 (1H, m), 6,10 (1H, d, J=3 Hz), 6,85-6,95 (3H,
m), 7,00-7,30 (6H, m), 10,00 (1H, s)
MS (TSP); m/z 517 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 48%.
\global\parskip0.990000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,16 (6H, t, J=7 Hz), 1,72 (2H, d, J=12 Hz), 2,67 (2H, m),
2,80-3,10 (6H, m), 3,47 (4H, q, J=7 Hz), 4,02 (2H,
s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,09 (1H, d, J=3 Hz),
6,80-6,95 (6H, m), 7,10-7,30 (5H,
m)
MS (TSP); m/z 531 (MH^{+})
1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,13 (6H, t, J=7 Hz), 1,87 (2H, d, J=12 Hz), 2,31 (2H, t,
J=12 Hz), 2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,89 (2H, t, J=5 Hz), 3,11 (2H, d,
J=12 Hz), 3,45 (4H, q, J=7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz),
4,46 (1H, m), 4,89 (2H, s), 6,04 (1H, d, J=3 Hz),
6,85-6,95 (3H, m), 7,15-7,30 (4H,
m), 7,55-7,85 (2H, m)
MS (TSP); m/z 531 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2,3-dihidro-5-metoxispiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de
Referencia 12. Rendimiento: 53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,59 (2H, d, J=12 Hz), 2,25 (2H, t, J=12 Hz),
2,75-2,95 (6H, m), 3,24 (2H, br-s),
3,45-3,60 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,15
(2H, t, J=5 Hz), 6,48 (1H, br-s),
6,85-6,95 (2H, m), 7,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,13 (1H,
d, J=8 Hz), 7,15-7,35 (6H, m), 7,78 (1H, m)
MS (FAB); m/z 556 (MH^{+})
El
1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-
il)piperidina (64 mg) obtenido en el Ejemplo 84 se disolvió
en tetrahidrofurano (1,3 ml), añadido con una solución de
Red-Al en tolueno (65%, 0,18 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego la mezcla de reacción
fue vertida lentamente sobre hielo 10 g con enfriamiento por hielo
para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice
(disolvente de revelado: diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso=9:1:0,1) para obtener 31 mg del compuesto del enunciado.
Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,99 (6H, t, J=7 Hz), 1,75 (2H, d, J=12 Hz), 2,28 (2H, t,
J=12 Hz), 2,40-2,60 (6H, m), 2,91 (2H, t, J=5 Hz),
3,03 (2H, d, J=12 Hz), 3,55 (2H, s) 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, d, J=5
Hz), 4,42 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, t,
J=8 Hz), 7,10-7,30 (8H, m), 7,60 (1H, m), 7,69 (1H,
m)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-metilpiperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 13.
Rendimiento: 13%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,07 (6H, m), 1,17 (3H, br-s), 1,80 (1H, d,
J=12 Hz), 2,24 (2H, t, J=12 Hz), 2,42 (1H, d, J=12 Hz),
2,70-3,00 (4H, m), 3,12 (1H, d, J=12 Hz), 3,23 (2H,
br-s), 3,47 (2H, br-s),
3,95-4,15 (4H, m), 4,58 (1H, dt, J=12 Hz, 5 Hz),
4,86 (1H, d, J=14 Hz), 4,92 (1H, d, J=14 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz),
6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,10-7,30 (8H, m), 7,51 (1H,
m), 7,67 (1H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,03 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,80 (2H, d, J=12 Hz), 2,22 (2H, t, J=12 Hz),
2,48 (2H, q, 'J=12 Hz), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,00 (2H, d, J=12 Hz),
3,19 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s),
4,02 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,89 (2H, s),
6,80-6,95 (2H, m), 7,10-7,30 (8H,
m), 7,55-7,85 (2H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y el
4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 45%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,02 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,78 (2H, d, J=12 Hz), 2,22 (2H, t, J=12 Hz),
2,48 (2H, q, J=12 Hz), 2,62 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,00 (2H,
d, J=12 Hz), 3,17 (2H, br-s), 3,49 (2H,
br-s), 4,02 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H,
m), 4,93 (2H, s), 6,80-7,30 (10H, m), 7,45 (1H, d,
J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 40%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,91 (6H, m), 1,83 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,50
(2H, m), 2,83 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,99 (2H, m), 4,05 (2H, s),
4,12 (2H, m), 4,41 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7,20 (6H,
m), 7,59 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,92 (2H, m)
MS (FAB); m/z 542 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo a partir del
1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 43%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,96 (6H, m), 1,80 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,31 (2H, m), 2,47
(2H, m), 2,82 (2H, m), 3,10 (2H, m), 4,04 (4H, m), 4,12 (2H, m),
4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (4H,
m), 7,95 (2H, m), 9,99 (1H, s)
MS (FAB); m/z 528 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 46%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,99 (6H, m), 1,69 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,85
(4H, m), 2,94 (2H, m), 4,04 (4H, m), 4,12 (2H, m), 4,72 (2H, s),
6,89 (5H, m), 7,10 (1H, m), 7,26 (6H, m), 7,92 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 542 (MH^{+})
El
1-[2-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
(49 mg) obtenido en el Ejemplo 103 se disolvió en metanol (0,5 ml),
añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (0,18 ml) y se agitó a 50ºC
durante 2,5 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con ácido
clorhídrico acuoso 1 N (0,72 ml), y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna LH-20 (disolvente de elución:
diclorometano:metanol=1:1) para obtener 48,3 mg del compuesto del
enunciado as hidrocloruro. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,15 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68
(2H, m), 4,11 (2H, s), 4,45 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,19 (2H, s),
6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz),
7,24 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, d, J=8 Hz), 8,29
(1H, m)
MS (TSP); m/z 486 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 65%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz),
1,45-1,90 (9H, m), 2,30-2,60 (7H,
m), 2,90 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,40 (6H, m), 4,15
(2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,80-6,90 (2H, m),
7,00-7,35 (6H, m), 9,53 (1H, s)
MS (TSP); m/z 533 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz),
1,45-1,80 (9H, m), 2,35 (1H, m), 2,51 (2H, d, J=7
Hz), 2,70 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,12 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,15
(2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,80-6,95 (5H, m),
7,04 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,27 (2H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz),
1,45-1,80 (7H, m), 1,97 (2H, m),
2,45-2,70 (6H, m), 3,03 (2H, t, J=5 Hz),
3,15-3,40 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (1H,
m), 4,94 (2H, s), 6,80-6,90 (2H, m), 7,04 (1H, d,
J=8 Hz), 7,15-7,30 (3H, m),
7,60-7,75 (2H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,81 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, d, J=7 Hz), 1,40 (1H, m),
1,74 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,84 (2H,
m), 3,09 (2H, m), 3,30 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,40
(1H, m), 4,88 (2H, s), 6,91 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,25 (5H, m),
7,60 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,84 (2H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina.
Rendimiento: 51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,48 (4H, m),
1,65 (1H, m), 1,75-2,00 (6H, m),
2,35-2,60 (5H, m), 2,72 (2H, d, J=7 Hz), 2,91 (2H,
t, J=5 Hz), 3,15-3,40 (6H, m), 4,14 (2H, t, J=5 Hz),
4,41 (1H, m), 6,80-6,90 (2H, m),
7,00-7,20 (4H, m), 7,25-7,35 (2H,
m), 9,83 (1H, s)
MS (TSP); m/z 533 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona.
Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz),
1,40-1,50 (4H, m), 1,55-2,05 (8H,
m), 2,47 (1H, m), 2,70 (3H, m), 2,95-3,10 (6H, m),
3,25-3,40 (4H, m), 4,15 (2H, m), 4,74 (2H, s),
6,80-6,95 (2H, m), 7,05-7,20 (3H,
m), 7,25-7,35 (5H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir de
1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,48 (4H, m),
1,64 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m),
2,40-2,70 (6H, m), 2,73 (2H, d, J=7 Hz), 2,94 (2H,
t, J=5 Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz),
4,54 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,80-6,95 (2H, m),
7,10-7,25 (4H, m), 7,60-7,75 (2H,
m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el
2-bencil-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
obtenido en el Ejemplo de Referencia 16. Rendimiento: 60%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H,
br-s), 1,49 (2H, d, J=14 Hz), 1,80 (2H, m), 2,48
(2H, td, J=14 Hz, 4 Hz), 2,58 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=5 Hz), 2,70
(2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,45 (2H, s), 3,51 (2H,
br-s), 3,97 (2H, s), 4,00 (2H, t, J=5 Hz), 4,75 (2H,
s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,40 (12H, m), 8,11 (1H, t, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 630 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2-(4-dietilcarbamoilbencil)-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16.
Rendimiento: 24%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,10 (6H, br-s), 1,22 (6H,
br-s), 1,52 (2H, d, J=14 Hz), 1,95 (2H, m), 2,54
(2H, m), 2,59 (3H, s), 2,70 (4H, m), 3,24 (4H,
br-s), 3,45 (2H, s), 3,52 (4H,
br-s), 4,03 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 4,79 (2H,
s), 6,90 (2H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,40 (11H, m), 8,11 (1H, m)
MS (TSP); m/z 729 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2-ciclopropilmetil-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16.
Rendimiento: 61%..
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 0,34 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,00-1,30 (7H,
m), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,39 (2H, t, J=14 Hz), 2,62 (3H, s), 2,64
(2H, m), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 2,92 (2H, d, J=14 Hz), 3,25 (2H,
br-s), 3,45 (2H, d, J=7 Hz), 3,50 (2H,
br-s), 3,64 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5
Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,30 (7H, m), 8,04 (1H, m)
MS (TSP); m/z 594 (MH^{+})
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
2-(3-dietilcarbamoilbencil)-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16.
Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,09 (6H, br-s), 1,22 {6H,
br-s), 1,53 (2H, d, J=14 Hz), 1,93 (2H, m), 2,53
(2H, m), 2,59 (3H, s), 2,71 (4H, m), 3,23 (4H,
br-s), 3,47 (2H, s), 3,51 (4H,
br-s), 3,97 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 4,79 (2H,
s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz),
7,15-7,40 (11H, m), 8,11 (1H, m)
MS (TSP); m/z 729 (MH^{+})
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma
forma que en el Ejemplo 1 a partir del
1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y
4-(N-acetilanilino)piperidina. Rendimiento:
73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H,
br-s), 1,40 (2H, qd, J=12 Hz, 4 Hz), 1,74 (3H, s),
1,77 (2H, d, J=12 Hz), 2,27 (2H, t, J=12 Hz), 2,72 (2H, t, J=5 Hz),
2,97 (2H, d, J=12 Hz), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H,
br-s), 3,94 (21-1, s), 4,00 (2H, t,
J=5 Hz), 4,65 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,86 (1H, t, J=8 Hz),
7,00-7,45 (11H, m)
MS (FAB); m/z 528 (MH^{+})
Ejemplo de Prueba
1
Se preparó una fracción de membrana de receptor
opioide \delta a partir de cerebelo de rata. Para la preparación
de la fracción de membrana, el cerebelo de rata fue homogenizado en
un volumen diez veces superior de solución sucrosa 0,32 M, y el
homogenato resultante se centrifugó a 900xg durante 10 minutos.
Seguidamente, el sobrenadante se centrifugó a 11.500xg durante 20
minutos para obtener precipitados. Los precipitados se lavaron con
un tampón de ensayo (50 mM Tris-HCl, pH 7,4)
mediante centrifugación, y la fracción de membrana finalmente
obtenida se utilizó para el experimento.
Se realizó un experimento de enlace utilizando la
fracción de membrana resultante y un ligante radioactivo
[^{3}H]-Naltrindole. En presencia de un compuesto
de prueba, se añadieron e incubaron la fracción de membrana y
[^{3}H]-Naltrindole en una concentración final de
1 nM a 25ºC durante 90 minutos. La mezcla de fracción de membrana
fue rápidamente filtrada a través de un filtro GF/B para extinguir
la reacción y adicionalmente lavada con el tampón de ensayo (5 ml).
Se midió la radioactividad mediante un contador de centelleo
líquido. La cantidad de enlaces no específicos se determinó
utilizando Naltrindole 10 \muM, y la cantidad de enlaces
específicos se calculó a partir de la diferencia de las cantidades
de enlaces medidos y los enlaces no específicos. El valor IC_{50}
de cada compuesto se determinó mediante análisis no linear de
regresión de cuadros más ligeros, y el valor Ki fue calculado
utilizando la ecuación Cheng-Prusoff.
Los resultados de la medida de afinidad de enlace
por el receptor opioide \delta de los compuestos de la presente
invención mediante el anterior procedimiento, se representan en la
siguiente Tabla 1.
Afinidad de enlace Ki (nM) | |
Compuesto del Ejemplo 15 | 281 |
Compuesto del Ejemplo 29 | 235 |
Compuesto del Ejemplo 32 | 517 |
Compuesto del Ejemplo 33 | 467 |
Compuesto del Ejemplo 36 | 240 |
Compuesto del Ejemplo 40 | 243 |
Compuesto del Ejemplo 49 | 943 |
Compuesto del Ejemplo 88 | 767 |
Compuesto del Ejemplo 103 | 73 |
Compuesto del Ejemplo 107 | 133 |
Compuesto del Ejemplo 110 | 88 |
Compuesto del Ejemplo 114 | 1530 |
Los compuestos de la presente invención poseen
afinidad efectiva y selectiva por los receptores opioides \delta.
La provisión de medicamentos que contengan el compuesto antes
descrito contribuirá en gran medida para los tratamientos
terapéuticos de enfermedades del sistema nervioso central,
incluyendo esquizofrenia, depresión, apoplejía cerebral, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, así como
enfermedades del sistema nervioso periférico, incluyendo el
dolor.
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (I), o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, X representa el
siguiente grupo (II), (III), (IV), (V) o
(VI),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"A" representa un grupo carbocíclico de 6
miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o
ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano, en el
que dicho grupo "A" puede estar sustituido por uno más
sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo
alquilo en C_{1-6}, un grupo alcoxi en
C_{2-6}, un grupo alquenilo en
C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-,
-CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo
alquenilo en C_{2-6} que puede estar
sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que
puede estar sustituido o un grupo alcoxi en
C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{6} representa un grupo carbocíclico
monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, derivado de un
anillo seleccionado entre benceno, naftaleno e indano, un grupo
heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que
contiene uno o más heteroatómos derivados de un anillo seleccionado
entre benzofurano, imidazol, bencimidazol, indol, quinolina,
benzotriazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol,
piridinoimidazol bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina,
isoquinolina y benzoxazina, o un grupo N-(C_{1-6}
alquil)carbonil-N-(sustituido o insustituido
fenil)amino, en el que dicho grupo representado por R^{6}
puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado dentro del
grupo formado por un grupo alquilo en C_{1-6}, un
grupo alcoxi en C_{1-6}, un grupo alquenilo en
C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6}, un grupo
alquilcarbonilo en C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo
bencilo, un grupo hidroximetilo, y
R^{5} y R^{6}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y
R^{10}, o R^{11} y R^{12}, pueden ligarse entre sí para formar
una estructura cíclica, en la cual, cuando R^{5} y R^{6} se
enlazan entre sí para formar una estructura cíclica, dicha
estructura cíclica está seleccionada dentro del grupo representado
por los siguientes grupos (VIII) a (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales, R^{17} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo
alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
R^{18} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que
puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6}
que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un
grupo amino, un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido; R^{19}, R^{21}, R^{26} y R^{26}
representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un
grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar
sustituido; R^{20}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25},
R^{27} y R^{29} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en
C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo
alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido, y cuando R^{7} y R^{8}, R^{9} y
R^{10}, o R^{11} y R^{12} se enlazan entre sí para formar una
estructura cíclica, dicha estructura cíclica está seleccionada
dentro del grupo formado por aziridina, azetidina, pirrolidina y
piperidina, y esa estructura cíclica puede contener uno o más
enlaces
insaturados.
insaturados.
\newpage
2. El compuesto o una de sus sales, según la
reivindicación 1, en el cual R^{6} representa el siguiente grupo
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
"- - - -" representa un enlace simple o
doble,
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que
puede estar sustituido, o un grupo oxo,
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido.
3. El compuesto o una de sus sales, según la
reivindicación 1, en el cual R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí
para representar el siguiente grupo (VIII):
en el cual R^{17} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar
sustituido,
R^{18} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo en
C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo
alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un
grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})carbamoilo, un grupo
N,N-di(alquil C_{1-6}
sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido.
4. El compuesto o una de sus sales, según una de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual X representa el grupo (II),
(III), (V) o (VI),
"A" representa un residuo derivado de un
anillo seleccionado dentro del grupo formado por benceno,
ciclohexano y furano,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=0)-,
-CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcoxi en C_{1-6},
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6}
que puede estar sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar
sustituido,
R^{6} representa un residuo de un anillo
seleccionado dentro del grupo formado por benceno, naftaleno,
indano, benzofurano, imidazol, indol, quinolina, benzotriazol,
bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina, isoquinolina
y benzoxazina, en el que un átomo de hidrógeno del anillo puede ser
reemplazado por halógeno, oxo, alquilo en C_{1-6},
hidroximetilo, alcoxi en C_{1-6} o bencilo, o
R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para
representar un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo
formado por indano, imidazol, N-fenilimidazolidina,
isoquinolina, quinolina y benzofurano, en el que un átomo de
hidrógeno del anillo puede ser reemplazado por oxo, alquilo en
C_{1-6}, o alcoxi en C_{1-6}
y
R^{7} y R^{8} se enlazan entre sí para
representar pirrolidina o piperidina.
5. El compuesto o una de sus sales, según una de
las reivindicaciones 1 a 4, en el cual X representa el grupo
(II).
6. Un medicamento que comprende una sustancia
seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una
de las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable
farmacológicamente, como ingrediente activo.
7. El medicamento, según la reivindicación 6, en
forma de una composición farmacéutica que comprende una sustancia
seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una de
las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable
farmacológicamente, junto con un aditivo farmacéutico.
8. El medicamento, según la reivindicación 6 ó 7,
que presenta afinidad por un receptor opioide \delta.
9. El medicamento, según la reivindicación 6 ó 7,
utilizable para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad del sistema nervioso central o una enfermedad del sistema
nervioso periférico.
10. El medicamento, según la reivindicación 9, en
el que la enfermedad del sistema nervioso central es esquizofrenia,
depresión, apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Parkinson.
11. El medicamento, según la reivindicación 9, en
el que la enfermedad del sistema nervioso periférico es el
dolor.
12. Un agente que actúa sobre un receptor
opioide, que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo
formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, y
una sal de éste aceptable farmacológicamente.
13. Uso de una sustancia seleccionada dentro del
grupo formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1
a 5, y una sal de éste aceptable farmacológicamente, para la
fabricación de un medicamento según una de las reivindicaciones 6 a
11.
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