DE69729115T2 - Verbindungen mit analgetischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stickstoffringverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
  • Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
  • Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Seit einiger Zeit stehen einige nichtpeptidische δ-Antagonisten zur Verfügung (siehe den Übersichtsartikel von Takemori und Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239–269). Diese Verbindungen, beispielsweise Naltrindol, haben den Nachteil einer relativ geringen (d.h. < als 10-fachen) Selektivität für den δ-Rezeptor gegenüber dem μ-Rezeptor und zeigen keine analgetische Wirkung, eine Tatsache, die die Notwendigkeit, hochselektive nichtpeptidische δ-Liganden zu entwickeln, unterstreicht.
  • Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe war daher, neue Analgetika mit besserer analgetischer Wirkung, jedoch auch mit einem im Vergleich zu den gegenwärtig Verwendung findenden μ-Agonisten verbesserten Nebenwirkungsprofil sowie mit potentieller oraler Wirksamkeit zu finden.
  • Die bislang identifizierten Analgetika aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß bevorzugte Verbindungen, die im Stand der Technik beschrieben sind, bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
  • Die oben erwähnte Aufgabe wurde durch die Entwicklung neuer Verbindungen mit einem Piperidinring, bei dem es sich um einen 5gliedrigen, einen 6gliedrigen oder einen 7gliedrigen Stickstoffring handeln kann, gelöst.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch die allgemeine Formel (I) definiert.
    Figure 00020001
    wobei
    m für 0 oder 1 steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    R1 aus
    Wasserstoff;
    geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl;
    C3-C8-Cycloalkyl;
    C4-C8-(Alkyl-cycloalkyl), wobei Alkyl für C1-C2-Alkyl und Cycloalkyl für C3-C6-Cycloalkyl steht; Benzyl;
    Figure 00030001
    wobei G für eine hydroaromatische oder eine heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen steht, und
    wobei die Heteroatome aus O, S und N ausgewählt sind; und
    Figure 00030002
    wobei n=0 oder 1;
    C6-C10-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen, ausgewählt aus C, S, N und O; wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, (CH2)pCF3, Halogen, CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)pNR5R4, (CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, (CH2)pSO2R5 und (CH2)pSO2NR5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und p für 0, 1 oder 2 steht;
    (C1-C2-Alkyl) – (C6-C10-aryl); oder (C1-C2-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroaryleinheiten 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen, und wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3 CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)qNR5R4, (CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, (CH2)qSO2R5, (CH2)qSO2NR5, und (CH2)qOR4 substituiert sein können, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und q für 0, 1 oder 2 steht;
    ausgewählt ist;
    A für
    Figure 00040001
    steht;
    wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und wobei die Phenylringe der jeweiligen A-Substituenten gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten Z1 und Z2, die jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, CH3, (CH2)rCF3, Halogen, CONR2R3, CO2R2, COR2, (CH2)rNR2R3, (CH2)rCH3(CH2)rSOR2, (CH2)rSO2R2 und (CH2)rSO2NR2R3 ausgewählt sind, substituiert sein können, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und wobei r für 0, 1 oder 2 steht; X für O, S oder NR19 steht, wobei R19 wie für R1 definiert ist,
    B für eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, heteroaromatische, hydroaromatische oder heterohydroaromatische Einheit mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O, gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, (CH2)tCF3, Halogen, (CH2)tCONR5R4, (CH2)tNR5R4, (CH2)tCOR5, (CH2)tCOOR5, OR5, (CH2)tSOR5, (CH2)tSO2R5 und (CH2)tSO2NR5R4 steht, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander wie für R1 definiert sind; und t für 0, 1, 2 oder 3 steht.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 aus Benzyl ;
    Figure 00050001
    wobei G für eine hydroaromatische oder eine heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen steht und wobei die Heteroatome aus O, S und N ausgewählt sind; und
    Figure 00050002
    ausgewählt ist;
    und wobei n = 0 oder 1;
    A aus einem der Reste
    Figure 00060001
    wobei R6, R7, R8, R9, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig wie oben für R1 definiert sind und Z1, Z2 und X jeweils unabhängig voneinander wie oben definiert sind;
    B aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrryl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Indazolinyl ausgewählt ist, wobei diese Reste jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, CF3, Halogen, – (CH2)tCONR5R4, – (CH2)tNR5R4, –(CH2)tCOR5, –(CH2)tCO2R5 und OR5 substituiert sind, wobei t für 0 oder 1 steht, und wobei R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in denen
    R1 für (C1-C2-Alkyl)phenyl oder Wasserstoff steht;
    A für
    Figure 00060002
    wobei R6, R7, R8, R9 jeweils für eine Ethylgruppe stehen;
    und Z1 und Z2 wie oben definiert sind;
    B für Phenyl oder Naphthalinyl steht; und
    m und n jeweils für 1 stehen, oder m für 1 steht und n für 0 steht.
  • Die Substituenten A bzw. B können gegebenenfalls in einer beliebigen Position des Rings substituiert sein.
    • „Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom und Iod.
    • „Aryl" steht für einen aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Phenyl und Naphthyl.
    • „Heteroaryl" steht für einen aromatischen Ring, in dem eines oder mehrere der 5–10 Atome im Ring Nicht-Kohlenstoff-Elemente wie z.B. N, S und O sind.
    • „Hydroaromatisch" bezeichnet eine teilweise oder vollständig gesättigte aromatische Ringstruktur mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring.
    • „Heterohydroaromatisch" bezeichnet eine teilweise oder vollständig gesättigte aromatische Ringstruktur, in der eines oder mehrere der 5–10 Atome im Ring Nicht-Kohlenstoff-Elemente wie z.B. N, S und O sind.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der Positronenemissionstomographie (PET) kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Harninkontinenz, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathetischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
  • In ihrer isotopen markierten Form eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Einsatz als Diagnosemittel.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß der obigen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einer der oben angesprochenen Erkrankungen leidenden Patienten, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der obigen Formel (I) verabreicht.
  • Herstellungsverfahren
  • Verbindungen der Formel (I), wie oben beschrieben, lassen sich durch die Arylierung eines Amins der Formel (II)
    Figure 00090001
    in welcher R1, m und n wie oben in Formel (I) definiert sind und W für A oder B wie oben in Formel (I) definiert steht, mit einem Arylierungsmittel der Formel (III) W – Z (III)in welcher W für A oder B wie oben in Formel (I) definiert steht, und Z für einen geeigneten Substituenten, d.h. eine dem Fachmann als für die Verwendung in dem definierten Verfahren geeignet bekannte Komponente, vorzugsweise Halogen, Triflat (CF3SO3-), Mesylat (CH3SO3-), Tosylat (CH3(C6H4)SO3-), Tributyltin, Triacetoxyblei, Diarylbismut, Borat (B(OH)2), Cuprat oder eine andere derartige, im Stand der Technik bekannte Gruppe, steht, erhalten. Die Arylierung kann durch Metalls, vorzugsweise Cu, Ni, Pd oder geeignete Salze, Komplexe, Oxide oder Hydroxide davon, katalysiert werden. Das 4-Aminopiperidin der Formel (II) kann vor oder während des Arylierungsverfahrens durch Behandeln mit Basen, vorzugsweise Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, K2CO3, NaOH, NaH, Lithiumdiisopropylamid, Natrium-tert.-butanolat oder dergleichen, vollständig oder teilweise in sein entsprechendes Anion umgewandelt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Komplexbildnern, vorzugsweise Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Dibenzylidenaceton, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Sauerstoff oder anderen solchen im Stand der Technik bekannten Verbindungen durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, oder in Lösungsmittelmischungen, stattfinden.
  • R1 und die Substituenten an A und B von wie oben definierten Verbindungen (I) können nach oder während der Darstellung von (I) aus (II) und (III) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren modifiziert werden, beispielsweise durch Reduktion, Oxidation und Alkylierung.
  • Das Amin der Formel (II) läßt sich durch reduktive Aminierung eines Ketons der Formel (IV)
    Figure 00100001
    in welcher R1, R2, R3, m und n wie oben in Formel (I) definiert sind, mit einem substituierten Arylamin (V) W – NH2 (V)in welchem W wie oben in Formel (II) definiert ist, darstellen.
  • Die reduktive Aminierung kann in einem einstufigen oder zweistufigen Verfahren mit einer Br⌀nstedt- oder einer Lewis-Säure und einem Reduktionsmittel durchgeführt werden. Als Säuren eignen sich Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Titanisopropoxylat, Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid-diethyletherat und dergleichen. Als Reduktionsmittel eignen sich Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Pd, Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, Rh-C oder Raney-Nickel, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines oder mehrerer organischer oder anorganischer Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Ether, Alkoholen, Essigsäure, Wasser oder in Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden.
  • R1 und die Substituenten an W der wie oben definierten Verbindung (II) können nach oder während der Darstellung von (I) aus (II) und (III), durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, beispielsweise Reduktion, Oxidation und Alkylierung, nach oder während der Darstellung von (II) aus (IV) und (V), modifiziert werden.
  • Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) können im Handel erhältlich sein oder nach Literaturvorschriften bzw. im Stand der Technik bekannten Verfahren dargestellt werden.
  • Die Erfindung wird nun ausführlicher durch die folgenden Beispiele beschrieben.
  • BEISPIELE BEISPIEL 1 (i) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1)
    Figure 00120001
  • Ti(O-i-Pr)4 (14,8 ml, 50 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 4-Amino-(N,N-diethyl)benzamid (4,81 g, 25 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (6,95 ml, 37,5 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 15 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (100 ml) und NaBH4-Pellets (3,5 g, 91 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde 1M NH4OH (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaHCO3 (aq., gesättigt, 100 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch (Gradient, PhMe bis Me2CO) und durch Kristallisieren (PhMe) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung 1 (7,48 g, 82%) wurde als einen beigefarbenen Feststoff erhielt.
    IR (KBr): 3343, 2939, 1608, 1528, 1459, 1422, 1339, 1285, 1174, 1091, 981, 827, 735 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,32 (d, 4H), 7,26 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,72 (breites s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 (breites d, 4H), 3,32 (breites s, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,02 (d, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,7, 148,1, 138,3, 129,1, 128,5, 128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1, 52,2, 49,8, 41,5 (breit), 32,4, 13,6 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus PhMe gewonnen.
  • Figure 00130001
  • (ii) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 2)
    Figure 00130002
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1) (0,58 g, 1,59 mmol), Ph3Bi (0,84 g, 1,90 mmol) und Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol) in PhMe (25 ml) wurde 15 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Ph3Bi (0,84 g, 1,90 mmol) und Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Ph3Bi (0,84 g, 1,90 mmol) und Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und mit 1M NH4OH (5 ml) gequencht. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die tiefblaue wäßrige Phase wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis Me2CO), wodurch man die Titelverbindung 2 (0,33 g, 47%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): 7,53 (t, 2H), 7,29–7,18 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 3,85 (t, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,95 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,5, 149,0, 143,6, 138,2, 129,5, 129,1, 129,7, 128,2, 128,1, 127,0, 126,7, 125,4, 116,0, 63,1, 55,5, 53,3, 40 (breit), 30,7, 13 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether/EtOH zu eiskalter, verdünnter HCl gab.
    IR (KBr): 3423, 2975, 2934, 2529, 1606, 1458, 1285, 1094, 750, 705 cm–1.
  • Figure 00150001
  • BEISPIEL 2 Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-4-methylanilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 3)
    Figure 00150002
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1) (0,37 g, 1,00 mmol), Tri-4-tolylwismut (1,59 g, 3,30 mmol) und Cu(OAc)2 (0,54 g, 3,00 mmol) in PhMe (20 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit H2O (2 ml) gequencht. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, CH2Cl2 bis 8 % McOH/CH2Cl2), wodurch man die Titelverbindung 3 (0,09 g, 20%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): 7,30–7,16 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,83 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,16 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1, 130,2, 130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4, 53,3, 41 (breit), 30,5, 21,0, 13 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu eiskalter, verdünnter HCl gab.
    IR (KBr): 2936, 2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 742, 701 cm–1.
  • Figure 00160001
  • BEISPIEL 3 Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-1-naphthylamino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 4)
    Figure 00160002
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1) (0,37 g, 1,00 mmol), Tri-1-naphthylwismut (0,53 g, 1,20 mmol) und Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmol) in PhMe (20 ml) wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Tri-1-naphthylwismut (0,53 g, 1,20 mmol) und Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmol) wurden bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 22 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und mit 1M NH4OH (5 ml) gequencht. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die tiefblaue wäßrige Phase wurden mit EtOAc (25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis Me2CO), wodurch man die Titelverbindung 4 (0,41 g, 83%) als einen bräunlichen Feststoff erhielt.
    IR (KBr): 2939, 2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099, 783 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,87 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,19 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 6,41 (d, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (d, 4H), 2,89 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 2,08 (breites s, 2H), 1,50 (breites s, 2H), 1,14 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2, 128,1, 128,0, 127,0, 126,4, 126,2, 126,1, 124,6, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5 53,3, 40 (breit), 30,4, 13,5 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus EtOH erhalten.
  • Figure 00180001
  • BEISPIEL 4 Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2-naphthylamino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 5)
    Figure 00180002
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1) (0,67 g, 1,83 mmol), Tri-2-naphthylbismut (0,97 g, 2,20 mmol) und Cu(OAc)2 (0,50 g, 2,75 mmol) in PhMe (35 ml) wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Tri-2-naphthylbismut (0,97 g, 2,20 mmol) und Cu(OAc)2 (0,50 g, 2,75 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 22 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Tri-2-naphthylbismut (0,97 g, 2,20 mmol) und Cu(OAc)2 (0,50 g, 2,75 mmol) wurden zugesetzt. Nach 70 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und mit 1M NH4OH (10 ml) gequencht. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, mit EtOAc (35 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die tiefblaue wäßrige Phase wurde mit EtOAc (35 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (75 ml) und Kochsalzlösung (35 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis Me2CO), wodurch man die Titelverbindung 5 (0,63 g, 70%) als ein braunes Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    IR (KBr): 2935, 2807, 1614, 1510, 1424, 1284 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,83–7,78 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,27–7,21 (m, 7H), 7,10 (dd, 1H), 6,66 (d, 2H), 3,94 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,43 (breites s, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,17 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2, 131,2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0, 127,5, 127,4, 127,2, 126,9, 126,2, 125,4, 125,3, 116,8, 63,0, 55,8, 53,3, 41 (breit), 30,7, 13,6 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde aus MeOH erhalten.
  • Figure 00190001
  • BEISPIEL 5 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(4-piperidinyl)anilino]benzamid (Verbindung 6)
    Figure 00190002
  • Eine Lösung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 2) (1,21 g, 2,74 mmol) in MeOH (25 ml) wurde 4 Tage lang in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd(OH)2 auf Aktivkohle bei 60 psi hydriert. Die Mischung wurde über eine Schicht Celite® filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH (9:1) bis CH2Cl2/MeOH/NH4OH (aq, konz.) (80:18:2)), wodurch man die Titelverbindung 6 (0,62 g, 64%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): 7,37 (t, 2H), 7,25–7,22 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,42 (breites d, 4H), 3,17 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,71 (breites s, 1H), 1,41 (q, 2H), 1,18 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4, 41 (breit), 28,7, 13,5 (breit).
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu eiskalter, verdünnter HCl gab.
    IR (KBr): 3426, 3359, 2936, 2722, 1603, 1473, 1281, 1091, 708, 503 cm–1.
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 6 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(4-piperidinyl)-1-naphthylamino]benzamid (Verbindung 7)
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-1-naphthylamino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 4) (0,22 g, 0,45 mmol) in EtOH (20 ml) wurde 64 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd(OH)2 auf Aktivkohle bei 60 psi hydriert. Die Mischung wurde über eine Schicht Celite® filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH (9:1) bis CH2Cl2/MeOH/NH4OH (aq., konz.) (80:18:2)), wodurch man die Titelverbindung 7 (0,12 g, 67%) als ein farbloses Öl erhielt, das beim Stehenlassen fest wurde.
    IR (KBr): 2942, 1609, 1512, 1448, 1280 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,86 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,40 (breites d, 4H), 3,06 (d, 2H), 2,79–2,63 (m, 3H), 2,03 (breites s, 2H), 1,39 (breites s, 2H), 1,14 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,6, 149,4, 138,7, 134,8, 133,3, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3, 126,1, 126,0, 124,4, 124,2, 112,1, 56,1, 46,0, 41 (breit), 31,3, 13,4 (breit).
  • Figure 00210002
  • BEISPIEL 7 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(4-piperidinyl)-2-naphthylamino]benzamid (Verbindung 8)
    Figure 00220001
  • Chlorameisensäure-1-chlorethylester (58 μl, 0,53 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2-naphthylamino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 5) (105 mg, 0,21 mmol) in Dichlorethan (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und eingeengt. Methanol (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (10 ml) und 1M NH4OH (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit H2O (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH/NH4OH (aq., konz.) (85:13,5:1,5)) und HPLC (LiChroPrep RP-18, Elution mit zunehmenden Mengen von 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/H2O), wodurch man die Titelverbindung 8 (30 mg) als Trifluoracetat erhielt.
    IR (unverdünnt) 3420, 1680, 1600 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, TFA-Salz) d: 1,10 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,10 (2H, m, CH(CH)CH(N)CH(CH)), 3,00 (2H, m, CH(CH)NHCH(CH)), 3,35 (6H, m), 4,15 (1H, m), 6,65 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,75 (3H, m, Ar).
  • BEISPIEL 8 Darstellung von 4-[N-(1-[2-Phenylethyl]-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 9)
    Figure 00230001
  • (2-Bromethyl)benzol (0,18 ml, 1,30 mmol) wurde unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von N,N-Diethyl-4-[N-(4-piperidinyl)anilino]benzamid (Verbindung 6) (0,21 g, 0,59 mmol), Et3N (0,10 ml, 0,75 mmol) und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Die gerührte Mischung wurde im Verlauf von 5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und mit H2O (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis PhMe/Me2CO (1:2)), wodurch man die Titelverbindung 9 (0,11 g, 40%) als ein farbloses Öl erhielt, das beim Stehenlassen fest wurde.
    IR (KBr): 2928, 1612, 1504, 1437, 1280, 1980, 754 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,36 (t, 2H), 7,30–7,15 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,42 (breites d, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,55 (g, 2H), 1,18 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4, 128,1, 126,8, 126,1, 125,4, 116,1, 60,6, 55,5, 53,5, 41 (breit), 33,9, 30,7, 13,6 (breit).
  • Figure 00240001
  • BEISPIEL 9 (i) Darstellung von 3-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 10)
    Figure 00240002
  • Ti(O-i-Pr)4 (0,70 ml, 2,37 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 3-Amino-(N,N-diethyl)benzamid (150 mg, 0,78 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (0,18 ml, 0,97 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (5 ml) und NaBH4 (75 mg, 1,98 mol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 2 Tagen bei Raumtemperatur wurde 2M NH4OH (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und über Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3×10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger HCl (2×15 ml) gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte wurde mit 2N NaOH auf 10 eingestellt, und es wurde mit CH2Cl2 (3×10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (9:1:0,1 EtOAc:Heptan:Et3N), wodurch man die Titelverbindung 10 (173 mg, 61%) als ein hellgelbes, dickes Öl erhielt.
    IR (unverdünnt): 3333, 1612 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–7,10 (7H, m), 6,55 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,22 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,20 (3H, m), 1,05 (3H, m).
    13C-NMR (CDCl3): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8, 110,6, 63,0, 52,2, 49,8, 43,1, 38,9, 32,4, 14,1, 12,8.
  • Figure 00250001
  • (ii) Darstellung von 3-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 11)
    Figure 00260001
  • Eine Mischung von 3-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 10) (360 mg, 0,98 mmol), Ph3Bi (1,10 g, 2,50 mmol) und Cu(OAc)2 (0,45 g, 2,48 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 12 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Eine weitere Portion Cu(OAc)2 (0,45 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde weitere 12 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es wurde mit Wasser (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands (9:1 EtOAc/Heptan) lieferte die Titelverbindung 11 (255 mg, 59%) als ein hellgelbes, dickes Öl.
    IR (unverdünnt): 3056, 3010, 2937, 2810, 1629 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–6,60 (14H, m), 3,80 (1H, m), 3,43 (4H, bs), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9, 119,7, 117,5, 116,5, 62,9, 55,3, 53,2, 43,0, 39,0, 30,6, 14,0, 12,7.
  • Figure 00270001
  • BEISPIEL 10 Darstellung von N,N-Diethyl-3-[N-(4-piperidinyl)anilino]benzamid (Verbindung 12)
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von 3-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 11) (102 mg, 0,23 mmol) in EtOH (15 ml) wurde 2 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(OH)2 auf Aktivkohle bei 40 psi hydriert. Die Mischung wurde über Celite® filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (9:1:0,5 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 12 (50 mg, 81%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl erhielt.
    IR: (HCl-Salz, unverdünnt) 3421, 1597, 1494 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,80–6,50 (9H, m), 4,00 (1H, m), 3,21 (2H, bs), 3,30 (2H, m), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,17 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,0, 143,7, 140,7, 138,0, 129,5, 129,2, 128,2, 124,5, 119,7, 117,9, 116,5, 53,2, 43,1, 41,1, 39,0, 28,7, 14,0, 8,9.
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu einer eiskalten, verdünnten Lösung von HCl in Ether gab.
  • Figure 00280001
  • BEISPIEL 11 (i) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 13)
    Figure 00280002
  • Ti(O-i-Pr)4 (2,2 ml, 7,45 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 4-Amino-(N,N-diethyl)benzamid (0,36 g, 1,87 mmol) und 1-Benzyl-3-piperidon (0,70 g, 3,69 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (15 ml) und NaBH4 (0,21 g, 5,55 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 2M NH4OH (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3×15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger HCl (2×20 ml) gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte wurde mit 2N NaOH auf 10 eingestellt, und es wurde mit CH2Cl2 (3×10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (9:1:0,1 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 13 (0,32 g, 47%) als ein hellgelbes, dickes Öl erhielt.
    IR (unverdünnt): 3320, 1736, 1608 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,20 (7H, m), 6,50 (2H, m), 4,22 (1H, bs), 3,60–3,30 (7H, m), 2,60 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (6H, m).
    13C-NMR (CDCl3): 171,7, 147,9, 138,1, 128,7, 128,4, 128,1, 126,9, 124,9, 112,1, 63,0, 58,6, 53,5, 48,3, 41,4, 28,6, 22,3, 13,4.
  • Figure 00290001
  • (ii) Darstellung von 4-[N-(Benzyl-3-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 14)
    Figure 00290002
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 13) (0,29 mg, 0,79 mmol), Ph3Bi (0,87 g, 1,98 mmol) und Cu(OAc)2 (0,36 g, 1,98 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 12 Stunden lang auf erhitzt 110°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstand (9:1 EtOAc/Heptan) lieferte die Titelverbindung 14 (0,24 g, 67%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl.
    IR (unverdünnt): 3056, 3012, 2938, 2800, 1613, 1492 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–7,10 (10H, m), 6,95 (2H, d), 6,55 (2H, d), 4,05 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,38 (4H, bs), 3,19 (1H), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80–1,60 (4H, m), 1,12 (6H, m).
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu einer eiskalten, verdünnten Lösung von HCl in Ether gab.
    13C-NMR (CDCl3): 171,4, 148,8, 143,4, 138,2, 129,3, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,8, 126,8, 125,3, 123,9, 115,7, 62,9, 57,2, 54,4, 53,2, 42(b), 29,8, 25,9, 13,4 (b).
  • Figure 00300001
  • BEISPIEL 12 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(3-piperidinyl)-anilino]benzamid (Verbindung 15)
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 4-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 14) (0,28 g, 0,63 mmol) in EtOH (10 ml) wurde 6 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(OH)2 auf Aktivkohle bei 30 psi hydriert. Die Mischung wurde über Celite® filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, 9:1:0 bis 9:1:0,5 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 15 (80 mg, 36%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl erhielt.
    IR: (unverdünnt) 3300–3500, 1609, 1464 cm–1
    1H-NMR (CDCl3): 7,35 (2H, m), 7,18 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,56 (2H, m), 4,30 (1H, bs), 4,0 (1H, m), 3,38 (4H, bs), 2,95 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,15 (2H, m), 1,10 (6H, m).
    13C-NMR (CDCl3): 171,3, 148,5, 142,8, 129,3, 128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 115,4, 54,1, 49,3, 45,4, 44-38(b), 29,9, 25,6, 13,3 (b).
  • Figure 00310002
  • BEISPIEL 13 (i) Darstellung von 3-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 16)
    Figure 00320001
  • Ti(O-i-Pr)4 (6,2 ml, 21,0 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 3-Amino-(N,N-diethyl)benzamid (1,0 g, 5,2 mmol) und 1-Benzyl-3-piperidon (2,0 g, 10,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (30 ml) und NaBH4 (0,60 g, 15,9 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 2M NH4OH (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3×25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger HCl (2×25 ml) gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte wurde mit 2N NaOH auf 10 eingestellt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 (3×25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über NaSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (9:1:0,1 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 16 (1,10 g, 58%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl erhielt.
    IR (unverdünnt): 3327, 1606, 1440 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–7,00 (7H, m), 6,60–6,40 (2H, m), 4,20 (1H, bs), 3,50 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 2,60 (1H, m), 2,40–2,20 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,4, 146,9, 138,1, 137,9, 128,9, 128,6, 127,9, 126,7, 114,1, 113,5, 110,4, 62,8, 58,5, 53,3, 48,3, 42,9, 38,7, 28,6, 22,2, 13,9, 12,6.
  • (ii) Darstellung von 3-[N-(1-Benzyl-3-Piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 17)
    Figure 00330001
  • Eine Mischung von 3-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 16) (0,25 g, 0,68 mmol), Ph3Bi (0,75 g, 1,70 mmol) und Cu(OAc)2 (0,31 mg, 1,70 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 14 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands (9:1 EtOAc/Heptan) lieferte die Titelverbindung 17 (0,16 g, 52%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl.
    IR (unverdünnt): 3010, 2930, 1630, 1610 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–6,60 (14H, m), 4,05 (1H, m), 3,45 (4H, bs), 3,18 (2H, m), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80–1,60 (4H, m), 1,18 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,3, 147,1, 144,5, 138,3, 138,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,1, 126,9, 125,9, 123,7, 119,8, 117,8, 116,9, 63,0, 57,5, 54,4, 53,2, 43,1, 39,0, 29,9, 25,0, 14,1, 12,8.
  • Figure 00340001
  • BEISPIEL 14 Darstellung von N,N-Diethyl-3-[N-(3-piperidinyl)anilino]benzamid (Verbindung 18)
    Figure 00340002
  • Eine Lösung von 3-[N-(1-Benzyl-3-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 17) (50 mg, 0,11 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 6 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(OH)2 auf Aktivkohle bei 30 psi hydriert. Die Mischung wurde über Celite® filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, 9:1:0 bis 9:1:0,5 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 18 (15 mg, 36%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–6,60 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,40 (2H, bs), 3,15 (3H, m), 2,50 (2H, m), 1,80 (2H), 1,20 (2H, m), 1,18 (3H, bs), 0,95 (3H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,2, 146,9, 144,0, 138,0, 129,4, 126,4, 124,3, 119,7, 117,8, 116,5, 54,1, 45,1, 43,1, 39,0, 30,0, 14,0, 12,7.
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu einer eiskalten, verdünnten Lösung von HCl in Ether gab.
    IR: (unverdünnt) 3412, 1598, 1493 cm–1.
  • Figure 00350001
  • BEISPIEL 15 (i) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 19)
    Figure 00350002
  • Ti(O-i-Pr)4 (3,1 ml, 10,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 4-Amino-(N,N-diethyl)benzamid (0,50 g, 2,51 mmol) und 1-Benzyl-3-pyrrolidon (0,85 ml, 5,30 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (30 ml) und NaBH4 (0,30 g, 8,00 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 2M NH4OH (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger HCl (2×20 ml) gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte wurde mit 2N NaOH auf 10 eingestellt, und es wurde mit CH2Cl2 (3×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, 9:1:0,5 bis 9:0:1 EtOAc/Heptan/Et3N), wodurch man die Titelverbindung 19 (0,40 g, 44%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl erhielt.
    IR (unverdünnt): 3322, 1609, 1527, 1455 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–7,10 (7H, m), 6,60–6,40 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,35 (4H, bs), 2,70 (2H, m), 2,50–2,35 (2H, m), 2,25 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,15 (6H, bt).
    13C-NMR (CDCl1): 171,4, 148,2, 138,4, 128,5, 128,2, 128,1, 126,7, 126,1, 113,8, 112,1, 60,5, 59,9, 52,5, 51,9, 41(b), 32,2, 13,3.
  • (ii) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 20)
    Figure 00370001
  • Eine Mischung von 4-[N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 19) (0,40 g, 1,14 mmol), Ph3Bi (1,25 g, 2,84 mmol) und Cu(OAc)2 (0,52 g, 2,86 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 16 Stunden lang auf 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Celite® filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands (95:5 EtOAc/MeOH) lieferte die Titelverbindung 20 (19 g, 40%) als ein hellgelbes, zähflüssiges Öl.
    1H-NMR (CDCl3): 7,40–7,18 (10H, m), 7,05 (2H, m), 6,70 (2H, m), 4,57 (1H, m), 3,60 (1H, bd), 3,40 (5H, m), 2,80 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,18 (6H, bs).
    13C-NMR (CDCl3): 171,4, 149,3, 145,2, 138,9, 129,4, 128,4, 128,1, 128,0, 127,7, 127,2, 126,7, 125,0, 117,1, 60,3, 58,3, 57,8, 53,0, 41(b), 29,5, 13,4.
  • Eine analytische Probe wurde als Hydrochlorid erhalten, indem man eine Lösung der freien Base in Ether zu einer eiskalten, verdünnten Lösung von HCl in Ether gab.
    IR (unverdünnt): 3430, 1610, 1457 cm–1.
  • Figure 00380001
  • BEISPIEL 16 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(3-pyrrolidinyl)anilino]benzamid (Verbindung 21)
    Figure 00380002
  • Eine Mischung von Verbindung 20 (90 mg, 0,2105 mmol), NH4O2CH (27 mg, 0,4282 mmol) und einer katalytischen Menge an 10% Pd/C in MeOH (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man eine rohe Probe erhielt, die mittels MPLC (100:0 bis 9:1 CH2Cl2: MeOH (10% TEA) an Kieselgel 60) zur Titelverbindung 21 (30 mg, 42%) aufgereinigt wurde, die als ein hellgelbes, dickes Öl erhalten wurde.
    IR (HCl-Salz, Film) v: 3428 (NH), 1607 (CONEt2) cm–1.
    1H-NMR (freies Amin, 400 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (6H, m, 2×CH2CH3), 1,90 (1H, m, ArNCHCH(CH)CH2), 2,30 (1H, m, ArNCHCH(CH)CH2), 2,58 (2H, m, ArNCHCH2CH2N), 2,95 (1H, m, NHCH(CH)CH2), 3,23 (1H, m, NHCH(CH)CH2), 3,40 (4H, bs, 2×CH2CH3), 4,70 (1H, m, ArNCH), 6,68 (2H, m, Ar), 7,02 (2H, m, Ar), 7,22 (3H, m, Ar), 7,38 (2H, m, Ar).
    13C-NMR (freies Amin, 100 Hz, CDCl3) d: 13,4, 29,7, 41,9, 54,6, 57,9, 59,3, 117,5, 125,5, 127,9, 128,0, 129,7, 144,8, 149,2, 171,2.
  • Elementaranalyse: Ber. für C21H29N3OCl2. 1,5H2O: C, 57,66; H, 7,37; N, 9,61. Gefunden: C, 57,86; H, 7,38; N, 9,03.
  • BEISPIEL 17 (i) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzolsulfonamid (Verbindung 22)
    Figure 00390001
  • Ti(O-i-Pr)4 (2,10 ml, 7,10 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 4-Amino-(N,N-diethyl)benzolsulfonamid (0,81 g, 3,55 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (0,99 ml, 5,32 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei 40°C ultraschallbehandelt und 18 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die dunkle Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit EtOH (15 ml) und dann mit NaBH4-Pellets (0,5 g, 13,2 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 1M NH4OH (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaHCO3 (aq., gesättigt, 25 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis Me2CO), wodurch man die Titelverbindung 22 (0,91 g, 46%) als einen beigefarbenen Feststoff erhielt.
    IR (KBr): 2942, 1560, 1520, 1321, 1146, 920 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3): 7,55 (d, 2H), 7,34–7,23 (m, 5H), 6,54 (d, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,29 (breites, 1H), 3,17 (q, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 150,2, 138,2, 129,1, 129,0, 128,2, 127,0, 126,8, 63,0, 52,1, 49,6, 41,9, 32,2, 14,1.
  • (ii) Darstellung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzolsulfonamid (Verbindung 23)
    Figure 00400001
  • Eine Mischung von 4-[N-(Benzyl-4-piperidinyl)amino]-N,N-diethylbenzolsulfonamid (Verbindung 22) (0,44 g, 1,10 mmol), Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmol) und Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol) in PhMe (20 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmol) und Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und dann mit Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmol) und Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol) versetzt. Nach 24 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit 1M NH4OH (5 ml) gequencht. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite® filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die tiefblaue wäßrige Phase wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Gradient, PhMe bis Me2CO), wodurch man die Titelverbindung 23 (50 mg, 10%) als ein braunes Öl erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): 7,51 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30–7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 3,86 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,18 (q, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
    13C-NMR (CDCl3): 151,8, 141,5, 138,1, 131,1, 129,9, 129,1, 128,6, 128,1, 127,5, 127,0, 125,9, 112,7, 63,0, 55,8, 53,1, 42,0, 30,6, 14,2.
  • Aufreinigung durch HPLC (LiChroPrep RP-18, Elution mit zunehmenden Mengen an 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/H2O) lieferte eine analytische Probe als einen weißen Feststoff.
    IR (KBr): 3433, 1677, 1586, 1496, 1324, 1196, 1148, 719 cm–1.
  • Figure 00410001
  • BEISPIEL 18 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[N-(4-piperidinyl)anilino]benzolsulfonamid (Verbindung 24)
    Figure 00420001
  • Chlorameisensäure-1-chlorethylester (10 μl, 0,1 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-[N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)anilino]-N,N-diethylbenzolsulfonamid (Verbindung 23) (19 mg, 40 μmol) in Toluol (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und eingeengt. Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (5 ml) und 1M NH4OH (5 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit H2O (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC (LiChroPrep RP-18, Elution mit zunehmenden Mengen an 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/H2O) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung 24 (13 mg, 84%) wurde als Trifluoracetat erhielt.
    IR (KBr): 3420, 1658, 1199, 1146, 714 cm–1.
    1H-NMR (CD3OD: δ: 7,66–7,63 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,35–3,23 (m, 6H), 2,34 (d, 2H), 1,73 (q, 2H), 1,19 (t, 6H).
    13C-NMR (CD3OD) δ: 153,4, 142,4, 132,8, 131,7, 130,1, 129,7, 128,8, 114,4, 53,6, 45,2, 43,6, 29,2, 14,9.
  • Figure 00430001
  • Die beste zur Zeit bekannte Weise, die Erfindung durchzuführen, ist es, die Verbindungen von Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 17 und 18 zu verwenden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intrazerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
  • Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
  • Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyzeriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glucaptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die Hydrochloride, Trifluoracetate und Bitartrate.
  • Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zu Flüssigkeit aus Zusammensetzungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • A) IN-VITRO-MODELL
  • Zellkultur
  • Humane 293S-Zellen, die klonierte humane μ-, δ- und κ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent waren, wurden in Suspension bei 37°C und 5% CO2 in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthielten, herangezogen.
  • Membranzubereitung
  • Die Zellen wurden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0,1 mM zugesetzt wurde) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wurde bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis zurückgelegt, und die Pellets wurden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen wurden vereinigt und 30 min bei 46000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets wurden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets wurden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen wurden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen wurden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit SDS bestimmt.
  • Bindungsassays
  • Die Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch ein 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A ohne DDT versetzt worden war) verdünnt. 100-μl-Aliquots (hinsichtlich der μg Protein, siehe Tabelle 1) wurden in eisgekühlte 12×75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden (siehe Tabelle 1) und 100 μl Testpeptide in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) wurden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen wurden gevortext und 60–75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden waren, gewaschen wurden. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wurde mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6–7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet wurden. Die Filterplatten wurden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt.
  • Datenanalyse
  • Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testpeptiden wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten (nH) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot oder ReceptorFit berechnet. Die Ki-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC50 , Ki und nH angegeben.
  • Experimente zur Rezeptorabsättigung
  • Die Radioligand-Kδ-Werte wurden bestimmt, indem man die Bindungsassays auf Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden bei Konzentrationen im Bereich vom 0,2fachen bis zum 5fachen des geschätzten Kδ (bis zum 10fachen Wert, wenn die erforderlichen Mengen an Radioligand nicht unpraktisch sind) durchführt. Die spezifische Radioligandenbindung wurde in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. Die Werte für Kδ und Bmax aus den einzelnen Experimenten wurden aus den nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenen (B) gegenüber nM freien (F) Radioliganden von einem individuellen gemäß einem Ein-Stellen-Modell erhalten.
  • B) BIOLOGISCHES MODELL (IN-VIVO-MODELL)
  • DURCH FREUNDS KOMPLETTES ADJUVANS (FKA) UND EINE MANSCHETTE UM DEN ISCHIASNERV INDUZIERTE MECHANOALLODYNIE IN RATTEN
  • Tiere
  • Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, St-Constant, Kanada) verwendet, die zum Zeitpunkt der Operation ein Gewicht von 175–200 g aufwiesen. Die Tiere wurden in Dreiergruppen in thermostatisch auf 20°C temperierten Räumen mit einem 12:12-Stunden Hell-Dunkel-Zyklus untergebracht und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Nach der Ankunft konnten sich die Tiere vor der Operation wenigstens zwei Tage lang akklimatisieren. Die Experimente hatten die Zustimmung der zuständigen Kommission für medizinische Ethik bei Tierversuchen.
  • EXPERIMENTELLES VERFAHREN
  • FREUNDS KOMPLETTES ADJWANS
  • Die Ratten wurden zunächst in einer Halothan-Kammer betäubt, worauf 10 μl FKA s.c. in die Dorsalregion der linken Pfote zwischen der zweiten und der dritten Zehe von außen injiziert wurden. Anschließend konnten sich die Tiere unter Beobachtung in ihren Hauskäfigen von der Narkose erholen.
  • MANSCHETTE UM DEN ISCHIASNERV
  • Die Tiere wurden nach der Methode von Mosconi und Kruger (1996) vorbereitet. Die Ratten wurden mit einer Mischung von Ketamin und Xylazin i.p. (2 ml/kg) betäubt und auf ihre rechte Seite gelegt, und über und entlang der Achse des lateralen Aspekts des linken Oberschenkelknochens wurde ein Einschnitt gemacht. Durch Auseinanderziehen der Muskeln des oberen Quadrizeps wurde der Ischiasnerv freigelegt, und um den Nerv wurde eine Plastikmanschette (PE-60-Schlauch, 2 mm lang) gelegt. Die Wunde wurde dann in zwei Schichten mit 3-0-Vicryl- und Seidennähten verschlossen.
  • BESTIMMUNG DER MECHANOALLODYNIE MIT DEM VON-FREY-TEST
  • Der Test wurde zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten wurden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubte, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10–15 min eingewöhnen konnten. Bei der getesteten Region handelte es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, I11., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wurde von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wurde ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wurde als zweideutige Reaktion betrachtet, und diesen Fällen wurde der Stimulus wiederholt.
  • TESTVERFAHREN
  • In der mit FKA behandelten Gruppe wurden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet, und die Tiere aus der Gruppe mit den Manschetten um den Ischiasnerv wurden am Tag 7 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wurde mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli wurden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kam es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wurde, so wurde ein stärkerer Stimulus präsentiert; wurde die Pfote zurückgezogen, so wurde der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwertberechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wurde, wenn die erste Reaktionsveränderung auftrat, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wurde. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fielen, wurden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wurde tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, O = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei dem es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Formel:
    Figure 00510001
    interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist
    δ = 0,224.
  • Die Von-Frey-Schwellenwerte wurden gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wurde die folgende Gleichung angewendet:
  • Figure 00520001
  • VERABREICHUNG VON TESTSUBSTANZ
  • Vor dem Von-Frey-Test wurde den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal, intravenös oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtete sich nach der Art der Testverbindung.

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00530001
    wobei m für 0 oder 1 steht; n für 1 oder 2 steht; R1 aus Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl; C3-C8-Cycloalkyl; C4-C8-(Alkyl-cycloalkyl), wobei Alkyl für C1-C2-Alkyl und Cycloalkyl für C3-C6-Cycloalkyl steht; Benzyl;
    Figure 00530002
    wobei G für eine hydroaromatische oder eine heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen steht, und wobei die Heteroatome aus O, S und N ausgewählt sind; und
    Figure 00530003
    wobei n=0 oder 1; C6-C10-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen, ausgewählt aus C, S, N und O; wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, (CH2)pCF3, Halogen, CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)pNR5R4, (CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, (CH2)pSO2R5 und (CH2)pSO2NR5 substituiert sein können, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und p für 0, 1 oder 2 steht; (C1-C2-Alkyl)–(C6-C10-aryl); oder (C1-C2)-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroaryleinheiten 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen, und wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3 CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)qNR5R4, (CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, (CH2)qSO2R5, (CH2)qSO2NR5, und (CH2)qOR4 substituiert sein können, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und q für 0, 1 oder 2 steht; ausgewählt ist; A für
    Figure 00540001
    steht; wobei R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und wobei die Phenylringe der jeweiligen A-Substituenten gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten Z1 und Z2, die jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, CH3, (CH2)rCF3, Halogen, CONR2R3, CO2R2, COR2, (CH2)rNR2R3, (CH2)rCH3(CH2)rSOR2, (CH2)rSO2R2 und (CH2)rSO2NR2R3 ausgewählt sind, substituiert sein können, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander wie oben für R1 definiert sind und wobei r für 0, 1 oder 2 steht; X für O, S oder NR19 steht, wobei R19 wie für R1 definiert ist, B für eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, heteroaromatische, hydroaromatische oder heterohydroaromatische Einheit mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O, gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, (CH2)tCF3, Halogen, (CH2)tCONR5R4, (CH2)tNR5R4, (CH2)tCOR5, (CH2)tCOOR5, OR5, (CH2)tSOR5, (CH2)tSO2R5 und (CH2)tSO2NR5R4 steht, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander wie für R1 definiert sind; und t für 0, 1, 2 oder 3 steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I).
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 aus Benzyl;
    Figure 00550001
    wobei G für eine hydroaromatische oder eine heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen steht und wobei die Heteroatome aus O, S und N ausgewählt sind; und
    Figure 00560001
    ausgewählt ist; und wobei n = 0 oder 1; A aus einem der Reste
    Figure 00560002
    wobei R6, R7, R8, R9, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig wie oben für R1 definiert sind und Z1, Z2 und X jeweils unabhängig voneinander wie oben definiert sind; B aus Phenyl, Naphtyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrryl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Indazolinyl ausgewählt ist, wobei diese Reste jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH3, CF3, Halogen, –(CH2)tCONR5R4, –(CH2)tNR5R4, –(CH2)tCOR5, –(CH2)tCO2R5 und OR5 substituiert sind, wobei t für 0 oder 1 steht, und wobei R4 und R5 wie für R1 definiert sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 für (C1-C2-Alkyl)phenyl oder Wasserstoff steht; A für
    Figure 00570001
    wobei R6, R7, R8, R9 jeweils für eine Ethylgruppe stehen; und Z1 und Z2 wie oben definiert sind; B für Phenyl oder Naphthalinyl steht; und m und n jeweils für 1 stehen, oder m für 1 steht und n für 0 steht.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen
    Figure 00570002
    Figure 00580001
    Figure 00590001
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Hydrochlorid-, Bitartrat- oder Trifluoracetatsalze.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Therapie.
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Schmerzen handelt.
  8. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf gastrointestinale Erkrankungen abzielt.
  9. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf Rückenmarksverletzungen abzielt.
  10. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf Erkrankungen des sympathischen Nervensystems abzielt.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–5, weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass sie isotopenmarkiert sind.
  15. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1.
  16. Diagnostisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man (i) ein Keton der Formel (IV)
    Figure 00610001
    wobei R1, m und n wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind, einer reduktiven Aminierung mit einem substiutierten Arylamin der Formel (V) W–NH2 (V)wobei W wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, unterzieht, wodurch man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00610002
    erhält, wobei R1, m und n wie oben in Formel (I) definiert sind und W für A oder B wie oben in Formel (I) definiert steht; (ii) R1 und W in Formel (II) gegebenenfalls nach oder während der Darstellung von (II) aus (IV) und (V) modifiziert; (iii) die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (II) einer Arylierung durch Umsetzung mit einem Arylierungsmittel der Formel (III) W – Z (III)wobei W für A oder B wie oben in Formel (I) definiert steht und Z für einen geeigneten Substituenten steht, unterzieht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 erhält; und (iv) R1 und die Substituenten an A und B gegebenenfalls weiter modifiziert.
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