JP2001507021A

JP2001507021A - 鎮痛作用を有する新規な化合物

Info

Publication number: JP2001507021A
Application number: JP52867098A
Authority: JP
Inventors: ペルクマン，ベンヤミン; ロバーツ，エドワード
Original assignee: アストラ・フアーマ・インコーポレイテツド
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2001-05-29
Also published as: HK1023996A1; EE03966B1; US20030055045A1; PT946510E; CN1154635C; CZ220099A3; HK1022910A1; SK76399A3; HUP0000613A2; ZA9711049B; MY132705A; TR199901411T2; CN1241178A; ID21662A; DE69729115D1; UA54481C2; CN1539824A; PL334370A1; DE69729115T2; US6399635B1

Abstract

(57)【要約】一般式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】鎮痛作用を有する新規な化合物発明の分野本発明は、新規窒素環化合物類、その製造方法、その用途およびこの新規化合物を包含する医薬組成物に関する。本新規化合物は、治療において、特に痛みの治療に有用である。背景および先行技術 δ受容体は、循環および痛み系のような多くの身体機能において役割を有するものとして確認されている。そのため、δ受容体に対するリガンドは、鎮痛剤として、および／または抗高血圧剤として有力な用途を有するであろう。δ受容体に対するリガンドはまた、免疫調節活性を有することも示された。少なくとも３つの異なるオピオイド受容体ポヒュレーション（μ、δおよびκ ）の同定が現在十分に確立されており、そしてこの３つのすべてが、ヒトを含む多くの種の中枢神経系および末梢神経系の両方において明白である。無痛覚症は、これらの受容体の１つ以上が活性化されたとき種々の動物モデルにおいて観察された。いくつかを除いて、一般に得られる選択的オピオイドδリガンドは、本質的にペプチドであり、全身経路による投与には適さない。いくつかの非−ペプチドδ 拮抗薬は、しばらくの間入手可能であった（総説としてTakemori and Portoghes e，1992，Ann．Rev．Pharmacol．Tox.，32：239-269参照）。これらの化合物、例えばナルトルイリンドール（naltrindol）は、δ受容体対μ受容体結合に対する選択性がむしろ貧弱で（すなわち、＜10−倍）、鎮痛活性を示さず、この事実が高選択性の非−ペプチドδリガンドの開発の必要性を強調する。従って、本発明の基礎をなす問題は、改良された鎮痛作用を有するが、また現行のμアゴニストを超える改良された副作用側面および経口効力の可能性をも有する新規な鎮痛剤を発見することであった。これまでに確認され、先行技術中に存在している鎮痛剤は、それらが貧弱な薬物動態しか示さず、そして全身経路で投与されたときは鎮痛剤でないことにおいて多くの不利な点を有する。また、先行技術に記載された好ましい化合物は、全身的に投与されたとき重大な痙攣作用を示すことも証明された。上述した問題は、以下に記述するように、ピペリジン環（これは、５−員、６ −員または７−員窒素環であることができる）を有する新規化合物を開発することによって解決された。発明の概略本発明による新規化合物は、一般式(Ｉ) ｛式中、ｍは、０または１であり；ｎは、１または２であり； R¹は、水素；分枝または直鎖状C₁−C₆アルキル； C₃−C₈シクロアルキル； C₄−C₈(アルキル−シクロアルキル)(ここでアルキルは、C₁−C₂アルキルであり、そしてシクロアルキルは、C₃−C₆シクロアルキルである)；ベンジル；（ここでＧは、５または６個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）；および（そしてここでｎ＝０または１である）； C₆−C₁₀アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有するヘテロアリール；［ここでアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、(CH₂)_pCF₃、ハロゲン、CONR⁵R⁴、COOR⁵、COR⁵、(CH₂)_pNR⁵R⁴、( CH₂)_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴、(CH₂)_pSO₂R⁵、および(CH₂)_pSO₂NR⁵(ここでR⁴およびR⁵は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｐは、０、１または２である）のいずれかから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい］；（C₁−C₂アルキル）−（C₆−C₁₀アリール）；または（C₁−C₂アルキル）ヘテロアリール［このヘテロアリール部は、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有し、そしてアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、CONR⁵R⁴、COOR⁵、COR⁵、(CH₂)_qN R⁵R⁴、(CH₂)_qCH₃(CH₂)_qSOR⁵R⁴、(CH₂)_qSO₂R⁵、(CH₂)_qSO₂NR⁵、および(CH₂)_qOR⁴ （ここでR⁴およびR⁵は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｑは、０、１または２である）のいずれかから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい］；から選択され；Ａは、［ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、および R¹⁸は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、場合によりそして独立して、１または２個の置換基 Z¹およびZ²（各々そして独立して水素、CH₃、(CH₂)_rCF₃、ハロゲン、CONR²R³、C O₂R²、COR²、(CH₂)_rNR²R³、(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR²、(CH₂)_rSO₂R²および(CH₂)_rSO₂ NR²R³（ここでR²およびR³は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｒは、０、１または２である）から選択される）によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはNR¹⁹（ここでR¹⁹は、R¹について定義したとおりである）である］であり、Ｂは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、(CH₂)_tCF₃、ハロゲン、(CH₂)_tCONR⁵R⁴、(CH₂)_tNR⁵R⁴、(CH₂)_tCOR⁵、(CH₂)_tCOOR⁵、OR⁵、(CH₂)_t SOR⁵、(CH₂)_tSO₂R⁵、および(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴（ここでR⁴およびR⁵は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３である）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有する置換または未置換の芳香族、複素芳香族、ヒドロ芳香族または複素ヒドロ芳香族部分である｝によって定義される。また、式(Ｉ)の化合物の製薬上許容できる塩、ならびにその異性体、水和物、アイソフォームおよびプロドラッグも本発明の範囲内である。本発明による好ましい化合物は、 R¹がベンジル；（ここでＧは、５または６個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）；および（そしてここでｎ＝０または１である）；から選択され；Ａが（ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、各々そして独立して、上記でR¹ について定義したとおりであり；そしてZ¹、Z²およびＸは、各々そして独立して、上記で定義したとおりである）のいずれかから選択され；Ｂが、各々場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、 -(CH₂)_tCONR⁵R⁴、-(CH₂)_tNR⁵R⁴、-(CH₂)_tCOR⁵、-(CH₂)_tCO₂R⁵および-OR⁵（ここでｔは、０または１であり、そしてR⁴およびR⁵は、上記で定義したとおりである）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびインダゾリニルから選択される、式(Ｉ)の化合物である。特に好ましい化合物は、 R¹が（C₁−C₂アルキル）フェニルおよび水素であり；Ａが（ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、各々エチレン基であり；そしてZ¹およびZ²は、上記で定義したとおりである）であり；Ｂがフェニルまたはナフタレンであり；そしてｍおよびｎが各々１であるか、またはｍが１であってｎが０である、式(Ｉ)の化合物である。置換基ＡおよびＢは各々、場合により環のいずれかの位置で置換されていてもよい。 “ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。 “アリール”は、フェニルおよびナフチルのような６ないし10個の炭素原子を有する芳香環を意味する。 “ヘテロアリール”は、環中の５〜10個の原子の１個以上がＮ、ＳおよびＯのような炭素以外の元素である芳香環を意味する。 “ヒドロ芳香族”は、環中に５−10個の炭素原子を有する一部または完全飽和芳香環構造を意味する。 “複素ヒドロ芳香族”は、環中の５−10個の原子の１個以上がＮ、ＳおよびＯのような炭素以外の元素である、一部または完全飽和芳香環構造を意味する。 “異性体”は、その官能基の位置および／または配向を異にする式(Ｉ)の化合物を意味する。“配向”は、立体異性体、ジアステレオ異性体、レギオ異性体およびエナンチオマーを意味する。 “アイソフォーム”は、結晶質化合物および無定形化合物のような、その結晶格子を異にする式(Ｉ)の化合物を意味する。 “プロドラッグ”は、得られるこの誘導体の生体内変化生成物が活性薬であるような薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステルおよびアミド、を意味する。一般的にプロドラッグを説明しているGoodmanおよびGilmans、The Pharmacolo gical basis of Therapeutics、第８版、McGraw-Hill，Int．Ed．1992、“Biotr ansformation of Drugs、第13−15ページは、本明細書に参照により組み込まれるものとする。本発明の新規化合物は、治療において、特に慢性の痛み、急性の痛み、ガンの痛み、慢性関節リウマチに起因する痛み、片頭痛、内臓痛などのような種々の痛みの状態の治療に有用である。しかしながら、このリストを網羅的としてはならない。本発明の化合物は、特に、関節炎のような自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的要求のための、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節薬として、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または機能不全が典型的に存在するかまたは関係している病気の状態において有用である。これには、陽電子放射断層撮影法（PET）のような診断技術および画像化用途における同位体で標識付けした本発明の化合物の使用を包含することができる。本発明の化合物は、下痢、鬱病、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸疾患、脊髄損傷および、アルコール、ニコチン、オピオイドおよびその他の薬物乱用を包含する薬剤耽溺の治療に、そして交感神経系の疾患、例えば高血圧に有用である。本発明の化合物は、全身麻酔および監視された麻酔管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質をもつ薬剤の組み合わせが、麻酔状態（例えば記憶喪失、無痛覚、筋肉弛緩および鎮静）を保持するために必要とされる効果のバランスを達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが包含される。同位体で標識付けした形態の本発明の化合物は、診断薬として有用である。上記で論議した状態のいずれかの治療用の薬剤の製造のための上記式(Ｉ)の化合物のいずれかの使用法もまた、本発明の範囲内である。本発明のさらに別の態様は、上記で論議した状態のいずれかに罹患している患者の治療法であり、これによれば、有効量の上記式(Ｉ)の化合物をそのような治療の必要な患者に投与する。製造法上記の式(Ｉ)の化合物は、式(III) W−Z （III）［式中、Ｗは、上記式(Ｉ)で定義したとおりのＡまたはＢであり、そしてＺは、適当な置換基、すなわち、当業者によって認められる所定の方法に使用するために適する反応成分、好ましくはハロゲン、トリフレート(CF₃SO₃-)、メシレート( CH₃SO₃-)、トシレート(CH₃(C₆H₄)SO₃-)、トリブチルスズ、トリアセトキシ鉛、ジアリールビスマス、ホウ酸塩（B(OH)₂）、キュプレート（cuprate）または当技術分野で公知のその他のそのような基である］のアリール化剤による式(II) ［式中、R¹、ｍおよびｎは、上記式(Ｉ)で定義したとおりであり、そしてＷは、上記式(Ｉ)で定義したとおりのＡまたはＢである］のアミンのアリール化によって得ることができる。アリール化は、金属、好ましくはCu、Ni、Pdまたはその適当な塩、錯体、酸化物または水酸化物によって触媒されることができる。上記式(II)の４−アミノピペリジンは、このアリール化工程前または工程中に塩基、好ましくはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、K₂CO₃、NaOH、NaH、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムtert−ブトキシドなどで処理することによって完全にまたは一部その相当するアニオンに変換することができる。この反応は、錯体化試薬、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、ジベンジリデンアセトン、2,2' −ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、酸素または当技術分野で公知のその他のそのような化合物の存在下において実施することができる。この反応は、場合により１種以上のトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような溶媒の存在下において、または溶媒混合物中で実施してもよい。 R¹および上記で定義したとおりの化合物(Ｉ)のＡおよびＢ上の置換基は、(II) および(III)からの(Ｉ)の製造後または製造中に当技術分野で公知の方法、例えば還元、酸化およびアルキル化によって変えることができる。式(II)のアミンは、置換されたアリールアミン(Ｖ) W−NH₂ （Ｖ）［ここでＷは、上記式(II)で定義したとおりである］を用いて式(IV)［式中、R¹、R²、R³、ｍおよびｎは、上記式(Ｉ)で定義したとおりである］のケトンを還元アミノ化することによって製造することができる。還元アミノ化は、ブレンステッドまたはルイス酸および還元剤を包含する１または２工程法で実施することができる。適当な酸は、硫酸、ポリリン酸、４−トルエンスルホン酸、チタンイソ−プロポキシド、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどである。適当な還元剤は、触媒、好ましくはPd 、Pd-C、Pd(OH)₂、PtO₂、Rh-Cまたはラネーニッケルの存在下における水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリドなどである。この反応は、１種以上の、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、アルコール、酢酸、水のような有機または無機であることができる溶媒の存在下において、または溶媒混合物中で実施することができる。上記で定義したとおりのR¹および化合物(II)のＷ上の置換基は、(II)および(I II)からの(Ｉ)の製造後または製造中に、(IV)および(Ｖ)から(II)の製造後または製造中に当技術分野で公知の方法、例えば還元、酸化およびアルキル化、によって変えることができる。式(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物は、市販されているか、文献の手順によって製造することができるかまたは当技術分野で公知の方法によって製造することができる。本発明をここで下記の実施例によってさらに詳細に説明するが、これらの実施例はいずれの場合でも本発明を限定するものとみなされるべきではない。実施例１ ( ｉ) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N− ジエチルベンズアミド（化合物１）の製造 Ti(Oi−Pr)₄（14.8mL、50ミリモル）を、室温で４−アミノ−(N,N−ジエチル）−ベンズアミド（4.81ｇ、25ミリモル）および１−ベンジル−４−ピペリドン（6.95mL、37.5ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で２時間音波処理し、60℃で15時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（100mL）およびNaBH₄ペレット（3.5ｇ、91ミリモル）を加えた。０℃で１時間、そして室温で20時間撹拌した後、１Ｍ NH₄OH(50mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂（100mL）で希釈して、セライト(Celite)(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂（100mL）で抽出し、合わせた有機相をNaHCO₃（飽和水溶液、100mL）で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、PhMeないしMe₂CO）および結晶化（PhMe）によって精製して、標題化合物１（7.48g、82％）をベージュ色の固体として得た。 IR(KBr)：3343，2939，1608，1528，1459，1422，1339，1285，1174,1091，98 1，827，735cm^-1。分析試料は、PhMeからの再結晶によって製造した。分析(C₂₃H₃₁N₃Oに対する) 計算値：C，75.58；H，8.55；N，11.50 実測値：C，75.58；H，8.63；N，11.31(ii) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］ −N,N−ジエチルベンズアミド（化合物２）の製造 PhMe（25mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジルーピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物１)(0.58ｇ、1.59ミリモル）、Ph₃Bi （0.84ｇ、1.90ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.43ｇ、2.38ミリモル）の混合物を、15時間110℃に加熱した。Ph₃Bi（0.84ｇ、1.90ミリモル）およびCu(OAc)₂（0. 43ｇ、2.38ミリモル）を加えて、混合物を還流温度で６時間撹拌した。Ph₃Bi（0 .84ｇ、1.90ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.43ｇ、2.38ミリモル）を加えて、混合物を還流温度で15時間撹拌し、冷却し、１Ｍ NH₄OH（５mL）でクエンチした。この混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAc(25mL)で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、濃青色の水性層をEtOA c(25mL)で抽出し、合わせた有機相をH₂O（50mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、 K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(勾配、PhMeないしMe₂CO)によって精製して、標題化合物２（0.33ｇ、47 ％）を無色の油状物として得た。分析試料は、エーテル／EtOH中のこの遊離塩基の溶液を氷冷希エーテル性HCl に加えることによって塩酸塩として得た。 IR(KBr)：3423，2975，2934，2529，1606，1458，1285，1094，750，705cm^-1 。分析(C₂₉H₃₅N₃O・HCl・H₂Oに対する）計算値：C，70.21；H，7.72；N，8.47 実測値：C，70.02；H，7.61；N，8.35 実施例２４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−メチル−アニリノ］ −N,N−ジエチルベンズアミド（化合物３）の製造 PhMe（20mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物１)(0.37ｇ、1.00ミリモル)、トリ− ４−トリルビスマス(1.59ｇ、3.30ミリモル)およびCu(OAc)₂（0.54ｇ、3.00ミリモル）の混合物を、16時間還流温度に加熱した。混合物を冷却し、H₂O（２mL）でクエンチした。この混合物を１時間撹拌し、EtOAc（25mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層を EtOAc（25mL）で抽出し、合わせた有機相をH₂O（50mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、CH₂Cl₂ないし８％MeOH／CH₂Cl₂)によって精製して、標題化合物３（0.09ｇ、20％）を無色の油状物として得た。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HCIに加えることによって塩酸塩として得た。 IR(KBr)：2936，2528，1605，1510，1457，1428，1284，1094，952,742，701c m^-1。分析(C₃₀H₃₇N₃O・HCl・0.5H₂Oに対する) 計算値：C，71.91；H，7.84；N，8.39 実測値：C，71.75；H，7.83；N，8.32 実施例３４−［Ｎ−（１−ベンジル-ピペリジン−４−イル）−１−ナフチルアミノ］−N ,N−ジエチルベンズアミド（化合物４）の製造 PhMe（20mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物１)(0.37g、1.00ミリモル）、トリ− １−ナフチルビスマス（0.53ｇ、1.20ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.2７g、1.50 ミリモル）の混合物を、17時間還流温度に加熱した。トリ−１−ナフチルビスマス（0.53ｇ、1.20ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.27ｇ、1.50ミリモル）を室温で加えた。混合物を還流温度で22時間撹拌し、冷却し、１Ｍ NH₄OH（５mL）でクエンチした。この混合物を30分間撹拌し、EtOAc（25mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、濃青色の水性層をEtOAc(25mL)で抽出し、合わせた有機相をH₂O（50mL）およびブライン(25mL)で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(勾配、PhMeないしMe₂CO)によって精製して、標題化合物４（0.4 1ｇ、83％）を褐色がかった固体として得た。 IR(KBr)：2939，2796，1619，1511，1456，1420，1346，1282，1180,1099，78 3cm^-1。分析試料は、EtOHからの再結晶によって得た。分析(C₃₃H₃₇N₃Oに対する) 計算値：C，80.61；H，7.59；N，8.55 実測値：C，80.48；H，7.41；N，8.52実施例４４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ナフチルアミノ］− N,N−ジエチルベンズアミド（化合物５）の製造 PhMe（35mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物１)(0.67ｇ、1.83ミリモル）、トリ− ２−ナフチルビスマス（0.97ｇ、2.20ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.50g、2.75 ミリモル）の混合物を、15時間還流温度に加熱した。トリ−２−ナフチルビスマス(0.97ｇ、2.20ミリモル)およびCu(OAc)₂ （0.50ｇ、2.75ミリモル）を加えて、混合物を還流温度で22時間撹拌した。トリ −２−ナフチルビスマス（0.97ｇ、2.20ミリモル）およびCu(OAc)₂(0.50ｇ、2.7 5ミリモル)を加えた。70時間還流させた後、混合物を冷却し、１Ｍ NH₄OH（10mL ）でクエンチした。この混合物を30分間撹拌し、EtOAc（35mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、濃青色の水性層をEtOAc(35mL)で抽出し、合わせた有機相をH₂O（75mL）およびブライン（35mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(勾配、PhMeないしMe₂CO)によって精製して、標題化合物５（0.63ｇ、70％）を褐色の油状物として得た。このものは、放置すると凝固した。 IR(KBr)：2935，2807，1614，1510，1424，1284cm^-1。分析試料は、MeOHから得た。分析(C₃₃H₃₇N₃Oに対する）計算値：C，80.61；H，7.59；N，8.55 実測値：C，80.35；H，7.59；N，8.46実施例５ N,N −ジエチル−４−（Ｎ−ピペリジン−４−イル−アニリノ）ベンズアミド（化合物６）の製造 MeOH（25mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物２)(1.21ｇ、2.74ミリモル)の溶液を、触媒量の炭素上のPd(OH)₂の存在下において60psiで４日間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー［勾配、CH₂Cl₂ないしCH₂Cl₂／MeOH(９：１)ないしCH₂Cl₂ ／MeOH／NH₄OH(濃水溶液)(80：18：２)]によって精製して、標題化合物６（0.62 ｇ、64％）を無色の油状物として得た。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HClに加えることによって塩酸塩として得た。 IR(KBr)：3426，3359，2936，2722，1603，1473，1281，1091，708,503cm^-1。分析(C₂₂H₂₉N₃O・HCl・H₂Oに対する) 計算値：C，65.09；H，7.95；N，10.35 実測値：C，65.37；H，7.94；N，10.38 実施例６ N,N −ジエチル−４−([Ｎ−ピペリジン−４−イル]−１−ナフチルアミノ)ベンズアミド（化合物７）の製造 EtOH（20mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１− ナフチルアミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物４)(0.22ｇ、0.45ミリモル)の溶液を、触媒量の炭素上のPd(OH)₂の存在下において60psiで64時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー［勾配、CH₂Cl₂ないしCH₂Cl₂／MeOH（９：１）ないしCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH(濃水溶液)(80：18：２)]によって精製して、標題化合物７（0.12ｇ、67％）を無色の油状物として得た。このものは、放置すると凝固した。 IR(KBr)：2942，1609，1512，1448，1280cm^-1。分析(C₂₆H₃₁N₃O・1.25H₂Oに対する) 計算値：C，73.64；H，7.96；N，9.91 実測値：C，73.77；H，7.54；N，9.96実施例７ N,N −ジエチル−４−([N−ピペリジン−４−イル]−２−ナフチルアミノ)ベンズアミド（化合物８）の製造クロロギ酸(１−クロロエチル)(58μL、0.53ミリモル)を、室温でジクロロエタン（2.5mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２− ナフチルアミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物5)(105mg、0.21ミリモル )の溶液に加えた。この混合物を、17時間還流温度に加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。メタノール（2.5mL）を加えて、混合物を2.5時間還流温度に加熱し、冷却して、濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（10mL）と１Ｍ NH₄OH（10mL）との間に分配させた。各層を分離して、有機相をH₂O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー[勾配、CH₂Cl₂ないしCH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH(濃水溶液)(85：13.5：1 .5)]およびHPLC（LiChroPrep RP−18、0.1％TFA／H₂O中の増大する量の0.1％TFA ／MeCNで溶出）によって精製して、標題化合物８(30mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。 IR(neat)：3420，1680，1600cm^-1。実施例８４−［Ｎ−（１−［２−フェニルエチル］−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］−N,N−ジエチル−ベンズアミド（化合物９）の製造（２−ブロモエチル）ベンゼン（0.18mL、1.30ミリモル）を、撹拌しながら、 CH₂Cl₂（５mL）中のN,N−ジエチル−４−（Ｎ−ピペリジン−４−イル−アニリノ）ベンズアミド(化合物６)(0.21ｇ、0.59ミリモル)、Et₃N（0.10mL、0.75ミリモル）および触媒量の４−ジメチル−アミノピリジンの氷***液に加えた。撹拌したこの混合物を、５時間かけて室温に到達させ、16時間還流温度に加熱し、室温まで冷却して、CH₂Cl₂（10mL）で希釈し、H₂O(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー[勾配、PhMeないしPhMe／Me₂CO(１：２)]によって精製して、標題化合物９（0.11ｇ、40％）を無色の油状物として得た。このものは、放置すると凝固した。 IR(KBr)：2928，1612，1504，1437，1280，1980，754cm^-1。分析(C₃₀H₃₇N₃O・0.2C₃H₆Oに対する) 計算値：C，78.66；H，8.24；N，8.99 実測値：C，78.55；H，7.75；N，8.91実施例９ ( ｉ) ３−［Ｎ−（１−ベンジルーピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N− ジエチルベンズアミド（化合物10）の製造 Ti(Oi-Pr)₄（0.70mL、2.37ミリモル）を、室温で３−アミノ−(N,N−ジエチル )−ベンズアミド(150mg、0.78ミリモル)および１−ベンジル−４−ピペリドン（ 0.18mL、0.97ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で６時間音波処理し、室温で15時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（５mL）およびNaBH₄(75mg、1.98ミリモル)を加えた。０℃で１時間、そして室温で２日間撹拌した後、２Ｍ NH₄OH（５mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂ （10mL）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂（３×10mL）で抽出した。合わせた有機相を10％HCl（２×15mL）で洗浄した。合わせた水性抽出物中のpHを２Ｎ NaOHで10に調整し、CH₂Cl₂(３×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(９：１：0.1 EtOAc：ヘプタン：Et₃N)によって精製して、標題化合物10(173mg、61％)を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3333，1612cm^-1。分析(C₂₃H₃₁N₃O・HCl・2.1H₂Oに対する) 計算値：C，63.07；H，8.28；N，9.59 実測値：C，63.19；H，7.94；N，9.25(ii) ３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］−N,N −ジエチルベンズアミド（化合物11）の製造トルエン（10mL）中の３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）− アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物10)(360mg、0.98ミリモル)、Ph₃Bi（1.10ｇ、2.50ミリモル）、およびCu(OAc)₂（0.45ｇ、2.48ミリモル）の混合物を、12時間110℃に加熱した。別のCu(OAc)₂(0.45ｇ)を加えて、混合物をさらに12時間110℃に加熱し、室温まで冷却した。水（10mL）を加え、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液中の各層を分離して、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(９：１ EtOAc：ヘプタン)によって、標題化合物11（255mg、59％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3056，3010，2937，2810，1629cm^-1。分析(C₂₉H₃₅N₃O・1.25HCl・0.5H₂Oに対する) 計算値：C，70.15；H，7.41；N，8.47；Cl，8.94 実測値：C，69.69；H，7.34；N，8.25；Cl，8.96実施例10 N,N −ジエチル−３−（Ｎ−ピペリジン−４−イルーアニリノ）ベンズアミド（化合物12）の製造 EtOH(15mL)中の３−［Ｎ−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−アニリノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物11)(102mg,0.23ミリモル)の溶液を、触媒量の炭素上のPd(OH)₂の存在下において40psiで２時間水素化した。この混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９：１：0.5 EtOAc：ヘプタン：Et₃N）によって精製して、標題化合物12(50mg 、81％)を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR：(HCl-Salt，neat)3421，1597，1494cm^-1。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HClに加えることによって塩酸塩として得た。分析(C₂₈H₃₃N₃O・HCl・1.3H₂Oに対する) 計算値：C，62.30；H，8.08；N，9.91 実測値：C，62.40；H，7.67；N，9.80実施例11 ( ｉ) ４−[Ｎ−(１−ベンジル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物13）の製造 Ti(Oi-Pr)₄（2.2mL、7.45ミリモル）を、室温で４−アミノ−（N,N−ジエチル）ベンズアミド（0.36ｇ、1.87ミリモル）および１−ベンジル−３−ピペリドン（0.70ｇ、3.69ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で１時間音波処理し、室温で15時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（15mL）およびNaBH₄（0.21ｇ、5.55ミリモル）を加えた。室温で16時間撹拌した後、２Ｍ NH₄OH（15mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂（10mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂(３×15mL)で抽出した。合わせた有機相を10％HCl（２×20mL ）で洗浄した。合わせた水性抽出物中のpHを、２Ｎ NaOHで10に調整し、CH₂Cl₂ （３×10mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９：１：0.1 EtOAc：ヘプタン：Et₃N ）によって精製して、標題化合物13（0.32ｇ、47％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3320，1736，1608cm^-1。分析(C₂₃H₃₁N₃O・HCl・2.1H₂Oに対する) 計算値：C，62.81；H，8.30；N，9.55 実測値：C，62.75；H，7.94；N，9.63(ii) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アニリノ］−N,N −ジエチルベンズアミド（化合物14）の製造トルエン（５mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）− アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物13)(0.29mg、0.79ミリモル)、Ph₃ Bi（0.87g、1.98ミリモル）、およびCu(OAc)₂（0.36ｇ、1.98ミリモル）の混合物を、12時間110℃に加熱し、室温まで冷却した。水（５mL）を加え、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液中の各層を分離して、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（９：１ EtOAc：ヘプタン）によって、標題化合物14（0.24ｇ、67％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3056，3012，2938，2800，1613，1492cm^-1。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HClに加えることによって塩酸塩として得た。分析(C₂₉H₃₅N₃O・1.25HCl・0.5H₂Oに対する) 計算値：C，70.15；H，7.41；N，8.47；Cl，8.94 実測値：C，70.30；H，7.30；N，8.43；C1，8.34実施例12 N,N −ジエチル−４−（Ｎ−ピペリジン−３−イルーアニリノ）ベンズアミド（化合物15）の製造 EtOH（10mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アニリノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物14)(0.28ｇ、0.63ミリモル）の溶液を、触媒量の炭素上のPd(OH)₂の存在下において30psiで６時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、９：１：０ないし９：１：0.5 EtOAc／ヘプタン／Et₃N）によって精製して、標題化合物15（80mg、36％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3300-3500，1609，1464cm^-1。分析(C₂₂H₂₉N₃O・HCl・0.4H₂Oに対する）計算値：C，66.87；H，7.86；N，10.63 実測値：C，66.85；H，7.68；N，10.44実施例13 ( ｉ) ３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アミノ−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物16）の製造 Ti(Oi−Pr)₄（6.2mL、21.0ミリモル）を、室温で３−アミノ−（N,N−ジエチル）−ベンズアミド（1.0ｇ、5.2ミリモル）および１−ベンジル−３−ピペリドン（2.0ｇ、10.6ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で２時間音波処理し、室温で16時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（30mL）およびNaBH₄（0.60ｇ、15.9ミリモル）を加えた。室温で16時間撹拌した後、２Ｍ NH₄OH（25mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂（25mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂(３×25mL)で抽出した。合わせた有機相を10％HCl（２×25m L）で洗浄した。合わせた水性抽出物中のpHを、２Ｎ NaOHで10に調整し、CH₂Cl₂ （３×25mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９：１：0.1 EtOAc／ヘプタン／Et₃N ）によって精製して、標題化合物16（1.10ｇ、58％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3327，1606 1440cm^-1。 (ii) ３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アニリノ］−N,N −ジエチルベンズアミド（化合物17）の製造トルエン（５mL）中の３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）− アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物16)(0.25ｇ、0.68ミリモル)、Ph₃ Bi（0.75ｇ、1.70ミリモル）、およびCu(OAc)₂（0.31mg、1.70ミリモル）の混合物を、14時間110℃に加熱し、室温まで冷却した。水（５mL）を加え、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液中の各層を分離して、有機相を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（９：１ EtOAc／ヘプタン）によって、標題化合物17（0.16ｇ、52％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3010，2930，1630，1610cm^-1。分析(C₂₉H₃₅N₃O・1.4HCl・0.5H₂Oに対する) 計算値：C，69.38；H，7.46；N，8.37；Cl，9.91 実測値：C，69.11；H，7.14；N，8.08；Cl，10.12実施例14 N,N −ジエチル−３−（Ｎ−ピペリジン−３−イルーアニリノ）ベンズアミド（化合物18）の製造 EtOH（５mL）中の３−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アニリノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物17)(50mg、0.11ミリモル)の溶液を、触媒量の炭素上のPd(OH)₂の存在下において30psiで６時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、９：１：０ないし９：１：0.5 EtOAc／ヘプタン／Et₃N）によって精製して、標題化合物18（15mg、36％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HClに加えることによって塩酸塩として得た。 IR(neat)：3412，1598，1493cm^-1。分析(C₂₂H₂₉N₃O・HCl・H₂Oに対する) 計算値：C，65.09；H，7.95；N，10.35 実測値：C，65.03；H，7.80；N，10.02実施例15 ( ｉ) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−N,N− ジエチルベンズアミド（化合物19）の製造 Ti(Oi−Pr)₄（3．1mL、10.4ミリモル）を、室温で４−アミノ−(N,N−ジエチル）ベンズアミド（0.50ｇ、2.51ミリモル）および１−ベンジル−３−ピロリドン（0.85mL、5.30ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で３時間音波処理し、室温で16時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（30mL）およびNaBH₄(0.30ｇ、8.00ミリモル)を加えた。室温で16時間撹拌した後、２Ｍ NH₄OH（20mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂（３×20mL）で抽出した。合わせた有機相を10％HCl(２×20mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物中のpHを、２Ｎ NaOHで10に調整し、CH₂Cl₂(３× 20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、９：１：0.5ないし９：０：１ Et0Ac／ヘプタン／Et₃N）によって精製して、標題化合物19(0.40ｇ、44％)を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(neat)：3322，1609，1527，1455cm^-1。 (ii) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アニリノ］−N,N −ジエチルベンズアミド（化合物20）の製造トルエン（10mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）− アミノ］−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物19)(0.40ｇ、1.14ミリモル）、Ph₃ Bi（1.25ｇ、2.84ミリモル）、およびCu(OAc)₂(0.52ｇ、2.86ミリモル）の混合物を、16時間110℃に加熱し、室温まで冷却した。水（５mL）を加え、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥させ、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（95：５ EtOAc／MeOH）によって、標題化合物20（0.19g)40％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。分析試料は、この遊離塩基のエーテル溶液を氷冷希エーテル性HClに加えることによって塩酸塩として得た。 IR(neat)：3430，1610，1457cm^-1。分析(C₂₈H₃₃N₃O・HCl・1.3H₂Oに対する）計算値：C，68.99；H，7.24；N，8.62 実測値：C，68.99；H，7.57；N，8.62実施例16 N,N −ジエチル−４−（Ｎ−ピロリジン−３−イルーアニリノ）ベンズアミド（化合物21）の製造 MeOH（５mL）中の化合物20（90mg、0.2105ミリモル）、NH₄O₂CH（27mg、0.428 2ミリモル）および触媒量の10％Pd／Cの混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。セライトを通して触媒を除去し、濾液を真空濃縮して粗製試料を得た。このものをMPLC[シリカゲル60上で100：０ないし９：１CH₂Cl₂：MeOH(10％TEA)]によって精製して、標題化合物21（30mg、42％）を淡黄色の粘稠油状物として得た。 IR(HCl塩，フィルム)ν：3428(NH)，1607(CONEt₂)cm^-1。元素分析(C₂₁H₂₉N₃OCl₂・1.5H₂Oに対する）計算値：C，57.66；H，7.37；N，9.61 実測値：C，57.86；H，7.38；N，9.03実施例17 ( ｉ) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N− ジエチルベンゼンスルホンアミド（化合物22）の製造 Ti(O−ｉ−Pr)₄（2.10mL、7.10ミリモル）を、室温で４−アミノ−（N,N−ジエチル）−ベンゼンスルホンアミド（0.81ｇ、3.55ミリモル）および１−ベンジル−４−ピペリドン（0.99mL）5.32ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を、40℃で40分間音波処理し、60℃で18時間撹拌した。この暗色混合物を氷浴中で冷却し、EtOH（15mL）、続いてNaBH₄ペレット（0.5ｇ、13.2ミリモル）を加えた。０℃で１時間、そして室温で20時間撹拌した後、１Ｍ NH₄OH（５mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、CH₂Cl₂（25mL）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH₂Cl₂（15mL）で抽出し、合わせた有機相をNaHCO₃（飽和水溶液、 25mL）で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（勾配、PhMeないしMe₂CO）によって精製して、標題化合物22（0.91ｇ、46％）を淡褐色の固体として得た。 IR(KBr)：2942，1560，1520，1321，1146，920cm^-1。 (ii) ４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］−N,N −ジエチルベンゼンスルホンアミド（化合物23）の製造 PhMe（20mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(化合物22)(0.44ｇ、 1.10ミリモル)、Ph₃Bi(0.58ｇ、1.31ミリモル)およびCu(OAc)₂（0.30ｇ、1.64ミリモル）の混合物を、24時間還流温度に加熱した。Ph₃Bi（0.58ｇ、1.31ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.30ｇ、1.64ミリモル）を加えた。混合物を、24時間還流温度で撹拌し、Ph₃Bi（0.58ｇ、1.31ミリモル）およびCu(OAc)₂（0.30ｇ、1.64 ミリモル）を加えた。24時間還流させた後、混合物を冷却し、１Ｍ NH₄OH（５mL ）でクエンチした。この混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAc（25mL）で希釈して、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液中の各層を分離して、濃青色の水性層をEtOAc(25mL)で抽出し、合わせた有機相をH₂O(50mL)およびブライン（25mL）で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(勾配、PhMeないしMe₂CO)によって精製して、標題化合物23（50mg、10％）を褐色の油状物として得た。 HPLC（LiChroPrep RP-18、0.1％TFA／H₂O中の増大する量の0.1％TFA／MeCNで溶出）で精製して、分析試料を白色固体として得た。 IR(KBr)：3433，1677，1586，1496，1324，1196，1148，719cm^-1。分析(C₂₈H₃₅N₃O₂S・1.25CF₃COOHに対する）計算値：C，59.07；H，5.89；N，6.78 実測値：C，59.00；H，6.01；N，7.01 実施例18 N,N −ジエチル−４−（Ｎ−ピペリジン−４−イルーアニリノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物24）の製造クロロギ酸(１−クロロエチル)(10μL、0.1ミリモル)を、室温でトルエン（１ mL）中の４−［Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アニリノ］−N, N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(化合物23)(19mg、40マイクロモル）の溶液に加えた。この混合物を、16時間還流温度に加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。メタノール（１mL）を加えて、混合物を４時間還流温度に加熱し、冷却して、濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（５ｍL）と１Ｍ NH₄OH(５mL)との間に分配させた。各層を分離して、有機相をH₂O(５mL)およびブライン(５mL)で洗浄し、K₂CO₃上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をHPLC(LiChroPrep RP-18 、0.1％TFA／H₂O中の増大する量の0.1％TFA／MeCNで溶出)によって精製して、標題化合物24（13mg、84％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。 IR(KBr)：3420，1658，1199，1146，714cm^-1。分析(C₂₈H₃₅N₃O₂S・2CF₃COOH・1.5H₂Oに対する）計算値：C，46.73；H，5.33；N，6.54 実測値：C，46.54；H，5.01；N，6.71 現在知られている最良の本発明の実施方法は、実施例１、２、３、４、５、６、７、17および18の化合物を使用することである。医薬組成物本発明の新規化合物は、経口的、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、および関節内への注射によって投与することができる。好ましい投与経路は、経口的、静脈内または筋肉内である。用量は、投与経路、病気の重篤性、その患者の年令および体重、および、特定の患者にとって最も適当な個々の用法および用量水準を決定するとき主治医によって普通に考慮されるその他のファクターに依存する。本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性な、製薬上許容できる担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤がある。固体担体は、また希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩解剤としても作用することができる１種以上の物質であることができ；これはまたカプセル充てん剤であることができる。散剤においては、担体は、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合して、所望の形状ならびに大きさに圧縮する。坐剤組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶融させ、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。この溶融した均一混合物を次に、都合のよい大きさの型内に注ぎ、冷却し、固化させる。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。製薬上許容できる塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウム酢酸塩、カンシレート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート(edisylate )、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルカプテート(glucaptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobion ate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシレート(napsylate )、硝酸塩、パモエート［エンボネート(embonate)］、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclat e)、トリエチオダイド(triethiodide)、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛である。好ましい製薬上許容できる塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酒石酸水素塩である。組成物という用語は、本活性成分とカプセル剤を提供する担体としてのカプセル充てん剤との配合物を包含することを意図しており、このカプセル剤においては、本活性成分（他の担体とともにまたはなしで）は、それとこのように関係している担体によってとり囲まれている。同様に、カシェ剤を包含する。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。液体形態組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンがある。本活性化合物の無菌の水溶液または水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適する液体製剤の例として挙げることができる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水溶液は、本活性成分を水に溶解させ、所望に応じて適当な着色剤、着香剤、安定剤、および粘稠化剤を添加することによって製造することができる。経口使用用の水性懸濁液は、微粉の本活性成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびその他の医薬製剤技術分野にとっては公知の懸濁剤のような粘性物質とともに水中に分散させることによって製造することができる。好ましくは、本医薬組成物は、単位投与形態である。このような形態では、本組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。この単位投与形態は、パッケージ製剤であることができ、このパッケージは、個別の量の製剤、例えば小包装した錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含む。単位投与形態はまた、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤それ自体であることもでき、または、パッケージ形態での適当な数のこれらの剤形のいずれであってもよい。生物学的評価Ａ）インビトロモデル細胞培養クローン化したヒトμ、δおよびκ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト293S細胞を、カルシウムを含まないDMEM 10％FBS、５％BCS、 0.1％プルロニック(Pluronic)F-68、および600μg／mlゲネチシン（geneticin）を含有する震盪機フラスコ中で、37℃および５％CO₂で懸濁させて増殖させた。膜調製細胞をペレットにして、溶解緩衝剤(50mMトリス、pH7.0、2.5mM EDTA、エタノール中の0.1Ｍ原料(stock)から0.1mMまで使用の直前にPMSFを加えた)中に再懸濁させ、氷上で15分間インキュベートした後、ポリトロンで30秒間ホモジネートした。この懸濁液を、４℃で10分間、1000ｇ（最大）で回転させた。上澄みを氷上にとっておいて、ペレットを再懸濁させ、前のように回転させた。両方の回転からの上澄みを合わせて、46,000ｇ（最大）で30分間回転させた。ペレットを、冷トリス緩衝剤（50mMトリス／Cl、pH7.0）中に再懸濁させて、再度回転させた。最終ペレットを膜緩衝剤(50mMトリス、0.32Ｍスクロース、pH7.0)中に再懸濁させた。ポリプロピレンチューブ内のアリコート（１ml）をドライアイス／エタノール中で凍結させ、使用まで−70℃で貯蔵した。タンパク質濃度は、SDSを用いる改変したロウリー（Lowry）アッセイによって測定した。結合アッセイ膜を、37℃で融解させ、氷上で冷却し、25−ゲージの針を３回通過させて、結合緩衝剤｛50mMトリス、3mM MgCl₂、１mg／ml BSA［シグマ（Sigma）A-7888］、 pH7.4、このものは、0.22ｍフィルターを通す濾過後に４℃で貯蔵して、これに新しく、５μg／mlアプロチニン、10μMベスタチン(bestatin)、10μMジプロチン(diprotin)A、DTT無し、を加えた｝中で希釈した。100μlのアリコート(タンパク質１μｇに対して、表１参照)を、100μlの適当な放射リガンド（表１参照）および100μlの種々の濃度の試験ペプチドを含有する氷冷した12×75mmのポリプロピレンチューブに加えた。総(TB)および非特異（NS）結合を、各々10μMのナロキソンの不存在下および存在下において測定した。これらのチューブを渦動させて、 25℃で60〜75分間インキュベートし、その後内容物を迅速に真空濾過し、少なくとも２時間0.1％ポリエチレンイミン中に予備浸漬しておいたGF／Bフィルター［ワットマン(Whatman)]を通して約12ml／チューブの氷冷洗浄緩衝剤（50mMトリス、pH7.0、3mM MgCl₂）で洗浄した。６〜７mlのシンチレーション液体を含むミニバイアル中に少なくとも12時間これらのフィルターを浸漬した後、これらのフィルター上に保留された放射能（dpm）をベータ計数装置で測定した。もしこのアッセイを96個所の深型ウェルプレート中で進めるならば、濾過は、96−個所をPE Iに浸漬した単一フィルターの全体にわたり、この単一フィルターを３×１mlの洗浄緩衝剤で洗浄して、オーブン内で55℃で２時間乾燥させた。50μlのMS−20 シンチレーション液体／ウェルを加えた後、これらのフィルタープレートを、トップカウント(TopCount)[パッカード(Packard)]中で計数した。データ分析特異結合（SB）をTB−NSとして計算し、種々の試験ペプチドの存在下における SBを対照SBのパーセンテージとして表した。特異的に結合した放射リガンドを置き換える際のリガンドに対するIC₅₀およびヒル係数（n_H）の値は、ロジット（lo git）プロットまたは、リガンド（Ligand）、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）、シグマプロット（SigmaPlot）、またはレセプターフィット（Receptor Fit）のような曲線のあてはめプログラムから計算した。K_iの値は、チェンープルソフ（Cheng-Prussoff）の式から計算した。IC₅₀、K_iおよびn_Hの平均±S.E.M. 値は、試験したリガンドについて少なくとも３つの置換曲線で報告した。受容体飽和実験評価されたK_δの0.2倍から５倍まで（もし必要とされる放射リガンドの量が可能であるならば10倍まで）の範囲にわたる濃度の適当な放射リガンドを用いて細胞膜に関する結合アッセイを実施することによって、放射リガンドK_δ値を測定した。特異放射リガンド結合は、ピコモル／mg膜タンパク質として表した。個々の実験からのK_δおよびB_maxの値は、１−部位モデルによる個々のものからの特異的に結合した(Ｂ)放射リガンド対nMフリー(Ｆ)放射リガンドの非線形あてはめ（fit）から得た。Ｂ）生物学的モデル（インビボモデル）フロイントの完全アジュバント（FCA）、およびラットにおける座骨神経カフ（c uff）に誘発された機械的異痛症動物手術時に体重175〜200ｇの雄のスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット［チャールス・リバー(Charles River)、セント−コンスタント(St-Constant)、カナダ］を使用した。これらを12：12時間の明／暗サイクルで、サーモスタットで20℃に保持した部屋に３匹ずつのグループに分けて収容し、食物および水は自由に摂取させた。到着後、これらの動物は、手術前に少なくとも２日間順応させた。実験は、動物研究のための適当な医学的倫理委員会（Medical Ethical Comm ittee）によって是認された。実験手順フロイントの完全アジュバント上記ラットに最初にハロタン室で麻酔をかけ、その後10μlのFCAを、左足の外側から２番目と３番目の指の間の背側の領域内に皮下注射した。これらの動物を次に、その自分の檻の中で観察しながら麻酔から回復させた。座骨神経カフ動物を、MosconiおよびKrugerによって記載された方法（1996）に従って準備した。ラットは、腹腔内のケタミン／キシラジンの混合物（２ml／kg）で麻酔をかけ、その右側を下にして置き、そして左大腿の外側の面の上で、その軸に沿って切開を行った。上部四頭筋を掻き裂いて離して座骨神経を露出させ、その上を取り巻いてプラスチックのカフ（PE-60チューブ、長さ２mm）を置いた。それから傷を、３−０ビクリル（vicryl）および絹の縫合糸で２層で閉じた。フォンフライ試験を使用する機械的異痛症の測定 Chaplan外によって記載された方法（1994）を用いて、試験を08：00時間と16 ：00時間との間で実施した。ラットは、プレクシグラスの檻の中の、足に接触する金網底の上に置いて、慣らすために10〜15分間放置した。試験した領域は、敏感でない足の肉趾を避けて、左後足の中央足底部であった。この足に、対数的に増加する剛性を有する一連の８本のフォンフライ毛（0.41、0.69、1.20、2.04、 3.63、5.50、8.51、および15.14グラム；Stoelting、イリノイ州、米国）でさわった。このフォンフライ毛は、網の床の底面から足底表面に垂直に、足に対して弱い曲がりを引き起こすのに十分な力で適用して、ほぼ６〜８秒間保持した。もしこの足がはっきりと引っ込められたならば、正の反応を記録した。この毛の除去と同時のしりごみもまた、正の反応と考えた。移動は、不確かな反応と考え、そしてこのような場合には刺激を繰り返した。試験プロトコル動物は、FCA−処理したグループに対しては手術後第１日目に、そして座骨神経カフグループに対しては手術後第７日目に試験した。ディクソン（Dixon）の上下法（1980）を使用して、50％引っ込め閾値を測定した。試験は、シリーズの中間である2.04ｇの毛から始めた。刺激は、上向きであっても下向きであっても、常に連続して与えた。最初に選択した毛に対する足の引っ込め反応がないときは、さらに強い刺激を与え；足が引っ込められた場合には、その次に弱い刺激を選択した。この方法による最適閾値の計算には、50％閾値のすぐ近くでの６つの反応が必要であり、これらの６つの反応の計数は、反応に最初の変化が起こったとき、例えば閾値が最初に交差されたとき開始した。閾値が刺激の範囲外に来る場合には、15.14（正常な感度）または0.41（最高に異痛症的）の値を各々割り当てた。得られた正および負の反応のパターンを、慣習を用いて表にしたが、Ｘ＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込め；であり、そして50％引っ込め閾値は、式： 50％ｇ閾値＝10^(Xf+ ^κδ)／10,000 ［ここでXf＝使用した最後のフォンフライ毛の値(log単位）；κ＝正／負反応のパターンに対する表の値［Chaplan外(1994)から］：そしてδ＝刺激間の平均差( log単位)］を使用して補間した。ここでδ＝0.224。フォンフライ閾値は、Chaplan外1994に従って、最大可能効果のパーセント（％MPE）に変換した。％MPEを計算するために下記の方程式：を使用した。試験物質の投与フォンフライ試験の前にラットに試験物質を注入し（皮下、腹腔内、または経口的）、試験化合物の投与とフォンフライ試験との間の時間は、その試験化合物の性質に依って変えた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/63 Ａ６１Ｋ 31/63 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 211/58 211/58 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ) ｛式中、ｍは、０または１であり；ｎは、１または２であり； R¹は、水素：分枝または直鎖状C₁−C₆アルキル； C₃−C₈シクロアルキル； C₄−C₈(アルキル−シクロアルキル)(ここでアルキルは、C₁−C₂アルキルであり、そしてシクロアルキルは、C₃−C₆シクロアルキルである)；ベンジル；（ここでＧは、５または６個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）；および（そしてここでｎ＝０または１である）； C₆−C₁₀アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有するヘテロアリール；［ここでアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、(CH₂)_pCF₃、ハロゲン、CONR⁵R⁴、COOR⁵、COR⁵、(CH₂)_pNR⁵R⁴、( CH₂)_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴、(CH₂)_pSO₂R⁵、および(CH₂)_pSO₂NR⁵（ここでR⁴およびR⁵ は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｐは、０、１または２である）のいずれかから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい］；（C₁−C₂アルキル）−（C₆−C₁₀アリール）：または（C₁−C₂アルキル）ヘテロアリール［このヘテロアリール部分は、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有し、そしてアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、CONR⁵R⁴、COOR⁵、COR⁵、(CH₂)_q NR⁵R⁴、(CH₂)_qCH₃(CH₂)_qSOR⁵R⁴、(CH₂)_qSO₂R⁵、(CH₂)_qSO₂NR⁵、および(CH₂)_qOR⁴ （ここでR⁴およびR⁵は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｑは、０、１または２である）のいずれかから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい］；から選択され；Ａは、［ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、およびR¹⁸は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、場合によりそして独立して、１または２個の置換基Z¹およびZ²（これらは、各々そして独立して水素、CH₃、(CH₂)_rCF₃、ハロゲン、CONR²R³、CO₂R²、COR²、(CH₂)_rNR²R³、(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR²、(CH₂)_rSO₂R²および(CH₂)_rSO₂NR²R³（ここでR²およびR³は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｒは、０、１または２である）から選択される）によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはNR¹⁹(ここでR¹⁹は、R¹ について定義したとおりである)である］であり、Ｂは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、(CH₂)_tCF₃、ハロゲン、(CH₂)_tCONR⁵R⁴、(CH₂)_tNR⁵R⁴、(CH₂)_tCOR⁵、(CH₂)_tCOOR⁵、OR⁵、(CH₂)_tSOR⁵ 、(CH₂)_tSO₂R⁵、および(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴(ここでR⁴およびR⁵は、各々そして独立して、上記でR¹について定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３である）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選択される５ないし10個の原子を有する置換または未置換の芳香族、複素芳香族、ヒドロ芳香族または複素ヒドロ芳香族部分である｝の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、およびその異性体、水和物、アイソフォームおよびプロドラッグ。２．R¹がベンジル；（ここでＧは、５または６個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）；および（そしてここでｎ＝０または１である）；から選択され、Ａが（ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、各々そして独立して、上記でR¹ について定義したとおりであり；そしてZ¹、Z²およびＸは、各々そして独立して、上記で定義したとおりである）のいずれかから選択され；Ｂが、各々場合によりそして独立して、独立して水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、 -(CH₂)_tCONR⁵R⁴、-(CH₂)_tNR⁵R⁴、-(CH₂)_tCOR⁵、-(CH₂)_tCO₂R⁵および-OR⁵(ここでｔは、０または１であり、そしてR⁴およびR⁵は、R¹について定義したとおりである）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびインダゾリニルから選択される、請求項１記載の化合物。３．R¹が（C₁−C₂アルキル）フェニルおよび水素であり；Ａが（ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、各々エチレン基であり；そしてZ¹およびZ²は、上記で定義したとおりである）であり；Ｂがフェニルまたはナフタレンであり；そしてｍおよびｎが各々１であるか、またはｍが１であってｎが０である、請求項２記載の化合物。４．のいずれかから選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。５．塩酸塩、酒石酸水素塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態の、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。６．治療に使用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。７．治療が痛みの処置である、請求項６に記載の化合物。８．治療が胃腸疾患を目的とする、請求項６に記載の化合物。９．治療が脊髄損傷を目的とする、請求項６に記載の化合物。 10．治療が交感神経系の疾患を目的とする、請求項６に記載の化合物。 11．痛みの治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ) の化合物の使用。 12．胃腸疾患の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式 (Ｉ)の化合物の使用。 13．脊髄損傷の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式 (Ｉ)の化合物の使用。 14．さらに同位体で標識付けされていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 15．診断薬としての請求項14に記載の化合物の使用。 16．請求項１に記載の同位体で標識付けされた式(Ｉ)の化合物。 17．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物より成る診断薬。 18．活性成分としての請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、ならびに薬理学的および製薬上許容できる担体より成る医薬組成物。 19．(ｉ) 式(IV) ［式中、R¹、ｍおよびｎは、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義したとおりである］のケトンを、場合により溶媒の存在において、式(Ｖ) W−NH₂ (Ｖ) ［ここでＷは、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義したとおりである］の置換されたアリールアミンを用いて還元アミノ化して、式(II) ［式中、R¹、ｍおよびｎは、上記式(Ｉ)で定義したとおりであり、そしてＷは、上記式(Ｉ)で定義したとおりのＡまたはＢである］の化合物を得て； (ii) (IV)および(Ｖ)からの(II)の製造後または製造中に、式(II)中のR¹およびＷを場合により変え； (iii) 工程(ｉ)で達成した式(II)の化合物を、場合により触媒の存在下において、式(III) W−Z （III）［式中、Ｗは、上記式(Ｉ)で定義したとおりのＡまたはＢであり、そしてＺは、適当な置換基である］のアリール化剤との反応によりアリール化反応に付して、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を得て：そして (iv) R¹、およびＡおよびＢ上の置換基を場合によりさらに変える、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。 20．式［式中、R¹、ｍおよびｎは、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義したとおりであり、そしてＷは、請求項１に記載の式(Ｉ)でＡまたはＢについて定義したとおりである］の化合物。 21．のいずれかから選択される、請求項17に記載の式(II)の化合物。 22．有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を痛みの処置の必要な患者に投与する、痛みの治療法。 23．有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を胃腸疾患にかかっている患者に投与する、胃腸疾患の治療法。 24．有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を脊髄損傷にかかっている患者に投与する、脊髄損傷の治療法。