JP2001509507A - ５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体 - Google Patents

５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体

Info

Publication number
JP2001509507A
JP2001509507A JP2000502034A JP2000502034A JP2001509507A JP 2001509507 A JP2001509507 A JP 2001509507A JP 2000502034 A JP2000502034 A JP 2000502034A JP 2000502034 A JP2000502034 A JP 2000502034A JP 2001509507 A JP2001509507 A JP 2001509507A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
phenyl
benzyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000502034A
Other languages
English (en)
Inventor
ペバレツロ，パオロ
ジヨルダーニ，アントニオ
ビラ，マニユエラ
スペチヤル，カーメラ
バラジ，マリオ
Original Assignee
フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー filed Critical フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Publication of JP2001509507A publication Critical patent/JP2001509507A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＳＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル又はＣ２〜Ｃ６アシルである）であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ １〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェニルであり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及びＲ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）である）であるか又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を形成する］の５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体及びその薬物的に許容される塩は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾー
ル誘導体、その製造方法、それを含有する薬物組成物及び治療に於けるその使用
に関する。
【０００２】 本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）、即
ち、キヌレニンの代謝経路に含まれる酵素の阻害剤である。
【０００３】 キヌレニン経路を通して、トリプトファン代謝が、図１に示されるように、一
方で３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＯＨＫＹＮ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）
の両方を、そして他方でキヌレン酸（ＫＹＮＡ）を生成させることがよく知られ
ている。（図１に対する凡例を、本明細書の実験の部の最後の頁に示す）。
【０００４】 ＫＹＮＡ及びＱＵＩＮの両方は、生物学的活性を有することが知られている。
特にＫＹＮＡは、神経保護特性を有しており（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９
０年、第１０巻、第２９６５−２９７３頁）、一方、ＱＵＩＮは、種々の神経学
的傷害の病因に係わる強力な神経毒である（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、１９８４年、
第３５巻、第１９−３２頁；Ｎａｔｕｒｅ、１９８６年、第３２１巻、第１６８
−１７１頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３年、第２１９巻、第３１６−３１８頁）
。
【０００５】 ＱＵＩＮの濃度上昇がまた、後天性免疫不全症候群（エイズ）を含む多くの感
染及び炎症疾患を伴う神経学的傷害に応答性であることも示された（Ａｎｎ．Ｎ
ｅｕｒｏｌ．、１９９１年、第２９巻、第２０２−２０９頁）。
【０００６】 ３−ＯＨＫＹＮ及びＱＵＩＮの生産を阻止するか又はＫＹＮＡ生産を増加させ
て、ＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを変えることを目標とする主な戦略の一つは、
その間にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼが特に関係しているキヌレニン（Ｋ
ＹＮ）経路の重要な酵素の阻害を引き起こす。
【０００７】 従って、該酵素の阻害を可能にする化合物の、治療に於ける要求が存在する。
【０００８】 我々は、驚くべきことに、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活
性を有している５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾ
ールの幾つかの誘導体が、このような要求を実現することを見出した。
【０００９】 従って、本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用する
ための、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】 ［式中、同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＳＯＲ４又は
ＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）（式
中、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル
又はＣ２〜Ｃ６アシルである）であり、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェ
ニルであり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベ
ンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、
独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及び
Ｒ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）で
あり、その際Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキ
ルである）であるか又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を
形成する］ の５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体で
ある化合物又はその薬物的に許容される塩を提供する。
【００１１】 本明細書の説明に於いて、式（Ｉ）の化合物のアルキル基及びアルコキシ基は
、分枝鎖基又は直鎖基であってよい。
【００１２】 Ｃ１−Ｃ６アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロ
ピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ１−Ｃ４アル
キル基が含まれる。
【００１３】 Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ又はエトキシのようなＣ １ −Ｃ４アルコキシ基が含まれる。
【００１４】 Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基の代表的な例には、メチルチオ又はエチルチオ基の
ようなＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が含まれる。
【００１５】 Ｃ１−Ｃ６アシル基の代表的な例には、アセチル又はプロピオニルのようなＣ １ −Ｃ４アシル基が含まれる。
【００１６】 Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基の代表的な例には、メトキシカルボニル又
はエトキシカルボニル基のようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基が含まれる
。
【００１７】 ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素であり、塩素又はフッ素が特
に好ましい。
【００１８】 式（Ｉ）の化合物の薬物的に許容される塩は、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル
酸との酸付加塩並びに無機塩基、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金
属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムの水酸化物
、炭酸塩若しくは重炭酸塩又は有機塩基、例えば、非環式若しくは環式アミン、
好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
若しくはピペリジンとの塩である。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物は、非対称炭素原子を有していてよく、それ故ラセミ混合物
として又は個々の光学異性体として存在してよい。更に、本発明の化合物はまた
、（Ｅ）若しくは（Ｚ）異性体として又はこれらの混合物として存在してもよい
。
【００２０】 従って、式（Ｉ）の化合物の、全ての可能な異性体及びそれらの混合物の並び
に代謝物及び薬物的に許容される生物前駆体（あるいは、プロドラッグとして知
られている）のキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての使用も、本発
明の範囲内である。
【００２１】 本発明は更に、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する薬物の製
造に於ける、前記定義されたような式（Ｉ）の５−（３−フェニル−３−オキソ
−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体又はその薬物的に許容される塩の使用
を提供する。
【００２２】 上記の式（Ｉ）の化合物の中で、幾つかの５−（３−フェニル−３−オキソ−
プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体は、新規である。
【００２３】 それ故、本発明は更に、式（Ｉａ）：
【００２４】
【化６】 ［式中、同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＳＯ
Ｒ４又はＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ５Ｒ ６ ）（式中、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ホルミル又はＣ２〜Ｃ６アシルである）であり、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェ
ニルであり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベ
ンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、
独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及び
Ｒ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）で
あり、その際Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキ
ルである）であるか又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を
形成する］ の５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体で
ある化合物又はその薬物的に許容される塩を提供する。
【００２５】 また、式（Ｉａ）の化合物について、他に特定しない限り、用語アルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アシル若しくはアルコキシカルボニル基又はハロゲン
原子によって、我々は、式（Ｉ）の化合物について前記した基を意図する。
【００２６】 同様に、式（Ｉａ）の化合物の全ての可能な光学的又は幾何学的異性体（Ｅ、
Ｚ）並びに薬物的に許容される塩が、本発明の範囲内である。
【００２７】 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉａ）［式中、 同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、トリフル
オロメチルであり、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジル、フェ
ニルであり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベ
ンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、
独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及び
Ｒ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）で
あり、その際Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）である
か又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を形成する］の化合
物及びその薬物的に許容される塩である。
【００２８】 この種類の中のなお更に好ましい化合物は、Ｒ及びＲ１が共にハロゲン原子で
ある式（Ｉａ）の化合物である。
【００２９】 単一の（Ｅ）若しくは（Ｚ）異性体又はそれらの混合物として、単一の光学異
性体又はそれらの混合物として及び適切なときはいつでも、薬物的に許容される
塩の形での、本発明の好ましい化合物の例は下記の化合物である。 ５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラ
ゾール； ５−［３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
ール； ５−［３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
ール； ５−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テ
トラゾール； ５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−
テトラゾール； ５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピ
ル］−１Ｈ−テトラゾール； １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−シクロプロパン； １−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−シクロプロパン。
【００３０】 本発明の式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の全グループは、特に、キ
ヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として治療的に活性な物質であり、
それ故、例えば、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び
その他の関連する神経変性傷害を含む神経病理学的過程の予防及び／又は治療で
有用である。
【００３１】 このように、本発明のさらなる目的は、治療的に有効量の式（Ｉａ）の化合物
を含有する薬物組成物である。
【００３２】 本発明はまた、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を必要とする、ヒト
を含む哺乳動物の治療方法であって、それに治療的に有効量の前記定義された通
りの式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩を投薬することを含む方法
を提供する。
【００３３】 本発明の目的物である式（Ｉａ）の化合物及びその塩は、例えば、 ａ）式（ＩＩ）：
【００３４】
【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである） の化合物を、トリアルキル錫アジドと反応させること又は ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りであり、Ｒ１２は置換さ
れたベンジル基である） の化合物を、適切な加水分解剤と反応させること及び ｃ）所望により、式（Ｉａ）の化合物を薬物的に許容される塩に転化させること
を含む方法によって得ることができる。
【００３６】 上記の方法変形ａ）及びｂ）は、当該技術分野で公知の方法によって実施する
ことができる類似方法である。
【００３７】 式（ＩＩ）の化合物とトリアルキル錫アジドとの反応は、例えば、トルエンの
ような適切な溶媒中で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲内の温度で、約１時間〜
１０日間、トリ（ｎ−ブチル）錫アジドを使用することによって実施できる。
【００３８】 このようにして得られた式（Ｉａ）の化合物の任意の塩形成並びに酸付加塩の
対応する遊離化合物への転化及び異性体の混合物の単一異性体への分離は、全て
従来の方法によって行うことができる。
【００３９】 前記のように、本発明の化合物（Ｉａ）は、非対称炭素原子及び（Ｅ、Ｚ）異
性を有する。従って、これらは、続いて一般的な方法によって分離されるべき混
合物として又は公知の立体特異方法によって単一異性体化合物として製造するこ
とができる。
【００４０】 前記定義された通りの式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）：
【００４１】
【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである） の化合物を、例えば、塩化ホスホリルのような適切な脱水剤と、ＤＭＦのような
適切な溶媒中で、適切な温度、例えば−２０℃〜１００℃で、１〜２４時間から
なる時間反応させることによって得ることができる。
【００４２】 更に、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００４３】
【化１０】 （式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、通常メトキシ基である） の対応する化合物を、アンモニアと、１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中
で、適切な温度、例えば−２０℃〜１００℃で、適切な時間、例えば１時間〜数
日間反応させることによって得ることができる。
【００４４】 出発物質としての式（Ｖ）の化合物は、公知の化合物であるか又は公知の方法
によって容易に製造することができる。
【００４５】 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００４６】
【化１１】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである） の化合物を、１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で、適切な温度、例えば
７８℃〜１８０℃で、適切な時間、例えば１時間〜数日間加熱することによって
製造することができる。
【００４７】 式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００４８】
【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１３は前記定義された通りである） の化合物とアルカリ試薬との反応を含む多段方法によって得ることができる。
【００４９】 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化１３】 （式中、Ｒ３及びＲ１３は前記の意味を有する） の化合物を、式（ＩＸ）：
【００５１】
【化１４】 （式中、Ｘはハロゲン原子である） の化合物と反応させることによって得ることができる。
【００５２】 式（ＶＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、塩基性加水
分解により、即ち、適切な温度、例えば０℃〜５５℃で、適切な時間、例えば２
〜２４時間、水酸化アルカリ金属のアルコール性溶液、典型的に適切なアルコー
ル性媒体、即ちメタノール中の水酸化ナトリウム溶液を使用することによって達
成することができる。
【００５３】 式（ＶＩＩ）の化合物を得るための、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の
化合物との反応は、−２０℃〜７８℃の範囲内の温度で、１〜４８時間の範囲内
の時間、アルカリアルコラート、例えばナトリウムエチラートの無水溶液を使用
することによって達成することができる。
【００５４】 式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物は、公知の化合物であるか又
は公知の方法により容易に製造することができる。
【００５５】 方法変形ｂ）による式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）：
【００５６】
【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する） の化合物を、アジ化アルカリと反応させることを含む多段方法によって得ること
ができる。
【００５７】 式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【００５８】
【化１６】 （式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記定義された通りである） の化合物から、一般式（ＸＩＩ）： Ｒ３−Ｍ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ３は前記の意味を有し、Ｍは、水素原子又はリチウム若しくはナトリ
ウムのようなアルカリ金属である） の適切な誘導体で処理することによって得ることができる。
【００５９】 式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【００６０】
【化１７】 （式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する） の対応する化合物のアミド化によって得ることができる。
【００６１】 式（ＩＩＩ）の化合物への式（Ｘ）の化合物の転化は、例えば、ＤＥＡＤ及び
トリフェニルホスフィンの存在下で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切な温
度、例えば−２０℃〜１１０℃で、例えば１時間〜数日間の範囲内の適切な時間
、アジドトリメチルシランを使用することにより達成することができる。
【００６２】 式（Ｘ）の化合物への式（ＸＩ）の化合物の転化は、適切な溶媒、例えばＴＨ
Ｆ中で、適切な温度、例えば−７８℃〜１１０℃で、０．５〜４８時間の範囲内
の適切な温度で達成することができる。
【００６３】 式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の転化は、ジクロロ
メタンのような適切な溶媒中で、適切な温度、例えば−７８℃〜１１０℃で、適
切な時間、例えば１〜７２時間、４−メトキシベンジルアミンを使用することに
よって達成することができる。
【００６４】 式（ＸＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか
又は文献で報告されている公知の方法により製造することができる。
【００６５】 式（Ｉａ）の化合物の製造のための出発物質又は中間体中に、反応に於いて妨
害し得る官能基が存在するときはいつでも、該基を反応が起こる前に保護し、次
いで反応の最後に脱保護することが必要であることは当業者には明らかである。
【００６６】 例えば、ヒドロキシ、アミノ及び／又はカルボキシ基は、ペプチドの化学の一
般的に公知の技術により、保護し、次いで脱保護することができる。
【００６７】 本発明の目的である、式（Ｉａ）の化合物の製造について前記した方法を、式
（Ｉ）の化合物の全グループの製造に同様に適用できることもまた、当業者に明
らかである。薬理学 式（Ｉ）（この式は、式（Ｉａ）の化合物も包含する）の化合物は、キヌレニ
ン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性であり、それ故、興奮性アミノ
酸受容体及び／又は酸化性ストレスにより媒介される神経伝達の過剰の活性に起
因する、キノリン酸及び／又は３−ヒドロキシキヌレニンの錯乱した生成に関連
する神経病理学的過程の予防及び／又は治療で有用である。このような神経病理
学的過程の例は、例えば、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、オリーブ橋大脳萎縮症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、多発梗塞性痴
呆、大脳筋萎縮性側索硬化症、大脳虚血、大脳低酸素症、脊椎及び頭外傷並びに
てんかんによって起こされる痴呆様症候群を含む非アルツハイマー痴呆を含む、
神経変性病変である。
【００６８】 こうして、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とするヒト及
び動物は、それらに治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を投薬するこ
とを含む方法によって治療することができる。それによって、ヒト又は動物の状
態を改善することができる。
【００６９】 酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害に於ける本発明の化合物の効能
を、例えば、下記の方法に従ったラット肝ミトコンドリアエキス中で、Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９２年）、第２０５巻、第２５７−２
６２頁に記載された手順により評価した。
【００７０】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼについてのこのアッセイは、ヒドロキシル
化反応の間のトリチウム化水の酵素的合成を基礎にしている。活性炭による同位
体基質及びその代謝物の選択的吸着に続いて、放射能標識した水を定量した。
【００７１】 ラット肝ミトコンドリアエキスを、このアッセイのための酵素製剤として使用
した。
【００７２】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性についてのこのアッセイは、３７℃で
３０分間実施した。１００ｍＬの全体積を有する反応混合物は、４４ｍｇの懸濁
エキス、１００ｍＭのトリス／Ｃｌ−緩衝液ｐＨ８．１、１０ｍＭのＥＤＴＡ、
１００ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＮＡＤＰＨ、０．０２５ｍＭのＬ−キヌレニ
ン、０．５ｍＣｉのＬ−（３，５−３Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／ミリモル）及
び１０ｍＬの異なった濃度の阻害剤溶液からなっていた。インキュベーションし
た後、１ｍＬの７．５％（Ｗ／ｖ）活性炭を添加することによって反応を終結さ
せ、撹拌し、７分間遠心分離した。
【００７３】 上澄み液の５００ｍＬのアリコートを、５ｍＬの液体シンチレーション中でシ
ンチレーション分光法によってカウントした。下記の表１に示したこれによるデ
ータは、本発明の代表的化合物、即ち５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール（内部コードＰ
ＮＵ−１６８７７８）の効能を明らかに示している。
【００７４】
【表１】 哺乳動物、例えばヒトに投薬するために適した用量レベルは、患者の年令、体
重、状態に及び投薬経路に依存する。例えば、経口投薬のために採用される用量
は、本発明の代表的化合物であるＰＮＵ−１６８７７８について、一日１〜５回
で、分量当たり約１０〜約５００ｍｇの範囲であってよい。
【００７５】 式（Ｉ）の化合物は、種々の剤形で、例えば、経口では錠剤、カプセル剤、糖
衣若しくはフィルムコーティング錠、水剤又は懸濁剤の形態で、直腸投与では坐
剤の形態で、非経口では、例えば、筋肉内に又は静脈内及び／若しくは鞘内及び
／若しくは髄腔内注射又は注入により投薬することができる。
【００７６】 本発明にはまた、薬物的に許容される賦形剤（坦体又は希釈剤であってよい）
と一緒にした、式（Ｉａ）の化合物又はその薬物的に許容される塩からなる薬物
組成物が含まれる。
【００７７】 本発明の化合物を含有する薬物組成物は、通常、従来の方法に従って製造され
、薬物的に適切な剤形で投薬される。
【００７８】 例えば、固体経口剤形には、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース
、デキストロース、サッカロース、スクロース、コーンスターチ又はジャガイモ
デンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば
デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース又はポリビニルピロリドン；分離剤、例えばデンプン、アルギン酸、アル
ギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ
ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；飽和剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ス
ルホン酸ラウリルのような湿潤剤；並びに一般的に、薬物配合物に一般的に使用
されている非毒性及び薬理学的に不活性の物質が含有されていてよい。該製剤は
、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコ
ーティング方法の手段によって製造することができる。
【００７９】 経口投薬用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよ
い。
【００８０】 シロップ剤には更に、坦体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び
／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールとサッカロースが含有され
ていてよい。
【００８１】 懸濁剤及び乳剤には、坦体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビ
ニルアルコールが含有されていてよい。
【００８２】 筋肉内注射用の懸濁剤及び溶液には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容され
る坦体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば
プロピレングリコール並びに所望により、適切な量のリドカイン塩酸塩が含有さ
れていてよい。静脈内注射又は注入用の水剤には、坦体として、例えば、滅菌水
若しくはプロピレングリコールが含有されていてよく又は好ましくは、これらは
滅菌水性等張食塩溶液の形態であってよい。坐剤には、活性化合物と一緒に、薬
物的に許容される坦体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンが含有されて
いてよい。
【００８３】 本発明を限定することなく本発明をより良く例示する目的で、下記の実施例を
示す。
【００８４】 実施例１ （Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピレン−１−カルボ
キサミドの製造 １，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾ
イル）−シクロプロピレン−１−カルボン酸メチル（３．５ｇ、１２．８２ミリ
モル）の溶液を、３０％アンモニア溶液（１４０ｍＬ）で処理した。室温で４８
時間後に、溶媒を真空下で除去し、得られた無色の固体を、イソプロピルアルコ
ールから結晶化させて、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロ
プロピレン−１−カルボキサミドを得た（２ｇ、６０％）（ｍ．ｐ．１８８〜１
９０℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．２（ｄ，１Ｈ，２’−
ＣＨ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，５’−Ｃ
Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３
．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．３２−２．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；
１．５−１．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）． 同様にして、下記の化合物を製造できる。 ４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド； ４−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド； ４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド。
【００８５】 実施例２ （Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピレン−１−カルボ
ニトリルの製造 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１１．６ミリモル）を、磁気撹
拌及び窒素雰囲気下に維持した、ピリジン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３，
４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピレン−１−カルボキサミド（２．０ｇ
、７．７５ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を８０℃で３時間放置した。冷
却した後、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を１Ｎ
塩酸（２×１００ｍＬ）、重炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）、食塩水（２×１
００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣
を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル０÷５を使用することによってフ
ラッシュクロマトグラフィー処理した。（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾ
イル）−シクロプロピレン−１−カルボニトリルを得た（１．１２ｇ、６０％）
（ｍ．ｐ．８６−８８℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｄ，１Ｈ，２’
−ＣＨ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．９（ｄ，１Ｈ，５’−Ｃ
Ｈ）；３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．４２−２．３（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ）；１．７５−１．４８（ｄｍ，２Ｈ，ＣＨ２）． 同様にして、下記の化合物を製造できる。 ４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル； ４−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル； ４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル。
【００８６】 実施例３ （Ｅ）−１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−シクロプロパンの製造 （Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピレン−１−カル
ボニトリル（１．１２ｇ、４．６５ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル錫アジド（１
．４７ｍＬ、５．３５ミリモル）及びトルエン（２５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲
気下で１５時間還流させた。この混合物を冷却し、トルエンを真空下で除去し、
残渣を１０％ １Ｎ塩酸／ＴＨＦ（１３０ｍＬ）で処理し、室温で６時間後に、
この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（２×１
５０ｍＬ）、重炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）、食塩水（２×１５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣を、溶離剤と
してシクロヘキサン／酢酸エチル０÷３０を使用することによってフラッシュク
ロマトグラフィー処理し、得られた固体をｎ−ヘキサンでスラリー化し、濾過し
、真空中で５０℃で乾燥させて、無色固体として（Ｅ）−１−（３，４−ジクロ
ロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロパンを得
た（０．８９ｇ、６７％）（ｍ．ｐ．１７０−１７２℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，１Ｈ，２’−Ｃ
Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ
）；３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．９３（ｄｄ，２Ｈ
，ＣＨ２）． 同様にして、下記の化合物を製造できる。 ５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラ
ゾール； ５−［３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
ール； ５−［３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
ール； ５−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テ
トラゾール； ５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−
テトラゾール； ５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピ
ル］−１Ｈ−テトラゾール； １−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−シクロプロパン。
【００８７】 実施例４ ２−ベンジル−２−シアノ−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
酪酸エチルの製造 水素化ナトリウム（２．２ｇ、４６ミリモル）を、磁気撹拌及び窒素雰囲気下
に０℃に維持した、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−シアノ−３−フェニル−プロピ
オン酸エチル（７．８ｇ、３８．４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を
室温に加温させ、撹拌を３０分間続けた。次いで、これを０℃に冷却させ、ＤＭ
Ｆ（２５ｍＬ）中の（３，４−ジクロロ）−ブロモアセトフェノン（１０ｇ、３
１ミリモル）の溶液を、その中に滴下により添加した。室温で４時間後に、この
反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機層を食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル０÷３０を使用することによってフラッシュクロマトグラフィー処理し、そ
うして２−ベンジル−２−シアノ−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−酪酸エチルを得た（８ｇ、６５％）（ｍ．ｐ．１３４−１３５℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，１Ｈ，２’−Ｃ
Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ
）；７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．５５（
ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；３．２４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）；１．２（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ３）．
【００８８】 実施例５ ２−ベンジル−２−シアノ−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
ブタン酸の製造 ＮａＯＨの１Ｎ溶液（３６ｍＬ、３６ミリモル）を、磁気撹拌下に０℃で維持
された、９５％エタノール／ＴＨＦ８／１（４５０ｍＬ）中の２−ベンジル−２
−シアノ−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸エチルの溶液
に滴下により添加した。２時間後に、この反応混合物を水（８００ｍＬ）の中に
注ぎ、３７％ＨＣｌで酸性にし、水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し
た。有機抽出液を食塩水（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空下で濃縮して、ヘキサンで処理して、無色固体として標題化合物を
得た（５ｇ、９０％）（ｍ．ｐ．１８１−１８３℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１３．７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＯＯＨ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ，６’−
ＣＨ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ）；７．２９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；３
．８６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）；３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）．
【００８９】 実施例６ ２−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリ
ルの製造 １０％水／１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２−ベンジル−２−シアノ−
４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−ブタン酸（５ｇ、１３．８ミ
リモル）の溶液を、約２４時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶
離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル０÷１５を使用するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（２．７ｇ、６
２％）（ｍ．ｐ．１０１−１０２℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ，２’−Ｃ
Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ
）；７．３０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．２５（ｄ
ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）；３．１２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）．
【００９０】 実施例７ （Ｅ）−Ｎ−４−メトキシベンジル−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２−ブテンカルボキサミドの製造 クロロホルム（２５ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソ−２−ブテンカルボン酸（２．０ｇ、８．１６ミリモル）及び塩化オキサリル
（０．８４ｍＬ、９．７９ミリモル）の溶液を、室温で窒素雰囲気下で３時間維
持した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ロータリーエバポレーターでトルエン
から２回蒸発させて、微量の塩化オキサリルを除去した。このようにして得られ
た酸クロリドを塩化メチレン（１５ｍＬ）中に溶解させ、不活性雰囲気下で−７
８℃で冷却した。ＴＥＡ（１．２５ｍＬ、９．７９ミリモル）、４−ＤＭＡＰ（
０．１ｇ、０．８１６ミリモル）及び４−メトキシベンジルアミン（１．１２ｇ
、８．１６ミリモル）を添加し、その間磁気撹拌を−７８℃で４時間続けた。こ
の反応混合物を室温に加温させ、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、
有機相を、１Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和重炭酸カリウム（３×１０ｍＬ
）、食塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下
で濃縮した。残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル０÷５を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を薄黄色固体と
して得た（１．８４ｇ、６２％）（ｍ．ｐ．１６９−１７０℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，１Ｈ，２’−Ｃ
Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，ＣＯＣＨ＝）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ
）；７．５８（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，３”，５”−Ｃ
Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ）；６．８６（ｄ，２Ｈ，２”，６”−ＣＨ
）；６．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．５１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８
０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）．
【００９１】 実施例８ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−４−メトキシベンジル−２−ベンジル−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミドの製造 臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（０．５２ｇ、２．５２ミリモル）を、窒素
雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジルマグネシウムクロリドの冷却した
（−７８℃）溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液；３．７８ｍＬ、７．５６ミリモル）に
添加した。−７８℃で３０分後に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−４−メ
トキシベンジル−４−オキソ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブテン
カルボキサミド（１．８４ｇ、５．０５ミリモル）及びＴＭＳＣ（１．２８ｍＬ
、１０．１ミリモル）の混合物を、３時間かけて滴下により添加した。撹拌を更
に１時間続けた。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で
クエンチした。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１
５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を
、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル０÷５を使用することによりフラッ
シュクロマトグラフィー処理して、標題化合物を無色固体として得た（１．５ｇ
、６５％）。
【００９２】 実施例９ ５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピ
ル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾールの製造 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ベンジル−４−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチルアミド（１．５ｇ、３．３ミリモル）
、トリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．６ミリモル）、アジドカルボン酸
ジエチル（１．０４ｍＬ、６．６ミリモル）、トリメチルシリルアジド（０．８
６ｍＬ、６．６ミリモル）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を混合し、室温で窒素雰囲気
下で２４時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、過剰の硝酸セリウム（ＩＶ
）アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｅｒｉｕｍ（ＩＶ） ｎｉｔｒａｔｅ）
（５２８ｍＬ、２６．４ミリモル）の５．５％水溶液をゆっくり添加した（Ｎ２ 発生）。次いでＴＨＦ（２５０ｍＬ）を更に添加した。この水性混合物を塩化メ
チレン（３×４００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル５÷２０を使用することによってフラッシュクロマトグラフィー処理した。
得られた生成物（１．６ｇ）を、更に精製することなく次の工程でそのまま使用
した。
【００９３】 実施例１０ ５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピ
ル］−１Ｈ−テトラゾールの製造 前の工程からの５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−オキソ−プロピル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（
１．６ｇ、３．３ミリモル）とＴＦＡ（２０ｍＬ）とを混合し、室温で窒素雰囲
気下で４０時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレ
ン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１００ｍＬ）、
食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
真空下で除去し、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル０÷２０を
使用することによってフラッシュクロマトグラフィー処理した。標題化合物を無
色固体として得た（０．６ｇ、５０％）（ｍ．ｐ．１７２−１７４℃）。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，１Ｈ，２’−Ｃ
Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ
）；７．３２−７．１２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．６４
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）；３．３６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）；３．２８−３
．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２）．
【００９４】 実施例１１ それぞれ重量０．２３ｇで５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤は、下記
のようにして製造することができる。 ５００個のカプセル剤についての組成： （Ｅ）−１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−シクロプロパン ２５ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この配合物を、それぞれのカプセルが０．２３ｇの重量である、２個の片の硬
質ゼラチンカプセル剤にカプセル化することができる。
【００９５】 実施例１２ ５０ｍｇ／ｍＬの筋肉内注射剤 薬物注射用組成物は、５０ｇの５−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾールを、滅菌プロピレングリコール（１
０００ｍＬ）中に溶解させ、１−５ｍＬアンプル中に密封することによって製造
することができる。図１に対する凡例 ＩＤＯ＝インドールアミンオキシゲナーゼ ＫＹＮ＝キヌレニン ＫＹＮ−ＯＨ＝キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ ＫＹＮＡ＝キヌレン酸 ３−ＯＨＡＡ＝３−ヒドロキシアントラニル酸 ＫＹＮａｓｅ＝キヌレニナーゼ ＱＵＩＮ＝キノリン酸 ３−ＨＡＯ＝３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼ ＫＡＴ＝キヌレニンアミノトランスフェラーゼ ３−ＯＨＫＹＮ＝３−ヒドロキシ−キヌレニン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ビラ，マニユエラ イタリー国、イ−22040・ルラゴ・デルバ、 ビア・サン・ベルナルデイーノ、12 (72)発明者 スペチヤル，カーメラ イタリー国、イ−20014・ナルビアーノ、 ビア・パパ・ジヨバンニ・ビジエシモ・テ ルツオ、21 (72)発明者 バラジ，マリオ イタリー国、イ−20142・ミラン、モンキ ユツコ、24／アー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZC20

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するた
    めの、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜
    Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＳＯＲ４又は
    ＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）（式
    中、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル
    又はＣ２〜Ｃ６アシルである）であり、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェ
    ニルであり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベ
    ンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、
    独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及び
    Ｒ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）で
    あり、その際Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルである）であるか又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を
    形成する］ の５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体で
    ある化合物又はその薬物的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する薬物の
    製造に於ける、請求項１記載の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 式（Ｉａ）： 【化２】 ［式中、同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＳＯ
    Ｒ４又はＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ５Ｒ ６ ）（式中、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ホルミル又はＣ２〜Ｃ６アシルである）であり、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェ
    ニルであり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベ
    ンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、
    独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及び
    Ｒ８の一方は水素であり、他方はＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）で
    あり、その際Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルである）であるか又はＲ２とＲ３とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を
    形成する］ の５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−テトラゾール誘導体で
    ある化合物又はその薬物的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 同じか又は異なっているＲ及びＲ１のそれぞれは、水素、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチルであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、ベンジル、フェニルであり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェニル又は基−Ｎ（Ｒ ７ Ｒ８）（式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル、ベンジル、フェニルであるか又はＲ７及びＲ８の一方は水素であり、他方は
    ＣＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
    キシ、フェニル又は−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）基であり、その際Ｒ１０及びＲ１１は
    、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であるか又はＲ２とＲ ３ とは一緒になって、炭素環式Ｃ３〜Ｃ６環を形成する請求項３記載の化合物及
    びその薬物的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ及びＲ１が共にハロゲン原子である請求項３又は４記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 ラセミ混合物としての若しくは個々の光学異性体としての及
    び／又は個々の幾何学的（Ｅ）若しくは（Ｚ）異性体としての若しくはこのよう
    な異性体の混合物としての、 ５−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラ
    ゾール； ５−［３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
    ール； ５−［３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テトラゾ
    ール； ５−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−テ
    トラゾール； ５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｈ−
    テトラゾール； ５−［１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピ
    ル］−１Ｈ−テトラゾール； １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    −シクロプロパン； １−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）−シクロプロパン から選択される請求項３記載の化合物及びその薬物的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 請求項３記載の化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３に定義された通りである） の化合物を、トリアルキル錫アジドと反応させること又は ｂ）式（ＩＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３に定義された通りであり、Ｒ１２は
    置換されたベンジル基である） の化合物を、加水分解剤と反応させること及び ｃ）所望により、式（Ｉａ）の化合物をその薬物的に許容される塩に転化させる
    こと を含む方法。
  8. 【請求項８】 治療によってヒト又は動物の身体を処理する方法で使用する
    ための、請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用す
    るための、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 神経病理学的傷害の治療で使用するための薬物の製造に於
    ける、請求項３記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 薬物的に許容される坦体又は希釈剤と活性成分として治療
    的に有効量の請求項３記載の化合物とを含有する薬物組成物。
JP2000502034A 1997-07-07 1998-06-25 ５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体 Pending JP2001509507A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9714303.6 1997-07-07
GBGB9714303.6A GB9714303D0 (en) 1997-07-07 1997-07-07 5-(3-phenyl-3-oxo-propyl)-1H-tetrazole derivatives
PCT/EP1998/004032 WO1999002506A1 (en) 1997-07-07 1998-06-25 5-(3-phenyl-3-oxo-propyl)-1h-tetrazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001509507A true JP2001509507A (ja) 2001-07-24

Family

ID=10815493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000502034A Pending JP2001509507A (ja) 1997-07-07 1998-06-25 ５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6133302A (ja)
EP (1) EP0994866A1 (ja)
JP (1) JP2001509507A (ja)
AU (1) AU8440498A (ja)
CA (1) CA2296440A1 (ja)
GB (1) GB9714303D0 (ja)
WO (1) WO1999002506A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516967A (ja) * 2012-04-05 2015-06-18 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3816518B2 (ja) * 1994-06-10 2006-08-30 ジェンベク、インコーポレイティッド 相補的なアデノウイルスベクター系と細胞系
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
EP1475385A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-10 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Glycoside derivatives of 2-(3,4-dichlorobenzoyl)-cycopropane-1-carboxylic acid
JP6449893B2 (ja) 2013-09-26 2019-01-09 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
WO2015047982A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4764521A (en) * 1983-07-18 1988-08-16 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and a method of use there as
US5495044A (en) * 1991-04-18 1996-02-27 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Inhibitors of kynureninase

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516967A (ja) * 2012-04-05 2015-06-18 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
JP2018108997A (ja) * 2012-04-05 2018-07-12 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6133302A (en) 2000-10-17
GB9714303D0 (en) 1997-09-10
CA2296440A1 (en) 1999-01-21
AU8440498A (en) 1999-02-08
EP0994866A1 (en) 2000-04-26
WO1999002506A1 (en) 1999-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2818820B2 (ja) 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH06508637A (ja) 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
JP3831379B2 (ja) α２δ−タンパク質へのアフィニティを有するアミノ酸
TW201249782A (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof
FR2789079A1 (fr) Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6048896A (en) 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP2000500743A (ja) キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−ブタン酸誘導体
JPH08501805A (ja) キヌレニナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体
JP6219955B2 (ja) ベンゾフラザン抗アミロイド化合物および方法
JP2008535892A (ja) プロリルエンドペプチダーゼの阻害剤
JP2001509507A (ja) ５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体
UA52698C2 (uk) Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
EP0700382A1 (fr) Nouveaux amides n-arylaliphatiques-n-alkyl-fonctionnalises, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
TW407146B (en) 2-substituted benzoyl-cycloalkyl-1-carboxylic acid derivatives having infibition activity to kynurenine-3-hydroxylase enzyme
JP2001501179A (ja) キヌレニン―３―ヒドロキシラーゼ抑制活性を有するｎ―置換―２―アミノ―４―フェニル―４―オキソ―ブタン酸
JPH08502046A (ja) 心臓血管系疾患に用いられるベンゼンアルカン酸
JPH09504531A (ja) ５‐アリールイソキサゾール‐４‐イル‐置換された２‐アミノカルボン酸化合物
JP2001524546A (ja) ベンゼンスルンアミド組成物
JPH05201984A (ja) キノリニ−２−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類
CA2233075A1 (en) Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
NZ262219A (en) 3-hydroxyanthranilic acid derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
EA010133B1 (ru) Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора
JP2001518473A (ja) 縮合ベンゾチオピラン化合物
JP2001512107A (ja) 融合ヘテロ環式化合物及びそのキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての使用