JP2018525363A - 疼痛に対する多様な活性を有する置換アミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する置換アミド誘導体、このような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療における、特に疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体（ＭＯＲまたはミューオピオイド受容体）の両方に対する二重の薬理学的活性を有する置換アミド誘導体、それらを含む医薬組成物、および治療における、特に疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。
疼痛の適切な管理は、重要な課題であるが、これは、現在用いられている治療が、多くの場合、わずかな改善を提供するに過ぎず、多くの患者の疼痛が軽減されないままであるためである［Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non−cancer pain.Lancet 377,2226−2235(2011)］。疼痛は、約２０％の推定有病率を有する集団のかなりの割合が罹患し、その発生率は、特に、慢性疼痛の場合、人口の高齢化により増加している。さらに、疼痛は、うつ病、不安症および不眠症などの併存症に明らかに関連しており、これらの併存症は、重大な生産性の損失および社会経済的負担につながる［Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)］。既存の疼痛治療としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ薬が挙げられるが、それらは、安全率に関して最適とはとても言えない。それらの全ては、限られた有効性および特に慢性期におけるそれらの使用を不可能にする様々な副作用を示す。
上述されるように、疼痛の治療に利用できる治療法の種類は極めて少なく、オピオイドは、特に、重度の疼痛状態に対処する場合に、最も有効なものの一つである。オピオイドは、膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である３つの異なるタイプのオピオイド受容体（μ、κおよびγ）を介して作用する。しかし、主な鎮痛作用は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性化に起因する。しかしながら、ＭＯＲアゴニストの全身投与（general administration）は、便秘、呼吸抑制、耐性（tolerance）、嘔吐および身体的依存などのそれらの重大な副作用により制限される［Meldrum,M.L.(Ed.).Opioids and Pain Relief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,Vol 25.IASP Press,Seattle,2003］。さらに、ＭＯＲアゴニストは、慢性疼痛状態に対するモルヒネの有効性の低下によって示されるように、慢性疼痛の治療に最適でない。これは、急性疼痛に対するその高い効力と比較して、神経障害または炎症に由来する慢性疼痛状態について特に証明されている。慢性疼痛がＭＯＲの下方制御を引き起こし得るという発見は、長期の治療設定におけるモルヒネの有効性の相対的な欠如に分子的根拠を与え得る［Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain:Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113−6(2005)］。さらに、モルヒネによる長期の治療は、おそらく、治療に誘発されるＭＯＲの下方制御、内在化および他の調節機構により、その鎮痛効果に対する耐性を生じさせ得る。結果として、長期の治療は、臨床的に十分な疼痛緩和を維持するために、投与量をかなり増加させ得るが、ＭＯＲアゴニストの狭い治療域は、最終的に、許容できない副作用および低い患者コンプライアンスをもたらす。
シグマ−１（σ１）受容体は、３５年前に発見され、当初は、オピオイドファミリーの新しいサブタイプに割り当てられたが、後に、ＳＫＦ−１０，０４７の鏡像異性体の研究に基づいて、その独立した性質が確立された。鎮痛とのσ１受容体の第１の関連性は、ChienおよびPasternak[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137−9(1995)］によって証明され、彼らは、σ１受容体アゴニストがオピオイド受容体に媒介される鎮痛を抑制した一方、ハロペリドールなどのσ１受容体アンタゴニストがそれを促進したという発見に基づいて、それを内在性の抗オピオイド系として説明した。
多くのさらなる前臨床的根拠が、疼痛の治療におけるσ１受容体の明確な役割を示している［Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor:A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78−93(2013)]。明白な表現型を示さず、通常の感覚刺激を知覚するσ１受容体ノックアウトマウスの開発は、この試みにおける画期的な出来事であった。生理学的条件において、機械的刺激および熱刺激に対すσ１受容体ノックアウトマウスの応答は、野生型（ＷＴ）マウスと区別できないことが分かったが、σ１受容体ノックアウトマウスは、過敏性が作用し始めたとき、野生型（ＷＴ）マウスよりはるかに高い、疼痛行動の発現に対する抵抗性を有することが示された。したがって、σ１受容体ノックアウトマウスにおいて、カプサイシンは、機械的過敏性を誘発せず、両方の段階の、ホルマリンに誘発される疼痛が軽減され、寒冷過敏性および機械的過敏性が、坐骨神経部分損傷後またはパクリタキセルによる処理後（これらは神経因性疼痛のモデルである）、非常に軽減された。これらの作用の多くは、σ１受容体アンタゴニストの使用によって確認され、ある化合物、Ｓ１ＲＡの、様々な疼痛状態の治療のための臨床試験への発展につながった。化合物Ｓ１ＲＡは、神経因性疼痛および神経損傷後の快感消失状態（すなわち、神経因性疼痛状態）をかなり軽減し、オペラント自己投与モデルで実証されるように、神経損傷マウスは、それを得るように（おそらく疼痛緩和を得るように）オペラント反応を示したが、偽手術マウスは示さず、このことは、σ１受容体拮抗作用が、神経因性疼痛を軽減し、また、疼痛状態に関連する併存症（すなわち、うつ病の中核症状である無快感症）のいくつかに対処することを示す。
ほぼ全ての疼痛状態では、いくつかのメディエータ、シグナル伝達経路および分子機構が関与するため、疼痛は、性質が多様である。結果として、単一の治療は、完全な疼痛緩和を提供することができない。現在、既存の治療法を組み合わせることは、一般的な臨床業務であり、臨床研究において利用可能な薬剤の最良の組合せを評価するために多くの労力が払われている［Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain:a call for more clinical studies.J.Pain 12,157−166(2011)］。したがって、この満たされていない医学的必要性に対処する革新的な治療法に対する差し迫った必要性がある。
上述の通り、オピオイドは、最も強力な鎮痛薬の一つであるが、それらの使用を著しく制限する様々な副作用の原因にもなる。
したがって、有効であり、かつ所望の選択性を示し、良好な「ドラッガビリティ」特性、すなわち、投与、分布、代謝および***に関連する良好な薬学的特性を有する、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すことが依然として必要とされている。
したがって、技術的課題は、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すこととして説明することができる。
現在利用可能な治療法および臨床業務の既存の結果を考慮して、本発明は、疼痛の治療に関連する２つの異なる受容体に結合する、単一の化合物を組み合わせることによって、解決策を提供する。これは、μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方に結合する本発明の化合物を提供することによって主に達成された。
本発明において、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なる置換アミド誘導体のファミリーが特定され、これにより、このような二重の化合物を提供することで、代替的なまたは改良された疼痛治療を特定するという上記の課題を解決する。
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が非常に好ましい実施形態である。
本発明は、主な態様において、一般式（Ｉ）の化合物に関し、
Figure 2018525363
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、Ｗ、ｍ、ｎおよびｐは、詳細な説明において以下に定義されるとおりである。
本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。本発明のさらなる目的はまた、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための中間化合物の使用に関する。本発明の目的はまた、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。最後に、本発明の目的は化合物の薬剤治療としての使用、特に疼痛および疼痛関連疾患の治療に使用することに関する。
本発明は、シグマ（σ）受容体およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なる置換アミド誘導体のファミリーに関する。
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について、好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が好ましい実施形態である。
本出願人は、本発明が基づいている課題が、単一の薬剤中に２つの異なる相乗活性を組み合わせて（すなわち、二機能を有し、μ−オピオイド受容体およびσ１受容体に結合する二重のリガンド）、それによって、望ましくない副作用を増大させずにσ１活性化によってオピオイド鎮痛作用を促進する多様なバランスの取れた鎮痛法を用いることによって、解決することができることを意外にも見出した。このことは、σ１受容体結合成分がＭＯＲ結合成分の固有の補助剤として働く、二重のＭＯＲ／σ１受容体化合物の治療的価値を裏付ける。
この解決策は、鎮痛の増強に基づいて必要とされるより少ないより良好な耐性用量を用いるが、μオピオイド受容体アゴニストの有害事象を回避して、疼痛および慢性疼痛を治療するために、２つの機構が、互いに補完し合うという利点を提供した。
μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方への結合を有する二重の化合物は、既存のオピオイド治療法と比べて減少した副作用プロファイル（オピオイド成分単独のものと比較して安全域が増大）で、突出した鎮痛性（オピオイド成分単独の効力に対して向上された）を実現することによって、非常に有用な治療可能性を示す。
有利には、本発明に係る二重の化合物は、以下の機能、つまりσ１受容体拮抗作用およびμ−オピオイド受容体作動作用のうち、１つまたは複数の機能をさらに示すであろう。しかしながら、両方の機能「拮抗作用」および「作動作用」はまた、それらの効果が、部分作動作用（partial agonism）または逆作動作用（inverse agonism）のようなサブ機能（subfunctionalities）に細分類されることに留意する必要がある。したがって、二重の化合物の機能は、比較的広い帯域内にあると考えられるべきである。
アンタゴニストは、アゴニストに媒介される応答を阻害または抑制する。既知のサブ機能は、ニュートラルアンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
アゴニストは、その基底レベルを超えて受容体の活性を高める。既知のサブ機能は、フルアゴニスト、またはパーシャルアゴニストである。
さらに、ＭＯＲアゴニストが、神経因性疼痛の治療にわずかに有効であるに過ぎない一方、σ１受容体アンタゴニストが、前臨床神経因性疼痛モデルにおいて突出した効果を示すため、２つの機構は、互いに補完し合う。したがって、σ１受容体成分は、オピオイド耐性の疼痛に独特の鎮痛作用を加える。最後に、この二重の手法は、鎮痛の増強に基づいてより少ないより良好な耐性用量が必要とされるであろうが、ＭＯＲアゴニストの有害事象を伴わないため、慢性疼痛の治療においてＭＯＲアゴニストを超える明らかな利点を有する。
設計された多重リガンドを用いるさらなる利点は、混合物または多成分薬剤と比較して薬剤同士の相互作用のリスクがより低く、ひいては、より単純な薬物動態および患者間のより低い変動性を含む。さらに、この手法は、患者コンプライアンスを向上させ、より複雑な病因に対処することによって、単一機構の薬剤と比べて治療用途を拡大することができる。それはまた、過去数年にわたって疑問視されてきた「１つの標的に１つの薬剤」の手法を用いて得られる研究開発成果（R&D output）を向上させる手法と見なされる［Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual−Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197−1210(2013)］。
特定の実施形態において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関連し、
Figure 2018525363
ここにおいて、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｗは窒素または炭素であり、
Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、
Ｒｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく、
Figure 2018525363
ここにおいて、
ｑは０または１、ｒは０，１または２、Ｙは−ＣＨ２−，−Ｎ（Ｒｙ）−，−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、
Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
Ｒ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
また、
Figure 2018525363
Ｒｎは非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。
本発明に係るこれらの化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
一実施形態において、以下の条件が適用されている：
−［ＣＲ５Ｒ５’］ｍ−Ｘ−（ＣＲ６Ｒ６’）ｎ−Ｒ２は、非置換メチルでない。
別の実施形態において、以下の条件が適用されている：
Ｒ１が下記の式で表される非置換またはＮ−アルキル置換化合物であることはない。
Figure 2018525363
さらなる実施形態において、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ’）
Figure 2018525363
で表される化合物であって、ここにおいて、
Figure 2018525363
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、ｍ、ｐ、ＸおよびＷは明細書中に定められている通りである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ２’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、Ｗ、ｍ、ｎおよびｐは明細書中に定められている通りである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ３’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、ｍ、ｐ、ＸおよびＷは明細書中に定められている通りである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ４’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、ｐ、ＸおよびＷは明細書中に定められている通りである。さらに、ｍ’、Ｒ５’’およびＲ５’’’が加わる。これらは、「異なる基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ，Ｒｘ’，ＲｙおよびＲｎが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。」というアルキル基等またはアリル等の置換の定義の中にある下記の文言を反映している。したがって、これにはＲ５’’とＲ５’’’は、Ｒ５とＲ５’と異なっていてもいなくてもよいことが反映されており、従って、ｍ’が０または１であることは、ｍが１または２であることから自然に生じるものである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ５’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは明細書中に定められている通りである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ６’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、ｍおよびｐは明細書中に定められている通りである。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ７’）で表される化合物であって、
Figure 2018525363
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘおよびｐは明細書中に定められている通りである。さらに、ｍ’、Ｒ５’’およびＲ５’’’が加わる。これらは、「異なる基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ，Ｒｘ’，ＲｙおよびＲｎが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。」というアルキル基等またはアリル等の置換の定義にある下記の文言を反映している。したがって、これにはＲ５’’とＲ５’’’が、Ｒ５とＲ５’と異なっていてもいなくてもよいことが反映されており、従って、ｍ’が０または１であることは、ｍが１または２であることから自然に生じるものである。
明確性のため、一般式（Ｉ）の化合物に関して本明細書に記載されているすべての官能基および定義は一般式（Ｉ’）、（Ｉ２’）、（Ｉ３’）、（Ｉ４’）、（Ｉ５’）、（Ｉ６’）または（Ｉ７’）にも適応されるが（適応可能な場合）、これは一般式（Ｉ’）、（Ｉ２’）、（Ｉ３’）、（Ｉ４’）、（Ｉ５’）、（Ｉ６’）または（Ｉ７’）の化合物が、より広い一般式（Ｉ）の範囲に含まれているからである。
明確性のため、一般マルクーシュ式（Ｉ）
Figure 2018525363
は、
Figure 2018525363
に等しく、
ここで、括弧の内に−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）−、−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−および−Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）だけが含まれ、ｐ，ｍおよびｎは、それぞれ−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）−、−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−および−Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）が繰り返される数を表す。一般マルクーシュ式（Ｉ’）、（Ｉ２’）、（Ｉ３’）、（Ｉ４’）、（Ｉ５’）、（Ｉ６’）または（Ｉ７’）にも同様のことが当てはまる。
さらには、明確性のために、ｐ，ｍまたはｎが０の場合でも、一般マルクーシュ式（Ｉ’）、（Ｉ２’）、（Ｉ３’）、（Ｉ４’）、（Ｉ５’）、（Ｉ６’）または（Ｉ７’）の中に、Ｘ、Ｒ１またはＲ２が存在することが、自然と理解されるべきである。
明確性のため、「本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、．．．、
Figure 2018525363
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’、ｍ、ｐ、ＸおよびＷは明細書中に定められている通りである。」との表現（請求項に見受けられる「請求項１〜１１項の何れか１つにおける式（Ｉ）で表される化合物」との表現に丁度似ている。）は、各置換基Ｒ１等（引用請求項のものも含む）の定義が適応されている「式（Ｉ）に係る化合物」（または式（Ｉ’）などの補助式）のことを意味するであろう。さらには、これは（特に請求項に関して）、発明の詳細な説明に定められた（或いは、引用する請求項（例えば請求項１など）で使用される）一以上のディスクレイマーが各々の化合物を定義するために必要であることを意味する。従って、請求項１等に記載されているディスクレイマーは、「請求項１〜１１の何れか１つにおける式（Ｉ）」で表される化合物を定義するためにも使用されるであろう。
本発明の文脈において、アルキル基は、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキル基は、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１〜２−アルキル基は、Ｃ１−またはＣ２−アルキル基を表し、Ｃ１〜３−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキル基を表し、Ｃ１〜４−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキル基を表し、Ｃ１〜５−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、またはＣ５−アルキル基を表し、Ｃ１〜６−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−アルキル基を表し、Ｃ１〜７−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−アルキル基を表し、Ｃ１〜８−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−アルキル基を表し、Ｃ１〜１０−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アルキル基を表し、Ｃ１〜１８−アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキル基を表す。アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、また、置換される場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨなどである。好ましくは、アルキル基は、本発明の文脈において、メチル基、エチル、プロピル基、ブチル基、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルのようなＣ１〜８アルキル基であるものと理解され、好ましくは、メチル基、エチル、プロピル基、ブチル基、ペンチル、またはヘキシルのようなＣ１〜６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基のようなＣ１〜４アルキル基である。
アルケニル基は、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルケニル基は、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３のような基を包含する。このアルケニル基は、好ましくは、ビニル（エテニル）、アリル（２−プロペニル）である。好ましくは、本発明の文脈において、アルケニル基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンまたはオクチレンのような、Ｃ２〜１０−アルケニル基またはＣ２〜８−アルケニル基であり、またはエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンのようなＣ２〜６−アルケニル基であり、またはエチレン、プロピレン、またはブチレンのようなＣ２〜４−アルケニル基である。
アルキニル基は、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキニル基は、例えば、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３（１−プロピニル）のような基を包含する。好ましくは、アルキニル基は、本発明の文脈において、エチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基、ヘキシン基、ヘプチン基、またはオクチン基のような、Ｃ２〜１０−アルキニル基またはＣ２〜８−アルキニル基であり、またはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基、またはヘキシン基のようなＣ２〜６−アルキニル基であり、またはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基、またはヘキシン基のようなＣ２〜４−アルキニル基である。
アルキル基（アルキルアリール基、アルキルヘテロシクリル基またはアルキルシクロアルキルにおいても）、アルケニル基、アルキニル基およびＯ−アルキル基に関連して、特に定義されない限り、本発明の文脈における置換という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＲｃＲｃ’’’、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基または−ＯＣ１〜６アルキル基（置換されないか、または一以上の−ＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）により置換される）による、炭素原子上の少なくとも１つの水素ラジカルの置換を意味するものと理解され、ＲｃはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３により表され、（Ｒｃ’はＲ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３’により表され、Ｒｃ’’はＲ１１’’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’’により表され）、Ｒｃ’’’はＲ１１’’’、Ｒ１２’’’、Ｒ１３’’’により表され、Ｒｃ’’’’はＲ１１’’’’、Ｒ１２’’’’、Ｒ１３’’’’により表される）、基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎは、明細書に定められている通りであって、異なる基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
最も好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基または−Ｏ−アルキル基に関連して、本発明の文脈における置換は、一以上の、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、−ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基または−ＯＣ１〜６アルキル基（置換されないか、または一以上の−ＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）により置換されている）で置換されている何れかのアルキル基（アルキルアリル基、アルキルヘテロシクリル基またはアルキルシクロヘキシルアルキル基の中も同様）、アルケニル基、アルキニル基または−Ｏ−アルキルとして理解され、ＲｃはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、により表され、（Ｒｃ’はＲ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３’、により表され、Ｒｃ’’はＲ１１’’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’’、により表され、Ｒｃ’’’はＲ１１’’’、Ｒ１２’’’、Ｒ１３’’’、により表現されＲｃ’’’’はＲ１１’’’’、Ｒ１２’’’’、Ｒ１３’’’’により表され）、Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎは、明細書に定められている通りであって、異なる基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
同じかまたは異なる置換基による、同じ分子上、また同じ炭素原子上の２つ以上の置換が可能である。これは、例えば、３つの水素が、ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子上で、または例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ分子の異なる箇所において置換されることを含む。
本発明の文脈において、ハロアルキル基は、アルキル基が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキル基は、本発明の文脈において、ハロゲン置換されたＣ１〜４−アルキル基が、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキル基を表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル、プロピル基、およびブチルである。好ましい例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３が挙げられる。
本発明の文脈において、ハロアルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキル基は、本発明の文脈において、ハロゲン置換された−ＯＣ１〜４−アルキル基が、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルコキシを表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、Ｏ−メチル基、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル基、およびＯ−ブチルである。好ましい例としては、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和および不飽和の（ただし芳香族でない）環状炭化水素（環中にヘテロ原子を含まない）であるものと理解される。さらに、Ｃ３〜４−シクロアルキル基は、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキル基を表し、Ｃ３〜５−シクロアルキル基は、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキル基を表し、Ｃ３〜６−シクロアルキル基は、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキル基を表し、Ｃ３〜７−シクロアルキル基は、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキル基を表し、Ｃ３〜８−シクロアルキル基は、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−シクロアルキル基を表し、Ｃ４〜５−シクロアルキル基は、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキル基を表し、Ｃ４〜６−シクロアルキル基は、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキル基を表し、Ｃ４〜７−シクロアルキル基は、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキル基を表し、Ｃ５〜６−シクロアルキル基は、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキル基を表し、Ｃ５〜７−シクロアルキル基は、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキル基を表す。例としては、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、また、アダマンチル基がある。好ましくは、本発明の文脈において、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキル基であり、またはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基のようなＣ３〜７シクロアルキル基であり、またはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、特に、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のようなＣ３〜６シクロアルキル基である。
アリール基は、少なくとも１つの芳香環を有するが、ただ１つの環にもヘテロ原子を有さない５〜１８員単環系または多環系を意味するものと理解される。例は、非置換であるか、または１回もしくは数回置換され得る、フェニル基、ナフチル基、フルオランテニル基、フルオレニル基、テトラリニル基またはインダニル基、９Ｈ−フルオレニル基またはアントラセニル基である。最も好ましくは、アリール基は、本発明の文脈において、フェニル基、ナフチル基またはアントラセニル基であるものと理解され、好ましくは、フェニル基である。
ヘテロシクリル基（ラジカルまたはグループ）（以後、ヘテロシクリルとも呼ばれる）は、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１以上のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの飽和もしくは不飽和の環を有する、複素環系を意味するものと理解される。また、複素環基は、１回もしくは数回置換され得る。
例としては、テトラヒドロピラン、オキサゼパン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの非芳香族ヘテロシクリル基ならびにフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾールおよびキナゾリンなどのヘテロアリール基が挙げられる。
本明細書で理解されるヘテロシクリル基の中のサブグループに、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロシクリル基が含まれる。
・ヘテロアリール基（複素環式芳香族基または芳香族ヘテロシクリル基に相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環からなる５〜１８員単環または多環芳香族複素環系であり、好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェンおよびベンズイミダゾールから選択され、
・非芳香族ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環の５〜１８員単環または多環複素環系であり、好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサン、オキセタンから選択され、特に、ベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジン、オキセタンおよびピロリジンである。
好ましくは、本発明の文脈において、ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環からなる５〜１８員単環または多環複素環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環からなる５〜１８員単環または多環複素環系である。
ヘテロシクリル基の好ましい例としては、オキセタン、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられ、特に、ピリジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパン、オキセタンおよびピロリジンである。
本発明の文脈において、オキソピロリジンは、ピロリジン−２−オンを意味するものと理解される。
芳香族ヘテロシクリル基（ヘテロアリール基）、非芳香族ヘテロシクリル基、アリール基およびシクロアルキル基に関連して、環系が、上記の環の定義の２つ以上に同時にしたがうとき、環系は、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含有する場合、まず芳香族ヘテロシクリル基（ヘテロアリール基）として定義される。芳香環が、ヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香環がヘテロ原子を含有する場合、非芳香族ヘテロシクリル基として定義される。非芳香環がヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つのアリール環を含有する場合、アリール基として定義される。アリール基が存在しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、シクロアルキル基として定義される。
本発明の文脈において、アルキル−アリール基は、アリル基（上を参照）が他の原子に、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６−アルキル基（上を参照）を介して結合していることを意味するものと理解される。好ましくは、アルキル−アリール基は、アリル基（上を参照）が他の原子に、１〜４の（−ＣＨ２−）基を介して結合していることを意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルアリール基はベンジル基（−ＣＨ２−フェニル基）である。
本発明の文脈において、アルキルヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基が他の原子に、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６−アルキル基（上を参照）を介して結合していることを意味するものと理解される。好ましくは、アルキルヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基（上を参照）が他の原子に１〜４の（−ＣＨ２−）基を介して結合していることを意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルヘテロシクリルは−ＣＨ２−ピリジンである。
本発明の文脈において、アルキルシクロアルキル基は、シクロアルキル基が他の原子に、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６−アルキル基（上を参照）を介して結合していることを意味するものと理解される。好ましくは、アルキルシクロアルキル基は、シクロアルキル基（上を参照）が他の原子に１〜４の（−ＣＨ２−）基を介して結合していることを意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルシクロアルキル基は−ＣＨ２−シクロプロピルである。
好ましくは、アリール基は、単環式アリール基である。より好ましくは、アリール基は５、６又は７員単環式アリール基である。さらより好ましくは、アリール基は５又は６員単環式アリール基である。
好ましくは、ヘテロアリール基は、単環式ヘテロアリール基である。より好ましくは、ヘテロアリール基は、５、６又は７員単環式ヘテロアリール基である。さらにより好ましくは、ヘテロアリール基は、５又は６員単環式ヘテロアリール基である。
好ましくは、非芳香族ヘテロシクリル基は、単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。より好ましくは、非芳香族ヘテロシクリル基は、４、５、６又は７員単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。さらにより好ましくは、非芳香族ヘテロシクリル基は、５又は６員単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
好ましくは、シクロアルキル基は、単環式シクロアルキル基である。より好ましくは、シクロアルキル基は３、４、５、６、７又は８員単環式シクロアルキル基である。さらにより好ましくは、シクロアルキル基は、３、４、５または６員単環式シクロアルキル基である。
アリール基（アルキル−アリール基を含む）、シクロアルキル基（アルキル−シクロアルキル基を含む）、ヘテロシクリル基を含む、またはヘテロシクリル基（アルキル−ヘテロシクリル基を含む）に関連して、本発明の文脈における置換という用語は、特に定義されない限り、アリール基またはアルキル−アリール基、シクロアルキル基またはアルキル−シクロアルキル基の環系の置換；ヘテロシクリル基またはアルキル−ヘテロシクリル基の、一以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｃ’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｃ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｃ’’、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｃまたはＣ（ＣＨ３）ＯＲｃでの置換；ＮＲｃＲｃ’’’のＲｃおよびＲｃ’’’に関する置換として理解され、ＲｃおよびＲｃ’’’はそれぞれ独立に、Ｈまたは飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル基、飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル（アルコキシル）基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル基；置換もしくは非置換アリール基もしくはアルキル−アリール基；置換もしくは非置換シクロアルキル基もしくはアルキル−シクロアルキル基；置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはアルキル−ヘテロシクリル基、飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル（アルコキシル）基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル基；置換もしくは非置換アリールまたはアルキル−アリール基；置換もしくは非置換シクロアルキル基またはアルキル−シクロアルキル基；置換もしくは非置換ヘテロシクリル基もしくはアルキル−ヘテロシクリル基であって、ＲｃはＲ１１、Ｒ１２またはＲ１４の何れか（Ｒｃ’はＲ１１’、Ｒ１２’またはＲ１４’の何れか；Ｒｃ’’はＲ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ１４’’の何れか；Ｒｃ’’’はＲ１１’’’、Ｒ１２’’’またはＲ１４’’’の何れか；Ｒｃ’’’’はＲ１１’’’’、Ｒ１２’’’’またはＲ１４’’’’の何れか）であって、Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎは、明細書に定められている通りであって、また異なる基Ｒ１〜Ｒ１５およびＲｘ、Ｒｘ’、ＲｎおよびＲｙが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
最も好ましくは、アリール基（アルキル−アリール基を含む）、シクロアルキル基（アルキル−シクロアルキル基を含む）、またはヘテロシクリル基（アルキル−ヘテロシクリル基を含む）に関連して、本発明の文脈における置換は、置換される任意のアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基が、一以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｃ’’’、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、＝Ｏ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、またはＣ（ＣＨ３）ＯＲｃで置換されるものと理解され、−ＯＣ１〜４アルキル基は、置換されないかまたは一以上のＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、−ＣＮで置換され、または−Ｃ１〜４アルキルが、置換されないかまたは、一以上のＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）で置換され、ＲｃはＲ１１、Ｒ１２またはＲ１４の何れか（Ｒｃ’はＲ１１’、Ｒ１２’またはＲ１４’の何れか、；Ｒｃ’’はＲ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ１４’’；の何れか；Ｒｃ’’’はＲ１１’’’、Ｒ１２’’’またはＲ１４’’’の何れか；Ｒｃ’’’’はＲ１１’’’’、Ｒ１２’’’’またはＲ１４’’’’の何れか）であり、Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｎおよびＲｙは、明細書に定められている通りであって、異なる基Ｒ１〜Ｒ１５ならびにＲｘ、Ｒｘ’、ＲｙおよびＲｎが式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記の置換に加えて、シクロアルキル基（アルキル−シクロアルキル基を含む）、またはヘテロシクリル基（アルキルヘテロシクリル基を含む）、すなわち非芳香族ヘテロシクリル基（非芳香族アルキル−ヘテロシクリル基を含む）に関連して、置換はまた、特に定義されない限り、シクロアルキル基もしくはアルキルシクロアルキル基の環系の置換、▽または＝Ｏでの非芳香族ヘテロシクリル基もしくは非芳香族アルキル−ヘテロシクリル基の置換を意味するものと理解される。
環系とは結合した原子からなる少なくとも１つの環から構成される系であるが、結合した原子からなる２以上の環が連結した系もまた含まれ、ここで「連結」とは、各々の環が１または２個以上の原子を共有し（スピロ構造のように）、該原子が両方の連結環の一もしくは複数の員となっている状態を意味する。
「脱離基」という用語は、不均一結合開裂の際に一対の電子とともに脱離する分子断片を意味する。脱離基は、アニオンまたは中性分子であり得る。一般的なアニオン性脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのハロゲン化物、およびトシレート（ＴｓＯ−）またはメシレートなどのスルホン酸エステルである。
「塩」という用語は、本発明にしたがって使用される任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、それは、イオン形態を取り、または荷電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合され、または溶液中にある。これにより、他の分子およびイオンとの活性化合物の錯体、特に、イオン相互作用による錯体も理解されるべきである。
「生理学的に許容できる塩」という用語は、本発明の文脈において、治療に適切に使用される場合、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用されるかまたは適用される場合、生理学的に許容される任意の塩を意味する（ほとんどの場合、有毒でなく、特に、対イオンによって毒性を生じないことを意味する）。
これらの生理学的に許容できる塩は、カチオンまたは塩基で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される少なくとも１つの好ましくは無機カチオンと、アニオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩−通常（脱プロトン化された）酸−を意味するものと理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、さらにはＮＨ４を有するもの、特に、（モノ）−もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）−もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が特に好ましい。
生理学的に許容できる塩はまた、アニオンまたは酸で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される、少なくとも１つのアニオンとカチオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩を意味するものと理解される。これにより、特に、本発明の文脈において、生理学的に許容される酸で形成される塩、すなわち、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される無機または有機酸と特定の活性化合物の塩が理解される。特定の酸からなる生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
本発明の化合物は、結晶形態または遊離塩基もしくは酸のような遊離化合物の形態で存在してもよい。
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の手法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。本発明に係る「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）に結合された、本発明に係る活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきである。特に好ましい例としては、水和物およびメタノレートまたはエタノレートのようなアルコレートが挙げられる。
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に転化される誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者が容易に思い付くものであり、分子中に存在する官能基に応じて、限定はされないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含む。所与の作用性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が、当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard−Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)において見い出すことができる。
特に記載しない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素のもしくは１５Ｎ−濃縮窒素による窒素の置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩またはこの化合物の溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容できるまたは実質的に純粋な形態となる。薬学的に許容できる形態とは、特に、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容できるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで有毒であるとみなされる材料を含まないことを意味する。薬剤物質の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは、７０％超、最も好ましくは、９０％超である。好ましい実施形態において、それは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｗは窒素または炭素であり、
Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、
ここでＲｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ１中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
さらに、Ｒ１中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であり、
ここでＲ１中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
また、Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ２中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
さらに、Ｒ２中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であり、
Ｒ２中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
また、Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ４およびＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく、
Figure 2018525363
ここで、ｑは０または１であり、
ｒは０、１または２であり、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ８およびＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、
Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
ここでＲ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
ここにおいて、
Figure 2018525363
Ｒｎは非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、Ｒ１またはＲ２の中に定められているもの以外は、置換される場合、ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、
ここでＲ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
アリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、Ｒ１またはＲ２の中に定められているもの以外は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、
さらに、シクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、Ｒ１またはＲ２の中に定められているもの以外は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、
また、Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択されることを特徴とする化合物である。
本発明に係るこれら好ましい化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｍが１，２または３であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｍが１または２であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｎが０、１または２であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｐが０、１または２であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｐが０または１であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｗは窒素または炭素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｗは窒素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｗは炭素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは結合であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ＸはＣ＝Ｏであって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは−Ｏ−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ４およびＲ４’は非置換Ｃ１〜６アルキル基であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ４およびＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく、（“・”はＲ４とＲ４’が結合している炭素原子を表す）：
Figure 2018525363
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｑが０または１であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｒが０、１または２であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｓ−または−Ｏ−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、或いは、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ８とＲ８’が、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１０は水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され；またＲ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素および非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され；任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、またＲ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素および非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、またＲ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体、および／または、ジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｙは水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒｎは非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、
Figure 2018525363
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、
Figure 2018525363
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物は、
ｍは１または２であり、および／または、
ｎは０、１または２であり、および／または、
ｐは０、１または２であり、および／または、
Ｗは窒素または炭素であり、および／または、
Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、および／または、
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はエチルまたはイソブチルであって、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基は、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基およびフェニル基から選択され、より好ましくはフェニル基から選択され、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは複素環はピリジンまたはチアゾールであって：および／または、
シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキル基であって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基であって、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基からなり、および／または、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくは、エチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、より好ましくはフェニル基であって、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、該複素環はピリジン、ピペリジンまたはモルホリンであって：および／または、
シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキル基であって、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基であって、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基からなり、より好ましくはシクロアルキル基はシクロプロピル基であり、および／または、
Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であり、より好ましくはフェニル基であって、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは複素環はチオフェン、チアゾールまたはフランであっておよび／または、
シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基であって、および／または、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、または、
Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチルであり、および／または、

Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ６とＲ６’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ８とＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択されるか、またはＲ８およびＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｃ３〜６シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基から選択され、より好ましくはシクロアルキル基はシクロペンチル基であり、および／または、
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチル基であり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、
および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキルおよび非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および／または、
シクロアルキルはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３−８シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３−７シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキルからなり、および／または、
Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、
および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチル基であり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｒｎは非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｃ１〜６アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はエチル基またはイソブチル基であって、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基、またはアントラセン基、好ましくはナフチルおよびフェニル、より好ましくはフェニルから選択され、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは複素環はピリジンまたはチアゾールであって、および／または、
シクロアルキルはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基からなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められたＲ２において、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルはメチル基、エチル、プロピル基、イソプロピルまたはイソブチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基はフェニル基、ナフチル基およびアントラセン基から選択され、好ましくはナフチル基またはフェニル基であって、より好ましくはフェニル基であって、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは複素環はピリジン、ピペリジン、またはモルホリンであって、および／または、
シクロアルキルはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基からなり、より好ましくはシクロアルキル基はシクロプロピル基であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ３について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
アリール基はフェニル、ナフチルおよびアントラセンから選択され、好ましくはナフチルまたはフェニルであって、より好ましくはフェニルであり、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは複素環はチオフェン、チアゾールまたはフランであって、および／または、シクロアルキルはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキルからなり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ４およびＲ４’について、Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ５およびＲ５’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ６およびＲ６’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ７およびＲ７’について、Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ８およびＲ８’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、より好ましくはシクロアルキルはシクロペンチルであり、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、
本発明の何れかの実施形態で定められているＲ９およびＲ９’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１０について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルまたはエチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１１’’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキルはメチルであり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１２’’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、
および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１３について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、および／または、
ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、一以上の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、好ましくは少なくとも１つの環の中に、窒素、酸素、および／または硫黄からなる群より選択される一以上のヘテロ原子が含まれている、１個または２個の飽和または不飽和環からなる複素環系であって、より好ましくはイミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、および／または、
シクロアルキルはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基などのＣ３〜８シクロアルキルであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などのＣ３〜７シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキルからなり、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１４’’’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲ１５について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲｎについて、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、
および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲｘについて、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲｘ’について、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、本発明の何れかの実施形態で定められているＲｙについて、
Ｃ１〜６アルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基および２−メチルプロピル基から選択され、より好ましくはＣ１〜６アルキル基はメチル基であり、および／または、
Ｃ２〜６−アルケニル基は、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基から選択され、および／または、
Ｃ２〜６−アルキニル基は、好ましくはエチン基、プロピン基、ブチン基、ペンチン基およびヘキシン基から選択され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｎは０、１または２であり、より好ましくはｎは０または１であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｍは１、２または３であり、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｍは１または２であり、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、ｐは０、１または２であり、好ましくはｐは０または１であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、好ましくは、Ｘは結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、より好ましくはＸは結合であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、
Figure 2018525363
Ｗが窒素または炭素、好ましくはＷは窒素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ４’）に係る化合物は、
Figure 2018525363
ｍ’は０または１であり、
ｐは０、１または２であり、
Ｗは窒素または炭素であり、
Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、
ここにおいてＲｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリル基および非置換多環式ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ１中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ１の中において、シクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、ここでＲ１中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
ここでＲ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
また、Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｒ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ２中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ２中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
ここでＲ２中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
ここでＲ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
また、Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
ここでＲ９およびＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ４とＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく（“・”は、Ｒ４とＲ４’が結合している炭素原子を表す）、
Figure 2018525363
ここで、
ｑは０または１であり、
ｒは０、１または２であり、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｓ−または−Ｏ−であって、
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ５とＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
ここでＲ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ５’’とＲ５’’’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０’および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０’から選択され、
ここでＲ１０’は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ７とＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１またはＲ２で定められたもの以外の、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、
ここで、Ｒ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１またはＲ２のなかで定められたもの以外の、アリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
ここでＲ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキルおよび非置換ヘテロシクリル基から選択され、
またＲ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、Ｘは結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、好ましくはＸは結合または−Ｏ−であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、Ｒ１はエチル基、イソブチル基、フェニル基、ピリジンおよびチアゾールから選択された置換基もしくは非置換基であって、好ましくはＲ１は非置換エチル基、非置換イソブチル基、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ピリジンおよび置換もしくは非置換チアゾールから選択された置換基もしくは非置換基である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ１はフェニル基およびピリジンから選択される置換もしくは非置換基である。
好ましい実施形態において、Ｒ２は水素または、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される置換もしくは非置換基である。
好ましい実施形態において、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される置換もしくは非置換基である。
好ましい実施形態において、Ｒ２はエチル基、イソプロピル基、フェニル基およびピリジンから選択される置換もしくは非置換である。
好ましい実施形態において、Ｒ２はイソプロピル基、フェニル基およびピリジンから選択される置換もしくは非置換である。好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｏ−メチル、−ＮＨ−エチルであるか、または、メチル基、エチル基、チオフェン、チアゾールおよびフランから選択される置換もしくは非置換群である。好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｏメチル、−ＮＨ−エチルまたは置換もしくは非置換エチルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は置換もしくは非置換エチルであり、好ましくは非置換エチルである。
好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ４’は何れも置換もしくは非置換メチルである。
好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ４’は何れも置換もしくは非置換メチルである。
Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、テトラヒドロピラン、オキセタン、ピペリジン、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択される、置換もしくは非置換シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセタン、ピペリジン、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシル基から選択される、置換もしくは非置換シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基を形成する。
好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、テトラヒドロピランおよびシクロプロピルから選択される、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、テトラヒドロチオピラン基およびシクロブチル基から選択される、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する。
好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ５’は、独立して、水素およびメチル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される置換もしくは非置換基である。
好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ５’は、独立して、水素および置換もしくは非置換メチルから選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素と、メチル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される置換もしくは非置換基である一方で、Ｒ５’は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素と、メチル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される非置換基である一方で、Ｒ５’は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ５’は何れも水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ６’は、独立して、水素、ヒロドキシル基および置換もしくは非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ６’は、独立して、水素、ヒドロキシル基および非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ６は水素または置換もしくは非置換メチル基であるのに対して、Ｒ６’は水素、ヒドロキシル基または置換もしくは非置換メチル基である。好ましい実施形態において、Ｒ６は水素または非置換メチル基であるのに対して、Ｒ６’は水素、ヒドロキシル基、または非置換メチル基である。好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ６’は何れも水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ７は水素および置換もしくは非置換メチル基から選択される一方で、Ｒ７’は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ７は水素および非置換メチル基から選択される一方で、Ｒ７’は水素である。好ましい実施形態において、Ｒ７とＲ７’は何れも水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は、独立して、水素または置換もしくは非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は、独立して、水素および非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は何れも水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は何れも置換もしくは非置換メチル基である。
好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は何れも非置換メチル基である。好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素と共に置換もしくは非置換シクロペンチル基を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素と共に非置換シクロペンチル基を形成する。
好ましい実施形態において、Ｒ９は水素および置換もしくは非置換メチルから選択される一方で、Ｒ９’は置換もしくは非置換エチル基である。
好ましい実施形態において、Ｒ９は水素および置換もしくは非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ９は水素および非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ９が水素である一方で、Ｒ９’は置換もしくは非置換エチル基である。
好ましい実施形態において、Ｒ９が水素である一方で、Ｒ９’は非置換エチル基である。
好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素および置換もしくは非置換メチルから選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１０は水素および非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換メチルおよび置換もしくは非置換エチルから選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１１は水素、非置換メチル基および非置換エチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１２は水素および置換もしくは非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１２は水素および非置換メチル基から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１５は水素である。
好ましい実施形態において、Ｘは結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、好ましい実施形態において、Ｘは結合または−Ｏ−であり、
好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−または−Ｏ−であり、好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、
好ましい実施形態において、Ｙは−Ｓ−であり、
好ましい実施形態において、Ｒｙは水素および置換もしくは非置換メチルから選択される。
好ましい実施形態において、Ｒｙは水素および非置換メチル基から選択される。
別の好ましい実施形態において、ｎは０、１または２であり、別の好ましい実施形態において、ｍは１または２であり、別の好ましい実施形態において、ｍは１、２または３、であり別の好ましい実施形態において、ｐは０または１であり、別の好ましい実施形態において、ｑは０または１であり、別の好ましい実施形態において、ｒは０、１または２であり、別の好ましい実施形態において、Ｙは−Ｏ−、ｑは１およびｒは２であり、別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−、ｑは１かつｒは２であり、別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−、ｑは０でかつｒは０であり、別の好ましい実施形態において、Ｙは−Ｏ−、ｑは０でかつｒは１であり、別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＲｙ−であり、ｑは１であり、ｒは２である一方で、Ｒｙは水素または置換もしくは非置換メチルである。
別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＮＲｙ−であり、ｑは１であり、ｒは２である一方で、Ｒｙは水素または非置換メチル基である。
特定の実施形態では、ハロゲンがフッ素または塩素である。
さらに好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
から選択される。任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
さらに好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2018525363
から選択される。任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の非常に好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、ｐは０または１であり、Ｘは結合または−Ｏ−であり、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジンであり、Ｒ２は置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換イソプロピルであって、またＲ３は置換もしくは非置換エチルであり、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の非常に好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０であり、Ｘは結合または−Ｏ−であり、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニル基または置換もしくは非置換ピリジンであり、Ｒ２は置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換イソプロピル基であって、Ｒ３は置換もしくは非置換エチル基であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の非常に好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０であり、Ｘは結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジンであり、Ｒ２は置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換イソプロピル基であり、またＲ３は置換もしくは非置換エチルであって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ１中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ１のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
ここでＲ１中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１１’とＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
ここでＲ２のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ２のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
Ｒ２のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
Ｒ１２、Ｒ１２’とＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、
Ｒ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、
加えて、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ１に関連して、
Ｒ１のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ１に関連して、Ｒ１のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ１に関連して、Ｒ１のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ２に関連して、Ｒ２のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ２に関連して、Ｒ２のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態のＲ２に関連して、Ｒ２のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態に係るＲ１またはＲ２に定められたもの以外のアルキル基に関連して、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態に係るＲ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基に関連して、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の何れかの実施形態に係るＲ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基に関連して、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外の、シクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。一実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ハロゲンがフッ素、塩素、ヨウ素または臭素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
最も好ましい実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ハロゲンがフッ素または塩素であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
一実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ハロアルキルが−ＣＦ３であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
別の実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ハロアルコキシが−ＯＣＦ３であって、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。以下において、「本発明の化合物」という語句が使用される。これは、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ２’）、（Ｉ３’）、（Ｉ４’）、（Ｉ５’）、（Ｉ６’）または（Ｉ７’）で表される上記の本発明に係る任意の化合物として理解されるべきである。
上記の式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて異性体を含み得る。単一異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物が、本発明の範囲内に入る。
一般に、プロセスは、実験部分に後述される。出発材料は、市販されているか、または従来の方法によって調製され得る。
本発明の好ましい態様はまた、式（Ｉ）に係る化合物の、スキーム１に従う製造プロセスにある。
本発明の好ましい態様はまた、式（Ｉ）に係る化合物の、スキーム１に従う製造プロセスにあって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、Ｗ、ｍ、ｎおよびｐは明細書に定められている通りである。以下にスキーム１で記載されている全てのプロセスおよび使用において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｘ、Ｗ、ｍ、ｎおよびｐの値は明細書に定められている通りであって、Ｌはハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基であって、Ｚはクロロ基、ブロモ基、ヒドロキシル基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｙは
Figure 2018525363
であって、またＰＧはベンジル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基である。
特定の実施態様には、式（Ｉ）の化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363

前記プロセスには式（ＶＩＩＩ）
Figure 2018525363
の化合物を、式（ＩＸａ）の化合物とアルキル化反応させるか、または式（ＩＸｂ）の化合物と還元的アミノ化反応させることが含まれる。
Figure 2018525363
特定の実施態様には、式（Ｉ）の化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスには式Ｖｂの化合物、
Figure 2018525363
を式ＶＩａのハロゲン化アシルまたは式ＶＩｂの無水物
Figure 2018525363
とアシル化反応させることが含まれる。
特定の実施態様には、式（Ｉ）の化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスには式Ｘｂの化合物、
Figure 2018525363
を式Ｘｂの試薬または式ＩＶａの試薬で処理することが含まれる。
Figure 2018525363
特定の実施態様には、式ＶＩＩＩの化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスには式ＶＩＩの化合物を脱保護することが含まれる。
Figure 2018525363
特定の実施態様には、式ＶＩＩまたはＩの化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスにはそれぞれ、式ＶａまたはＶｂの化合物、
Figure 2018525363

の式ＶＩａのハロゲン化アシルまたは式ＶＩｂの無水物
Figure 2018525363
とのアシル化反応が含まれる。
特定の実施態様には、式ＶＩＩまたはＩの化合物、
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスにはそれぞれ式ＸａまたはＸｂの化合物
Figure 2018525363
を式ＩＶａの試薬
Figure 2018525363
で処理することが含まれる。
特定の実施態様には、式ＸａまたはＸｂの化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスにはそれぞれ、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物
Figure 2018525363
をそれぞれ式ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃの化合物
Figure 2018525363

でアシル化または尿素形成することが含まれる。
特定の実施態様には、式ＶａまたはＶｂの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスには、それぞれ式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物
Figure 2018525363
の還元が含まれる。
特定の実施態様には、式ＸＩＶｂの化合物の生成プロセスがあり、
Figure 2018525363
前記プロセスには式ＸＶの化合物を
Figure 2018525363
式ＩＸａの化合物と還元的アミノ化反応させるか、または式ＩＸｂの化合物とアルキル化反応させることが含まれる。
Figure 2018525363
特定の実施態様には、式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ
Figure 2018525363
の化合物の生成プロセスがあり、前記プロセスには式ＸＶＩａまたはＸＶＩの化合物、
Figure 2018525363
をそれぞれ、式ＩＶｂのアミンと反応させることが含まれる。
Figure 2018525363
特定の実施態様には、式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスには式ＸＩの化合物、
Figure 2018525363
を式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂの誘導体
Figure 2018525363
でそれぞれアルキル化することが含まれる。
特定の実施態様には、式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスには式ＸＩＩの化合物を、
Figure 2018525363
式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの対応する誘導体
Figure 2018525363
でアルキル化反応させることが含まれる。
特定の実施態様には、式ＸＩＩの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスには式ＸＩの化合物と式ＩＶｂのアミン
Figure 2018525363
Figure 2018525363
のアシル化反応が含まれる。
特定の実施態様には、式ＶａまたはＶｂの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスには一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物、
Figure 2018525363
をそれぞれ式ＩＶａの化合物
Figure 2018525363
と反応させることが含まれる。
特定の実施態様には、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物
Figure 2018525363
の生成プロセスがあり、前記プロセスにはそれぞれ式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物
Figure 2018525363

のニトリル基の還元が含まれる。
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＩ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＶｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＩＩ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＸＶ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＶａ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＶＩＩ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＸａ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＩＸｂ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に式（ＶＩＩＩ）の化合物が使用される。
Figure 2018525363
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来の方法によって精製され得る。本発明の化合物の調製のための上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離され得る。キラル中心がある場合、化合物は、ラセミ体として調製され得、または個々の鏡像異性体が、エナンチオ選択的合成または分解のいずれかによって調製され得る。
本発明の化合物の１つの好ましい薬学的に許容できる形態は、医薬組成物中のこのような形態を含む結晶形態である。本発明の化合物の塩およびさらに溶媒和物の場合、さらなるイオンおよび溶媒部分も、非毒性でなければならない。本発明の化合物は、様々な多形を示してもよく、本発明が全てのこのような形態を包含することが意図される。
本発明の別の態様は、一般式Ｉで表される上記の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物を指す。したがって、本発明は、患者に投与するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルとともに含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物の例としては、経口、局所または非経口投与用の任意の固体（錠剤、ピル、カプセル剤、粒剤など）または液体（液剤、懸濁剤または乳剤）組成物が挙げられる。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体のいずれかの経口剤形である。経口投与用の好適な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップまたは液剤であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる湿潤剤などの、当該技術分野で公知の従来の賦形剤を含有し得る。
固体経口用組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。繰り返される混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性剤をそれらの組成物全体に分配することができる。このような操作は、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製され得、通常の製薬実務において周知の方法にしたがって、特に腸溶コーティングを用いて任意選択的に被覆され得る。
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の、滅菌液剤、懸濁剤または凍結乾燥化製品など、非経口投与用にも適応され得る。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤が使用できる。
上記の製剤は、スペイン薬局方（Ｓｐａｎｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および同様の参考文書に記載または引用されるものなどの標準的な方法を用いて調製される。
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口用製剤、および腹腔内および静脈内投与などの任意の好適な方法によって行ってもよい。患者の利便性および治療される疾病の慢性的性質のためには、経口投与が好ましい。
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される疾患の重症度および患者の体重に応じて決まる。しかしながら、活性化合物は、典型的に、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な総１日用量で、１日１回または複数回、例えば１日１、２、３または４回投与される。
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬剤とともに使用され得る。他の薬剤は、同じ組成物の一部を成してもよく、または同時投与または異なる時点での投与のための別個の組成物として提供され得る。
本発明の別の態様は、薬剤の製造における本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体の使用を指す。
本発明の別の態様は、疼痛の治療のための薬剤として使用するための、一般式Ｉで表される上記の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体を指す。好ましくは、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏である。これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏を含み得る。
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を指す。
好ましい実施形態において、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏（好ましくは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含む）から選択される。
本発明の別の態様は、疼痛を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の上で定義される化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。疼痛の中でも、治療され得る症候群は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏であるが、これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含み得る。
本発明は、実施例によって以下で説明される。これらの説明は、例として示されるに過ぎず、本発明の一般的な趣旨を限定するものではない。
一般的な実験部分（合成および分析の方法および装置）
一般式Ｉの化合物の調製のプロセスはスキーム１で説明され、
Figure 2018525363
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、ｍ、ｎ、ｐ、ＷおよびＸは上に定義された通りの意味を有する。Ｌはハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基であって、またＺはクロロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはエトキシ基であって、Ｙはスキーム１に四角で表示された官能基であって、またＰＧは保護基である。
このプロセスは後述されるように行われる。
工程１：
化合物ＩＩａまたはＩＩｂ中のニトリル基の還元により一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物が提供される。還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下で、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、０oＣから常温までの好適な温度で、好ましくは常温にて、実行することができる。この反応は、１バールから１０バールまでの圧力で、メタノールあるいはエタノールなどの適当な溶媒中、ラネーニッケルの存在下で、常温から還流温度までの好適な温度で、水素を用いて実行することもできる。
工程２：
一般式ＶａまたはＶｂの化合物は、一般式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物をそれぞれ式ＩＶａの化合物と反応させることによって調製される。ｐとＲ１の意味に応じて、異なる反応条件が適用される。
（ａ）ｐが０であって、Ｒ１がアリール基またはヘテロシクリル基である場合、化合物ＩＶａはアリール化剤であり、Ｌは、ハロゲン（好ましくは、ブロモまたはヨード）またはトリフレートを表す。このアリール化反応は、好適な温度で、好ましくは、還流温度で加熱しながら、またはマイクロ波反応器中で、好適な溶媒中で、好適なリガンドおよび好適な塩基の存在下で、パラジウムまたは銅触媒を用いた触媒条件下で行われる。ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒を用いる場合、Ｌ−プロリンが好ましいリガンドであり、リン酸カリウムが、好ましくは、塩基として使用され、ジメチルスルホキシドが、最適な溶媒である。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を用いる場合、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＭＰＨＯＳ）または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）が好ましいリガンドであり、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが、好ましくは、塩基として使用され、１，４−ジオキサンまたはトルエンが、最適な溶媒である。
（ｂ）Ｐが１または２の場合、化合物ＩＶａはアルキル化剤であって、Ｌは、ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す。このアルキル化反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、好ましくはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で、常温から還流温度までの好適な温度で、好ましくは加熱しながら実行され、場合によっては、この反応は、マイクロ波反応器中で行ってもよい。さらに、ＮａＩなどの活性剤が使用できる。
工程３：
一般式ＶＩＩまたはＩの化合物は、化合物ＶａまたはＶｂのＮＨ基をそれぞれ適当な方法で置換することにより調製される。したがって、式ＶａまたはＶｂの化合物の、式ＶＩａのハロゲン化アシルとの、または式ＶＩｂの無水物とのアシル化反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下で、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、常温から還流温度までの好適な温度で実行され、場合によっては、反応をマイクロ波反応器中で行なってもよい。一般式ＶＩＩまたはＩの尿素誘導体の形成は、式ＶａまたはＶｂの化合物を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、常温から還流温度までの好適な温度で、好ましくは常温で、式ＶＩｃのイソシアン酸塩化合物と反応させることにより実行される。
Ｐが保護基となる一般式ＶＩＩの化合物に関しては、式Ｉの化合物を取得するために、２つの追加ステップが必要である。
工程４：
式ＶＩＩの化合物を脱保護することにより式ＶＩＩＩの化合物が調製される。保護基がベンジル基の場合には、脱保護は、水素化条件の下、好ましくは、水素源としてギ酸アンモニウムを用いて処理することで、Ｐｄの存在下、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中で、常温から還流温度までの好適な温度、好ましくは還流温度で実行される。保護基がＢｏｃ基の場合には、脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、常温から還流温度までの好適な温度、好ましくは還流温度で実行される。
工程５：
試薬の性質に応じて異なる条件が用いられる式ＩＸａ−ｂの化合物のような好適な試薬と反応させることにより、脱保護された一般式ＶＩＩＩの化合物から一般式Ｉの化合物を調製することができる。
したがって、式ＩＸａの化合物とのアルキル化反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはエタノールなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で、常温から還流温度までの好適な温度で、好ましくは加熱しながら実行され、場合によっては、反応は、マイクロ波反応器中で行ってもよい。さらに、ＮａＩあるいはＫＩなどの活性剤が使用できる。
式ＩＸｂの化合物のとの還元的アミノ化は、還元試薬、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、好適な溶媒中、好ましくはメタノール中で、常温から還流温度までの好適な温度にて、好ましくはマイクロ波反応器内で行われる。
場合によっては、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂのアミン化合物から、式ＶＩＩもしくはＩの化合物への転換を、異なる２つの工程手順で実行することができる。この代替プロセスの最初の工程には、化合物ＶＩａ−ｃとアシル化または尿素形成することで式ＸａまたはＸｂの化合物をそれぞれ生成することが含まれる。これらの反応は、工程３で説明した条件の下で行うことができる。この代替プロセスの次の工程では、式ＸａまたはＸｂの化合物を式ＩＶａの試薬で処理することにより一般式ＶＩＩまたはＩの化合物が調製される。ｐが１または２の場合、アルキル化反応を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、常温から還流温度までの好適な温度、好ましくは還流温度で行ってもよい。
さらに、Ｗが窒素となる式ＶａまたはＶｂの中間化合物は、一般式ＸＩの化合物から始まる代替的な３つの工程手順で得ることができる。このプロセスには式ＸＩの化合物と式ＩＶｂのアミンのアシル化反応により式ＸＩＩのアミド誘導体を生成することが含まれている。この反応はＺの性質に応じた異なる条件で実行することができる。Ｚがヒドロキシル基である場合には、この反応は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）またはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などの、好適なカップリング試薬を用いて行われ、任意選択的に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、好適な温度、好ましくは常温で行われる。Ｚがクロロ基またはブロモ基である場合には、工程３ですでに説明した条件でアシル化反応が行われる。
Ｗが窒素である式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物は、対応する式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの誘導体との、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下において、常温から還流温度までの好適な温度で、好ましくは加熱しながらアルキル化反応することにより得られる。
Ｐが保護基となる一般式ＸＩＶａの化合物に関しては、２つの追加工程を実行することにより式ＸＩＶｂの化合物を得ることができる。
工程４に説明されている条件で式ＸＩＶａの化合物を脱保護することで、式ＸＶの化合物が得られる。式ＸＶの化合物を、工程５に説明された条件で、試薬ＩＸａ−ｂとアルキル化反応または還元的アミノ化反応させることで、式ＸＩＶｂの化合物が得られる。
式ＶａまたはＶｂの中間化合物を調製するこの代替的な方法の最終工程には、それぞれ式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、アルミニウム水素化物などの還元剤を用い、０℃から常温までの好適な温度、好ましくは０℃で還元することが含まれる。
スキーム１で説明されるように、式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物を調製する上記工程の順序は入れ替えることができる。Ｚがヒドロキシル基となる場合における式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物は、式ＸＩの化合物を、既に説明した条件の下で、式ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂの誘導体でアルキル化することで得ることができる。式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物を既に説明したカップリング反応条件で、式ＩＶｂのアミンと反応させることにより、中間体アミドＸＩＶａまたはＸＩＶｂが得られる。
工程１〜５および対応する代替方法により説明されるプロセスは、式Ｉの化合物の調製の一般的な手順を表している。さらに、いかなる位置にある官能基も、当業者に知られている反応を用いて相互転換することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、ＷおよびＸが、上に定義される意味を有する式ＩＩ、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩおよびＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、または文献に記載されている従来の方法を用いて調製することができる。Ｗが窒素である化合物ＩＩは、式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂのアミノ化合物で適当に置換されたケトンのストレッカー反応により調製される。Ｗが炭素である化合物ＩＩの調製には、適切なケトンで適当に置換されたニトリル化合物の、ＬＤＡ等の強塩基の存在下での処理、得られた第３級アルコールの脱水、生成されたアルケンの最終還元が含まれる。
実施例
中間体および実施例
以下の略語が実施例において使用される：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｃｏｎｃ：濃縮
ＣＨ：シクロヘキサン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｘ：実施例
ｈ：時間
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＮＴ：中間体
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ．：分
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ．：保持
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：Ｅｔ３Ｎ，トリエチルアミン
ｓ．ｍ．：出発材料
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｗｔ：重量
Ｘａｍｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＰＬＣ−ＭＳデータの取得に以下の手法が用いられた：
Ａ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８
２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ；
流量 ０．６１ｍＬ／分；
Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ；
Ｂ：ＡＣＮ；
勾配：９８％Ａで０．３分、９８％Ａから５％Ａまで２．７分、５％Ａで２分、５％Ａから９８％Ａまで０．２分、９８％Ａで０．５５分

Ｂ：カラム：Ａｑｃｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ １．７μｍ；
流量 ６００ μｌ／分；
Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ；
Ｂ： ＡＣＮ；
勾配：９０％Ａで０．３分、９０％Ａから５％Ａまで２．７分、５％Ａで０．７分、５％Ａから９０％Ａまで０．１分、９０％Ａで１．２分

Ｃ： カラム： Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３０ × ４．６ ｍｍ、３ｕｍ；
流量： ２．０ ｍＬ／分；
Ａ： ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ ８；
Ｂ： ＡＣＮ；
勾配：９５％Ａで０．５分、９５％Ａから０％Ａまで６．５分、０％Ａで１分；
４０℃；ＮＨ４ＨＣＯ３ｐＨ８／ＡＣＮにサンプルは約１ｍｇ／ｍＬ溶解
中間体１Ａ
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 2018525363
２Ｌ丸底フラスコの中で、水（５００ｍＬ）に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．８ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）がメタ重亜硫酸ナトリウム（１０．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）と共に溶解された。この混合物が室温で１．５時間攪拌された後に、ベンジルピペラジン（１９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２時間攪拌され、シアン化カリウム（１１．２ｇ、１７３ｍｍｏｌ）が反応混合物に添加された。常温で２日間攪拌した後で、形成された固体をろ過して乾燥させ、白色固体（２７．８ｇ、収率９０％）の表題化合物が生成された。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．７２分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２８６（Ｍ＋１）。
好適な出発材料を用いた中間体１Ｂ〜Ｌの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
中間体１Ｎ
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 2018525363
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン１カルボキシラート。
−７８℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（４１ｍＬ）にあるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４．８５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＤＡ溶液（３０．５ｍＬ、ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタンの混合物中で１．５Ｍ、４５．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気で滴下して加えた。混合物が−５０℃で４５分間攪拌された後、−７８℃に冷却された。乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．６９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液が添加され反応混合物が−７８℃で２時間攪拌された。その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液が添加され、酢酸エチルで混合物が抽出された。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（７．１１ｇ、５３％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｃ）：保持時間、３．１８分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２５５（Ｍ＋Ｈ−５６）。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
工程１で得られたトルエン（７１ｍＬ）中の生成物（６．１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内塩（「バージェス試薬」、７．０３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）が添加され、混合物が窒素雰囲気の下で９０℃で一晩加熱された。その後常温まで冷却され、水とＤＣＭが添加された。ＤＣＭを用いて水相が逆抽出された。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させることで表題化合物が生成された。（６．１４ｇ粗生成物、５．７５ｇ理論重量；定量的収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｃ）：保持時間、３．９１分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２３７．１（Ｍ＋Ｈ−５６。）
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
工程２で得られた粗生成物（６．１４ｇの粗生成物、１９．７ｍｍｏｌ）とパラジウム（１．２３ｇ、炭に担持された５重量％、湿潤）をＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中で一晩１バールのＨ２下で常温で攪拌した。その後、固体をセライトのパッドに通してろ過し、溶液が蒸発乾固された。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（（４．０４ｇ、７０％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｃ）：保持時間、３．７９分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２３９．１（Ｍ＋Ｈ−５６）。
ｄ）４−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトリフルオロアセタート
工程３で得られた生成物（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．４ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が常温で１時間攪拌された。溶媒が蒸発乾固されると粗生成物（７．１８ｇ、４．１９ｇ理論重量、定量的収率）として表題化合物が生成され、これをさらに精製することなく後の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｃ）：保持時間、０．９８分（ピークはＴＩＣスペクトルに対応、紫外線検出器で２１０ｎｍのピークは検知されず）ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、１９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）：表題化合物
工程ｄで得られた粗生成物（７．１８ｇ粗生成物、１３．６ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１．３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）からなる乾燥ＴＨＦ（９２ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．７３ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は常温で１５分間攪拌され、その後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７．９９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）が分割して添加された。得られた混合物は常温で一晩攪拌された。その後、濃縮ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）が慎重に添加され、酢酸エチルを用いて抽出された。有機相を組み合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）の勾配）によって精製したところ、表題化合物（１．７５ｇ、４５％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｃ）：保持時間、３．８３分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
好適な出発材料を使用し、中間体１Ａで説明した手順に従って中間体１Ｏ〜１Ｑが調製された。
Figure 2018525363
＊１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、１０．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．５、４．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体２Ａ
（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン
Figure 2018525363
ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（４０／２０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体１Ａ、２ｇ、７ｍｍｏｌ）が、Ｅｔ２Ｏ（１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の新鮮な水素化アルミニウムリチウムの攪拌溶液に０℃で添加された。反応液は常温で１時間攪拌され、数滴の酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液が添加され、その混合物は常温で一晩攪拌された。その後、水とＡｃＯＥｔが添加され、ＡｃＯＥｔにより水層が数回分離され抽出された。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させることにより固体の表題化合物（１．８ｇ、８８％の収率）が生成された。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｂ）：保持時間、１．４２分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２９０（Ｍ＋１）。
対応する中間体１を出発材料として用いた中間体２Ｂ〜２Ｐの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
中間体３Ａ
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリン
Figure 2018525363
窒素下でＲａｄｄｌｅｙ管に、（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ａ、０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（５８１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）が添加され、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された。ブロモベンゼン（０．４１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が５０℃で一晩攪拌された。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させた。ＡｃＯＥｔで水層が抽出され、組み合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過して濃縮された。このように得られた粗生成物は、（１００：０）から（０：１００）のＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、固体の表題化合物（０．４７ｇ、７４％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．３２分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３６６（Ｍ＋１）。
必要なハロゲン化合物と、出発材料として対応する中間体２を用いた中間体３Ｂ−３ＡＧの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
中間体３ＡＨ
３−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2018525363
（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ａ、０．１５ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸＡＭＰＨＯＳ）（０．０３６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（０．１４９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を窒素下でＲａｄｄｌｅｙ管に添加し、無水トルエン（５ｍＬ）に溶解させた。３−ブロモベンゾニトリル（０．１４１ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させた。水層は２回抽出され、組み合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過して濃縮された。このように得られた粗生成物は、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで、固体の表題化合物（０．１７９ｇ、８０％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．２４分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３９１（Ｍ＋１）。
対応するハロゲン化合物と、出発材料として中間体２を用いた中間体３ＡＩ〜３ＡＬの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体３ＡＭ
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2018525363
窒素下でＲａｄｄｌｅｙ管に、（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ａ、０．１５ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０９７ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２５３ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）が添加され、無水トルエン（８ｍＬ）に溶解された。２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１４０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が９０℃で一晩攪拌された。溶媒を蒸発させ、このように得られた粗生成物は、ＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配（１００：０）から（９２：８）での中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、オイル状の表題化合物（０．０６９ｇ、３１％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．４１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４３５（Ｍ＋１）
対応ハロゲン化合物と、出発材料として中間体２Ａを用いた以下の中間体の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体３ＡＳ
６−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピコリノニトリル
Figure 2018525363
窒素下でフラスコに、（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ａ、１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸＡＭＰＨＯＳ、０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）が添加され、無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解された。６−ブロモピコリノニトリル（０．９８４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が１００℃で一晩攪拌された。溶媒を蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に希釈させた。水相を１０％ＨＣｌで酸性化させ、１０分間攪拌させた。各層を分離させて有機相を１０％のＨＣｌで抽出した。水相をＤＣＭで洗浄し、２０％ＮａＯＨでｐＨ１２まで処理した。ＡｃＯＥｔで水相を抽出して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過、濃縮することで表題化合物（１．２ｇ、収率４０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．０５分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３９２（Ｍ＋１）。
必要なハロゲン化合物と、出発材料として対応する中間体２を用いた中間体３ＡＴ〜３ＡＹの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体３ＡＺ
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−フェニルエタンアミン
Figure 2018525363
（１−ブロモエチル）ベンゼン（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）からなるＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、その後常温まで冷却させた。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して各相を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過、濃縮することでオイル状の表題化合物（６８ｍｇ、収率９９％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、３．２３分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３９４（Ｍ＋１）。
対応するアルキル化剤と、出発材料として中間体２Ａを用いた中間体３ＢＡ〜３ＢＣの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体３ＢＤ
２−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 2018525363
（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体２Ｄ、２７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐｒｏｌｉｎｅ（２９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモニコチノニトリル（１７２．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）からなるＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射により窒素雰囲気下で９０℃で８０分間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、乾燥させて乾固させた。粗残渣を、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ５％の勾配の中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３３％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｆ）：保持時間、２．２７分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、４２０（Ｍ＋１）。
対応する中間体２Ａと必要なハロゲン化物を用いた中間体３ＢＥ〜３ＢＧの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体３Ａで説明した手順に従い、好適な出発材料を用いて中間体３ＢＨ〜３ＢＪが調製された。
Figure 2018525363
中間体４Ａ
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
プロピオン酸クロライド（３５８μｌ、４．３３ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下０℃で、（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（中間体１Ａ、１．２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＥＡ（７１４μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は常温まで放置され、５時間攪拌された。その後、混合物は水で２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層が乾燥され、ろ過して乾固されることで、白色固体の表題化合物（１．３７ｇ、収率９６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．５分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３４６（Ｍ＋１）。
中間体５Ａ
２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド
Figure 2018525363
アニリン（２００μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解され、ＴＥＡ（９１７μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）が添加された。溶液は０℃で１５分間攪拌され、その後２−ブロモ−２−メチルプロパノイルブロミド（２７１μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は一晩、常温で攪拌された。揮発成分が真空で除去され、残渣がＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分離された。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過し濃縮することで薄茶色の固体の表題化合物（５３０ｍｇ、１００％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．７７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、２４４ （Ｍ＋２）。
対応する出発生成物を用いた以下の中間体の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体６Ａ
２−（４−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド
Figure 2018525363
２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（中間体５Ａ、２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）が、１−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン（２５９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）からなるＡＣＮ（１５ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は７５℃で一晩攪拌され、その後常温まで冷却された。溶媒は真空で濃縮され、残渣がＡｃＯＥｔと５％のＮａＯＨ水溶液とに分離された。有機相は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥され、ろ過し乾燥されることで表題化合物（２６８ｍｇ、収率５０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．８４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、３７１（Ｍ＋１）。
対応するブロモプロパンアミドおよびピペラジン誘導体を出発材料として用いた中間体６Ｂ〜６Ｆの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体７
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
Figure 2018525363
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体６Ｆ、５４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は常温で２時間攪拌された。溶媒は濃縮除去された。粗残渣はＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈され、１０％ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ１２まで上昇され、ＤＣＭ（３０ｍＬ）により抽出された。組み合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過して濃縮されることでオフホワイト固形状の表題化合物（３３５ｍｇ、収率８６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、０．８２分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２６７（Ｍ＋１）。
中間体８Ａ
２−（４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
Figure 2018525363
１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（中間体７、４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７１．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）からなるＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物が５０℃で一晩攪拌された後、室温まで冷却された。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）が添加され各相は分離された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過および乾燥させることで、油状の表題化合物（６７ｍｇ、定量的収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．９１分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３８９（Ｍ＋１）。
対応するピペラジン誘導体を出発材料として用いた中間体８Ｂ〜Ｄの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体９Ａ
エチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 2018525363
ａ）２，２’−（ベンジルアザンジイル）ジエタノール
Ｋ２ＣＯ３（８．６５ｇ、６２．５８ｍｍｏｌ）、および（ブロモメチル）ベンゼン（２．９６ｇ、２５ｍｍｏｌ）が、２，２’−アザンジイルジエタノール（２．６３ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）からなる乾燥アセトン（６５ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は一晩還流温度まで加熱された。このようにして得られた白色懸濁液はろ過され、溶媒を蒸発させることで５．６ｇの黄色い液体が取得され、これをＤＣＭに溶解させて水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮することで表題化合物（４．８８、１００％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．１４分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、１９６（Ｍ＋１）。
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の亜硫酸ジクロリド（３５．８ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ）が、２，２’−（ベンジルアザンジイル）ジエタノール（工程ａで取得、３１．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（２００ｍＬ）の冷却溶液に添加され、反応混合物は室温で一晩攪拌された。溶媒を乾燥除去することで表題化合物（４７．２ｇ、１００％の収率）が得られ、この表題化合物はさらに精製されることなく次の工程に使用された。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．３４分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２６２（Ｍ＋１）。
ｃ）表題化合物
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（前の工程で取得、１０．３７ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）が、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシラート塩酸塩（６．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７．５ｇ、２０８．５ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は８０℃で４時間、および、常温で一晩攪拌された。溶媒は濃縮され、粗生成物はＡｃＯＥｔと水で希釈された。各層は分離され、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。粗残渣が溶離液ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１００：０〜０：１００）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されることで表題化合物（２．８６ｇ、２４％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．２６分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２８９（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた中間体９Ｂ〜９Ｃの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体１０Ａ．１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2018525363
 エチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（中間体９Ａ、２．３６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．４ｇ、８２．０７ｍｍｏｌ）が添加され、溶液は１２０℃で５時間加熱された。反応混合物は０℃で冷却され、酢酸（４．７ｍＬ、８２．０７ｍｍｏｌ）が添加された。溶液が１０分間攪拌された後、真空で濃縮された。残渣は酢酸エチルと共に常温で攪拌され、得られた固体はろ過され、水で数回洗浄された。その後、乾燥することでベージュ色の固体として表題化合物（１．７６ｇ、８２％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、０．９８分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、２６１（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた中間体１０Ｂ〜１０Ｃの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体１１Ａ．１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
Figure 2018525363
 １−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（前工程で取得、０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、とＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物がＤＣＭ（４ｍＬ）中のＥＤＣ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。その後、アニリン（９７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４９５μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は常温で一晩攪拌された。混合物はＤＣＭで希釈され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過および濃縮することで粗化合物が得られ、この粗化合物をＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配が（１００：０）から（９０：１０）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することで表題化合物（０．１５ｇ、収率６２％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．２５分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３３６（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた以下の中間体の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
中間体１２Ａ
Ｎ−（２−（４−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）アニリン
Figure 2018525363
 激しく攪拌された−７０℃のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を−７０℃から−５０℃で２時間攪拌し、攪拌することなく２時間常温で放置した（白色の固体が現れた）。丸底フラスコの中で、シリンジから注がれ事前に準備しておいた新鮮なアラン溶液（０．８２ｍＬ、５ｅｑ）が、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却された。ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解された１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（中間体１１Ａ、１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）が滴下して加えられ、混合物は０℃で２．５時間攪拌された後、一晩常温で攪拌された。反応物をＥｔＯＡｃと氷水で慎重にクエンチさせた。水層はＥｔＯＡｃで二回抽出された。組み合わされた有機層は水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮されることにより表題化合物（０．１３ｇ、８４％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．４２分；ＥＳＩ＋−ＭＳｍ／ｚ、３２２（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた以下の中間体の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
中間体１３
１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2018525363
 ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムＰＦ６、６．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびアンモニウムビカルボナート（１．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体１０Ａ、１２．７ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加され、混合物が常温で２日間攪拌された。反応混合物は水と、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏに分割され、組み合わされた各有機層は水で２回洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、ろ過および濃縮することで表題化合物（１．７５ｇ、４５％収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．４５分ＥＳＩ＋−ＭＳ；ｍ／ｚ、２６０（Ｍ＋１）
中間体１４
（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メタンアミン
Figure 2018525363
 ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体９Ａ、１．７５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）からなる−１０℃冷却溶液に添加された。反応混合物をこの温度で５時間攪拌し、常温に達してから、この温度で一晩攪拌した。反応混合物は０℃まで冷却され、Ｈ２Ｏ／ＮａＯＨ（５％水溶液（４：１））が添加された。混合物はろ過され、ＥｔＯＡｃで濯がれた。ろ液はＨ２Ｏで洗浄され、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過および濃縮することによりオイル状の表題化合物（０．９ｇ、収率５４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．２５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、２４６（Ｍ＋１）。
中間体１５
（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メタノール
Figure 2018525363
 ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）が０℃で、エチル１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（中間体９Ａ、３．８６ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は常温に達し、この温度で７時間攪拌された。混合物は０℃まで冷却され、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（４０％水溶液、２５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）が添加された。このようにして得られた懸濁液は０℃で１０分間攪拌されてから、ろ過されＡｃＯＥｔと水で濯がれた。ろ液が濃縮除去されることで白色固体（３．１１ｇ、収率９５％）の表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．４０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、２４７（Ｍ＋１）。
中間体１６．２−（（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2018525363
 乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メタノール（中間体１５、２．４７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却され、イソインドリン−１，３−ジオン（３．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５．７８ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）が添加された。その後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）にＤＥＡＤ（（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート、３．８４ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加され、反応混合物は常温で一晩攪拌された。混合物は濃縮乾固され、残渣が水と１ＮＨＣｌで攪拌された後、ＥｔＯＡｃで２回抽出された。組み合わせた有機層を２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液でアルカリ性にし、その後、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。粗生成物を（１００：０）から（５０：５０）のＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配の中性アルミナで精製することで、表題化合物（２．４７ｇ、６５％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．４０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、３７６（Ｍ＋１）。
中間体１７
（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メタンアミン
Figure 2018525363
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−（（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１６、１．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物を還流下で５時間加熱した。その後、常温まで冷却され、このようにして得られた白色懸濁液をろ過した。ろ液を真空下で濃縮することで白色の固体が得られた。残渣は二回、Ｅｔ２Ｏ中で攪拌されて、デカントされた。デカントされた溶液を真空下で濃縮することで無色オイルの表題化合物（１．２ｇ、１００％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｈ）：保持時間、１．２６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、２４６（Ｍ＋１）。
中間体１８Ａ
Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 プロピオン酸クロライド（２３μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリン（中間体３Ｆ、０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＥＡ（７２μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は常温で攪拌された。．その後、混合物が水で二回洗浄され、有機層がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過および濃縮乾固された。粗残渣を溶離液ＣＨ：ＡｃｏＥｔ（０：３０）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、無色オイル（０．０６５ｇ、収率５５％）として表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｂ）：保持時間、３．０１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５２８（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた中間体１８Ｂ〜Ｃの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
中間体１９Ａ
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（実施例１、０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）が、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解され、ギ酸アンモニウム（０．２６９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）とＰｄ（０．１２ｇ、２０％Ｗｔ）が添加された。懸濁液はＮ２雰囲気下６５℃で２時間攪拌された。反応混合物はセライトによりろ過され、ＭｅＯＨで洗浄され、濃縮されることで表題化合物（０．４７１ｇ、収率９８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．１７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、３３２（Ｍ＋１）。
対応する出発生成物を用いた以下の中間体の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
 中間体１９Ｏ
Ｎ−（（４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 ＤＣＥ（１５ｍＬ）にＮ−（（４−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（実施例１９６、３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が溶解され、クロロエチルクロロホルマート（２１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は８５℃で１６時間攪拌された。その後、真空下で揮発性物質が除去され、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）が添加され、還流温度で２時間攪拌された。粗生成物を濃縮することで表題化合物（１７４ｍｇ、収率５１％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．４３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４２７（Ｍ＋１）。
実施例１９７を出発生成物として用いた中間体１９Ｐの調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
実施例１
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
Figure 2018525363
 プロピオン酸クロライド（２．８ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリン（中間体３Ａ、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＥＡ（９６４μＬ、６．９２ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物は常温で攪拌された。その後、混合物を水で二回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させた。粗残渣を、勾配が（１００：０）から（９５：５）までの溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、無色オイルとして表題化合物（１．０２ｇ、収率８１％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．１２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４２２（Ｍ＋１）。
出発材料としての中間体３および１２と好適な塩化アシルを用いた実施例２〜４８の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
実施例４８
１−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−３−エチル−１−フェニル尿素
Figure 2018525363
 エチルイソシアネート（６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）アニリン（中間体１２Ｎ、２７．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＥＡ（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は常温で攪拌された。追加のエチルイソシアネートとＴＥＡ（前と同量）が添加され、完全転換が達成されるまで（３日間、ＨＰＬＣ分析により確認）反応混合物は攪拌された。溶媒を乾燥除去し、粗残渣をＣＨ：ＡｃＯＥｔ勾配の中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（１９ｍｇ、収率５７％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．９９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、３９５（Ｍ＋１）。
対応する出発材料を用いた以下の実施例の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
実施例５４
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（中間体１８Ａ、６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＦＡに溶解させた。反応混合物は、完全転換が達成されるまで８０℃で数日間攪拌された。（ＨＰＬＣ分析）溶媒は濃縮除去され、残渣を飽和ＮＨ４ＯＨ溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで数回抽出した。組み合された有機留分を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、溶媒を除去することで粗生成物が得られ、これを分離用ＨＰＬＣ（カラムＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、１０ｍＭのＡＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３、２：９８から９５：５まで）、流量２０ｍｌ／分、常温）で精製することによりオイルの表題化合物（６ｍｇ、１１％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．０１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４３８（Ｍ＋１）。
中間体１８Ｂを用いた実施例５５の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
実施例５６
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 プロピオン酸クロライド（１４３μＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で、プロセスバイアル中のＮ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体３Ｇ、０．３ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２７μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）からなるＤＣＥ（１４ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物はマイクロ波照射条件の下で８０℃で６０分間加熱され、その後常温に達した。反応混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈され、水（４５ｍＬ）が添加された。水相は１０％ＨＣｌで酸性化され、各層が分離された。有機相を１０％ＨＣｌで抽出し、水相は冷却されながら、２０％ＮａＯＨでアルカリ性された。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）が添加され、各層が分離され、ＡｃＯＥｔで水相が抽出された。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮することで、表題化合物（０．９６ｇ、収率９０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．７８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４２３（Ｍ＋１）。
中間体３および１２を開始材料として用いた実施例５７〜９８の調製にこの手法が使用された。場合によっては、ＤＣＥがＴＨＦまたはトルエンで置換された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
実施例９９
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（中間体４Ａ、９０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）とＮａＨ（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ無水物（５ｍＬ）中の溶液が常温で３０分攪拌された。その後、ブロモエタン（１９４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）が添加され、７０℃で一晩攪拌された。追加のブロモエタン（１９４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）とＮａＨ（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は２５％の転換が達成されるまで（数日間、ＨＰＬＣ分析で確認）、７０℃で攪拌された。これは冷却され、反応混合物が水で洗浄された。ＡｃＯＥｔを添加されて有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過されて濃縮された。ＣＨ／ＡｃＯＥｔ勾配が（１００：０）から（８０：２０）の中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗残渣が精製されることにより、表題化合物（３３ｍｇ、収率３５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、３７４．２（Ｍ＋１）。
実施例１００
Ｎ−（（４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎフェニルプロピオンアミド
Figure 2018525363
 プロセスバイアル中のＭｅＯＨ（４ｍＬ）に、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（中間体１９Ａ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で溶解された。３−フルオロベンズアルデヒド（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が添加され、セプタムによりバイアルは封しされた。懸濁液は３０分間１２０℃でマイクロ波照射された後に冷却された。粗生成物は蒸発乾固された後に、ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁された。ＤＣＭにより混合物が抽出され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。ＤＣＭから（０：５）のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣が精製されることで、表題化合物（４０ｍｇ、収率６０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．１９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４４０（Ｍ＋１）。
対応する中間体を開始材料として用い、また好適なアルデヒドまたはケトンを用いた実施例１０１〜１２４の調製に同様の手法が用いられた。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
実施例１２５
Ｎ−メチル−４−（（４−（４−（（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2018525363
 マイクロ波バイアルにＮ−フェニル−Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（中間体１９Ａ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が充填された。そして、４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５５．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が添加されバイアルが封しされ、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射されてから、冷却された。溶媒が真空で濃縮され、残渣はＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分離された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。ＤＣＭ：ＭｅＯＨが（１００：０）から（８０：２０）の勾配のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗残渣が精製されることで、表題化合物（４１ｍｇ、収率５６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．６１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４７９（Ｍ＋１）。
対応するアルキル化剤および開始材料として中間体１９を用いた実施例１２６〜１３２の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
 ＊Ｋ２ＣＯ３の代わりにＴＥＡが塩基として使用された
実施例１３３
Ｎ−（（４−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 （１−ブロモエチル）ベンゼン（３６．８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（中間体１９Ｄ、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）からなるＡＣＮ（４ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物を５０℃で一晩攪拌してから、常温まで冷却した。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）が添加され、各層が分離された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。粗残渣を溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、無色オイル（６４ｍｇ、収率８４％）として表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．２６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５０５（Ｍ＋１）。
適当なアルキル化剤およびを開始材料として対応する中間体１９を用いた実施例１３４〜１８０の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
 ＊常温で一晩のＤＭＦがアルキル化反応に使用されることで、実施例１８３の化合物が得られた。
実施例１８１
Ｎ−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
ａ）２−フェニル−２−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）が、０℃でメチル２−フェニル−２−（４−（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセタート（実施例１８２、０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加された。混合物は０℃で１時間攪拌された。その後、余分なＬｉＡｌＨ４が、酢酸エチルと酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液でクエンチされ、１０分間攪拌された。スラリーはろ過され、ろ液は酢酸エチルと水に分離された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、溶媒が除去されることで表題化合物（０．０６８ｍｇ、１００％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．５０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４５３（Ｍ＋１）。
ｂ）２−フェニル−２−（４−（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチルプロピオナート
プロピオン酸クロライド（４３μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）が、工程Ａで得られた化合物（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＥＡ（５０μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は常温で一晩攪拌された。その後、混合物は水で二度洗浄され、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、濃縮乾固されることで無色オイルとして表題化合物（８０ｍｇ、収率９４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．０２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５０９（Ｍ＋１）。
ｃ）表題化合物
Ｒａｄｄｌｅｙ管において、工程ｂで得られた化合物（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）がＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解された。炭酸カリウムがその後添加され、反応混合物は、完全に転換されるまで（ＴＬＣ）、窒素雰囲気下で常温にて攪拌された。揮発成分は除去され、残渣はＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分離された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、溶媒が除去されることで無色オイルの表題化合物（５３ｍｇ、７５％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．５４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４５３（Ｍ＋１）。
実施例１８２
Ｎ−（（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 ＤＩＰＥＡ（５２．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベンゼン（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（中間体１９Ｄ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）からなるＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は８０℃で１時間マイクロ波照射された後、冷却された。溶媒は真空で濃縮され、残渣はＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とに分離された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。（１００：０）から（８０：２０）のＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配の中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗残渣が精製されることで、無色オイルとしての表題化合物（１７ｍｇ、収率３２％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、２．２７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５２３（Ｍ＋１）。
中間体１９Ｄおよび好適なハロゲン化アルキルを開始材料として用いた実施例１８３〜１８７の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
実施例１８８
Ｎ−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（中間体１９Ｄ、５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（２４３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌからなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液が７５℃で３時間攪拌された。溶媒は真空で濃縮され、残渣がＤＣＭと水に分離された。混合物は２０％のＮａＯＨでアルカリ化され、有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過されて濃縮された。（１００：０）から（５０：５０）のＣＨ：ＡｃＯＥｔの勾配の中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗残渣が精製されることで表題化合物（２００ｍｇ、収率３４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．８１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４７３（Ｍ＋１）。
実施例１８９
Ｎ−（（４−（４−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（トルエン中の５０％ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、５０μＬ）が、０℃で、Ｎ−（（４−（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（実施例１８６、５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）からなるトルエン（２ｍＬ）の溶液に滴下されることで添加された。これは０℃で１時間攪拌され、常温で１時間攪拌された。その後、溶媒が真空で濃縮され、アルカリ性のｐＨにて残渣がＤＣＭと水に分離された。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され濃縮された。
分離用ＨＰＬＣ（カラムＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、２：９８から９５−５までのＡＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍＭ、流量２０ｍｌ／分、常温）により粗残渣が精製されることで、表題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）が得られた。 ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．９９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５１９（Ｍ＋１）。
実施例１８８を開始材料として用いた実施例１９０の調製にこの手法が使用された。
Figure 2018525363
実施例１９１
Ｎ−（（４−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 硫酸ジメチル（５０μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（実施例１９０、５０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に常温で添加された。追加の硫酸ジメチルおよびピリジンが添加され、良好な転換が達成されるまで（１週間、ＨＰＬＣ分析により確認）反応混合物は攪拌された。溶媒は乾燥除去され、分離用ＨＰＬＣ（カラムＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、２：９８から９５−５までのＡＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍＭ、流量２０ｍｌ／分、常温）により粗残渣が精製されることで、表題化合物（５ｍｇ、収率１０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．３９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４８７（Ｍ＋１）。
実施例１９２
Ｎ−（（４−（４−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 ３−フルオロ−２−ビニルピリジンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が、Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（中間体１９Ｄ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に添加された。反応混合物は９０℃で１時間マイクロ波照射された。粗生成物は濃縮乾固され、残渣はアルカリ性ｐＨでＡｃＯＥｔと水に分離された。分離用ＨＰＬＣ（カラムＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、２：９８から９５−５までのＡＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍＭ、流量２０ｍｌ／分、常温）により粗残渣が精製されることで、表題化合物（８ｍｇ、収率１２％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｆ）：保持時間、１．８６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５２４（Ｍ＋１）。
実施例１９３
Ｎ−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミドａｎｄ１９４、Ｎ−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 Ｎ−（（４−（ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（中間体１９Ｄ、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−フェニルオキシラン（２１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液は、封しされた管の中、一晩７０℃で加熱された。反応混合物は常温まで冷却され、溶媒は蒸発された。分離用ＨＰＬＣ（カラムＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、２：９８から９５−５までのＡＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍＭ、流量２０ｍｌ／分、常温）により粗残渣が精製されることで、表題化合物（実施例１９６、１３ｍｇ、１３％の収率）および（実施例１９７、６ｍｇ、６％の収率）が得られた。実施例１９３：ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｂ）：保持時間、２．０３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５２１（Ｍ＋１）．実施例１９４：ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ｂ）：保持時間、１．９１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５２１（Ｍ＋１）。
実施例１９５
Ｎ−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
Figure 2018525363
 中間体７で説明した手順に従い、またｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−（（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１８Ｃ）を開始材料として使用することで、Ｂｏｃ脱保護が実行された。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．３９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、４２１（Ｍ＋１）。
実施例１９６〜１９８は、実施例１に説明されている手順に従って、開始材料としての対応する中間体３と、プロピオン酸クロライドを用いることで、調製された。
Figure 2018525363
実施例１９９〜２０５は、実施例１３３に説明されている手順に従って、適当なアルキル化剤および開始材料としての対応する中間体１９を用いることで、調製された。
Figure 2018525363
Figure 2018525363
 実施例２０６
Ｎ−（（４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Figure 2018525363
 実施例２０６は、実施例１９２に説明されている手順に従い、４−ビニルピリジンを試薬として使用することにより調製された。ＨＰＬＣ−ＭＳ（手法Ａ）：保持時間、１．８７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ ｍ／ｚ、５０６（Ｍ＋１）。
μ−オピオイド受容体およびσ１−受容体に対する結合に関する実施例の表：
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ１受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ１受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３膜および［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（パーキンエルマー社、ＮＥＴ−１０５６）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのハロペリドールのいずれかの非存在下または存在下で、７μｇの膜懸濁液、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについて分析を行った。結合用緩衝液は、ｐＨ８でトリス−ＨＣｌを５０ｍＭを含有していた。プレートを３７℃で１２０分間培養した。培養期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ、ＦＣプレート（ミリポア）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（パーキンエルマー社）中で、約４０％の効率で計数した。
ヒトμ−オピオイド受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトμ−オピオイド受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜および［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（パーキンエルマー社、ＥＳ−５４２−Ｃ）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのナロキソンのいずれかの非存在下または存在下で、２０μｇの膜懸濁液、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについて分析を行った。結合用緩衝液は、ｐＨ７．４でトリス−ＨＣｌを５０ｍＭ、ＭｇＣｌを２５ｍＭ含有していた。プレートを２７℃で６０分間培養した。培養期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ、ＦＣプレート（ミリポア）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（パーキンエルマー社）中で、約４０％の効率で計数した。
結果：
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが、非常に好ましい実施形態である。
Ｋｉとして表されるσ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を表すために、以下の尺度が採用されている：
＋Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ以上である
＋＋一方のＫｉが５００ｎＭ未満である一方、他方のＫｉは５００ｎＭ以上である
＋＋＋Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ未満である
＋＋＋＋Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも１００ｎＭ未満である
本出願において調製される全ての化合物は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を示し、特に、以下の結合結果が示される：
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363
Figure 2018525363

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
    Figure 2018525363
     ｍは１または２であり、
    ｎは０、１または２であり、
    ｐは０、１または２であり、
    Ｗは窒素または炭素であり、
    Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、
    Ｒｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    ここでＲ１中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ１中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    Ｒ１中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
    ここでＲ１１、Ｒ１１’とＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１１’’’は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    ここでＲ２中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ２中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    ここでＲ２中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
    Ｒ１２、Ｒ１２’とＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
    ここでＲ９とＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    Ｒ４とＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    或いは、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく（“・”はＲ４とＲ４’が結合している炭素原子を表す）、
    Figure 2018525363
     ここで、ｑは０または１であり、
    ｒは０、１または２であり、
    Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
    Ｒ８とＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    或いは、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ５とＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
    ここで、Ｒ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ６とＲ６’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ７とＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    また、
    Figure 2018525363
    ここでＲｎは非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、
    ここでＲ１３は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    ここでＲ１４、Ｒ１４’とＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    一般式（Ｉ）による化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物であって、
    ここにおいて、−［ＣＲ５Ｒ５’］ｍ−Ｘ−（ＣＲ６Ｒ６’）ｎ−Ｒ２が非置換メチル基ではないか、
    または、Ｒ１が下記の式、
    Figure 2018525363
     に係る非置換化合物でもＮ−アルキル置換化合物でもないという条件が課されていることを特徴とする化合物。
  2. Figure 2018525363
     であって、Ｗは窒素または炭素、好ましくは、Ｗは窒素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が一般式（Ｉ４’）で表される化合物であって、
    Figure 2018525363
     ｍ’は０または１であり、
    ｐは０、１または２であり、
    Ｗは窒素または炭素であり、
    Ｘは結合、−Ｃ（ＲｘＲｘ’）−、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、
    ここでＲｘはハロゲン、−ＯＲ１５、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒｘ’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１５は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリル基および非置換多環式ヘテロシクリル基から選択され、
    ここでＲ１中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ１中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    Ｒ１中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される一以上の置換基で置換され、
    ここでＲ１１、Ｒ１１’とＲ１１’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１１’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    Ｒ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    ここでＲ２中のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ２中のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    ここでＲ２中のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される一以上の置換基で置換され、
    Ｒ１２、Ｒ１２’とＲ１２’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１２’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    Ｒ３は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、
    ここでＲ９とＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    Ｒ４とＲ４’は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    或いは、Ｒ４とＲ４’は、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成してもよく、“・”はＲ４とＲ４’が結合している炭素原子を表し：
    Figure 2018525363
     ここで、ｑは０または１であり、
    ｒは０、１または２であり、
    Ｙは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
    Ｒ８とＲ８’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    或いは、Ｒ８とＲ８’は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成してもよく、
    Ｒｙは水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ５とＲ５’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
    ここで、Ｒ１０は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ５’’とＲ５’’’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＨ２ＯＲ１０’および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０’から選択され、
    ここでＲ１０’は水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ７とＲ７’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換される場合、−ＯＲ１３、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される一以上の置換基で置換され、
    ここで、Ｒ１３は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、および非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のアリール基、ヘテロシクリル基またはまたはシクロアルキル基は、置換される場合、ハロゲン、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１４’’’、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１４’’、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＣＮ、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４’Ｒ１４’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１４から選択される一以上の置換基で置換され、
    加えて、Ｒ１またはＲ２に定められたもの以外のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロシクリル基は、置換される場合、▽または＝Ｏでも置換可能であって、
    ここでＲ１４、Ｒ１４’とＲ１４’’は、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基、非置換アリール基、非置換シクロアルキル基および非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    Ｒ１４’’’は水素、非置換Ｃ１〜６アルキル基、非置換Ｃ２〜６アルケニル基、非置換Ｃ２〜６アルキニル基および−Ｂｏｃから選択され、
    一般式（Ｉ４’）による化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−であり、好ましくはＸが結合または−Ｏ−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリル基から選択され、
    好ましくはＲ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリル基から選択され、
    より好ましくはＲ１は置換もしくは非置換エチル基、置換もしくは非置換イソブチル基、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ピリジンおよび置換もしくは非置換チアゾールから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    好ましくはＲ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、
    より好ましくはＲ２が、置換もしくは非置換メチル基、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換イソブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピペリジン、置換もしくは非置換モルホリンまたは置換もしくは非置換シクロプロピル基から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＮＲ９Ｒ９’および−ＣＨ２ＯＲ９から選択され、好ましくはＲ３が置換もしくは非置換エチルであって、
    ここで、Ｒ９とＲ９’は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基および置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され、好ましくは水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基から選択され、好ましくは、水素、置換もしくは非置換メチル基、および置換もしくは非置換エチル基から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ４とＲ４’が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル基および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル基から選択され、
    好ましくはＲ４とＲ４’が何れも置換もしくは非置換メチルから選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４およびＲ４’が、結合している炭素原子と共に、式（Ａ）のサイクルを形成し、好ましくは、式（Ａ）のサイクルが置換もしくは非置換テトラヒドロピラン、置換もしくは非置換テトラヒドロチオピラン、置換もしくは非置換シクロプロピル基、置換もしくは非置換シクロブチル基、置換もしくは非置換オキセタン、置換もしくは非置換シクロヘキシル基および置換もしくは非置換ピペリジンから選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記化合物は下記のリストから選択され、
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
    Figure 2018525363
     任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が下記のリストから選択され、
    Figure 2018525363
     任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製プロセスであって、前記プロセスには式（ＶＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2018525363
     を式（Ｘａ）の化合物とアルキル化反応させるか、または式（ＩＸｂ）の化合物と還元的アミノ化反応させることが含まれるか、或いは、
    Figure 2018525363
     前記プロセスには式Ｖｂの化合物
    Figure 2018525363
    に対する、式ＶＩａのハロゲン化アシルまたは式ＶＩｂの無水物
    Figure 2018525363
     との、アシル化反応が含まれるか、或いは、
    前記プロセスには式Ｘｂの化合物
    Figure 2018525363
    を、式ＩＶａの試薬
    Figure 2018525363
     で、処理することが含まれていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製のためにする式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶ、ＸＶＩａまたはＸＶＩｂで表される化合物の使用。
    Figure 2018525363
  14. 請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
  15. 薬物治療に使用される請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
  16. 疼痛、特に、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

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