JP6907351B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 - Google Patents

選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーションに関係するある特定の疾患または障害の治療および／または予防のための、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有効である新規ヘテロ環式化合物または薬学的に活性なその塩と、１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な化合物または薬学的に活性なその塩との組合せにも関する。さらに、本発明は、活性剤の組合せを含む組成物、およびアンドロゲン受容体のモジュレーションに関係する疾患または障害を治療するための、これらの活性成分の組合せの使用に関する。本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、その組成物、およびその調製のための方法にも関する。本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーションに関係する疾患および障害の治療のための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態にも関する。
アンドロゲン受容体（「ＡＲ」：ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、内因性アンドロゲンにより活性化されて雄の性的発育および機能の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンステロイドは、筋量および骨量等の雄の性徴の発育および維持、前立腺の成長、***形成、ならびに雄の毛髪パターンを包含する多くの生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。内因性ステロイド性アンドロゲンは、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」：ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）を包含する。ＡＲと結合し、アンドロゲンとして（例えばエナント酸テストステロン）または抗アンドロゲンとして（例えば酢酸シプロテロン）作用するステロイド性リガンドは長年にわたって公知であり、臨床的に使用されている。
下記の式の新たな化合物：
Figure 0006907351
 およびそれを作製する方法は、２０１３年１１月２５日に出願された同時係属中の国際特許出願ＰＣ／ＩＢ２０１３／０６０３８１において開示され、２０１４年６月１２日に本発明の譲受人に譲渡されたＷＯ２０１４／０８７２９８として公開されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの化合物は、活性なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であるため、多様なホルモン関連状態、例えば、とりわけ、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、ならびに筋肉消耗等のアンドロゲン低下に関連する状態を治療するおよび／または予防するために有用であることが公知である。
多様なホルモン関連状態を治療するおよび／または予防するための新たな療法を提供することが継続的に必要である。
多様なホルモン関連状態、例えば、とりわけ、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、ならびに筋肉消耗等のアンドロゲン低下に関連する状態を治療するおよび／または予防するために有用な、改善された療法を提供することが継続的に必要である。本明細書において提供されている通りの併用療法、その組成物および関連する治療方法は、いずれかの作用物質単独の使用に、より高い有効性および／または改善された忍容性を提供する治療レジメンを提供し得る。
公知の薬学的活性成分の新たな固体形態の同定は、その化学構造を修飾することなく、活性な薬学的成分の物理化学的、安定性、製造可能性および／または生物学的性能特徴のいずれかを最適化する手段を提供する。化学構造に基づいて、化合物が結晶化するか否か、化合物がどのような条件下で結晶化するか、またはそれらの結晶性形態のいずれかの固体状態構造を、いかなる確度でも予測することはできない。薬物開発のために選択された特定の固体形態は、薬物製品の特性に劇的影響を有し得る。好適な固体形態の選択は、結晶構造の収率、速度および分量によって部分的に決定付けられる。加えて、吸湿性、安定性、溶解性、ならびに圧縮性、粉体流量および密度等の固体形態のプロセスプロフィールは、重要な検討事項である。
そのため、許容できる物理化学的、安定性、製造可能性および／または生物学的性能特性を呈する、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを包含する活性なアンドロゲン受容体モジュレーターであることが公知である化合物の固体形態を同定する必要がある。
本発明は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック（ｄｙｓｓｐｅｒｍｔｏｇｅｎｉｃ）不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、式１、式２もしくは式３の化合物、
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
本発明は、式１、２もしくは３の化合物：
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩と、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せにも関する。
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物または薬学的に許容できるその塩、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物に関する。
また別の態様において、本発明は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、またはその薬学的な塩、および第二の薬学的活性剤を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
またさらなる態様において、本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態に関する。
別の態様において、本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態と、医薬担体または添加剤とを含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物と接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法に関する。
また別の態様において、本発明は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態を調製するためのプロセスに関する。
特に、本発明の結晶性形態は、さらなる開発に有用となる、好適な物理化学的、安定性、製造可能性および／または生物学的性能特性を有することが示された。
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なＰＸＲＤ Ｘ線粉末回折パターンである（垂直軸−強度（カウント）；水平軸：２シータ（度））。 結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なラマンスペクトルである（垂直軸強度（カウント）；水平軸：ラマンシフト（ｃｍ−１））。 結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的な固体ＮＭＲスペクトルである（水平軸ピークシフト（ｐｐｍ））。 結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なＤＳＣ回折図形である（垂直軸熱流量（Ｗ／ｇ）、水平軸温度（℃））。
本発明は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、式１、式２もしくは式３の化合物、
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
式１、式２および式３の化合物について、その好ましい実施形態およびその誘導体を包含し、以下でさらに詳細に記述する。別段の定めがない限り、以下で提示する式１、式２および式３の化合物の定義、記述、誘導体および好ましい実施形態は、式１、式２および／もしくは式３の化合物またはそれらの誘導体を含む本明細書において提示するすべての実施形態に等しく有用かつ適用可能とみなされるべきである。
一実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素であるようなものである。
特定の実施形態において、式１の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチル、エチルまたはプロピルであるようなものである。
別の実施形態において、式２の化合物は、Ｑが、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であるようなものであり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｑは、１または２である。式２を有する化合物のまた別の実施形態において、Ｑは−ＣＯ−−である。
特定の実施形態において、式３の化合物は、ＸおよびＹが、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるようなものである。本発明の別の実施形態において、式３の化合物は、ＸおよびＹが、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、メチルまたはエチルであるようなものである。
ある特定の具体的な実施形態において、式１、式２、または式３の化合物は、
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２−フェニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［１−メチル−（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（３−フェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（６，６−ジオキシド−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−５−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；および、
６−（１，１−ジオキシド−４−プロピル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；および、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましい実施形態は、式１、式２または式３の化合物が、６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルおよび６−（メチル−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択されるものを包含する。
より特別に好ましい実施形態において、式１、式２または式３の化合物は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルである。
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、線状であっても分枝鎖状であってもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の定めがない限り、アルキル基は、１から６個の炭素原子を含む。炭素原子はアルキルからなり、種々の他の炭化水素含有部分は、該部分中における炭素原子の上下の数字を指定する接頭辞によって指示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子を包含する部分を指示する。故に、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を包含するアルキルを指す。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、ＯＨラジカルを意味する。用語「ヘテロ環式」は、環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）または環炭素原子（すべての場合において）を介して結合していてよい飽和または部分飽和（すなわち非芳香族）ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結び付いているならば）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置していてよい。具体例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを包含する。
用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）を介して結合していてよい、芳香族ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結び付いているならば）上に位置していてよい。具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。用語「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式の飽和炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含む。
用語「オキソ」は、二重結合酸素を意味する。用語「アルコキシ」は、メトキシラジカル等の酸素原子と結合しているアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。そのようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
式１、式２、または式３の化合物は、本明細書において概説されている手順に従い、市販の出発材料、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知である標準的な合成方法および手順を用いることによって調製できる。有機分子の調製ならびに官能基転換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連の科学文献から、または当分野における標準的な教科書から容易に入手することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が記されている場合、別段の記載がない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に伴って変動し得る。当業者であれば、提示されている合成ステップの性質および順序は、本明細書において記述されている化合物の形成を最適化するという目的のために変動し得ることを認識するであろう。
したがって、本明細書で提供される一般的反応スキームは、式１、式２、または式３の化合物の調製を例証するものである。別段の指示がない限り、反応スキームおよび付随する考察において使用されている置換基変数は、上記で示した通りに定義される。
Figure 0006907351
一般式Ｉの臭化物を、アミノアルコールＩＩと、Ｐｄ触媒カップリング条件等のカップリング条件下でカップリングする。化合物ＩＩＩのヒドロキシル基を、他の方法の中でもメシレート形成により、塩基の存在下で脱離基として活性化して、化合物ＩＶを発生させる。試薬Ｖによる化合物ＩＶの処理により、Ｂｏｃ保護中間体ＶＩを生成する。Ｂｏｃ基脱保護、続いて中間体ＮＨ化合物のアルキル化またはアシル化により、一般式ＶＩＩの化合物の化学的クラスの合成を完結させる。Ｒ３およびＲ４が、保護されていないアミノ、ヒドロキシルまたはカルボン酸基である生成物ＶＩＩの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
Ａが炭素である化合物の調製は、６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（実施例８）の合成によって例示される。
Ｚ（式３）がＮと等しくない場合、上述したものの代替手順を適用すべきである。Ａが炭素である化合物の調製は、６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（実施例７）の合成によって例示される。
Figure 0006907351
アミノ酸ＶＩＩＩを、標準的な酸塩化物形成プロトコールにより、メチルエステルＩＸに変換する。エステルＩＸは、フラグメントＲ９を送達する求核試薬Ｍ−Ｒ９を使用して、対応するケトン（またはアルデヒド）Ｘへの転換を受ける。ケトンＸを生成するための代替的なアプローチは、有機化学文献において記述されているワインレブアミド等の機能的等価物を用いることであろう。ケトまたはアルデヒド基を還元して、アミノアルコールＸＩを生成し、これを、Ｐｄ触媒条件下で臭化物Ｉとカップリングする。化合物ＸＩＩのヒドロキシル基を酸化して、ケトまたはアルデヒド化合物ＸＩＩＩを得、これを、ＣＦ３基送達試薬、またはフラグメントＲ１０を含有する求核試薬Ｍ−Ｒ１０のいずれかで処理する。生成物ＸＩＶは、Ｒ１０官能基を含有し、ここで、Ｒ１０は、ＣＦ３または特許請求の範囲において記述されている別の基によって表され得る。保護されていないＮＨ、ＯＨまたはＣＯＯＨ基を含有するＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を持つ生成物ＸＩＶの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
Figure 0006907351
アミノアルコールＸＶを、臭化物Ｉと、Ｐｄ触媒アミドカップリング条件等のカップリング条件下でカップリングする。ＸＶＩのヒドロキシル基をＴＢＤＭＳまたは類似の基で保護し、ＸＶＩＩのＮＨ基を、Ｒ２の組み込みによって修飾してよい。ＸＶＩＩＩ中の保護基を除去して、アミノアルコールＸＩＸをもたらす。ＸＩＸのヒドロキシル基を酸化して、ケトまたはアルデヒド化合物ＸＸを得、これを、ＣＦ３基含有試薬、またはフラグメントＲ１０を含有する求核試薬Ｍ−Ｒ１０のいずれかで処理する。生成物ＸＸＩはＲ１０官能基を含有し、ここで、Ｒ１０は、ＣＦ３または特許請求の範囲において記述されている別の基によって表され得る。保護されていないＮＨ、ＯＨまたはＣＯＯＨ基を含有するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を持つ生成物ＸＸＩＩＩの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
本明細書において記述されているプロセスは、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光学的手段によって、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：ｇｅｌ−ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
式１、式２、または式３の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７）において見ることができ、その開示全体は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
式１、２または３の化合物への言及は、化合物自体およびそのプロドラッグを包含すると解釈される。そのため、式１、式２または式３の化合物への言及は、式１、２または３の化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩、ならびにそのような化合物のプロドラッグおよびそのようなプロドラッグの薬学的に許容できる塩への、ならびに前記化合物、その塩、そのプロドラッグおよびそのプロドラッグの塩の、薬学的に許容できる溶媒和物への言及を包含する。
プロドラッグの形態の該化合物は、本明細書において記述されている通りの式１、２または３の化合物の範囲内に包含される。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式１、２または３の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば、加水分解開裂、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進される加水分解開裂によって、所望の活性を有する式１、２または３の化合物に変換できる。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０を参照することもできる。
本明細書において記述されている通りの式１、２または３の化合物のプロドラッグは、例えば、式１、２または３の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成できる。
故に、本明細書において記述されている通りの式１、２または３の化合物のプロドラッグは、（ａ）式１、２もしくはＩ３の化合物中におけるカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式１、２もしくは３の化合物中におけるヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェートもしくはエーテル誘導体、（ｃ）式１、２もしくは３からの化合物中におけるアミノ基のアミド、イミン、カルバメートもしくはアミン誘導体、（ｄ）式１、２もしくは３の化合物中におけるチオール基のチオエステル、チオカーボネート、チオカルバメートもしくはスルフィド誘導体、または（ｅ）式１、２もしくは３の化合物中におけるカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。
本明細書において記述されている通りの式１、２または３の化合物のプロドラッグのいくつかの具体例は、
（ｉ）式１、２または３の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばエチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（例えばｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）によって置きかえられている化合物等、そのエステル、
（ｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（例えばメチルカルボニル）によって置きかえられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物等、そのエステル
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置きかえられている化合物等、そのエーテル
（ｉｖ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋によって置きかえられている化合物等、そのホスフェート
（ｖ）式１、２または３の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式１、２または３の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２によって置きかえられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、または、
（ｖｉ）式１、２または３の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によって、式１、２または３の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置きかえられている化合物
を包含する。
式１、２または３のある特定の化合物は、それら自体が、式１、２または３の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式１、２または３の２つの化合物がプロドラッグの形態で一緒に結び付くことも可能である。ある特定の状況においては、式１、２または３の化合物のプロドラッグは、式１、２または３の化合物中の２つの官能基を内部的に結合させることによって、例えばラクトンを形成することによって作成され得る。
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、酸付加および塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を包含する。
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって調製され得る：
（ｉ）式１、２または３の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式１、２もしくは３の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または、
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを活用して別の塩に変換することによって。
３つすべての反応は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結し、濾過によって収集されるか、または溶媒の蒸発によって回収されてよい。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
式１、２または３の化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む、分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられ得る。
有機水和物について現在認められている分類体系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が、有機分子を介在させることによって互いに直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、溶媒または水の結合が弱い場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合には、非化学量論が基準となる。
薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本明細書において記述されている通りの式１、２または３の化合物の定義内に包含される。この種の錯体は、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製でき、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
以後、式１、２または３の化合物へのすべての言及は、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を包含するとみなされるべきである。
式１、２または３の化合物は、多形および／または１もしくは複数種の異性（例えば、光学、幾何または互変異性化）を呈し得る。式１、２または３の化合物は、同位体標識されていてもよい。そのような変動は、式１、２または３の化合物が、それらの構造的特色への言及によるものであり、したがって本発明の範囲内であると定義されることが暗に示されている。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式１、２または３の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式１、２または３の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、芳香族部分を含有する化合物中に、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基、またはいわゆる原子価互変異性を含有する式１、２または３の化合物中において、プロトン互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性化を呈し得るということになる。
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性（例えば、ｄ−乳酸またはｌ−リジン）である、またはラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸またはｄｌ−アルギニン）である対イオンを含有していてもよい。シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式１、式２または式３の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。式１、式２または式３のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０体積％、典型的には２％から２０％のイソプロパノール、および０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が生じる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてよい。本発明のいくつかの実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は、当技術分野において公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁およびその中で引用されている参考文献を参照）。本明細書におけるいくつかの関連の例において、カラムは、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（東京、日本）の子会社である、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ）から入手した。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方は、同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができる。Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）。
本明細書において使用される場合、式１、式２または式３の化合物という用語は、１個または複数の原子が、同じ原子数を有するが自然界において優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、式１、式２または式３のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。式１、式２または式３の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または付随する実施例および調製において記述されているものに類似するプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。特に、水素原子は重水素原子によって置きかえられていてよく、これは、そのような重水素化化合物が、時に代謝に対してより抵抗性が高いためである。
本明細書において定義されている通り、式１、式２または式３の化合物は、それらの範囲内に、式１、式２または式３の化合物の活性代謝物、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物も包含する。本発明に従う代謝物のいくつかの例は、
（ｉ）式１、２または３の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲＲ’→−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ’）、
（ｉｖ）式１の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２）、
（ｖ）式１、２または３の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式１、２または３の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
を包含する。
さらに一層特に好ましい実施形態において、式１、式２または式３の化合物は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態であり、ここで、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、その遊離塩基形態である。
固体形態、特に結晶性固体形態を分析するために当業者が使用することができる、若干数の分析法がある。用語「分析する」は、本明細書において使用される場合、固体形態の固体状態構造についての情報を取得することを意味すると解釈されるものとする。例えば、Ｘ線粉末回折は、結晶性固体形態から非晶質固体形態を識別するため、および、異なる結晶性形態は異なるＸ線粉末パターンを呈することから、結晶性固体形態を特徴付け、同定するための、１つのそのような好適な技術である。Ｘ線粉末回折パターンの理論についての考察は、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ、ＲｅｉｂｅｎｓｐｉｅｓおよびＢｈｕｖａｎｅｓｈ（編）、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：第１版、Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（２００８）において見られ、これは、参照によりその全体が組み込まれる。
機器、試料および試料調製における差異により、分光技術において、ピーク値のわずかな変動が発生し得る。Ｘ線粉末回折パターンにおいて、Ｘ線粉末パターンの２シータｘ軸値の典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス０．２°２シータである。そのため、９．２°２シータであると報告されたピーク値は、ほとんどの条件下、ほとんどのＸ線回折装置で測定した場合、９．０°２シータから９．４°２シータの間のどこでも発生し得る。ＦＴ−ラマンスペクトルにおいて、ラマンシフトの典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス２ｃｍ−１である。固体ＮＭＲにおいて、１３Ｃピークシフトの典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍである。
さらなる好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
またさらなる好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを、ならびに１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の追加の度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１７．１において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１７．３において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１および１７．３において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．３および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
さらに一層好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
さらに尚好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表１において描写されている通りの度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表２において描写されている通りのｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１５．３、１３６．６および１４３．２においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表３において描写されている通りのｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに／または１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルのいずれかを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ならびに／または１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルのいずれかを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈し、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンのいずれかを呈し、かつ／または７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態は、無水物である。
本明細書において使用される場合、用語「無水物」は、結晶性形態が、約５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは約１％ｗ／ｗ未満、さらに一層好ましくは約０．５％ｗ／ｗ未満の結晶化溶媒または水を含有することを意味すると解釈されるものとする。別の実施形態において、用語「無水物」は、結晶性形態が、約１％ｗ／ｗ未満の結晶化溶媒または水を含有することを意味すると解釈されるものとする。
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）を包含する６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態は、溶媒、好ましくはアセトンを含む溶媒からの、または代替的な実施形態において、アセトンおよび水を含む溶媒からの、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶化によって調製することができる。一実施形態において、溶媒はアセトンである。別の実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水である。そのようにして調製された結晶性形態を、好ましくは真空下でさらに乾燥させて、無水形態を形成することができる。
本発明の方法は、対象において障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、対象におけるアンドロゲン受容体の調節異常に関係し、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
本明細書において使用される場合、本願全体にわたって、用語「治療有効」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合においては活性成分の合わせた量を条件付けすることが意図されている。この量または合わせた量は、関連状態を治療するという目標を実現するものとなる。
本明細書において使用される場合、本願全体にわたって、用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、予防的、緩和的、支持的、回復的または治癒的治療を遂行するための、化合物、医薬組成物または組合せの投与を意味すると解釈されるものとする。用語「治療」は、関連状態または疾患を持つ対象におけるあらゆる客観的または主観的改善を包括する。
本明細書において使用される場合、本願全体にわたって、用語「予防的治療」、「予防する」、「予防すること」または「予防」は、化合物、医薬組成物または組合せが、対象において、特に、関連状態に著しくかかりやすい対象または集団のメンバーにおいて、関連状態が発生するのを阻害するまたは停止させるために、対象に投与されることを意味すると解釈されるものとする。
いくつかの実施形態において、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、インビボ組織選択的アンドロゲン性および同化活性を保有し、したがって、これは、当業者には分かるであろう通り、特定用途に利用される。
一実施形態において、本発明の方法は、ヒトである対象を治療するために有用である。別の実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象は動物である。別の実施形態において、対象は無脊椎動物である。別の実施形態において、対象は脊椎動物である。一実施形態において、対象は雄である。別の実施形態において、対象は雌である。いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法は雄または雌のいずれを治療するためにも有用であり得るが、ある特定の方法については、本明細書において記述され例示されている通り、雌のほうが、ある特定の化合物の投与に対して、より有利に応答し得る。
アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を、当業者は理解することができる。これらの障害または状態は、本明細書においてさらに詳細に記述されているものを包含するがこれらに限定されない。本明細書において記述されている各障害または状態は、本発明および開示の別個の実施形態であるとみなされる。別段の定めがない限り、以下で提示するアンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の、定義、記述、誘導体および好ましい実施形態は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を含む本明細書において提示するすべての実施形態に等しく有用かつ適用可能であるとみなされる。
一態様において、障害または状態は、貧血を有する対象に関連する。一実施形態において、「貧血」は、正常数未満の赤血球もしくは正常分量未満の血液中ヘモグロビン、ヘマトクリットの低減もしくは平均血球体積の低減、または血球サイズの低減を有する状態を指す。血液の酸素運搬能力は、貧血において減少している。いくつかの実施形態において、貧血を治療することは、本明細書において、例えば、ａ）出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（出血（ｂｌｅｅｄｉｎｇ））、ｂ）溶血（赤血球の過剰破壊）、ｃ）赤血球の生産力不足、およびｄ）不十分な正常ヘモグロビン等、貧血をもたらす基礎的要因を治療することも指し得る。いくつかの実施形態において、本発明において貧血を治療することは、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコニ貧血、新生児溶血性疾患、遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、骨粗しょう症、悪性貧血、鎌状赤血球病、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、腎性貧血、サラセミア、骨髄異形成症候群、および多様な骨髄疾患を包含するその任意の形態を治療することを指す。
別の実施形態において、障害または状態は、下記の１つまたは複数である：ａ）骨関連障害を治療すること、ｂ）骨関連障害を予防すること、ｃ）骨関連障害を抑制すること、ｄ）骨関連障害を阻害すること、ｅ）対象の骨の強度を増大させること、ｆ）対象における骨質量を増大させること、またはｇ）破骨細胞形成阻害のための使用。特に、一実施形態は、ａ）骨修復を加速させる、ｂ）骨障害を治療すること、ｃ）骨密度損失を治療すること、ｄ）低骨塩密度（ＢＭＤ）を治療すること、ｅ）骨質量の低減を治療すること、ｆ）代謝性骨疾患を治療すること、ｇ）骨成長または再成長を促進すること、ｈ）骨回復を促進すること、ｉ）骨折修復を促進すること、ｊ）骨再形成を促進すること、ｋ）顔、腰部または関節を包含する再建手術後の骨ダメージを治療すること、ｌ）骨の強度および機能の増強、ｍ）皮質骨質量を増大させること、またはｎ）骨梁連結性を増大させることを提供する。
一実施形態において、骨関連障害は、遺伝性障害であるか、または、別の実施形態において、所与の疾患のための治療レジメンの結果として誘発される。例えば、一実施形態において、本明細書において記述されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、骨へのがん転移の結果として、または、別の実施形態において、アンドロゲン枯渇療法の結果として生じる、例えば、対象における前立腺がん発症に応答して与えられる、骨関連障害を治療するのに有用である。一実施形態において、骨関連障害は骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨関連障害は骨減少症である。別の実施形態において、骨関連障害は骨吸収増大である。別の実施形態において、骨関連障害は骨折である。別の実施形態において、骨関連障害は骨衰弱である。別の実施形態において、骨関連障害は骨塩密度（ＢＭＤ）の低下である。別の実施形態において、骨関連障害は、骨粗しょう症、骨減少症、骨吸収増大、骨折、骨衰弱およびＢＭＤの低下の任意の組合せである。各障害は、本発明の別個の実施形態を表す。
「骨粗しょう症」は、一実施形態において、カルシウムおよび骨タンパク質の枯渇による、骨質量の低減を伴う骨の菲薄化を指す。別の実施形態において、骨粗しょう症は、低骨質量および骨組織の劣化を特徴とし、結果として生じる骨脆弱性および骨折しやすさの増大を伴う、全身性骨格疾患である。骨粗しょう症患者において、骨の強度は異常であり、一実施形態において、結果として骨折のリスク増大を伴う。別の実施形態において、骨粗しょう症は、骨において通常見られるカルシウムおよびタンパク質コラーゲンの両方を枯渇させ、一実施形態において、異常な骨質または骨密度の減少のいずれかをもたらす。別の実施形態において、骨粗しょう症に罹患している骨は、通常骨折を引き起こさないであろうほんの些細な転倒または損傷によって骨折し得る。骨折は、一実施形態において、（腰部骨折のような）亀裂または（脊椎の圧迫骨折のような）崩壊のいずれかの形態であり得る。脊椎、腰部および手首は骨粗しょう症誘発性骨折の一般的な領域であるが、骨折は他の骨格領域においても発生し得る。放置された骨粗しょう症は、別の実施形態において、姿勢の変化、身体的異常および可動性の減少につながり得る。
骨粗しょう症はアンドロゲン枯渇に起因し得る。したがって、別の実施形態において、骨粗しょう症はアンドロゲン枯渇に続いて起こる。別の実施形態において、骨粗しょう症は原発性骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨粗しょう症は続発性骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨粗しょう症は閉経後骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨粗しょう症は若年性骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨粗しょう症は特発性骨粗しょう症である。別の実施形態において、骨粗しょう症は老人性骨粗しょう症である。
一実施形態における「サルコペニア」は、加齢に関連する骨格筋量、質および強度の退化性損失（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｌｏｓｓ）を指す。一実施形態において、サルコペニアは、フレイル（ｆｒａｉｌｉｔｙ）症候群の構成要素であり、これは、単独で、または、脂肪による筋線維の置き換え、線維症の増大、筋肉代謝における変化、酸化ストレスおよび神経筋接合部の変性等の要因を特徴とする、筋組織の質の低減等の１つもしくは複数の付加的な属性と併せた、筋萎縮等の属性を特徴とし得、その１つ（ｏｅ）または複数は、筋機能の進行性損失および衰弱につながり得る。一実施形態において、サルコペニアは、慢性閉塞性肺疾患におけるものである。
別の態様において、障害または状態は、対象において、筋骨格疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することに関する。
一実施形態において、本明細書において提供される方法を使用して治療される骨格関連事象は骨折であり、これは、一実施形態において、病理学的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、形態学的骨折、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、骨折は、単純、複雑、横、若木または粉砕骨折であってよい。一実施形態において、骨折は、体内の任意の骨に対するものであってよく、これは、一実施形態において、腕、手首、手、指、脚、足首、足、足指、腰部、鎖骨、またはそれらの組合せのいずれか１つまたは複数の骨における骨折である。別の実施形態において、本明細書において提供される方法および／または化合物もしくは組成物は、病理学的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症、骨関連疼痛、またはそれらの組合せ等の骨格関連事象のリスクの、治療、予防、抑制、阻害または低減において有効である。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法を使用して、かつ／または本明細書において提供される組成物を利用して治療することが求められている骨格関連事象は、骨の手術および／または骨放射線の必要性を含み、いくつかの実施形態において、これは、一実施形態における骨ダメージまたは神経圧迫に起因する疼痛の治療のためのものである。別の実施形態において、本明細書において提供される方法を使用して、かつ／または本明細書において提供される組成物を利用して治療することが求められている骨格関連事象は、対象における、脊髄圧迫、またはホルモン療法の変化を包含する抗新生物療法の変化の必要性を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法を使用して、かつ／または本明細書において提供される組成物を利用して治療することが求められている骨格関連事象は、骨転移または骨量損失を、治療すること、抑制すること、予防すること、その発生率を低減させること、またはその進行もしくは重症度を遅延させることを含む。一実施形態において、骨量損失は、骨粗しょう症、骨減少症、またはそれらの組合せを含み得る。一実施形態において、骨格関連事象は、本明細書において収載されている実施形態の任意の組合せを含み得る。
一実施形態において、骨格関連事象はがん療法の結果である。一実施形態において、骨格関連事象はホルモン枯渇療法の結果であり、一方、別の実施形態において、該事象はアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の生成物である。いくつかの実施形態において、筋骨格疾患は、軟骨形成不全、後天性骨過形成症候群、尖頭合指症、関節炎、関節拘縮、関節症、神経原生滑液包炎、軟骨疾患、鎖骨頭蓋骨異形成症、内反尖足、コンパートメント症候群、頭蓋顔面骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、皮膚筋炎、デュピュイトラン拘縮、小人症、エリス・ヴァン・クレベルト症候群、内軟骨腫症、好酸球増加筋痛症候群、外骨腫症、筋膜炎、疲労症候群、線維筋痛、線維性骨形成異常、線維性形成異常、多骨性、扁平足、足部変形、フライバーグ病、漏斗胸、ゴールデンハー症候群、痛風、外反母趾、股関節脱臼、骨化過剰症、椎間板ヘルニア、歌舞伎メーキャップ症候群、クリッペル・ファイル症候群、ランガー・ギーディオン症候群、レッグ・ペルテス病、脊柱前弯症、下顎顔面骨形成不全症、蝋滴様骨症、ミトコンドリアミオパチー、筋けいれん、筋痙直、筋ジストロフィー、筋骨格系の異常、筋骨格疾患、筋炎、骨化性筋炎、ミオチュブラーミオパチー、変形性骨炎、変形性関節症、骨軟骨炎、骨形成不全症、骨髄炎、骨壊死、大理石骨病、骨粗しょう症、ポーランド症候群、多発性軟骨炎、再発性、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、横紋筋融解症、リウマチ性疾患、ラッセル・シルバー症候群、ショイエルマン病、脊柱側弯症、シバー病／踵骨骨端炎、脊椎疾患、脊椎骨棘症、脊椎管狭窄症、脊椎炎、強直性、脊椎すべり症、スプレンゲル変形、滑膜炎、腱障害、テニス肘、腱滑膜炎、致死性異形成症またはティーツェ症候群を含む。
筋肉は、動力源として主に機能する体の組織である。体内には三種類の筋肉がある：ａ）骨格筋−−四肢および体の外部領域を動かすことを司る筋肉、ｂ）心筋−−心臓の筋肉、ならびにｃ）平滑筋−−動脈および腸の壁にある筋肉。消耗性状態または障害は、本明細書において、少なくとも部分的に、体、臓器または組織質量の異常な進行性損失を特徴とする状態または障害として定義されている。消耗性状態は、例えば、がんもしくは感染症等の病理の結果として発生し得るか、または、例えば、長期臥床により、もしくはギプス包帯等に手足が固定されている場合に発生し得る不使用による失調等、生理学的もしくは代謝的状態によるものであってもよい。消耗性状態は、加齢に伴うものであってもよい。消耗性状態中に発生する骨質量の損失は、全体重の損失、または、組織タンパク質の減少による骨もしくは筋肉量の損失等の臓器重量の損失を特徴とし得る。
別の態様において、障害または状態は、筋萎縮または消耗性状態もしくは障害である。したがって、一実施形態において、本発明は、筋肉損傷、臥床、不動性、神経損傷、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、アルコール性ニューロパチー、拒食症、神経性無食欲症、悪液質に関連する拒食症、加齢に関連する拒食症、亜急性脊髄連合変性症、糖尿病、関節リウマチ、運動ニューロン疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、手根管症候群、慢性感染症、結核、アジソン病、アダルトスマ（ａｄｕｌｔ ｓｍａ）、四肢筋萎縮、背部腫瘍、皮膚筋炎、腰部がん、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛、若年性関節リウマチ、レッグ・カルペ・ペルテス病、筋萎縮、多巣性運動ニューロパチー、ネフローゼ症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、肋骨腫瘍、脊椎筋萎縮、反射***感神経性ジストロフィー症候群またはテイ・サックス病を包含するがこれらに限定されない、消耗性疾患の治療を提供する。
一実施形態において、用語「筋肉消耗」または「筋肉の消耗」は、筋肉量の進行性損失、ならびに／または、動きを制御する骨格筋もしくは随意筋、心臓を制御する心筋、および平滑筋を包含する筋肉の進行性弱化および変性を指す。一実施形態において、筋肉消耗状態または障害は、慢性筋肉消耗状態または障害である。「慢性筋肉消耗」は、本明細書において、筋肉量の慢性（すなわち、長期間にわたって持続する）進行性損失ならびに／または筋肉の慢性進行性弱化および変性として定義される。筋肉消耗は、病理、疾患、状態または障害の結果として発生し得る。一実施形態において、病理、病気、疾患または状態は慢性である。別の実施形態において、病理、病気、疾患または状態は遺伝性である。
筋肉消耗中に発生する筋肉量の損失は、筋肉タンパク質異化による、筋肉タンパク質破壊または分解を特徴とし得る。タンパク質異化は、並外れて高速のタンパク質分解、並外れて低速のタンパク質合成、または両方の組合せにより発生する。タンパク質異化または枯渇は、高い程度のタンパク質分解または低い程度のタンパク質合成のいずれによって引き起こされたかにかかわらず、筋肉量の減少および筋肉消耗につながる。用語「異化」は、当技術分野におけるその一般に公知の意味、具体的には、代謝のエネルギー燃焼形態を有する。
特定の態様において、本発明に関連する障害または状態は、不使用、外傷、固定、脊髄損傷または脳卒中に関連する筋萎縮または消耗であり、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一層詳細には、本発明に関連する障害または状態は、腰部もしくは膝の代替手術、腰部骨折、脊髄損傷または脳卒中に関連する筋萎縮である。
別の実施形態において、筋肉消耗または筋肉の消耗の、病理、病気、疾患または状態は、神経学的である。別の実施形態において、病理、病気、疾患または状態は、感染性である。本明細書において記述されている通り、本発明の化合物および組成物が投与される病理、疾患、状態または障害は、筋肉量の消耗（すなわち、損失）を直接的にまたは間接的に生成するもの、すなわち、筋肉消耗障害である。
一実施形態において、対象における筋肉消耗は、対象が、筋ジストロフィー、筋萎縮、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ）を有した結果である。いくつかの実施形態において、対象における筋肉損失または筋肉消耗または悪液質は、患者における、タンパク質貯蔵の低減、強度および機能的能力の減少、衰弱、転倒、有酸素容量の低減、エネルギー必要量の低減または死亡率の増大をもたらし、本発明の方法は、これらの状態を治療するのにも役立つ。いくつかの実施形態において、対象における筋肉損失または筋肉消耗または悪液質は、食事性タンパク質必要性の増大、炎症（筋肉タンパク質破壊の加速）、運動単位の喪失（加齢ＣＮＳ）、筋肉タンパク質合成（食後）速度の低減、および／または内分泌機能（テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン抵抗性）の変化をもたらし、本発明の方法は、これらの状態を治療するのにも役立つ。
状態または障害が筋ジストロフィーである場合、動きを制御する骨格筋または随意筋の進行性脱力および変性を特徴とする遺伝性疾患を包含するがこれらに限定されない。心臓の筋肉およびいくつかの他の不随意筋も、いくつかの形態の筋ジストロフィーに罹患する。筋ジストロフィー（ＭＤ）の主な形態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィーおよびエメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーは、あらゆる年齢の人々に影響を及ぼし得る。いくつかの形態は乳児期または小児期において最初に明らかになるが、他は中年期以降になるまで現れない場合がある。デュシェンヌ型ＭＤは、最も一般的な形態であり、典型的に小児に影響を及ぼす。筋強直性ジストロフィーは、成人におけるこれらの疾患の中で最も一般的である。筋萎縮（ＭＡ）は、筋肉のやせまたは縮小および筋肉量の減少を特徴とする。例えば、ポリオ後ＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として発生する筋肉消耗である。萎縮は、脱力、筋肉疲労および疼痛を包含する。
別の態様において、障害または状態は筋萎縮である。筋萎縮は、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ−−ケネディー病としても公知である）である筋萎縮を包含するがこれに限定されない。この疾患は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子における欠陥によって生じ、男性にのみ影響を及ぼし、その発病は成人期である。主要な病因がアンドロゲン受容体突然変異であるため、アンドロゲン補充は現在の治療戦略ではない。アンドロゲン不応症を克服することを目指してアンドロゲンのレベルを押し上げるために外因性プロピオン酸テストステロンが与えられており、おそらく同化作用を提供するであろう、いくつかの治験研究がある。依然として、補給のための超生理学的レベルのテストステロンの使用は、限定および他の潜在的に深刻な合併症を有するであろう。
サルコペニアは、高齢者および慢性病患者を苦しめ、筋肉量および機能の損失を特徴とする衰弱性疾患である。さらに、除脂肪体重の増大は、ある特定の筋肉消耗性疾患について、罹病率および死亡率の減少に関連する。加えて、他の状況および状態は、筋肉消耗障害に関係しており、該障害を引き起こし得る。例えば、研究は、慢性腰痛の重症例において、傍脊柱筋肉消耗があることを示している。
筋肉消耗および他の組織消耗は、高齢にも関連する。老齢期における全身性脱力は、筋肉消耗によると考えられている。体が加齢するに伴い、線維組織によって置きかえられる骨格筋の割合が増大する。結果は、筋力、性能および持久力における著しい低減である。
病気もしくは損傷による長期入院、または例えば手足が固定されている場合に発生する不使用による失調も、筋肉消耗または他の組織の消耗につながり得る。研究は、長期間にわたって入院している、損傷、慢性病、熱傷、外傷またはがんに罹患している患者において、長期片側性筋肉消耗、および体重の減少があることを示している。
中枢神経系（ＣＮＳ）への損傷またはダメージも、筋肉消耗および他の消耗性疾患に関連する。ＣＮＳへの損傷またはダメージは、例えば、疾患、外傷または化学物質によって引き起こされ得る。例は、中枢神経損傷またはダメージ、末梢神経損傷またはダメージおよび脊髄損傷またはダメージである。一実施形態において、ＣＮＳダメージまたは損傷は、アルツハイマー病（ＡＤ）、怒り（気分）、拒食症、神経性無食欲症、加齢に関連する拒食症および／または自己主張（気分）を含む。
別の実施形態において、障害または状態は、アルコール依存症の結果として発生する筋肉消耗または他の組織消耗である。一実施形態において、治療されている消耗性疾患、障害または状態は、慢性病に関連する。いくつかの実施形態において、悪液質、栄養不良、結核、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん、末期腎不全、サルコペニア、肺気腫、骨軟化症または心筋ミオパチー等の消耗性疾患または障害は、本発明の方法によって治療され得る。いくつかの実施形態において、消耗は、エンテロウイルス、エプスタイン・バールウイルス、帯状疱疹、ＨＩＶ、トリパノソーマ、インフルエンザ、コクサッキー、リケッチア、旋毛虫、住血吸虫またはマイコバクテリウムの感染症によるものであり、本発明は、いくつかの実施形態において、それらの治療方法を提供する。
悪液質は、疾患によって、または病気の副作用として引き起こされる、脱力および体重の損失である。心臓性悪液質、すなわち、心筋および骨格筋両方の筋肉タンパク質消耗は、うっ血性心不全の特徴である。がん悪液質は、固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍を持つ患者において起こり、脂肪組織および除脂肪筋肉量両方の大規模な枯渇を伴う体重損失によって現れる症候群である。悪液質は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）においても見られ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連ミオパチーおよび／または筋肉脱力／消耗は、ＡＩＤＳの比較的一般的な臨床的兆候である。ＨＩＶ関連ミオパチーまたは筋肉脱力もしくは消耗を持つ個体は、典型的に、有意な体重損失、全身性または近位筋脱力、圧痛、および筋萎縮を経験する。
したがって、１つの特定の態様において、本発明の方法において治療されるまたは予防される障害または状態は、対象において、悪液質および／またはがんに関連する悪液質を治療するおよび／もしくはその重症度を低減させること、その発生率を低減させること、またはその病原性を低減させることを包含する。別の実施形態において、がんは、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、上原始神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、視床下部神経膠腫、乳がん、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイングファミリーの腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、目のがん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、性腺外妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌、喉頭がん、白血病、急性リンパ性白血病、口腔がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、口腔咽頭がん、骨肉腫、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、外分泌腺膵臓がん、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚がん、カポジ肉腫、皮膚がん、黒色腫、小腸がん、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣がん、胸腺腫、悪性甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、肉腫、小児期の独特のがん、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組合せから選択されるがこれらに限定されない。
さらなる態様において、本発明の方法の障害または状態は、対象におけるがんの発生率または重症度または病原性の低減、対象におけるがんの進行を遅延させること、緩解を延長すること、または発病を遅延させることを包含するがこれらに限定されない、対象におけるがんである。いくつかの実施形態において、そのようながんは、ホルモン依存性であるか、または、前立腺、卵巣、***、子宮、精巣またはその他のがん等、男性または女性における生殖組織に関連する。一実施形態において、方法は、対象における前がん性前駆体もしくは病変の治療および／または対象における前がん性前駆体もしくは病変の発生率の低減を提供する。いくつかの実施形態において、そのような前がん性前駆体は、ホルモン応答性組織において見られるか、前立腺、卵巣、***、子宮、精巣またはその他において等、男性または女性における生殖組織に関連する。いくつかの実施形態において、そのような前がん性前駆体は、例えば、前立腺、頸部等の、任意の局所上皮内新生物を含む。いくつかの実施形態において、そのような方法は、男性または女性における生殖組織内等、組織内の新生物もしくは前新生物、異形成または過形成を治療するのに有用である。一実施形態において、がんは前立腺がんである。
一実施形態において、方法は、１つの好ましい実施形態においては非小細胞肺がんである肺がんの、重症度を低減させること、その発生率を低減させること、その発病を遅延させることを包含する、治療するおよび／または予防することを提供する。別の態様において、方法は、対象において、１つの好ましい実施形態においては非小細胞肺がんである肺がんの結果として生じる悪液質または他の状態を、その重症度を低減させること、その発生率を低減させること、その発病を遅延させることを包含する、治療するおよび／または予防することを提供する。別の態様において、方法は、がんを、その重症度を低減させること、その発生率を低減させること、またはその病原性を低減させることを包含する、治療するおよび／または予防することを提供する。別の実施形態において、がんは、前立腺がん、乳がん（男性または女性、手術可能または手術不可能）、膀胱がん等のアンドロゲンＡＲ依存性腫瘍（悪性または良性）；脳がん；骨腫瘍、結腸がん、子宮内膜がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腺がん、腎臓がん、骨肉腫がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、皮膚がん、甲状腺がん；ならびに／またはホルモン依存性がんを包含するがこれらに限定されない。
一実施形態において、本明細書において提供される方法に関連する障害または状態は、病巣の数、病巣のサイズ、またはそれらの組合せに関して等、骨へのがん転移を低減させることである。
別の態様において、本明細書における方法に関連する障害または状態は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。「ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）」は、前立腺の非悪性の肥大であり、任意の内臓器官において見られる最も一般的な非悪性の増殖異常であり、成人男性における罹病の主な原因である。ＢＰＨは、５０歳超の男性の７５％超に発生し、９０代までに８８％有病率に達する。ＢＰＨは、尿道の前立腺を横断する部分（尿道前立腺部）の漸進的な締め付けを頻繁にもたらす。これは、患者に、膀胱の不完全な***および尿意切迫による、頻回の尿意を経験させる。尿流の閉塞は、所望の場合に排尿を開始することの困難、および、膀胱から尿を***できないことによる、尿流を防止することの困難、溢流性尿失禁として公知の状態を包含する、排尿の制御の全般的な欠如につながることもあり、これが、尿路閉塞および尿不全につながり得る。したがって、本発明の実施形態は、対象において良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するおよび／または予防するための方法を包含する。別の実施形態は、該用語によって包括されるすべての実施形態を包含する、前立腺炎を治療するおよび／または予防するための方法を包含する。
さらなる態様によれば、本明細書における治療および／または予防の方法の障害または状態は、対象における気道疾患に関連する１つまたは複数の症状である。そのような気道疾患は、気道閉塞、無呼吸、石綿症、喘息、無気肺、ベリリウム中毒症、気管支疾患、気管支拡張症、細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支肺異形成症、風邪、咳、蓄膿症、胸膜、喉頭蓋炎、喀血、高血圧症、肺、過換気、カールタジュナー症候群、肺膿瘍、肺疾患、胎便吸引症候群、胸水、胸膜炎、肺炎、気胸、肺胞タンパク症、肺疾患、慢性閉塞性、肺水腫、肺塞栓症、肺胞肺気腫、肺線維症、呼吸窮迫症候群、新生児呼吸器系過敏症、気道感染症、鼻硬化症、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠時無呼吸、中枢型喘鳴、気管狭窄、ウェゲナー肉芽腫症、または百日咳を包含するがこれらに限定されない。
別の態様によれば、その発生率を低減させる、その発病もしくは進行を遅延させる、またはそれを低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療および／または予防方法の障害または状態は、対象における耳鼻咽喉疾患に関連する症状であり、そのような耳鼻咽喉疾患は、真珠腫、中耳、クループ、難聴、鼻出血、聴覚消失、聴覚過敏、内耳炎、喉頭炎、喉頭軟化症、喉頭狭窄、乳様突起炎、メニエール病、鼻閉塞、鼻ポリープ、耳炎、耳鼻咽喉疾患、耳硬化症、咽頭炎、老人難聴、咽後膿瘍、鼻炎、副鼻腔炎、耳鳴、へんとう炎、鼓膜穿孔、前庭神経炎、声帯まひ、または発声障害を包含するがこれらに限定されない。
さらなる態様によれば、本明細書における発明の方法に関連する障害または状態は、ホルモン障害、妨害もしくは不均衡によって引き起こされる、またはそれに関連する疾患または障害の治療または予防である。特に、一実施形態において、ホルモン障害、妨害または不均衡は、ホルモンの過剰を含む。別の実施形態において、ホルモン障害、妨害または不均衡は、ホルモンの欠乏を含む。一実施形態において、ホルモンはステロイドホルモンである。別の実施形態において、ホルモンはエストロゲンである。別の実施形態において、ホルモンはアンドロゲンである。別の実施形態において、ホルモンはグルココルチコイドである。別の実施形態において、ホルモンはコルチコステロイドである。別の実施形態において、ホルモンは黄体形成ホルモン（ＬＨ）である。別の実施形態において、ホルモンは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）である。別の実施形態において、ホルモンは当技術分野において公知である任意の他のホルモンである。別の実施形態において、ホルモン障害、妨害または不均衡は、更年期に関連する。別の実施形態において、ホルモン障害、妨害または不均衡は、男性更年期、男性更年期の血管運動症状、男性更年期の女性化***、筋肉の強度および／もしくは機能、骨の強度および／もしくは機能ならびに怒りに関連する。別の実施形態において、ホルモン欠乏症は、対象において疾患または障害を治療する副産物としての、特定の操作の結果である。例えば、ホルモン欠乏症は、対象における前立腺がんの療法としての、対象におけるアンドロゲン枯渇の結果であってよい。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
別の態様によれば、本明細書における発明の方法に関連する障害または状態は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の有害作用を回復させることを包含する、その治療または予防である。本発明はさらに、患者におけるＡＤＴの有害作用の回復、治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明の一実施形態において、患者（すなわち、アンドロゲン依存性状態に罹患している人）におけるホルモン補充療法のための方法が提供される。例えば、本発明の方法を含む本明細書において記述されている通りの化合物および／または組成物で治療され得るアンドロゲン依存性状態は、加齢に関連する状態、性腺機能低下症、サルコペニア、赤血球産生減少、骨粗しょう症、ならびに低いアンドロゲン（例えば、テストステロン）またはエストロゲンレベルに依存する任意の他の状態を包含する。一実施形態において、本明細書において記述されている通りの化合物および／または組成物で治療され得るアンドロゲン依存性状態は、当業者に公知であろう通り、多毛症、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜癌、乳がん、男性型禿頭症、前立腺がん、精巣がんおよびその他を包含する、アンドロゲンまたはエストロゲンレベルの上昇を特徴とする状態を含み得る。そのような状態では、対象は、当業者には分かるであろう通り、本明細書において記述されている通りのＳＡＲＭを、単独で、または別の治療剤と組み合わせて投与され得る。
脊髄損傷（ＳＣＩ）の患者に関する研究は、ＳＣＩが視床下部−下垂体−副腎系機能不全を引き起こした後に中枢神経伝達物質が改変され得、その妨害がテストステロンおよび他のホルモンレベルの有意な減少につながったことを示した。ＳＣＩまたは他の急性の病気もしくは外傷は、特徴的に、異化の高まりを同化活性の低下と併せて包含し、除脂肪体組織の損失を起こしやすい状態をもたらし、これには、多くの場合、乱れた栄養利用が付随する。除脂肪体重の損失の影響は、問題をさらに悪化させる創傷および治癒機構異常の発生を包含する。固定と組み合わさった乏しい栄養およびタンパク質により、脊髄損傷の患者は、床擦れのリスクが高い。
別の態様において、本発明における方法に関連する障害または状態は、多種多様なＣＮＳの損傷の治療である。ＣＮＳ損傷は、一実施形態において、神経細胞の膜の破壊を、または、別の実施形態において、神経が神経インパルスを生成および伝搬できないことを、または、別の実施形態において、細胞死を指してよい。損傷は、ＣＮＳの正常機能に直接的にまたは間接的に影響を及ぼすダメージを包含する。損傷は、構造的、物理的、または機械的機能障害であってよく、神経線維の破砕、圧迫、または伸張の場合のような、物理的衝撃によって引き起こされ得る。代替として、細胞膜は、病気、化学的不均衡、または無酸素症（例えば、脳卒中）、動脈瘤もしくは再灌流等の生理学的機能不良によって破壊されてもよいし、それらによって分解されてもよい。ＣＮＳ損傷は、例えば、限定されないが、網膜神経節細胞へのダメージ、外傷性脳損傷、脳卒中関連損傷、脳動脈瘤（ａｎｅｕｒｉｓｍ）関連損傷、単まひ、両まひ、対まひ、片まひおよび四肢まひを包含する脊髄損傷、神経増殖性障害、または神経障害性疼痛症候群を包含する。哺乳動物の脊髄への損傷により、脊髄における神経間の接続は破壊される。そのような損傷は、損傷によって影響される神経路のための神経インパルスの流れを遮断し、感覚および運動機能の両方に機能障害をもたらす。脊髄への損傷は、脊髄の圧迫もしくは他の挫傷、または脊髄の破砕もしくは切断から生じ得る。本明細書において「離断」とも称される脊髄の切断は、脊髄の完全な切断であってもよいし、不完全な切断であってもよい。いくつかの実施形態において、ＣＮＳへの損傷またはダメージは、筋肉消耗障害に関連していてよい。ＣＮＳへの損傷またはダメージは、例えば、疾患、外傷または化学物質によって引き起こされ得る。例は、中枢神経損傷またはダメージ、末梢神経損傷またはダメージおよび脊髄損傷またはダメージである。これらは、ベルまひ、脳神経疾患、片側顔面萎縮、顔面神経痛、舌咽神経疾患、メビウス症候群、または三叉神経痛等の脳神経疾患を包含するがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、脱髄疾患は、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、脱髄疾患、シルダーのびまん性脳硬化症、グロボイド細胞性ロイコジストロフィー、異染性ロイコジストロフィー、多発性硬化症、または視神経脊髄炎を含む。いくつかの実施形態において、神経系奇形は、アーノルド・キアリ奇形、シャルコー・マリー・トゥース病、脳瘤、遺伝性運動および感覚性ニューロパチー、中隔視神経形成異常症、潜在性二分脊椎、または脊椎管癒合異常を含む。いくつかの実施形態において、神経学的兆候は、失認、健忘症、健忘性失語症、失語症、失行、背部痛、ブラウン・セカール症候群、小脳性運動失調症、舞踏病、コミュニケーション障害、精神錯乱、目まい、失読症、ジストニア、顔面神経まひ、線維束性攣縮、歩行障害、神経学的頭痛、片麻痺、記憶障害、精神遅滞、無言症、ミオクローヌス、頸部痛、非言語的学習障害、嗅覚障害、疼痛、まひ、幻肢、相貌失認、四肢まひ、発作、けいれん、発話障害、共感覚遅発性ジスキネジア、味覚障害、斜頸、振戦、開口障害、無意識、または回転性目まいを含む。いくつかの実施形態において、神経筋疾患は、筋萎縮性側索硬化症、腕神経叢神経炎、腕神経叢ニューロパチー、球まひ、手根管症候群、肘部管症候群、糖尿病性ニューロパチー、自律神経障害、ギラン・バレー症候群、遺伝性感覚および自律性ニューロパチー、ミラーフィッシャー症候群、運動ニューロン疾患、筋萎縮、脊椎、重症筋無力症、ミオパチー、構造的、先天性、神経圧迫症候群、神経痛、神経筋疾患、まひ、家族性周期性、末梢神経系疾患、ポエムス症候群、多発性ニューロパチー、多発神経根症、レフサム病、坐骨神経痛、小児期の脊髄性筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、胸郭出口症候群、または尺骨神経圧迫症候群を含む。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象における眼疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを含む、治療することおよび／または予防することを包含する。
いくつかの実施形態において、眼疾患は、急性帯状潜在性網膜外層症、アディー症候群、白皮症、眼性一過性黒内障、弱視、無虹彩、瞳孔不同、無眼球体、無水晶体、乱視、眼瞼炎、眼瞼下垂、眼瞼けいれん、失明、白内障、霰粒腫、網脈絡膜炎、先天性脈絡膜欠如、欠損症、色覚欠如、結膜炎、角膜疾患、角膜ジストロフィー、角膜浮腫、角膜潰瘍、糖尿病性網膜症、複視、二重睫毛、ドライアイ症候群、デュアン眼球後退症候群、眼瞼外反、眼瞼内反、内斜視、水晶体落屑症候群、外斜視、眼出血、眼の新生物、眼瞼疾患、飛蚊症、線維化症候群、緑内障、脳回転状萎縮症、半盲症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、麦粒腫、ホルネル症候群、遠視、前房出血、虹彩炎、カーンズ・セイヤー症候群、角膜炎、円錐角膜、涙器疾患、涙管閉塞、レンズ疾患、黄斑変性、小眼球症、近視、眼振、病理学的、眼球運動障害、眼球運動神経疾患、眼筋麻痺、視神経萎縮、視神経疾患、視神経炎、視神経ニューロパチー、眼窩蜂巣炎、乳頭浮腫、ペーテルス奇形、老眼、翼状片、瞳孔障害、屈折異常、網膜剥離、網膜疾患、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性、時期尚早の網膜症、網膜分離症、強膜炎、暗点、斜視、タイゲソン表層性点状角膜炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、白点症候群、視力障害、または硝子体障害を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、神経系疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含し、そのような神経系疾患は、自律性神経系疾患、中枢神経系疾患、脳神経疾患、脱髄疾患、神経系奇形、神経学的兆候、または神経筋疾患を包含するがこれらに限定されない。別の実施形態において、自律性神経系疾患は、灼熱痛、または反射***感神経性ジストロフィーを含む。別の実施形態において、中枢神経系疾患は、アルツハイマー病、くも膜炎、脳膿瘍、脳虚血、中枢神経系感染症、脳性まひ、脳血管障害、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、ダンディー・ウォーカー症候群、認知症、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、てんかん誘発性性腺機能低下および／もしくは代謝亢進状態、本態性振戦、フリードライヒ失調症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、ハンチントン病、水頭症、低酸素症、不眠症、虚血性発作、クールー、ランドウ・クレフナー症候群、レビー小体病、マシャド・ジョセフ病、メージュ症候群、髄膜炎、細菌性髄膜炎、ウイルス性、片頭痛障害、運動障害、多系統萎縮症、脊髄炎、オリーブ橋小脳変性症、パーキンソン病、パーキンソン病様障害、ポリオ、ポリオ後症候群、プリオン病、偽性脳腫瘍、シャイ・ドレーガー症候群、けいれん、小児、脊髄疾患、核上まひ、脊髄空洞症、視床疾患、チック障害、トゥレット症候群、またはブドウ膜髄膜脳炎症候群を含む。いくつかの実施形態において、中枢神経系疾患は、嚢胞性線維症誘発性性腺機能低下状態である。一実施形態において、神経系疾患の対象を治療する方法は、神経系疾患を有する対象により生じる、対象における任意の続発性状態を治療することを包括し、そのいくつかは本明細書において記述されている。
さらなる態様（ａｓｅｐｃｔ）において、本発明の方法に関連する障害または状態は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕化によって誘発された脱毛症またはストレスによって誘発された脱毛症を治療することを包含する。一実施形態において、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的な種類の男性型禿頭症のような禿頭症を指す。禿頭症は、典型的に、頭皮上のまだら脱毛から始まり、時に、完全な禿頭およびさらには体毛の喪失まで進行する。脱毛は、男性および女性の両方に影響を及ぼす。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、感染症に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを含む、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、感染症は、放線菌症、アナプラズマ病、炭疽病、アスペルギルス症、菌血症、細菌性真菌症、バルトネラ感染症、ボツリヌス中毒症、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫引っかき病、クラミジア感染症、コレラ、クロストリジウム感染症、コクシジオイデス症、交差感染、クリプトコッカス症、皮膚真菌症、ジフテリア、エーリキア症、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染症、筋膜炎、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、グラム陰性細菌感染症、グラム陽性細菌感染症、ヒストプラスマ症、膿痂疹、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）感染症、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染症、ライム病、マズラミコーシス、類鼻疽、マイコバクテリア感染症、マイコプラズマ感染症、真菌症、ノカルジア感染症、爪真菌症、伝染病、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ）感染症、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）感染症、オウム病、Ｑ熱、鼡咬症、回帰熱、リウマチ熱、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）感染症、ロッキー山紅斑熱、サルモネラ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症、猩紅熱、ツツガムシ病、敗血症、性行為感染症、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）感染症、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）感染症、破傷風、ダニ媒介疾患、結核、野兎病、腸チフス、チフス、シラミ媒介性、ビブリオ感染症、フランベジア、エルシニア（ｙｅｒｓｉｎｉａ）感染症、人畜共通伝染病、接合菌症、後天性免疫不全症候群、アデノウイルス感染症、アルファウイルス感染症、アルボウイルス感染症、ボルナ病、ブニヤウイルス感染症、カリシウイルス感染症、水疱瘡、コロナウイルス感染症、コクサッキーウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、ＤＮＡウイルス感染症、膿瘡（ｅｅｔｈｙｍａ）、伝染性、脳炎、アルボウイルス、エプスタイン・バールウイルス感染症、伝染性紅斑、ハンタウイルス感染症、出血熱、ウイルス性肝炎、ヒト単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、耳性帯状疱疹、ヘルペスウイルス感染症、伝染性単核球症、ヒトラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、おたふく風邪、パラミクソウイルス感染症、サシチョウバエ（ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ）熱、ポリオーマウイルス感染症、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リフトバレー熱、ＲＮＡウイルス感染症、風疹、スローウイルス病、天然痘、亜急性硬化性汎脳炎、腫瘍ウイルス感染症、疣贅、西ナイル熱、ウイルス疾患、黄熱病、アメーバ症、アニサキス症、回虫症、バベシア症、ブラストシスチス・ホミニス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）感染症、虫刺され、条虫感染症、シャーガス病、クリプトスポリジウム症、サイクロスポーラ症、神経嚢虫症、二核アメーバ症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、外部寄生虫の蔓延、フィラリア症、ジアルジア症、蠕虫病、鉤虫感染症、幼虫移行症、リーシュマニア症、シラミの蔓延、ロア糸状虫症、マラリア、ダニの蔓延、ハエウジ症、オンコセルカ症、原虫感染症、疥癬、住血吸虫症、皮膚疾患、寄生、糞線虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫病、トリコモナス感染症、トリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、または鞭虫感染症を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、胃腸疾患を包含するがこれに限定されない消化器系疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、胃腸疾患は、大腸腺腫性ポリポーシス、アラジール症候群、肛門疾患、虫垂炎、バレット食道、胆道閉鎖症、胆道疾患、カロリ病、セリアック病、胆管炎、胆嚢炎、胆石症、大腸炎、潰瘍性、クローン病、嚥下障害、十二指腸潰瘍、赤痢、小腸結腸炎、偽膜性、食道アカラシア、食道閉鎖症、食道炎、膵外分泌機能不全、脂肪肝、大便失禁、胃炎、肥厚性胃炎、胃腸炎、胃食道逆流、胃不全麻痺、痔、肝静脈血栓症、肝炎、慢性肝炎、横隔膜ヘルニア、裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、門脈高血圧、炎症性腸疾患、腸疾患、腸内新生物、神経細胞腸異形成、腸閉塞、過敏性腸症候群、乳糖不耐症、肝硬変、肝疾患、メッケル憩室、膵臓疾患、膵臓新生物、膵炎、消化性潰瘍、ポイツ・ジェガーズ症候群、直腸炎、直腸疾患、直腸脱、短腸症候群、気管食道瘻、ウィップル病、またはゾリンジャー・エリソン症候群を含む。
いくつかの実施形態において、口顎疾患は、舌小帯短縮、歯ぎしり、口腔灼熱症候群、***炎、ケルビズム症、***裂、含歯性嚢胞、歯肉炎、良性移動性舌炎、***ヘルペス、ルードヴィッヒ・アンジャイナ、巨舌症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、歯周病、ピエール・ロバン症候群、顎前突症、唾液腺疾患、流涎症、アフタ性口内炎、顎関節障害、顎関節機能不全症候群、または口内乾燥症を含む。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、泌尿器および／または***疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、泌尿器および／または***疾患は、抗糸球体基底膜抗体病、亀頭炎、膀胱外反症、膀胱新生物、停留精巣、間質性膀胱炎、腎性尿崩症、精巣上体炎、フルニエ壊疽、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、血***症、血尿、溶血性***症候群、水腎症、尿道下裂、インポテンス、不妊、腎臓結石、腎不全、急性、腎不全、慢性、腎尿細管壊死、急性、海綿腎、多嚢胞性発育不全腎、腎炎、遺伝性、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、夜間頻尿、乏尿症、陰茎疾患、陰茎硬結、陰茎新生物、***、持続***症、前立腺疾患、良性前立腺肥大症、前立腺新生物、タンパク尿、腎盂腎炎、ライター病、腎動脈閉塞、精索捻転症、精巣疾患、尿道狭窄、尿道炎、尿閉、***症、排尿障害、泌尿器および***疾患、泌尿器疾患、精索静脈瘤、膀胱または尿管逆流を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、皮膚科障害に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、皮膚科障害は、座瘡、紫外線角化症、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕化によって誘発された脱毛症、ストレスによって誘発された脱毛症、血管腫、水虫、水性掻痒症、アトピー性皮膚炎、禿頭症、基底細胞癌、床擦れ、ベーチェット病、眼瞼炎、腫れ物、ボーエン病、水疱性類天疱瘡、口内びらん、吹き出物、蜂巣織炎、塩素座瘡、手足の慢性皮膚炎、発汗異常、***ヘルペス、接触性皮膚炎、皮膚ふく行疹、フケ、皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、皮膚線維腫、おむつかぶれ、湿疹、表皮水疱症、丹毒、紅皮症、摩擦水疱、性器疣贅、化膿性汗腺炎、じんましん、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、いんきんたむし、カポジ肉腫、ケロイド、角化棘細胞腫、毛孔性角化症、シラミ感染症、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、脂肪腫、リンパ節炎、悪性黒色腫、肝斑、汗疹、伝染性軟属腫、貨幣状皮膚炎、乳頭のパジェット病、シラミ寄生症、天疱瘡、口周囲皮膚炎、光アレルギー、光過敏性、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、乾癬、レイノー病、白癬、酒さ、疥癬、強皮症、脂腺嚢胞、脂漏性角化症、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、皮膚がん、懸垂線維腫、クモ状静脈、扁平上皮細胞癌、うっ滞性皮膚炎、ダニ咬傷、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、足白癬、爪白癬、癜風、白癬、スナノミ症、白斑、または疣贅を含む。
別の態様において、本発明は、創傷または熱傷等の皮膚科障害の治療および／または予防を提供する。いくつかの実施形態において、創傷および／または潰瘍は、皮膚からもしくは粘膜表面上に、または臓器における梗塞の結果として、突き出ているのが見られる。創傷は、軟組織欠陥もしくは病変の、または基礎疾患の結果であってよい。一実施形態において、用語「創傷」は、組織構造の正常な整合性の妨害を伴う肉体的損傷を表す。該用語は、用語「痛み（ｓｏｒｅ）」、「病変」、「壊死」および「潰瘍」を包括することも意図されている。一実施形態において、用語「痛み」は、皮膚または粘膜の任意の病変を指し、用語「潰瘍」は、壊死組織の腐肉形成によって生成される、臓器または組織の表面の、局所欠陥、または窩を指す。病変は、概して、任意の組織欠陥に関する。壊死は、感染症、損傷、炎症または梗塞によって生じる死んだ組織に関する。これらはすべて、用語「創傷」によって包括され、該用語は、任意の治癒が開始される前、またはさらには外科的切開のような特定の創傷が作られる前の段階（予防的治療）を包含する、治癒プロセスにおける任意の特定の段階における任意の創傷を表す。
本発明に従い予防および／または治療できる創傷の例は、例えば、無菌創、挫創、切創、裂創、非穿通創（すなわち、皮膚の妨害はないが基底構造への損傷がある創傷）、開放創、穿通創、貫通創、刺創、汚染創、皮下創等である。痛みの例は、床擦れ、口内びらん、クロムソア（ｃｈｒｏｍｅ ｓｏｒｅｓ）、***ヘルペス、褥瘡等である。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧虚血性潰瘍、うっ帯性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯性潰瘍、性病性潰瘍、例えば、淋病によって引き起こされたもの（尿道炎、子宮頚内膜炎および直腸炎を包含する）である。本発明に従い成功裏に治療され得る創傷または痛みに関係する状態は、熱傷、炭疽病、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、鬚毛瘡、毛嚢炎、伝染性膿痂疹、または水疱性膿痂疹等である。多くの場合、用語「創傷」および「潰瘍」ならびに「創傷」および「痛み」の使用の間にはいくらかの重複があり、さらに、これらの用語は、多くの場合、無作為に使用される。したがって、上記で言及した通り、本文脈において、用語「創傷」は、用語「潰瘍」、「病変」、「痛み」および「梗塞」を包括し、これらの用語は、別段の指示がない限り、無差別に使用される。
本発明により治療される創傷の種類は、ｉ）例えば、外科的、外傷性、感染性、虚血性、熱的、化学的および水疱性の創傷等の一般的な創傷、ｉｉ）例えば、嚢胞および膿瘍、細菌性、ウイルス性または自己免疫性起源の潰瘍および病変、機械的、化学的、熱的、感染性および苔癬様創傷の治療にとりわけ関連する、抜歯後創傷、歯内創傷等の口腔に特異的な創傷；ヘルペス潰瘍、口内びらん、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が具体例である、ならびにｉｉｉ）例えば、新生物、熱傷（例えば、化学的、熱的）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫性）、咬傷および外科的切開等の皮膚上の創傷も包含するがこれらに限定されない。創傷を分類する別の手法は、ｉ）外科的切開、ささいな擦過傷およびささいな咬傷による小さい組織損失として、またはｉｉ）有意な組織損失としてである。後者の群は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、裂傷、重度の咬傷、熱的熱傷および供与部位創傷（軟および硬組織内）ならびに梗塞を包含する。本発明の他の態様において、予防および／または治療されるべき創傷は、無菌創、梗塞、挫創、切創、裂創、非穿通創、開放創、穿通創、貫通創、刺創、汚染創および皮下創からなる群から選択される。本発明との関連で重要な他の創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、重度の咬傷、熱的熱傷および供与部位創傷のような創傷である。
別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている通りのＳＡＲＭ化合物の使用を提供し、かつ／または組成物は、同化剤としての理学療法／リハビリテーションへの補助として、創傷治癒において有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、前十字靱帯（ＡＣＬ：ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｒｕｃｉａｔｅ ｌｉｇａｍｅｎｔ）もしくは内側側副靭帯（ＭＣＬ：ｍｅｄｉａｌ ｃｒｕｃｉａｔｅ ｌｉｇａｍｅｎｔ）損傷の治癒を促進するのに、またはＡＣＬもしくはＭＣＬ手術後の回復を加速させるのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、運動能力を増強するのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、熱傷を治療するのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、軟骨再生を刺激するのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、長期にわたる重病、肺機能不全、人工呼吸器依存、加齢、ＡＩＤＳ、外傷、手術、うっ血性心不全、心筋症、熱傷、がん、ＣＯＰＤに関連する異化を、予防する、治療するまたは回復させるのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、外傷によるタンパク質異化を、予防するまたは回復させるのに有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの方法および組成物は、ａ）創傷治癒を促進するために手術において使用されるような焼灼療法（レーザーまたはラジオ）への補助、ｂ）創傷治癒を促進するための凍結療法への補助、ｃ）脱毛症、性腺機能低下症、筋肉消耗、骨減少症、骨粗しょう症、サルコペニア、ＬＤＬ、ＴＧまたは総コレステロールの増大、ＨＤＬの減少等の副作用を防止するための化学療法への補助として有用である。別の実施形態において、本明細書において記述されている通りの組成物は、慢性異化状態（昏睡、消耗性状態、飢餓、摂食障害）；付随する骨折および筋肉のダメージ；筋肉もしくは骨の消耗が明らかである重病；ならびに／または結合組織疾患および障害において有用である。虚血性潰瘍および褥瘡は、通常は極めてゆっくりしか治癒しない創傷であり、とりわけ、そのような場合には、改善されたより迅速な治癒が当然ながら患者にとって非常に重要である。さらに、そのような創傷に罹患している患者の治療に関与する費用は、治癒が改善され、より迅速に行われると、著しく低減される。
供与部位創傷は、例えば、体の一部分から体の別の部分への硬組織の移動との関連で、例えば、移植との関連で発生する創傷である。そのような動作に起因する創傷は、非常に痛みを伴うものであり、したがって、改善された治癒が最も有益である。用語「皮膚」は、皮膚の表皮層を、および皮膚表面が多かれ少なかれ損傷している場合には皮膚の真皮層も内包する非常に広い意味で使用される。角質層は別として、皮膚の表皮層は外（上皮）層であり、皮膚のより深部の結合組織層は真皮と呼ばれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、前十字靱帯（ＡＣＬ）もしくは内側側副靭帯（ＭＣＬ）損傷の治癒を促進し、ＡＣＬもしくはＭＣＬ手術後の回復を加速させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、熱傷はテストステロンレベルの低減に関連し、性腺機能低下症は創傷治癒の遅延に関連する。一実施形態において、本発明の方法は、創傷または熱傷に罹患している対象を治療することを提供する。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、内分泌障害に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。
いくつかの実施形態において、内分泌障害は、末端肥大症、アジソン病、副腎疾患、副腎皮質過形成症、先天性、アンドロゲン不応症、先天性甲状腺機能低下症、クッシング症候群、尿崩症、真性糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性、ケトアシドーシス、エンプティ・セラ症候群、内分泌腺新生物、内分泌系疾患、巨人症、生殖腺障害、グレーブス病、雌雄同体現象、高アルドステロン症、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、下垂体機能亢進症、高プロラクチン血症、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、カルマン症候群、ネルソン症候群、上皮小体疾患、下垂体疾患、自己免疫性多腺性内分泌障害、思春期遅発症、思春期早発症、腎性骨ジストロフィー、甲状腺疾患、甲状腺ホルモン抵抗性症候群、甲状腺新生物、甲状腺結節、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎、またはウォルフラム症候群を含む。
「性腺機能低下症」は、成長および性的発育の遅滞を伴う、生殖腺の異常に減少した機能活性に起因するまたはそれを特徴とする状態である。一実施形態において、本発明は、対象において、泌尿生殖器疾患および／または不妊症に関連する、治療すること、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを提供する。いくつかの実施形態において、泌尿生殖器疾患および／または不妊疾患は、中絶、自発的骨盤内癒着（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ−ａｄｈｅｓｉｏｎｓ−ｐｅｌｖｉｃ）、カンジダ症、外陰膣、分娩後うつ病、糖尿病、***疼痛、難産、子癇、子宮内膜症、胎児死亡、胎児の成長遅延、胎膜、前期破水、女性生殖器疾患、女性生殖器新生物、胞状奇胎、妊娠悪阻、不妊症、卵巣嚢胞、卵巣捻転、骨盤内炎症性疾患、胎盤疾患、胎盤機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、羊水過多、分娩後出血、妊娠合併症、子宮外妊娠、外陰部掻痒症、産褥障害、産褥感染症、卵管炎、栄養膜新生物、子宮頸管無力症、子宮内反症、子宮脱、膣疾患、外陰部疾患、外陰部硬化性苔癬を含む。
したがって、一実施形態において、本発明は、対象において、性腺機能低下状態に関連する症状を低減させるおよび／または抑止することを対象とする。いくつかの実施形態において、性腺機能低下症は、女性および男性の両方における生殖腺からのホルモンの分泌を改変する治療によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、性腺機能低下症は、「原発性」であっても「中枢型」であってもよい。原発性性腺機能低下症において、卵巣または精巣自体は適正に機能しない。いくつかの実施形態において、性腺機能低下症は、手術、放射線、遺伝性および発達障害、肝および腎疾患、感染症、またはある特定の自己免疫障害によって誘発され得る。いくつかの実施形態において、更年期は、性腺機能低下症の形態である。更年期は、いくつかの実施形態において、女性のエストロゲンレベル低下による、無月経、ホットフラッシュ、腟乾燥、または易興奮性を引き起こし得る。したがって、本発明の別の態様は、更年期の治療またはその症状の低減である。
別の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症および嚢胞性線維症の結果として誘発された性腺機能低下状態；てんかんならびにその結果として誘発された性腺機能低下および／または代謝亢進状態；遺伝性血管浮腫、エリテマトーデスおよびその結果としてのＢＭＤの減少；ならびに他の性腺機能低下状態の治療を対象とする。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、血液および／またはリンパ系疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、血液および／またはリンパ系疾患は、無フィブリノゲン血症、貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、先天性非球状赤血球性貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、鎌状赤血球貧血、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、ベルナール・スリエ症候群、血液凝固障害、血小板障害、青色ゴム乳首様母斑症候群、チェディアック・東症候群、クリオグロブリン血症、播種性血管内凝固症候群、好酸球増加、エルドハイム・チェスター病、胎児赤芽球症、エヴァンズ症候群、第Ｖ因子欠乏症、第ＶＩＩ因子欠乏症、第Ｘ因子欠乏症、第ＸＩ因子欠乏症、第ＸＩＩ因子欠乏症、ファンコニ貧血、巨大リンパ節過形成、血液疾患、異常ヘモグロビン症、発作性ヘモグロビン尿症、血友病ａ、血友病ｂ、新生児出血性疾患、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、非ランゲルハンス細胞組織球増殖症、ヨブ症候群、白血球減少症、リンパ節炎、リンパ脈管筋腫症、リンパ浮腫、メトヘモグロビン血症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄化生、骨髄増殖性障害、好中球減少症、異常タンパク血症、血小板貯蔵プール欠乏症、真性多血症、プロテインｃ欠乏症、プロテインｓ欠乏症、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、ＲＨ−同種免疫、サルコイドーシス、サルコイドーシス、球状赤血球症、脾破裂、サラセミア、血小板無力症、血小板減少症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはフォン・ヴィレブランド病を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、先天性、遺伝性、または新生児疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、先天性、遺伝性、および新生児疾患は、アイカルディ症候群、羊膜索症候群、無脳症、アンジェルマン症候群、毛細血管拡張性運動失調症、バナヤン・ゾナナ症候群、バース症候群、基底細胞母斑症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ブルーム症候群、鰓弓耳腎症候群、ネコ眼症候群、脳性巨人症チャージ症候群、第１６番染色体異常、第１８番染色体異常、第２０番染色体異常、第２２番染色体異常、コステロ症候群、猫鳴き症候群、クラリーノ症候群、嚢胞性線維症、デ・ランゲ症候群、遠位トリソミー１０ｑ、ダウン症候群、外胚葉異形成症、胎児性アルコール症候群、胎児疾患、胎児間輸血症候群、脆弱ｘ症候群、フリーマン・シェルドン症候群、腹壁破裂、遺伝性疾患、先天的、ヘルニア、臍帯、全前脳症、色素失調症、アイブマーク症候群、ヤコブセン症候群、黄疸、クラインフェルター症候群、ラーセン症候群、ローレンス・ムーン症候群、脳回欠損、小頭症、モノソミー９ｐ、爪・膝蓋骨症候群、神経線維腫症、ニューロンセロイド脂褐素症、ヌーナン症候群、オチョア症候群（ユロフェイシャル症候群（ｕｒｏｆａｃｉａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、独特の顔の表情を伴う水腎症）、眼脳腎症候群、パリスター・キリアン症候群、プラダー・ウィリー症候群、プロテウス症候群、プルーンベリー症候群、レット症候群、ルビノー症候群、ルビンスタイン・テイビ症候群、裂脳症、内臓逆位、スミス・レムリ・オピッツ症候群、スミス・マゲニス症候群、スタージ・ウェーバー症候群、梅毒、先天性、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、トリプルｘ女性、トリソミー１３（パトウ症候群）、トリソミー９、ターナー症候群、癒合双生児、アッシャー症候群、ワーデンブルグ症候群、ウェルナー症候群、またはウォルフ・ヒルシュホーン症候群を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、結合組織疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、結合組織疾患は、強直性脊椎炎、エーラー・ダンロス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、マルファン症候群、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、スティル病、全身性エリテマトーデス、高安病、またはウェゲナー肉芽腫症を包含する。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、代謝性疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、代謝性疾患は、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、アルカプトン尿症、アルファ−マンノシドーシス、先天性アミノ酸代謝異常症、アミロイドーシス、鉄欠乏性貧血、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠損症、糖鎖不全糖タンパク質症候群、カルニチン障害、シスチン症、シスチン尿症、脱水、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコシドーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジルベール病、グルコースリン酸脱水素酵素欠損症、グルタル酸血症、糖原病、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着症、肝レンズ核変性症、ヒスチジン血症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、インスリン過剰症、高カリウム血症、高脂血症、高シュウ酸尿症、ビタミンＡ過剰症、低カルシウム血症、低血糖症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低ホスファターゼ血症、インスリン抵抗性、ヨード欠乏症、鉄過剰症、黄疸、慢性特発性、リー病、レッシュ・ナイハン症候群、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積疾患、マグネシウム欠乏症、メープルシロップ尿症、Ｍｅｌａｓ症候群、メンケス縮れ毛症候群、代謝性疾患、代謝ｘ症候群、先天性代謝異常、ミトコンドリア病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、ニーマン・ピック病、肥満、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症、骨軟化症、ペラグラ、ペルオキシソーム障害、フェニルケトン尿症、ポルフィリン症（ｐｏｒｐｈｙｒｉａ）、赤血球産生性、ポルフィリン症（ｐｏｒｐｈｙｒｉａｓ）、早老症、偽性、ゴーシェ病、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ病、飢餓、タンジアー病、テイ・サックス病、テトラヒドロビオプテリン欠損症、トリメチルアミン尿症、チロシン血症、尿素サイクル異常症、水電解質平衡異常、ウェルニッケ脳症、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ欠乏症、ウォルマン病、またはツェルベルガー症候群を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、環境由来の障害に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、環境由来の障害は、気圧障害、咬傷および刺傷、脳震とう、熱傷、脊髄中心症候群、頭蓋大脳外傷、電気的損傷、骨折、骨、凍傷、熱ストレス疾患、乗り物酔い、職業病、中毒、揺さぶられっ子症候群、肩損傷、宇宙酔い、脊髄損傷、ダニまひ症、または創傷（穿通性および非穿通性）を含む。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、行動機構に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、行動機構は、攻撃性、死に対する態度、共依存関係、自傷行動、性行動、または社会的行動を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、精神障害に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、精神障害は、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、自閉性障害、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、カプグラ症候群、小児行動障害、戦争障害、気分循環性障害、依存性パーソナリティ障害、抑うつ障害、解離性障害、気分変調性障害、摂食障害、放火行動、心気症、衝動制御障害、クライン・レビン症候群、精神障害、小児期に診断される精神障害、多重パーソナリティ障害、ミュンヒハウゼン症候群、ミュンヒハウゼン症候群（Ｍｕｎｃｈｈａｕｓｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、自己愛性パーソナリティ障害、ナルコレプシー、強迫性障害、性的倒錯、恐怖性障害、精神病性障害、レストレスレッグス症候群、統合失調症、季節性情動障害、性的およびジェンダー障害、性的機能不全、心理的、睡眠障害、身体表現性障害、外傷後ストレス障害、物質関連障害、自殺行動、または抜毛癖を含む。
「うつ病」は、人の食べ方、眠り方、ならびに自分についての感じ方および物事についての考え方に影響を及ぼす、体、気分および思考を伴う、病気を指す。うつ病の兆候および症状は、活動への関心の喪失、食欲の喪失もしくは過食、感情表現の喪失、空虚な気分、絶望、悲観主義、罪もしくは無力の感覚、社会的引きこもり、疲労、睡眠妨害、集中できない、記憶できないもしくは意思決定できない、落ち着きのなさ、易興奮性、頭痛、消化系障害または慢性疼痛を包含する。「認知」は、知るプロセス、具体的には、気付く、知る、考える、学習するおよび判断するプロセスを指す。認知は、心理学、言語学、コンピューター科学、神経科学、数学、動物行動学および哲学の分野に関係する。一実施形態において、「気分」は、心の気質または状態を指す。本明細書において企図されている通り、改変は、認知および／または気分における前向きまたは後ろ向きなあらゆる変化を意味する。
一実施形態において、精神障害は、うつ病である。
一実施形態において、精神障害は、認知または認知障害における改変である。
さらなる態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、肝疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、肝疾患は、肝臓がん、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性肝疾患、肝硬変、肝炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、慢性Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｘ型肝炎）、肝不全、黄疸、新生児黄疸、肝細胞腫、肝臓がん、肝膿瘍、アルコール性肝疾患、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、門脈圧亢進症、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシス、条虫、多包虫症、肝蛭症、住血吸虫症、ゴーシェ病、ツェルベルガー症候群、アルコール依存症、食中毒、肺炎球菌性肺炎またはビブリオ・バルニフィカス（ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）を含む。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、対象において、腎疾患に関連する、発生率を低減させること、発病もしくは進行を遅延させること、または症状を低減させるおよび／もしくは抑止することを包含する、治療することおよび／または予防することを包含する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、末端肥大症、急性腎不全（ＡＲＦ）アミロイドーシス、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、腎臓結石、腎嚢胞、常染色体劣性多嚢胞腎疾患、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、コフィン・ローリー症候群、肺性心、クリオグロブリン血症、糖尿病性腎症、脂質異常症、ゴーシェ病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群、肝炎、腎臓がん、腎臓結石、白血病、リポタンパク質血症、ループス、多発性骨髄腫、腎炎、多発性腎動脈嚢胞、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、糸球体腎炎、腎臓痛、子癇前症、腎結核、腎盂腎炎、腎尿細管性アシドーシス腎疾患、連鎖球菌毒素性ショック症候群、血栓塞栓症、トキソプラズマ症、***症、***、膀胱尿管逆流、またはウィリアムズ症候群を含む。いくつかの実施形態において、治療されている腎疾患は、腎代謝症候群を含む。一実施形態において、腎疾患または障害は急性であり、または、別の実施形態において、慢性である。一実施形態において、治療方法が有用となり得る腎疾患または障害の臨床的適応は、尿円柱、測定されたＧＦＲ、または腎機能の他のマーカーを包含する。一実施形態において、腎疾患または障害は慢性腎疾患（ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態において、ＣＫＤ患者を治療することは、進行疾患（***）の患者を治療することを包含し、筋肉消耗、反復的な異化刺激（慢性感染症、透析）、拒食症、または他の関連状態を治療することを含んでよく、これは、該疾患を治療することが意味するものを含むことになる。
ＣＫＤは対象を機能障害にかかりやすくさせ、これが今度は、慢性炎症状態の存在、局所および全身性炎症効果、脂肪症の増大（例えば、内臓脂肪組織）、ＬＢＭの減少ならびに／または脂肪組織のあらゆる有害作用をもたらし得る。いくつかの実施形態において、タンパク同化ホルモンの投与等の従来の療法は、レベルの減少および作用に対する抵抗性（例えば、***毒素による）をもたらすタンパク同化ホルモンに対する抵抗性の結果として、そのような対象において有効性を失うが、本発明の化合物／組成物は、いくつかの実施形態において、そのような状況において有効となり得る。一実施形態において、本発明は、とりわけ、いくつかの実施形態において、除脂肪体重（ＬＢＭ）を増大させること、身体能力を改善すること、生活の質を増大させること、脂肪症を減少させること、身体能力を改善すること、筋肉異化を減少させること、腎代謝症候群を改善するもしくは治療すること、インスリン抵抗性の発生のリスクを減少させること、ならびに／または心疾患のリスクを減少させることにより、段階３および４のＣＫＤを改善するのに有用である。
別の態様において、本発明は、末期腎疾患（透析）患者において筋肉消耗および身体能力を改善することを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は、***悪液質および／または合併症、それに関連する疾患および／または状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、腎疾患または障害にかかりやすい対象において有用であると期待されている。一実施形態において、対象に関しての語句「腎疾患または障害にかかりやすい」は、語句「リスクがある対象」と同義であり、対象が、機能的ネフロン単位の進行性損失に関連する腎機能の進行性損失を被ることを合理的に予期されている場合、急性もしくは慢性腎不全のリスクがある、または、腎代替療法が必要となるリスクがある対象を包含する。特定の対象にリスクがあるか否かは、関連する医学または獣医学分野の当業者によって日常的に為され得る決定である。
特に、一実施形態において、方法は、腎疾患の対象、特に、性腺機能低下症に罹患している末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の、一部が、より高いＥＰＯの必要用量、より低いＱＯＬスコアおよびより高い死亡率につながる、付随する中等度から重度のタンパク質・エネルギー栄養失調（ＰＥＭ）を有する、男性対象の治療を提供する。多くは、疲労、食欲（ａｐｅｔｉｔｅ）の欠如、筋肉脱力等を包含する、性腺機能低下症に関連する他の症状を有する。いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は、腎疾患または障害によって対象においてもたらされた性腺機能低下症に関連する症状を治療するのに有用である。別の実施形態において、本発明は、アンドロゲン欠乏症を有する女性患者（ＡＤＩＦ）；疲労、うつ病、***減少、***機能不全、認知減少、気分減少を包含する加齢男性アンドロゲン欠乏症（ＡＤＡＭ）；アンドロゲン不足（男性または女性）、アンドロゲン欠乏症（男性または女性）を対象とする。
糖尿病性腎症は、早期に、典型的に糖尿病の臨床診断が為される前に発達する、糖尿病の合併症である。腎症の最初の臨床的証拠は、低いが異常なレベル（３０ｍｇ超／日または２０．ｍｕ．ｇ／分）の尿中アルブミン（微量アルブミン尿）、続いて、１０〜１５年の期間にわたって発症するアルブミン尿（３００ｍｇ超／２４時または２００．ｍｕ．ｇ／分）の出現である。１型糖尿病の患者において、糖尿病性高血圧症は、典型的に、早い時期に、患者が微量アルブミン尿を発症する時までに現れる。顕性腎症が発生したら、糸球体濾過率（ＧＦＲ）は経時的に降下し、これは数年間であってよく、糖尿病の個体において末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらす。したがって、一実施形態において、本発明は、腎疾患の治療を提供する。筋肉消耗は、例えば、末期腎不全等、本発明の方法を介する治療のための障害を包含する、病理、疾患、状態または障害の結果として発生し得る。
用語「糖尿病」は、一実施形態において、無制御な炭水化物代謝につながるインスリンの相対的または絶対的欠如を指す。ほとんどの患者は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭまたはＩ型糖尿病）または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）のいずれかを有するものとして臨床的に分類することができる。用語「血圧の増大」または「高血圧症」は、他の実施形態において、上１４０下９０ｍｍＨｇの繰り返し高い血圧を指す。慢性的に上昇した血圧は、眼底における血管変化、心筋の肥厚、腎不全、および脳ダメージを引き起こし得る。用語「脳卒中」は、他の実施形態において、多くの場合、血管破裂または血餅によって引き起こされる不十分な血液供給による、脳内の神経細胞へのダメージを指す。用語「心疾患」は、他の実施形態において、心不全を包含する、心臓の正常機能および活動における機能不良を指す。
別の態様において、本明細書において記述されている方法に関連する障害または状態は、腹圧性尿失禁である。尿失禁は、一般に、意図しない排尿として定義されている。尿失禁は、通例、２つのサブカテゴリー、腹圧性失禁および切迫性失禁に分割される。概して、腹圧性失禁は、少量の尿であっても、腹腔内圧が増大した場合、または、例えば、患者が咳をした、くしゃみをした、運動した、笑った、もしくは重い物を持ち上げた場合等であるがこれらに限定されない、膀胱が増圧下に置かれた場合の、意図しない排尿の症状に関連する。一態様において、本明細書において記述されている方法に関連する障害または状態は、女性患者における腹圧性尿失禁を包含する。一実施形態において、本発明は、腹圧性尿失禁の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、女性患者における腹圧性尿失禁の治療のための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、スタチン誘発性横紋筋融解症の予防のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、スタチン誘発性横紋筋融解症、臓器不全または機能不全の予防のために方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、スタチン誘発性腎または肝不全または機能不全の予防のための方法を提供する。
別の態様において、本発明の方法に関連する障害または状態は、腹部の脂肪蓄積を治療するために、治療することおよび／または予防すること、外科手術手技後の回復を促進するまたは加速すること、対象における脂肪質量を低減させること；身体組成を改善すること；体脂肪含量を低下させること；脂肪質量を低下させること；血中脂質プロフィールを改善すること、筋肉量／強度／機能を増大させること；骨質量／ＢＭＤ／強度／機能を増大させること；先天性高インスリン血症；クッシング病（高コルチゾール血症）；肥満、糖尿病またはそれを必要とする対象における代謝症候群に関連する他の疾患もしくは状態を包含する。
用語「肥満」は、一実施形態において、体内における過剰な脂肪の蓄積の結果としての、骨格および物理的要件の限界を超える体重の増大として定義される。用語「肥満関連代謝障害」は、一実施形態において、肥満に起因する、その結果である、それによって悪化する、またはそれに続発する、障害を指す。そのような障害の非限定的な例は、変形性関節症、ＩＩ型真性糖尿病、血圧の増大、脳卒中、および心疾患である。
語句「アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患を治療すること」は、対象における器用さおよび動きを、例えば、対象における関節炎を治療することによって改善する、対象における、例えば、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害または腸血管障害等の疾患を意味する。用語「関節炎」は、別の実施形態において、関節軟骨の変性、骨および縁辺部の肥大、滑膜の変化等を特徴とする、高齢者において主として発生する非炎症性変形性関節疾患を指す。他の実施形態において、これには、特に長時間の活動後の、疼痛および凝りが付随する。
一実施形態において、本発明は、対象において、貧血を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、拒食症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、関節炎を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、骨疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、良性前立腺肥大症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、筋骨格機能障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、悪液質を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、がんに関連する悪液質を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、がんを治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、衰弱を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、高齢者における加齢に関係する機能低下を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、成長ホルモン欠損症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、造血障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、ホルモン補充を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、性機能亢進症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、筋力および／または筋機能の低下を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、筋ジストロフィーを治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、手術後の筋肉損失を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、筋萎縮を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、神経変性疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、神経筋疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、肥満を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、骨粗しょう症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニアを治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、対象において器用さおよび動きを改善する方法を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、月経困難症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、ディスパームトジェニック不妊症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、筋肉消耗を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、気道疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、耳鼻咽喉疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、ホルモン障害／妨害または不均衡を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、アンドロゲン枯渇療法を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、中枢神経系の損傷を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、脱毛を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、感染症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、消化器系疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、泌尿器または***疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、皮膚科障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、内分泌障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、血液またはリンパ管障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、先天性／遺伝性または新生児疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、結合組織疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、代謝性疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、環境由来の障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、行動機構を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、精神障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、認知障害を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、肝疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、腎疾患を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、糖尿病性腎症を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、対象において、腹圧性尿失禁を治療するおよび／または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬の製造のための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態を治療するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、式１、式２もしくは式３の化合物：
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩と、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せにも関する。
一実施形態において、本発明は、式１、式２もしくは式３の化合物
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩と、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せに関し、但し、式１、式２または式３の化合物は、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルではない。
本明細書において使用される場合、用語「本発明の組合せ」は、本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、１つもしくは複数の付加的な薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを指す。
本明細書において使用される場合、式１、２または３の化合物および１つまたは複数の他の治療剤または薬学的に活性な成分の組合せに言及する用語「組合せ」、「共投与」、「共投与される」および「組み合わせて」は、下記を包含する：
ａ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの同時投与（そのような構成成分が、前記構成成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形に一緒に製剤化される場合）、
ｂ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの実質的同時投与（そのような構成成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に同時に前記患者に放出される場合）、
ｃ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与（そのような構成成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合）、ならびに
ｄ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与（そのような構成成分が、前記構成成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合）。
その１つまたは複数が、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与され得る第二の薬学的に活性な成分の例は：
（ｉ）例えば、１７．ベータ．−エストラジオール、エストロン、抱合型エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７．ベータ．−エチニルエストラジオール等のエストロゲン様活性を有するステロイド化合物を包含するがこれらに限定されないエストロゲンおよびエストロゲン誘導体（抱合型エストロゲンおよび合成エストロゲン等）。エストロゲンおよびエストロゲン誘導体は、単独で、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて用いることができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである；
（ｉｉ）
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても公知である）。アレンドロネートは、１９９０年５月１日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらによる米国特許第４，９２２，００７号；１９９１年５月２８日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉによる米国特許第５，０１９，６５１号；１９９６年４月２３日に発行されたＤａｕｅｒらによる米国特許第５，５１０，５１７号；１９９７年７月１５日に発行されたＤａｕｅｒらによる米国特許第５，６４８，４９１号において記述されている；
（ｂ）１９９０年１１月１３日に発行されたＩｓｏｍｕｒａらによる米国特許第４，９７０，３３５号において記述されている、［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）；
（ｃ）ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２、４１１１（１９６７）において記述されている、（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）１９９０年５月２２に発行された米国特許第４，９２７，８１４号において記述されている、［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）米国特許第４，７６１，４０６号において記述されている、［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらによる米国特許第４，８７６，２４８号において記述されている、｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）
を包含するがこれらに限定されないビスホスホネート化合物。
（ｉｉｉ）タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号を参照）、ラソフォキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ピペンドキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、ナフォキシデン、ジンドキシフェン、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ１３９、ＩＣＩ−１６４，３８４、ＩＣＩ−１８２，７８０、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、バゼドキシフェン、リン酸ミプロキシフェン、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール）、ジアリールプロピオニトリル（ＤＰＮ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ）、クメストロール、ゲニステイン、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、酢酸デルマジノン、チボロン、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−フェノキシ｝エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ−２９２、ＷＡＹ−８１８、シクロコムノール、ピリナベレル（ｐｒｉｎａｂｅｒｅｌ）、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ−１０２、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２、またはＶＧ−１０１およびそれらの塩等（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同第４，８９４，３７３号を参照）を包含するがこれらに限定されない、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）。［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、「Ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」、Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ、６：２１２〜２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎら、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１６３〜１８５（２００１）、および「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ＳＥＲＭｓ」、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９〜１５８（２００１）］。ＰＳＫ−３４７１；
（ｉｖ）サケ、エルカトニン、ＳＵＮ−８５７７またはＴＪＮ−１３５を包含するがこれらに限定されないカルシトニンおよびその類似体、ここで、カルシトニン類似体がサケである場合、鼻腔用スプレーとして投薬されてもよい（例えば、Ａｚｒａら、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６．ＩＮ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ」、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ．２７：１８７〜１９６、２００１において開示されている通り）；
（ｖ）例えば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９６／１３５２３号、米国特許第５，５０１，９６９号および同第５，７３６，３５７号において記述されている通りの、酸性ｐＨでＩ型コラーゲンを分解するものを包含する、カテプシンＯ．サブ．２として以前は公知であった、システインプロテアーゼカテプシンＫ。カテプシンＫの例は、ＷＯ０１／４９２８８およびＷＯ０１／７７０７３において開示されているものを包含するがこれらに限定されない。カテプシンＫ阻害剤の例は、ＡＡＥ５８１およびオダナカチブを包含するがこれらに限定されない；
（ｖｉ）下記の刊行物：Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５〜２０４（１９９８）およびその中で引用されている参考文献、ＷＯ９５／３２７１０、ＷＯ９５／３７６５５、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９７／３７６５５、ＷＯ９８／０８８４０、ＷＯ９８／１８４６０、ＷＯ９８／１８４６１、ＷＯ９８／２５８９２、ＷＯ９８／３１３５９、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１５５０６、ＷＯ９９／１５５０７、ＷＯ００／０３９７３、ＥＰ８５３０８４、ＥＰ８５４１４０、ＥＰ８５４１４５、米国特許第５，２０４，３５０号、同第５，２１７，９９４号、同第５，６３９，７５４号、同第５，７４１，７９６号、同第５，７８０，４２６号、同第５，９２９，１２０号、同第５，９５２，３４１号、同第６，０１７，９２５号、ならびに同第６，０４８，８６１号において開示されているものを包含するがこれらに限定されない、．アルファ．ｖ．ベータ．３インテグリン受容体アンタゴニストペプチジルおよび．アルファ．ｖ．ベータ．３インテグリン受容体のペプチド模倣体アンタゴニスト。他の．アルファ．ｖ．ベータ．３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９〜２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５〜３１７０（１９９８）；およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１〜３１７６（１９９８）において記述されている。種々の．アルファ．ｖ．ベータ．３インテグリン受容体アンタゴニストについて記述している公開特許および特許出願の他の非限定的な代表例は、ベンズアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンを含むもの−ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９６／００５７４号、同第ＷＯ９６／００７３０号、同第ＷＯ９６／０６０８７号、同第ＷＯ９６／２６１９０号、同第ＷＯ９７／２４１１９号、同第ＷＯ９７／２４１２２号、同第ＷＯ９７／２４１２４号、同第ＷＯ９８／１４１９２号、同第ＷＯ９８／１５２７８号、同第ＷＯ９９／０５１０７号、同第ＷＯ９９／０６０４９号、同第ＷＯ９９／１５１７０号、同第ＷＯ９９／１５１７８号、同第ＷＯ９７／３４８６５号、同第ＷＯ９９／１５５０６号、および米国特許第６，１５９，９６４号；ジベンゾシクロヘプテンおよびジベンゾオキサピンを含むもの−−ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／０１５４０号、同第ＷＯ９８／３０５４２号、同第ＷＯ９９／１１６２６号、同第ＷＯ９９／１５５０８号、ならびに米国特許第６，００８，２１３号および同第６，０６９，１５８号；フェノール制限を有するもの−−ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９８／００３９５号、同第ＷＯ９９／３２４５７号、同第ＷＯ９９／３７６２１号、同第ＷＯ９９／４４９９４号、同第ＷＯ９９／４５９２７号、同第ＷＯ９９／５２８７２号、同第ＷＯ９９／５２８７９号、同第ＷＯ９９／５２８９６号、同第ＷＯ００／０６１６９号、欧州特許第ＥＰ０８２０，９８８号、ＥＰ０８２０，９９１号、ならびに米国特許第５，７４１，７９６号、同第５，７７３，６４４号、同第５，７７３，６４６号、同第５，８４３，９０６号、同第５，８５２，２１０号、同第５，９２９，１２０号、同第５，９５２，２８１号、同第６，０２８，２２３号および同第６，０４０，３１１号；単環式環制限を有するもの−−ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／２６９４５号、同第ＷＯ９９／３０７０９号、同第ＷＯ９９／３０７１３号、同第ＷＯ９９／３１０９９号、同第ＷＯ９９／５９９９２号、同第ＷＯ００／００４８６号、同第ＷＯ００／０９５０３号、欧州特許第ＥＰ０７９６，８５５号、同第ＥＰ０９２８，７９０号、同第ＥＰ０９２８，７９３号、ならびに米国特許第５，７１０，１５９号、同第５，７２３，４８０号、同第５，９８１，５４６号、同第６，０１７，９２６号、および同第６，０６６，６４８号；ならびに、二環式環制限を有するもの−−ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９８／２３６０８号、同第ＷＯ９８／３５９４９号、および同第ＷＯ９９／３３７９８号、欧州特許第ＥＰ０８５３，０８４号、ならびに米国特許第５，７６０，０２８号、同第５，９１９，７９２号、および同第５，９２５，６５５号を包含する。
（ｖｉｉ）オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール（ｒｅｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、またはエソメプラゾールを包含するがこれらに限定されない、骨レスポーティブ（ｒｅｓｐｏｒｔｉｖｅ）プロセスにおいてそれらが果たす役割により、プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、ＤＤＴ、４：１６３〜１７２（１９９９）を参照］；
（ｖｉｉｉ）ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１を包含するがこれらに限定されない、破骨細胞上のその受容体との結合を介して、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を刺激するのにそれらが果たす役割による、血管新生因子ＶＥＧＦ［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７３：１６１〜１６４（２０００）を参照］；
（ｉｘ）ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照）、ＺＤ４５２２としても公知であるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号を参照）およびＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、またはニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９７／２３２００号を参照）を包含するがこれらに限定されない、それらのラクトン化またはジヒドロキシ開環酸形態のスタチンを包含するがこれらに限定されない「スタチン」としても公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに薬学的に許容できるその塩およびエステル；
（ｘ）自然発生ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、その類似体、天然または置換を伴う、特に副甲状腺ホルモン皮下注射、例えばフォルテオ（テリパラチド）等の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）およびそのフラグメントを包含するがこれらに限定されない、骨同化剤；
（ｘｉ）ＷＯ０１／１７５６２において開示されており、一実施形態においては、その非限定的な例がＳＢ２０３５８０［Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１４５３〜１４６１（１９９６）］を包含するｐ３８の阻害剤から選択されるものを包含するがこれらに限定されない、タンパク質キナーゼ阻害剤；
（ｘｉｉ）チアゾリジンジオンとして公知の構造クラス内に包含される化合物、チアゾリジンジオン構造クラス外の化合物、ならびに、例えば、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびＢＲＬ４９６５３等のグリタゾンを包含するがこれらに限定されない、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−．ガンマ．（ＰＰＡＲ．ガンマ．）の活性化剤；
（ｘｉｉｉ）ベザフィブレート、クロフィブレート、微粒化フェノフィブレートを包含するフェノフィブレート、およびゲムフィブロジル（ｇｅｍｉｉｂｒｏｚｉｌ）を包含するがこれらに限定されない、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−．アルファ（ＰＰＡＲ．アルファ．アゴニスト）の活性化剤；
（ｘｉｖ）ムラグリタザール、ナベグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ラガグリタザール、オキセグリタザール、ＰＮ−２０３４、ＰＰＡＲ．デルタ、例えばＧＷ−５０１５１６等を包含するがこれらに限定されない、二重作用ペルオキシソーム増殖剤活性化アルファ．／．ガンマ．アゴニスト；
（ｘｖ）哺乳類オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンを包含するがこれらに限定されない、ポリペプチドオステオプロテゲリン、およびその誘導体または類似体；
（ｘｖｉ）Ｇｏｗｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５〜６０４（２０００）において記述されている通りのＰＴＨの分泌物を包含する、カルシウム受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉｉ）例えば、ソマトトロピンまたは類似体、ニュートロピンＡ等の、ヒト成長ホルモン；例えば、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグランジン、例えば、Ｅｐ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびそれらの誘導体等、プロスタノイド、米国特許第３，２３９，３４５号において開示されている化合物、例えば、ゼラノール、米国特許第４，０３６，９７９号において開示されている化合物、例えば、スルベノックス、または米国特許第４，４１１，８９０号において開示されているペプチド等の、成長促進剤；例えば、アナモレリン、プラルモレリン、エキサモレリン、タビモレリン、カピモレリン、カプロモレリン、イパモレリン、ＥＰ−０１５７２、ＥＰ−１５７２、またはＪＭＶ−１８４３、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号ならびに公開第ＷＯ８９／０７１１０号および同第ＷＯ８９／０７１１１号において記述されている通り）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１において記述されている通り）、ＮＮ．サブ．７Ｏ．サブ．３（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＬＹ４４４７１１（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫ−６７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＢ−ＨＴ９２０、ならびに、米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７，０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号、同第５，４９４，９１９号、同第５，４９４，９２０号、同第５，４９２，９１６号および同第５，５３６，７１６号；欧州特許公開第０，１４４，２３０号および同第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９４／０７４８６号、同第ＷＯ９４／０８５８３号、同第ＷＯ９４／１１０１２号；同第ＷＯ９４／１３６９６号、同第ＷＯ９４／１９３６７号、同第ＷＯ９５／０３２８９号、同第ＷＯ９５／０３２９０号、同第ＷＯ９５／０９６３３号、同第ＷＯ９５／１１０２９号、同第ＷＯ９５／１２５９８号、同第ＷＯ９５／１３０６９号、同第ＷＯ９５／１４６６６号、同第ＷＯ９５／１６６７５号、同第ＷＯ９５／１６６９２号、同第ＷＯ９５／１７４２２号、同第ＷＯ９５／１７４２３号、同第ＷＯ９５／３４３１１号および同第ＷＯ９６／０２５３０号；ａｒｔｉｃｌｅｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０ １６４０〜１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８：１７７〜１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４：２７０９〜２７１４（１９９４）；ならびにＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７００１〜７００５（１９９５）において開示されている他の代表例等の、成長ホルモン分泌促進物質；ならびに成長ホルモン放出因子およびその類似体、例えば、
（ａ）上皮成長因子（ＥＧＦ）；
（ｂ）形質転換成長因子−．アルファ．（ＴＧＦ−．アルファ．）；
（ｃ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；
（ｄ）ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を持つ関連ペプチドを包含するがこれらに限定されない酸性線維芽細胞成長因子（．アルファ．−ＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（．ベータ．−ＦＧＦ）を包含する、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）［Ｈｕｒｌｅｙ Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ」、１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ］；
（ｅ）形質転換成長因子−．ベータ．（ＴＧＦ−．ベータ．）
（ｆ）単独であるか、またはＩＧＦ結合タンパク質３およびＩＧＦ ＩＩ［ＪｏｈａｎｎｓｏｎおよびＲｏｓｅｎ、「Ｔｈｅ ＩＧＦｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、１９９６、Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；ならびにＧｈｉｒｏｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４〜１８５２（１９９５）を参照］、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似体ならびに分泌促進剤ＩＧＦ−１と組み合わせた、インスリン様成長因子Ｉから選択されるがこれらに限定されない、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）；
等を包含するがこれらに限定されない、成長ホルモンおよびその類似体；
（ｘｖｉｉｉ）コーディン、フェチュイン、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５を包含するがこれらに限定されない、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）［Ｒｏｓｅｎら、「Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＷａｎｇ Ｅ Ａ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：３７９〜３８３（１９９３）］；
（ｘｉｘ）スクレロスチン、ＳＯＳＴ、ノギン、コーディン、グレムリン、およびダンを包含するがこれらに限定されない、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤［ＭａｓｓａｇｕｅおよびＣｈｅｎ、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、１４：６２７〜６４４、２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７〜５００、２００１；ならびにＢｒｕｎｋｏｗら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７〜８９（２００１）を参照］；
（ｘｘ）Ｄ．サブ．３（コレカルシフェロール（ｃｈｏｌｅｃａｃｉｆｅｒｏｌ））、Ｄ．サブ．２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ．サブ．３、１．アルファ．、２５（ＯＨ）．サブ．２ビタミンＤ．サブ．３、１．アルファ．−ＯＨ−ビタミンＤ．サブ．３、１．アルファ．−ＯＨ−ビタミンＤ．サブ．２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１．アルファ．、２５（ＯＨ）．サブ．２ビタミンＤ．サブ．３、１９−ノル−１．アルファ．、２５（ＯＨ）．サブ．２ビタミンＤ．サブ．３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１．アルファ．、２５（ＯＨ）．サブ．２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ．サブ．３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１．アルファ．、２５（ＯＨ）．サブ．２ビタミンＤ．サブ．３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１．アルファ．、２４（Ｓ）−−（ＯＨ）．サブ．２ビタミンＤ．サブ．３、１．アルファ．、２４（Ｒ）−−（ＯＨ）．サブ−ｂ．２ビタミンＤ．サブ．３［Ｊｏｎｅｓ Ｇ．、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ」、１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照］、ならびに、カルシトリオール、トピトリオール、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸＬ−６２８、Ｒｏ−２６−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９またはＤＰ−０３５等のビタミンＤ受容体リガンドおよび類似体を包含するがこれらに限定されない、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＤ類似体；
（ｘｘｉ）メナテトレノン（ビタミンＫ２）を包含するがこれらに限定されない、ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体［Ｓｈｉｒａｋｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１５：５１５〜５２１（２０００）を参照］；
（ｘｘｉｉ）イプリフラボンを包含する大豆イソフラボン；
（ｘｘｉｉｉ）炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩を包含するがこれらに限定されない、食事性カルシウム栄養補助食品（Ｈｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）；
（ｘｘｉｖ）フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）を包含するがこれらに限定されない、フッ化物塩；
（ｘｘｖ）Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、９、１００３〜１００８（１９９９）およびＨａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２、２１０〜２１２（１９９９）において開示されているもの等の、アンドロゲン受容体モジュレーター；エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤もしくはアビラテロンを包含するがこれらに限定されない、ステロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；可逆的抗アンドロゲン；または、本明細書において開示されているもの、ＲＵ−５８６４２、ＲＵ−５６２７９、ＷＳ９７６１ＡおよびＢ、ＲＵ−５９０６３、ＲＵ−５８８４１、ベキスロステリド、ＬＧ−２２９３、Ｌ−２４５９７６、ＬＧ−１２１０７１、ＬＧ−１２１０９１、ＬＧ−１２１１０４、ＬＧＤ−２２２６、ＬＧＤ−２９４１、ＬＧＤ−３３０３、ＬＧＤ−４０３３、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−１７５７３５、ＬＧＤ−１３３１、ＢＭＳ−３５７５９７、ＢＭＳ−３９１１９７、Ｓ−４０５４２、Ｓ−４０５０３、ＢＭＳ−４８２４０４、ＥＭ−４２８３、ＥＭ−４９７７、ＢＭＳ−５６４９２９、ＢＭＳ−３９１１９７、ＢＭＳ−４３４５８８、ＢＭＳ−４８７７４５、ＢＭＳ−５０１９４９、ＳＡ−７６６、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−５８０、ＬＧ−１２３３０３、ＬＧ−１２３１２９、ＰＭＣｏｌ、ＹＭ−１７５７３５、ＢＭＳ−５９１３０５、ＢＭＳ−５９１３０９、ＢＭＳ−６６５１３９、ＢＭＳ−６６５５３９、ＣＥ−５９０、１１６ＢＧ３３、１５４ＢＧ３１、アルカリン（ａｒｃａｒｉｎｅ）、もしくはＡＣＰ−１０５を包含するがこれらに限定されない、別のＳＡＲＭ剤；
（ｘｘｖｉ）例えば、ドンペリドンドロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジンもしくはメトクロプラミド等のドーパミンアンタゴニスト；または、例えば、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートもしくはメクリジン等の抗ヒスタミン薬；またはトロピセトロンを包含するがこれらに限定されない、制吐薬；
（ｘｘｖｉｉ）天然源によって取得されるもの（例えば、尿エリスロポエチン；米国特許第３，８６５，８０１号を参照）、または、例えば、米国特許第５，４４１，８６８号、同第５，５４７，９３３号、同第５，６１８，６９８号および同第５，６２１，０８０号において記述されている通りの、組換えにより生成されたタンパク質およびその類似体、ならびに、欧州特許公開第ＥＰ６６８３５１号において記述されているもののように、グリコシル化の増大および／またはアミノ酸配列の変化を伴うヒトエリスロポエチン類似体、およびダルベポエチン（ｄａｒｂｅｐｏｉｅｔｉｎ）を含むエリスロポエチン様ポリペプチド（Ａｍｇｅｎ製；アラネスプおよび新規赤血球産生（ｅｒｔｈｙｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）刺激タンパク質（ＮＥＳＰ）としても公知である）を包含する、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５８６７号において記述されている、１〜１４のシアル酸基およびアミノ酸配列の変化を有する高度にグリコシル化された類似体を包含する、エリスロポエチン；
（ｘｘｖｉｉｉ）例えば、メクロレタミン、クロラムブシル等の免疫抑制細胞毒性薬；例えば、タクロリムス、ピメクロリムス、イミキモド、５−フルオロウラシル、またはメクロレタミン等の局所的に投与されてもよいものを包含する、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｏｔｅｆｉｌ）または６−チオグアニン等の免疫抑制剤；例えば、非特異的免疫刺激剤、例えば、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、モンタニドＩＳＡアジュバント、リビアジュバント、Ｈｕｎｔｅｒのタイターマックス、アルミニウム塩アジュバント、ニトロセルロース吸着タンパク質、ゲルブアジュバント等の免疫刺激剤を包含するがこれらに限定されない、免疫モジュレート剤；
（ｘｘｉｘ）イソトレチノイン、アシトレチン、トレチノイン、アダパレン、タザロテン、ベキサロテン、アリトレチノイン、またはベータ−カロテンを包含するがこれらに限定されない、レチノイド；
（ｘｘｘ）制酸剤；
（ｘｘｘｉ）１７−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｘｘｘｉｉ）クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、シクロスポリン、スルファサラジン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、またはオーラノフィンを包含するがこれらに限定されない、抗リウマチ薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンス剤；または置換遺伝子を包含するがこれらに限定されない、遺伝子療法剤；
（ｘｘｘｉｖ）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィル；
（ｘｘｘｖ）ラネル酸ストロンチウム
（ｘｘｘｖｉ）イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、シクロスポリンを包含するがこれらに限定されない、化学療法剤および／または療法；
（ｘｘｘｖｉｉ）ＭＭＰ阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）甲状腺ホルモン補充チロキシ、Ｌ−チロキシを包含するがこれらに限定されない、抗甲状腺剤；
（ｘｘｘｉｘ）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルもしくはエナラプリラートを包含するがこれらに限定されない、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；または、例えばロサルタン等のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；
（ｘｌ）例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンもしくはリバスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；例えば、メマンチン等のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト；ドーパミン作動性アゴニスト；ＡＭＰＡ調節剤；コリンエステラーゼ阻害剤；例えば、アマンタジン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、セレギリン／デプレニール、イフェンヒドラミン（ｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ペルゴリド、プロシクリジン、セレギリンもしくはトリヘキシフェニジル等のドーパミン作動薬；ガンマセクレターゼ阻害剤；またはＡベータ低下薬；リルゾール；疾患の進行を引き起こす遺伝子をサイレンシングする作用物質；または、例えば、エドロホニウムもしくはアンベノニウム等の第四級アンモニウム剤を包含するがこれらに限定されないコリンエステラーゼ阻害剤を包含するがこれらに限定されない、神経変性障害薬剤；
（ｘｌｉ）例えば、エゼチミブとしても公知であるＳＣＨ−５８２３５、米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号において記述されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル−）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン；ナイアシン−ロバスタチン；コレスチポールＨＣｌ；ナトリウム、ゲムフィブロジル；コレスチラミン；コレスチラミンライト；コレセベラムＨＣｌ等のコレステロール吸収阻害剤を包含するがこれらに限定されない、高コレステロール血症剤；
（ｘｌｉｉ）ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト等のアドレナリン様作動薬。一実施形態において、アドレナリン様作動薬はカテコールアミンである。一実施形態において、アドレナリン様作動薬は、イソプロテレノール、ノルエピネフリン、エピネフリン、エフェドリンまたはドーパミンを包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アドレナリン様作動薬は直接作用するアドレナリン様作動薬である。いくつかの実施形態において、直接作用するアドレナリン様作動薬は、フェニレフリン、メタラミノールまたはメトキサミンを包含するがこれらに限定されない；
（ｘｌｉｉｉ）酢酸メゲストロール、シプロヘプタジン等の食欲刺激薬；
（ｘｌｉｖ）レトロゾール、アナストロゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、ＮＫＳ−０１、ボロゾール、ＹＭ−５１１、フィンロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミドまたはログレチミドを包含するがこれらに限定されない、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体または誘導体、黄体形成ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト；
（ｘｌｖ）ビトロネクチン受容体アンタゴニスト；
（ｘｌｖｉ）Ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニストまたはＳｒｃキナーゼ阻害剤；
（ｘｌｖｉｉ）アブリン、アウリントリカルボン酸、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネートおよびグアニルイルイミドジホスフェート、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、ならびにＯ−メチルスレオニン、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、．アルファ．−サルシン、志賀毒素、ショウドマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、チオストレプトンを包含するがこれらに限定されない、タンパク質合成阻害剤；
（ｘｌｖｉｉｉ）１７−ケト還元酵素阻害剤、１７−アルドケト還元酵素阻害剤、３−．ＤＥＬＴＡ．Ｈ４，６−イソメラーゼ阻害剤、３−．ＤＥＬＴＡ．Ｈ４，５−イソメラーゼ阻害剤、１７，２０デスモラーゼ阻害剤、ｐ４５０ｃ１７阻害剤、ｐ４５０ｓｓｃ阻害剤、１７．ベータ．−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、またはアビラテロン等の１７，２０−リアーゼ阻害剤を包含するがこれらに限定されない、アンドロゲン生合成経路に関与する酵素の阻害剤；
（ｘｌｉｘ）サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フェナメート、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラク、オキサプロジン、またはセレコキシブ等の非ステロイド性抗炎症剤、ロフェコキシブおよびセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；５−アミノ−サリチル酸、コルチコステロイド、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、インフリキシマブ、ブデソニド、または抗ＴＮＦアルファ抗体を包含するがこれらに限定されない、抗炎症剤；
（ｌ）例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、またはグリクラジド等のスルホニル尿素；メグリチニド、例えば、プランディンまたはナテグリニド；例えば、メトホルミン等のビグアニド；例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、またはトログリタゾン等のチアゾリジンジオンを包含するがこれらに限定されない、抗糖尿病剤；
（ｌｉｉ）パラセタモールを包含するがこれに限定されない鎮痛剤；
（ｌｉｉｉ）粘液溶解剤を包含するがこれに限定されない去痰薬；
（ｌｉｖ）抗エストロゲン；
（ｌｖ）アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ラミブジン、ネビラピン、オセルタミビル、リバビリン、リマンタジン、スタブジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビンもしくはジドブジン；例えば、テノフォホビルもしくはアデフォビル等のヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；またはインターフェロンアルファを包含するがこれらに限定されない抗ウイルス剤；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ホスアンプレナビルまたはチプラナビルを包含するがこれらに限定されないプロテアーゼ阻害剤；
（ｌｖｉ）グルココルチコイドもしくはその類似体、コルチコトロピン、シクロスポリン、シクロホスファミド、タクロリムス−−ＦＫ−５０６、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸プレドニゾンもしくはデキサメタゾン酸モフェチル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、アルクロメタゾン、デソニドトリアムシノロン、フルチカゾン、ハロベタゾール、モメタゾン、またはヒドロコルチゾン、プレドニゾン；または、ＺＫ−２１６３４８、ＺＫ−２４３１４９、ＺＫ−２４３１８５、ＬＧＤ−５５５２、ミフェプリストン、ＲＰＲ−１０６５４１、ＯＲＧ−３４５１７、ＧＷ−２１５８６４．ｔｉｍｅｓ．、セスキシリン、ＣＰ−４７２５５５、ＣＰ−３９４５３１、Ａ−２２２９７７、ＡＬ−４３８、Ａ−２１６０５４、Ａ−２７６５７５、ＣＰ−３９４５３１、ＣＰ−４０９０６９、ＵＧＲ−０７等のステロイド性もしくは非ステロイド性グルココルチコイド受容体リガンドを包含するがこれらに限定されない、コルチゾン、コルチゾール、イコルチゾン（ｉｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コルチコステロン、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド；
（ｌｖｉｉ）フィゾスチグミンおよびピリドスチグミンを包含するがこれらに限定されない、ソマトスタチンまたはその放出を阻害するソマトスタチン類似体または作用物質；
（ｌｖｉｉｉ）アリソールＢアセテート等のＢａｘ活性モジュレーター；
（ｌｉｘ）ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＧＭ−ＣＳＦ、抗サイトカイン抗体、サイトカイン阻害剤を包含するがこれらに限定されない、サイトカイン；
（ｌｘ）短時間、中時間、および長時間作用型製剤を包含するがこれらに限定されない、インスリン；
（ｌｘｉ）例えば、メトホルミン等のビグアニドを包含するがこれらに限定されない、インスリン増感剤；
（ｌｘｉｉ）ゴナドトロピン；ゴナドトロピン放出ホルモンまたはその類似体もしくは誘導体；ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、アルファプロストール（ａｌｆａｐｒｏｓｔｏｌ）、ヒストレリン、デチレリクス、ガニレリクス、アンチドイツレリクス（ａｎｔｉｄｅ ｉｔｕｒｅｌｉｘ）、セトロレリクス、ラモレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、テベレリクス、アバレリクス、オザレリクス、スフゴリクス、プラザレリクス、デガレリクス、ＮＢＩ−５６４１８、ＴＡＫ−８１０、アシリンを包含するがこれらに限定されない、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト；
（ｌｘｉｉｉ）ヒトグレリン、ＣＹＴ−００９−ＧｈｒＱｂ、Ｌ−６９２４２９、ＧＨＲＰ−６、ＳＫ＆Ｆ−１１０６７９、もしくはＵ−７５７９９Ｅ、レプチン、メトレレプチン、ペグ化レプチン；ＬＥＰ（１１６−１３０）、ＯＢ３、［Ｄ−Ｌｅｕ４］−０Ｂ３、ｒＡＡＶ−レプチン、ＡＡＶ−ｈＯＢ、ｒＡＡＶｈＯＢ等のレプチン受容体アゴニスト；またはステロイド性もしくは非ステロイド性ＧＲリガンドを包含するがこれらに限定されない、グレリン、グレリン受容体リガンドまたはその類似体；
（ｌｘｉｖ）フィナステリド、デュタステリド、イゾンステリドを包含するがこれらに限定されない、５ａ−還元酵素阻害剤；
（ｌｘｖ）レトロゾール、アナストロゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、ＮＫＳ−０１、ボロゾール、ＹＭ−５１１、フィンロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミド、ログレチミドを包含するがこれらに限定されない、アロマターゼ阻害剤；
（ｌｘｖｉ）ベタガン、べチモール、チモプティック、ベトプティック、ベトプティック、オキュプレス、オプティプラノロール、キサラタン、アルファガン、エイゾプト、トルソプト、コソプト（ｃｏｓｐｏｔ）、ピロカー、ピラガン、プロピン、オプティクロム、アキュラー、リボスチン、アロミド、エマジン、パタノール、アルレックス、ポリプレド（ｐｏｌｙ−ｐｒｅｄ）、プレド−ｇ（ｐｒｅｄ−ｇ）、デキサシジン、エリスロマイシン、マキシトロール、ＦＭＬ、オキュフェン（ｏｃｕｆｅｎ）、ボルタレン、プロフェナール、プレド・フォルテ、ベタジン、グラミシジン、プレドニゾロン、ベタキソロール、ヒュモルソール（ｈｕｍｏｒｓｏｌ）、プロパラカイン、ベトプティック、ヒラルチン、フルルビプロフェン、メタゾラミド、チモロール、テラマイシン、シプロフロキサシン、ミオスタット、トリアムシノロン、ミコナゾール、トブラマイシン、フィゾスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｍｉｎｅ）、ゲンタマイシン、ピロカルピン、ゴニオソル（ｇｏｎｉｏｓｏｌ）、オキシテトラサイクリン、ビロプティック、スプロフェン、セルビスク、シロキサン、オキュフロックス、ブリンゾラミド、セファゾリン、トブレックス、ラタノプロスト、インドシアニン、トリフルリジン、フェニレフリン、デメカリウム、ネオマイシン、トロピカミド、デキサメタゾン、ネプタザン、ジピベフリン、ビダラビン、ドルゾラミド、オフロキサシン、エピネフリン、アシクロビル、炭酸脱水酵素阻害剤、ビタミンＡ、亜鉛、銅、アトロピン、フラレックス、エフロン、アイロタイシン（ｉｌｌｏｔｙｃｉｎ）、またはガラマイシンを包含するがこれらに限定されない、眼疾患を治療するための作用物質；
（ｌｘｖｉｉ）例えば、フェノキシベンザミン等のハロアルキルアミン；例えば、フェントラミンもしくはトラゾリン等のイミダゾリン；例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンもしくはトリマゾシン等のキナゾリン；または、例えば、ラベタロール、ブシンドロール、カルベジロールもしくはメドロキサロール等のアルファおよび遮断複合活性を持つ作用物質を包含するがこれらに限定されない、アドレナリン受容体アンタゴニスト；
（ｌｘｖｉｉｉ）レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）プロスタグランジン（骨のため）またはステロイド性もしくは非ステロイド性プロゲステロン受容体リガンド等の、プロゲスチン、プロゲスチン誘導体または類似体、合成プロゲスチン、プロゲステロン、プロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）；
（ｌｘｉｘ）アカルボース、ミグリトール等の、アルファグルコシダーゼ阻害剤；
（ｌｘｘ）例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカミド（ｔｏｃａｍｉｄｅ）、メキシレチン、エンカミド（ｅｎｃａｍｉｄｅ）もしくはフレカイニド等の、ナトリウムチャネル遮断薬；例えば、アセブトロール、エスモロールもしくはソタロール等の、ベータアドレナリン遮断薬；または、例えば、アミオダロン等の再分極を延長する作用物質；アデノシンもしくはジゴキシンを包含するがこれらに限定されない、抗不整脈剤；
（ｌｘｘｉ）エタネルセプトを包含するがこれに限定されない、腫瘍壊死因子に干渉する作用物質；
（ｌｘｘｉｉ）アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、カルベジロール、塩酸セリプロロール、塩酸エスモロール、塩酸ラベタロール、レボブノロール、酒石酸メトプロロール、メチプラノロール、ナドロール、ネビボロール、塩酸オクスプレノロール、ピンドロール、塩酸ソタロールまたはマレイン酸チモロールを包含するがこれらに限定されない、ベータ遮断薬；
（ｌｘｘｉｉｉ）ＰＵＶＡまたはオクソラレン等のソラレンを包含するがこれらに限定されない、光化学療法剤；
（ｌｘｘｉｖ）ポルフィリンを包含するがこれに限定されない、光力学剤；
（ｌｘｘｖ）抗利尿ホルモンまたは抗利尿ホルモン類似体；
（ｌｘｘｘｖｉ）フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９等の、ステロイド性または非ステロイド性ＡＲアンタゴニスト；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）ミオスタチン抗体またはミオスタチン類似体；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（商標））以前はＡＭＧ１６２（Ａｍｇｅｎ）を包含するがこれらに限定されない、ＲＡＮＫリガンドモノクローナル抗体（ｍＡｂ）
（ｌｘｘｘｉｘ）例えば、ベンドロフルアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ（登録商標）、Ｄｉｕｒｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｕｒｏｎ（登録商標）、Ｅｓｉｄｒｉｘ（登録商標）、Ｅｘｎａ（登録商標）、ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド、ＨｙｄｒｏＤＩＵＲＩＬ（登録商標）、ヒドロフルメチアジド、Ｈｙｄｒｏｍｏｘ（登録商標）、Ｈｙｇｒｏｔｏｎ（登録商標）、インダパミド、Ｌｏｚｏｌ（登録商標）、メチクロチアジド、メトラゾン、Ｍｙｋｒｏｘ（登録商標）、Ｎａｑｕａ（登録商標）、Ｎａｔｕｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒｅｔｉｃ（登録商標）、ポリチアジド、キネサゾン、Ｒｅｎｅｓｅ（登録商標）、トリクロルメチアジド、キシパミドまたはＺａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標）等の、チアジド系利尿薬；例えば、フロセミド、ブメタニドまたはトルセミド等の、ループ利尿薬；例えば、アミロリド、トリアムテレン、アルドステロンアンタゴニストまたはスピロノラクトン等の、カリウム保持性利尿薬；有機水銀化合物、エタクリン酸、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびチアジド、フタルイミジン、クロルタリドン、クロレキソロン、キナゾリノン、キネサゾン、メトラゾンイレンゼンスルホンアミド（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ ｉｌｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）、メフルシド、クロロベンズアミド、クロパミドサリチルアミド、キシパミド、キサンチン、アミノフィリン、炭酸脱水酵素阻害剤、アセタゾラミドマンニトール、カリウム保持性化合物、アルドステロンアンタゴニスト、スピロノラクトンを包含するがこれらに限定されない、利尿薬；
（ｘｃ）テストステロン／オキサンドロロン等のアンドロゲン性／タンパク同化ステロイドを包含するがこれらに限定されない、ステロイド；
（ｘｃｉ）プロテアソーム阻害剤；
（ｘｃｉｉ）ブレメラノチドを包含するがこれに限定されない、メラノコルチン４受容体アゴニスト；
（ｘｃｉｉｉ）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；
（ｘｃｉｖ）ベラパミル、ジルチアゼムまたはミベフラジルを包含するがこれに限定されない、カルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｃｖ）セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウム、カリウム、白金またはそれらの誘導体もしくは塩を包含するがこれらに限定されない、鉱物；
（ｘｃｖｉ）カルシウム受容体アンタゴニスト；
（ｘｃｖｉｉ）ベータ−２アゴニスト；
（ｘｃｖｉｉｉ）テオフィリン、アミノフィリンを包含するがこれらに限定されない、抗コリン作動性気管支拡張剤；
（ｘｃｉｘ）ジゴキシン、ドーパミン、ドブタミン、ヒドララジン、プラゾシン、カルベジロール、ニトロプルシド、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、スピロノラクトン、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９において開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）またはニトレートを包含するがこれらに限定されない、血管作用剤または変力物質；
（ｃ）
（ａ）モノクローナル抗体であって、がん細胞受容体アンタゴニストとして作用するモノクローナル抗体等のがん細胞上の特異的抗原に対して反応するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体が患者の免疫応答を増強するもの、細胞成長因子に対して作用し、それにより、がん細胞成長を遮断するもの、抗がん薬、放射性同位体、他の生物学的応答調節物質、他の毒素、またはそれらの組合せと抱合または結合されるものを包含する、がんの診断、モニタリングまたは治療に使用されてもよい抗体；
（ｂ）選択的チロシンキナーゼ阻害剤ががん促進受容体の触媒部位を阻害し、それにより、腫瘍成長を阻害する；選択的チロシンキナーゼ阻害剤が成長因子シグナル伝達をモジュレートする；選択的チロシンキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ（ＥＲＢＢ／ＨＥＲ）ファミリーメンバーを標的とする；選択的チロシンキナーゼ阻害剤がＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤である；選択的チロシンキナーゼ阻害剤が上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である；選択的チロシンキナーゼ阻害剤が血管内皮成長因子チロシンキナーゼ阻害剤である；選択的チロシンキナーゼ阻害剤が血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）阻害剤である実施形態を包含する、選択的チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｃ）アルキル化剤
（ｄ）ビンデシンを包含するがこれに限定されない、ビンカアルカロイド
（ｅ）カルボプラチンを包含するがこれに限定されない、白金化合物
（ｆ）ドセタキセルを包含するがこれに限定されない、タキサン
（ｇ）例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル等の、アルキル化剤；アジリジン、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン等の、エチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロマファジン、エストラムスチン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎｅ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード等の、窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトールおよびピポブロマン等のニトロソ尿素、ホルモン抗新生物薬および代謝拮抗物質を包含するがこれに限定されない、抗新生物剤；
（ｈ）硫酸ジメチル、マイトマイシンＣ、窒素および硫黄マスタード、ＭＮＮＧおよびＮＭＳ等のアルキル化剤、アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、ヨウ化プロピジウム相関関係（ｉｎｔｅｒｔｗｉｎｉｎｇ）等の挿入剤、ならびにジスタマイシンおよびネトロプシン等の作用物質を包含する、ＤＮＡ合成の阻害剤；
（ｉ）アシクロビル、アデニン、．ベータ．−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド（ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｉｏｓｉｄｅｓ）、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン、．ベータ．−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素および６−メルカプトプリン等のＤＮＡ塩基類似体；
（ｊ）クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシンおよびオキソリン酸等のトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド（ｃｏｌｃｅｍｉｄｅ）、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを包含する、細胞***の阻害剤；ならびに、アクチノマイシンＤ、．アルファ．−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎｅ）、ストレプトバリシンおよびストレプトリジギンを包含する、ＲＮＡ合成阻害剤；
（ｋ）フルベストラントを包含するがこれに限定されない、ＥＲアンタゴニスト；
（ｌ）治療ワクチンを包含し、故に、現存するがんを治療する；予防ワクチンを包含し、故に、がんの発生を予防するがんワクチンであって、抗原／アジュバントワクチン、または全細胞腫瘍ワクチン、または樹状細胞ワクチンであってよい、ワクチン。一実施形態において、がんワクチンは、がんワクチンがイディオタイプワクチンである実施形態を包含する、ウイルスベクターおよび／またはＤＮＡワクチンを含む。
を包含するがこれらに限定されない、抗がん剤；
（ｃｉ）ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を包含する、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（ｃｉｉ）プラムリンチド等のアミリン類似体；
（ｃｉｉｉ）ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１を包含するがこれらに限定されない、コレステリルエステル転送タンパク質またはＣＥＴＰ阻害剤；
（ｃｉｖ）血管拡張剤；
（ｃｖ）ニフェジピンを包含するがこれに限定されない、抗狭心症剤；
（ｃｖｉ）エクセナチドまたはリラグルチドを包含するがこれらに限定されない、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および類似体；
（ｃｖｉｉ）シメチジンおよびラニチジン、ファモチジン、またはニザチジンを包含するがこれらに限定されない、Ｈ．サブ．２−受容体アンタゴニスト；
（ｃｖｉｉｉ）コレステロール低下剤；
（ｃｉｘ）メチルドパ、レセルピン、クロニジンおよびベラパミルを包含するがこれらに限定されない、抗高血圧薬；
（ｃｘ）スピロノラクトン、エプレレノンを包含するがこれらに限定されない、ＡＲ部分アンタゴニスト；
（ｃｘｉ）エンドセリンアンタゴニスト；
（ｃｘｉｉ）液胞−Ｈ．ｓｕｐ．＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤；
（ｃｘｉｉｉ）アルファ．ｎｕ．ベータ．３インテグリン受容体アンタゴニスト；
（ｃｘｉｖ）前立腺（良性または悪性）肥大を減少させるための作用物質；
（ｃｘｖ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；
（ｃｘｖｉ）ＦＳＨアゴニスト／アンタゴニスト；
（ｃｘｖｉｉ）コルヒチン；
（ｃｘｖｉｉｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（ｃｘｉｘ）ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する、ＬＸＲリガンド等の作用物質；
（ｃｘｘ）ステロイド性または非ステロイド性ＰＲリガンド；
（ｃｘｘｉ）細胞毒性抗生物質；
（ｃｘｘｉｉ）代謝拮抗物質；
（ｃｘｘｉｉｉ）鎮痛剤；
（ｃｘｘｉｖ）例えば、メタコリン、ピロカルピン、カルバコールまたはベタニコール等の直接作用型副交感神経興奮薬を包含するがこれらに限定されない、コリン様作用剤；
（ｃｘｘｖ）選択的セロトニン受容体阻害剤；
（ｃｘｘｖｉ）セロトニンノルエピネフリン受容体阻害剤；
（ｃｘｘｖｉｉ）抗感染症剤；
（ｃｘｘｖｉｉｉ）バルサルタンまたはテルミサルタンを包含するがこれらに限定されない、ＡＴ−ＩＩ受容体アンタゴニスト；
（ｃｘｘｉｘ）神経筋伝達を治療する作用物質、神経系刺激薬；
（ｃｘｘｘ）アンドロゲン枯渇（ｄｅｐｒｅｖａｔｉｏｎ）療法；
（ｃｘｘｘｉ）例えば、アトロピンまたはスコポラミン等のベラドンナアルカロイドを包含するがこれらに限定されない、ムスカリン性遮断剤；
（ｃｘｘｘｉｉ）ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロンを包含するがこれらに限定されない、５−ＨＴ．サブ．３受容体アンタゴニスト；
（ｃｘｘｘｉｉｉ）ベータ−３アドレナリン作動性アゴニスト；
（ｃｘｘｘｉｖ）ビルダグリプチンまたはシタグリプチンを包含するがこれらに限定されない、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｃｘｘｘｖ）オルリスタット、セチリスタットを包含するがこれらに限定されない、膵リパーゼ阻害剤；
（ｃｘｘｘｖｉ）メトカルバモール、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン、オルフェナドリン、亜硝酸アミル、パンクロニウム、チザニジン、クロニジンまたはガバペンチンを包含するがこれらに限定されない、筋弛緩薬；
（ｃｘｘｘｖｉｉ）アドレナリンジメチルアルギニン、カフェイン、***、カテコールアミン、充血除去剤、偽エフェドリン、ノルエピネフリン、テトラヒドロゾリンまたはトロンボキサンを包含するがこれらに限定されない、血管収縮剤；
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）エンフビルチド等の融合阻害剤；
（ｃｘｘｘｉｘ）ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体１）阻害剤；
（ｃｘｌ）ＦＢＰアーゼ（フルクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害剤；
（ｃｘｌｉ）ＷＯ０１／６８６０３において開示されているもの等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤；
（ｃｘｌｉｉ）フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；
（ｃｘｌｉｉｉ）コエンザイムＱ１０；
（ｃｘｌｉｖ）葉酸酸化防止剤；
（ｃｘｌｖ）骨刺激化合物をコードする１つまたは複数の核酸；
（ｃｘｌｖｉ）アシル−コエンザイムＡ；または
（ｃｘｌｖｉｉ）１−ヒドロキシアルキル−３−フェニルチオ尿素およびその類似体を包含するがこれらに限定されない、ＨＤＬ上昇剤；
（ｃｘｌｖｉｉｉ）トルテロジンまたはフェソテロジンを包含するがこれらに限定されない、抗ムスカリン剤；または
（ｃｘｌｉｘ）ガバペンチンまたはプレガバリンを包含するがこれらに限定されない、アルファ２デルタ剤；
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体
を包含するがこれらに限定されない。
本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、下記の薬学的活性剤、オステオカルシン、オステオネクチン、オステオプロテゲリン、ガリウムマルトレート、メチラポン、ミトタン、ミフェプリストン、チアゾリジンジオン、葉酸、カルニチン、インフラマーゼ・フォルテ（ｉｎｆｌａｍａｓｅ ｆｏｒｔｅ）、インフラマーゼ・マイルド（ｉｎｆｌａｍａｓｅ ｍｉｌｄ）、メラトニン、クレンブテロール、メトトレキサート、プロブコール、ＨＣＴ−１０２６、アミノレブリン酸、カンレノエート、プテリジン、ピラジン、カルボキサミド−トリアムテレン、もしくはアミロリド、プロプラノロール、ホリスタチン、クレアチニン、緑茶カテキン（ｃａｃｈｅｃｉｎｓ）、ノコギリヤシ、リコピン、ゲニステイン、ペントキシフィリン、硫酸ヒドラジン、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ）、エコノプレドプラス、ロテマックス、ベキソール、ブレファミド、トブラデックス、ポリトリム、または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体の１つまたは複数と組み合わせてもよい。
好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、いずれも本明細書において記述されている通りの、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、アルファ．ｖ．ベータ．３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、骨同化剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−．ガンマ．（ＰＰＡＲ．ガンマ）の活性化剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩、フッ化物塩、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、または薬学的に許容できるその塩である。
別の好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ビスホスホネート、または薬学的に許容できるその塩である。さらなる好ましい実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらのビスホスホネートの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ＳＥＲＭ、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、カルシトニン、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、カテプシンＫ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、アルファ．ｖ．ベータ．３インテグリン受容体アンタゴニスト、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、液胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、骨同化剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、タンパク質キナーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−．ガンマ．（ＰＰＡＲ．ガンマ）の活性化剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ポリペプチドオステオプロテゲリン、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、カルシウム受容体アンタゴニスト、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、成長ホルモン分泌促進物質、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、成長ホルモン放出ホルモン、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、インスリン様成長因子、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、骨形成タンパク質、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、線維芽細胞成長因子、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、抗ムスカリン剤、または薬学的に許容できるその塩である。
さらなる好ましい実施形態において、第二の薬学的に活性な成分は、アルファ２デルタ剤、または薬学的に許容できるその塩である。
一実施形態において、本発明は、組合せ調製物を提供する。一実施形態において、用語「組合せ調製物」は、とりわけ、上記で定義した通りの組合せパートナーを、独立に、または、顕著な量の組合せパートナーとの異なる固定された組合せの使用によって、すなわち、同時に、同時発生的に、別個にもしくは順次に投薬できるという意味で、「パーツのキット（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）」を定義している。いくつかの実施形態において、次いで、パーツのキットのパーツを、例えば、同時に、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、パーツのキットの任意のパーツについて、等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。組合せパートナーの総量の割合を、いくつかの実施形態において、組合せ調製物で投与することができる。一実施形態において、組合せ調製物は、例えば、治療されるべき患者亜集団の必要性または単一の患者の必要性に対処するために変動することができ、この異なる必要性は、当業者には容易に為され得るように、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別または体重によるものであってよい。故に、本発明のキットは、２つ以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１つは、式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含有し、その少なくとも第二は、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される、よく知られたブリスターパックである。そのようなキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して用量調整するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的に、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。
一実施形態において、本発明は、
（ｉ）本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、
（ｉｉ）第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と
を含む、キットに関する。
本発明のキットにおいて有用な第二の薬学的に活性な成分は、それらの実施形態および本明細書において開示されている第二の薬学的に活性な成分の好ましい実施形態を包含する。
一実施形態において、本発明は、
（ｉ）式１、式２もしくは式３の化合物
Figure 0006907351
 ［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、
Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、
Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、（ｉｉ）第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形とを含む、キットである。
一実施形態において、このキットは、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するためのものである。
本発明は、上記で定義した通りの、本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の化合物または薬学的に許容できるその塩と、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物にも関する。
本発明の組成物において有用な第二の薬学的に活性な成分は、それらの実施形態および本明細書において開示されている第二の薬学的に活性な成分の好ましい実施形態を包含する。
本明細書において使用される場合、用語「添加剤」は、上記で定義した通りの式１、式２もしくは式３の化合物または薬学的に許容できるその塩、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩以外の、医薬組成物中のあらゆる成分を意味すると解釈される。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになり、これらの要因は、当業者には周知である。用語「添加剤」は、賦形剤、担体またはアジュバントを包括する。
上記で定義した通りの、本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩の送達に好適な医薬組成物、ならびにそれらの調製のための方法は、当業者によって容易に決定できる。そのような組成物および調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に好適な医薬組成物である。経口投与には、薬学的に活性な成分が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または代替として、経口投与には、薬学的に活性な成分が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与が関与し得る。経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を包含する）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤および液体製剤を包含する。
経口投与に好適な錠剤製剤は、通例、用量に応じて、約０．１％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの活性な薬学的成分を含み、より典型的に、それは剤形の５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗを占める。当業者には、経口投与用の錠剤への包含に好適な、活性な薬学的成分のレベルを決定する際に考慮すべき要因の１つは、適切な患者投薬を確実にするために必要とされるものであることが分かるであろう。例えば、強力なまたは高度に強力な活性成分を取り扱う場合、経口投与に好適な錠剤製剤は、より低量の活性な薬学的成分、例えば、約０．１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの活性な薬学的成分を含み得る。
活性な薬学的成分に加えて、経口投与に好適な錠剤は、下記の添加剤の１つまたは複数も含む。錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。概して、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗを構成することになる。本発明の一実施形態において、崩壊剤は剤形の約５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗを構成することになる。結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の約０．２％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗを構成していてよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗを構成していてよい。錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、約０．２５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗを構成する。本発明の一実施形態において、滑沢剤は、錠剤の約０．５％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗを構成する。他の考えられる成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を包含する。
例えば、例示的な錠剤製剤は、最大約８０％ｗ／ｗの活性な薬学的成分、約０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗの結合剤、約０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの賦形剤、約１％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗの崩壊剤、および約０．２５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固、または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
本発明の医薬組成物を調製する場合、その物理化学的特性または安定性、製造可能性および／もしくは生物学的性能等の他の特性をさらに最適化するために、結晶性の活性な薬学的成分の粒子体積平均直径および／または粒径分布を調整することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合において、溶解速度を増大させるために粒径を縮小するという要望があり得る。粒径縮小は、時に、非常に低負荷の活性な薬学的成分を有する製剤について含量均一性を確実にするためにも使用される。本発明では、活性な薬学的成分の結晶性形態は、レーザー回折によって、乾式分散を用い、標準的な技術を使用して測定された際に、５０μｍ以下の体積平均直径、および試料の体積粒子の９５％が１３０μｍ以下の直径を有するような粒径分布を有することが好ましい。
経口投与に好適な製剤は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性または速崩壊性の投薬形態も包含する。
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。本発明の目的のために好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８において記述されている。
経口投与に好適な本発明の他の医薬組成物は、可食性経口フィルム剤を包含する。これらは、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。該製剤のいくつかの構成成分は、複数の機能を果たし得る。フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、組成物に包含される場合、フィルム形成ポリマーは、典型的に、約０．０１％ｗ／ｗから約９９％ｗ／ｗの範囲内で、より典型的に、約３０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの範囲内で存在する。他の考えられる成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤および調味料、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を包含する。本発明に従うフィルムは、典型的には、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉もしくはトンネル、典型的には複合型コーティング乾燥機内で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。
本発明の他の好適な医薬組成物は、液体製剤も包含する。液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
本発明の医薬組成物は、血流中、筋肉中、または内臓器官中に直接の、活性物の投与に適合されていてもよい。そのような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与を包含する。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。好適な医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与するためのものも包含する。
本発明のまた別の好適な医薬組成物は、典型的に、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合構成成分粒子としてのいずれか）の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、または、点鼻薬として、鼻腔内投与または吸入に適合されているものである。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または化合物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤も含む、薬学的に活性な成分の溶液または懸濁液を含有する。乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５μｍ未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
本発明の医薬組成物は、典型的に、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与されるように製剤化されたものも包含する。
本発明の医薬組成物は、香味剤を含んでいてもよい。メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、添加してよい。
本発明の医薬組成物は、前述の投与モードのいずれかを使用する際の、活性成分の溶解性、溶解速度、味、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体を含んでいてもよい。薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開第ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、同第ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号および同第ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号において見ることができる。
本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に好適なものである。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与に好適であり、錠剤またはカプセル剤の形態である。
本発明は、当業者には分かるであろう通り、適宜、任意の疾患、障害または状態の治療および／または予防のための、本明細書において記述されている通りの併用療法およびそれらの組成物を対象としており、特に、それらの実施形態ならびに本明細書において開示されている障害および状態の好ましい実施形態を包含することを理解されたい。
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せと接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法に関する。
本発明は、対象において、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを投与するステップを含む、方法にも関する。
また別の態様において、本発明は、対象において、障害または状態を治療するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
本発明は、医薬として使用するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せにも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療において使用するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せにも関する。
本発明は、障害または状態の治療において使用するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せであって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される、組合せにも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療用医薬の製造のための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せの使用にも関する。
本発明は、障害または状態の治療用医薬の製造のための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せの使用であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される、使用にも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療するための、本明細書において定義されている通りの、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、障害または状態を治療するための、式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを含む、医薬組成物であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される、医薬組成物にも関する。
本発明は、
（ｉ）本明細書において定義されている通りの式１、式２もしくは式３の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、
（ｉｉ）本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と
を含み、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、キットにも関する。
ヒト患者への投与では、式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に許容できるその塩の総日用量は、典型的に、当然ながら投与モードに応じて、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲内である。本発明の別の実施形態において、式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に許容できるその塩の総日用量は、典型的に、約０．１ｍｇから約３００ｍｇの範囲内である。本発明のまた別の実施形態において、式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に（ｐｈａｒｍｑｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容できるその塩の総日用量は、典型的に、約１ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。同様に、ヒト患者への投与では、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩の総日用量は、典型的に、当然ながら投与モードに応じて、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲内である。本発明の別の実施形態において、第二の薬学的に活性な成分の化合物または薬学的に許容できるその塩の総日用量は、典型的に、約０．１ｍｇから約３００ｍｇの範囲内である。本発明のまた別の実施形態において、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩の総日用量は、典型的に、約１ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。薬学的に活性な化合物の一方または両方の総日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、医師の裁量で、例えば、治療されるべき患者亜集団の必要性または単一の患者の必要性に対処するために、本明細書において記されている典型的な範囲外となることがあり、この異なる必要性は、当業者には容易に決定され得るように、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別または体重によるものであってよい。指示されている投薬量は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができるであろう。
本発明の新規組合せは、獣医学の分野においても有用である。ヒト対象について上述した使用のための非ヒト動物における使用に加えて、本発明の化合物は、ヒトの食糧消費のために飼育されている非ヒト動物を治療する上でも特に有用である。ヒト対象について上述した投薬量および剤形は、獣医学技術分野の当業者に周知である通り、様々なサイズの動物に適応するように調整することができる。
本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態にも関する。
本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）にも関する。
本発明によれば、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、その遊離塩基形態である。
固体形態、特に結晶性固体形態を分析するために当業者が使用することができる、若干数の分析法がある。用語「分析する」は、本明細書において使用される場合、固体形態の固体状態構造についての情報を取得することを意味すると解釈されるものとする。例えば、Ｘ線粉末回折は、結晶性固体形態から非晶質固体形態を識別するため、および、異なる結晶性形態は異なるＸ線粉末パターンを呈することから、結晶性固体形態を特徴付け、同定するための、１つのそのような好適な技術である。Ｘ線粉末回折パターンの理論についての考察は、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ、ＲｅｉｂｅｎｓｐｉｅｓおよびＢｈｕｖａｎｅｓｈ（編）、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：第１版、Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（２００８）において見られ、これは、参照によりその全体が組み込まれる。
機器、試料および試料調製における差異により、分光技術において、ピーク値のわずかな変動が発生し得る。Ｘ線粉末回折パターンにおいて、Ｘ線粉末パターンの２シータｘ軸値の典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス０．２°２シータである。そのため、９．２°２シータであると報告されたピーク値は、ほとんどの条件下、ほとんどのＸ線回折装置で測定した場合、９．０°２シータから９．４°２シータの間のどこでも発生し得る。ＦＴ−ラマンスペクトルにおいて、ラマンシフトの典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス２ｃｍ−１である。固体ＮＭＲにおいて、１３Ｃピークシフトの典型的な精度は、およそプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍである。
本発明のさらなる好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明のまたさらなる好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを、ならびに１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の追加の度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１７．１において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１７．３において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１および１７．３において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．３および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明のさらに一層好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明のさらに尚好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表１において描写されている通りの度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表２において描写されている通りのｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１５．３、１３６．６および１４３．２においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、表３において描写されている通りのｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７．８および１０．９において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈し、７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに／または１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルのいずれかを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、７０８および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈し、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ならびに／または１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルのいずれかを呈する。
本発明の別の実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、形態（１）は、１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈し、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンのいずれかを呈し、かつ／または７０８、１５５５および２２３０からなる群から選択されるｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する。
本発明の好ましい実施形態において、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態は、無水物である。
本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態を調製するためのプロセスであって、溶媒からの６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶化のステップを含み、溶媒は、好ましくはアセトンを含む、プロセスにも関する。代替的な実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水を含む。一実施形態において、溶媒はアセトンである。別の実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水である。
本発明は、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物、ならびに、そのような医薬組成物を調製するための方法にも関する。
別の実施形態において、本発明は、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物、ならびに、そのような医薬組成物を調製するための方法にも関する。
結晶性形態の本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に好適なものである。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与に好適であり、錠剤またはカプセル剤の形態である。
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物と接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物と接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法に関する。
本発明は、対象において、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法にも関する。
本発明は、対象において、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法にも関する。
また別の態様において、本発明は、対象において障害または状態を治療するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
また別の態様において、本発明は、対象において障害または状態を治療するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、対象において、障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、対象において、障害または状態を治療するおよび／または予防するための方法であって、障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物を投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法に関する。
本発明は、医薬として使用するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物にも関する。
本発明は、医薬として使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物にも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療において使用するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物にも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療において使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物にも関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物に関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療用医薬の製造のための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態の治療用医薬の製造のための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬の製造のための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬の製造のための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物の使用にも関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬の製造のための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬の製造のための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）、またはその医薬組成物の使用に関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、アンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態を治療するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、ならびに筋肉消耗からなる群から選択される障害または状態を治療するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）を含む、医薬組成物にも関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態を治療するための、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態を含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害／妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または***疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性／遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態を治療するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）を含む、医薬組成物に関する。
本発明の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物は、獣医学の分野においても有用となり得る。ヒト対象について上述した投薬量および剤形は、獣医学技術分野の当業者に周知である通り、様々なサイズの動物に適応するように調整することができる。別の態様において、本発明は、枝肉組成に影響を及ぼす、除脂肪量を増大させる、脂肪量を低減させる、脂肪量パーセントを低減させる、除脂肪：脂肪を増大させる、平均１日増体量（ＡＤＧ）を増大させる、または動物の飼料対増体量比（Ｆ：Ｇ、ｆｅｅｄ ｔｏ ｇａｉｎ ｒａｔｉｏ）を減少させる、または動物における飼料効率を増大させる方法であって、動物に、有効量の、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、動物は、牛またはブタである。語句「除脂肪量を増大させる」は、概して、動物における筋肉を増大させることを指し、これは、多くの場合において、ヒトの食糧消費により望ましい枝肉とみなされている。「脂肪量を低減させる」および「脂肪量パーセントを低減させる」は、動物における脂肪生成の低減を指す。例えば「除脂肪：脂肪を増大させる」におけるもののような語句「除脂肪：脂肪」は、概して動物における除脂肪量対動物における脂肪量の比を指す。動物における除脂肪：脂肪の増大は、多くの場合において、ヒトの食糧消費により望ましい枝肉を生成するとみなされている。語句「Ｆ：Ｇ」は、動物への飼料入力対動物における体重増加（出力）の比を指す。Ｆ：Ｇの減少は、経済的観点から、生産性を増大させる。剤形、活性成分の有効量および好適な組成は、当業者に公知となり、そのような獣医用途に使用することができる。
本発明の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの結晶性形態、またはその医薬組成物を、獣医学分野において公知である他の活性な薬学的成分と有用に組み合わせることもできる。そのような組合せは、本発明の化合物を動物に、１つの剤形または単位で本明細書において記述されている通りに投与し、第二の活性医薬成分を動物に、別個の剤形または単位で別個に投与することによって、達成され得る。２つの別個の剤形の動物への投与は、同時であってもよいし、いかなる順序であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および第二の医薬成分（または追加の医薬成分）は、同じ剤形中に一緒に組み合わせられ、動物に一緒に投与される。獣医用途のために本発明の結晶性化合物とともに好適に投与され得る化合物の例は、ベータアドレナリン作動性アゴニストもしくはベータアドレナリン作動性モジュレーター、抗生物質またはステロイドを包含する。
以上で列挙した特許および公開特許出願のすべての教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
式１、２または３の化合物または薬学的に許容できるその塩はすべて、当業者の共通の一般知識と組み合わせた、後述する具体的かつ一般的な実験手順によって作製することができる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照）。
下記の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物の調製を例証するものである。
別段の記載がない限り、すべての出発材料および試薬は、市販されているか、または文献出典から公知である。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を使用して、テトラメチルシランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオンで記されている。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のいずれかを使用して記録した。一般的な溶媒には、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド。「アンモニア」は、０．８８の比重を保有する水中アンモニアの濃縮溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）が使用された場合、これは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を、溶媒先端の移動距離で割ったものである。
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源（Ｋ−α平均）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ回折装置を使用して行った。システムは、一次側にゲーベル（Ｇｏｂｅｌ）ミラーおよび２．５軸方向ソーラースリットを備えている。二次側は、２．５軸方向ソーラースリットおよび電動スリットを利用する。回折される放射線は、Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ ＸＥ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ−２シータ配置で、３．０から４０．０度２シータのＣｕ Ｋ−アルファ（平均）波長源走査にて、０．０３度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、周囲温度で収集した。試料をケイ素低バックグラウンドホルダーに入れることによって調製し、収集中に回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン２．０）を使用してデータを収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン３．１）によって分析を実施した。
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク探索前には処理しなかった。ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン３．１）においてピーク検索アルゴリズムを使用し、１の閾値および０．３の幅値を持つ選択されたピークを使用して、予備的ピーク割り当てを行った。自動割り当ての出力を視覚的に確認して妥当性を確実にし、当業者の通常業務に従い、必要に応じて手動で調整を行った。１０％以上の相対強度を持つピークが概して選択された。分割されていないまたはノイズと一致するピークも廃棄した。ＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、＋／−０．２°２シータである。
本明細書において使用される場合、用語「ＰＸＲＤ」および「Ｘ線粉末回折パターン」は、用語「粉末Ｘ線回折パターン」と交換可能であり、同義であるとみなされる。
フーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）
ＦＴ−ラマンスペクトル分析は、ＦＴ−ＩＲベンチに接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して行った。分光計は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えていた。データ獲得前に、ポリスチレンを使用して、機器性能および較正検証を行った。スペクトル収集中にスピンするガラスＮＭＲ管内で試料を分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および５１２共添加走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄ ｓｃａｎｓ）を使用して収集した。収集範囲は、３７００〜５０ｃｍ−１であった。２ｃｍ−１分解能を使用してＡＰＩスペクトルを記録し、すべてのスペクトルにハップ・ゲンゼルアポダイゼーションを利用した。ＦＴ−ラマンピークシフトに関連する典型的な誤差は、±２ｃｍ−１である。ＦＴ−ラマンおよび分散ラマンスペクトル技術の類似性により、ＦＴ−ラマン分光法を使用して取得される、本明細書において報告されているピーク位置は、適切な機器較正と仮定して分散ラマン分光法を使用して観察されるであろうものと一致するであろうことが予測される。
固体ＮＭＲ
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトル分析は、２５℃にて、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲ ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置付けられたＶａｒｉａｎ ４ｍｍ ＣＰＭＡＳプローブで行った。試料をローターに詰め、ローターをマジック角に配向させ、８．０ｋＨｚでスピンさせた。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、ＴＯＳＳ（スピニングサイドバンドの全抑制）スピニングサイドバンド抑制を用いる、プロトンデカップリング交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。交差分極接触時間を３ｍｓに、リサイクル遅延を３０秒に設定した。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタンの外部標準を使用し、その低磁場共鳴を３８．５ｐｐｍに設定して参照した（純ＴＭＳから決定した際）。
ｓｓＮＭＲデータファイルをピーク探索前に処理した。自動ピークピッキングは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェア（バージョン３．１）を使用して実施した。概して、５％相対強度の閾値をピーク選択に使用した。ｓｓＮＭＲについて、１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）ｘ軸値に関連する典型的な誤差は、±０．２ｐｐｍである。
ＤＳＣ
ＤＳＣ測定は、冷凍冷却アクセサリーを備えたディスカバリーＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて実施した。およそ２〜５ｍｇの固体試料を標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿に秤量し、密封しないようにシールした。試料を連続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／分）でセルに入れ、１０℃／分の加熱速度で２５℃から２５０℃に加熱した。セル定数はインジウムを使用して決定し、温度較正はインジウムおよびスズを標準として使用して実施した。市販のソフトウェア（ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、実験データを分析した。
Figure 0006907351
ステップ１。６−ブロモイソキノリン（Ａ１番）の合成。無水トルエン（１．５Ｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（３００．０ｇ、１６２０．０ｍｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１７０．４ｇ、１６２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スタークコンデンサー下で１２時間還流させた。溶液を真空下で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（１９３．３ｍＬ、１７８２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。その後、亜リン酸トリメチル（２４９．６ｍＬ、１７８２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を無水ＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、四塩化チタン（１．２Ｌ、６４８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４０℃で６日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８〜９に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を３Ｍ ＨＣｌで抽出した。酸性水溶液を３Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を提供した。粗化合物を最小量のＤＣＭに溶解し、ペンタンと混合して、化合物Ａ１番を薄褐色固体として得た。収率：９０ｇ（３５％）。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 209 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (m,
2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35
(s, 1H).
ステップ２。６−ブロモイソキノリン２−オキシド（Ａ２番）の合成。ｍ−クロロ過安息香酸（１２０．０ｇ、７２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＡ１番（９０．０ｇ、４８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨを、撹拌した反応混合物に添加して、ｐＨを７〜８に調整した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物とした。固体生成物を、ｎ−ペンタンおよびエタノール（８：２）の混合物で細砕して、Ａ２番を白色固体として得た。収率：６５ｇ（６０％）。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 225 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.83 (m,
2H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H),
8.97 (s, 1H).
ステップ３。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（Ａ３番）の合成。シアン化トリメチルシリル（５２．０ｍＬ、５８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＡ２番（６５．０ｇ、２９０．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５０．０ｍＬ、３４８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を溶離液としての石油エーテル中０〜４％ＥｔＯＡｃとともに使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ３番を白色固体として得た。収率：４１ｇ（６１％）。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 233 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.07 (dd,
J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Ａ４番、Ａ５番、Ａ６番および１番、２番、３番、４番、６番、７番の中間体を調製するための一般的手順
ステップ４。トルエン（５０ｍＬ）中のＡ３番（１当量）の溶液を、アルゴンガスを１５分間吹き込んで発泡させることによって脱気し、次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０６当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）を溶液に添加し、続いてアミノアルコール（２当量）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨを使用することにより、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：２５〜４５％。
ステップ５。ＭｓＣｌ（１当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ４番（１当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）の溶液に０℃で滴下添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ６。ｔ−ブタノール（２当量）を、トルエン（１ｍＬ／１ｍｍｏｌ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（２当量）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、この溶液（ｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート）を、ＴＨＦ中のＡ５番（１当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ７。ＴＦＡを、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＡ６番（１当量）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよびペンタンで細砕することによって精製して、化合物を提供した。ラセミ材料の場合は、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、４．６ｍｍ×２５０、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６５：３５）（Ｘ３では３５：６５、Ｘ２では７０：３０）；流速：１ｍＬ／分；溶離液：ＥｔＯＨ。
（実施例１）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１番；Ｒ＝ＣＨ３）
LCMS
m/z =289.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d,
J = 6.3 Hz, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 7.72 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.62 (d, J =
5.7 Hz, 1H).
（実施例２）
６−［（３Ｓ）−３−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）
LCMS
m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.92
(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.67
(dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89
(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27
(d, J = 9.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
（実施例３）
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（３番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＦ３）
LCMS
m/z = 357.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.72 -
3.02 (m, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.36 (m,
2H), 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
（実施例４）
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２−フェニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（４番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
LCMS
m/z = 379.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.01
(br. s., 2H), 2.63 - 2.81 (m, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H),
4.52 (br. s., 1H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.51 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.33 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
（実施例５）
６−［１−メチル−（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（５番、Ｒ＝ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ３）
Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＭｅＩ（２当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１番（１当量）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびペンタンで細砕することによって精製して、純粋化合物を得た。
LCMS
m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.34
(d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H) 3.77 (dd, J
= 10.2, 6.44 Hz, 1H) 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.90
(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H)
8.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
（実施例６）
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（６番；Ｒ＝ｍ−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ５）
LCMS
m/z = 419.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.41
(dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 5.9
Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,
1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.51 (s,
1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H).
（実施例７）
６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（７番；Ｒ＝ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ５）
LCMS
m/z = 385.6 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.06
(dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 4H), 7.57
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
Figure 0006907351
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホニルカルバメート（Ｂ１番）の合成。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４１．２ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、メタンスルホンアミド（１５．０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．６ｍＬ、１７３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗混合物を取得し、これを、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで細砕して、Ｂ１番を白色固体（２５．０ｇ、８１％）として取得した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 194.3 (M - H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s,
9H), 3.19 (s, 3H), 7.19 (s, 1H).
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシブチルスルホニルカルバメート（Ｂ２番）の合成。Ｆｒｅｉｔａｇ，Ｄ．、Ｍｅｔｚ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００６、６２（８）、１７９９〜１８０５。
ｎ−ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を、−７８℃で１０分間、次いで−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ１番（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に（反応混合物温度を−７８℃に維持しながら）滴下添加し、撹拌を２０分間続けた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の酸化プロピレン（０．４７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に−７８℃で滴下添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、撹拌を１６時間続けた。混合物を、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注いだ。得られた沈殿物を、水の添加によって溶解し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とした。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｂ２番を無色油（０．３ｇ．２５％）として取得した。Ｒｆ：０．３（Ｅｔ２Ｏ）。
LCMS
m/z = 252.1 (M - 1)
ステップ３。Ｂｏｃ保護スルホンアミドケトン（Ｂ３番）の合成。クロロクロム酸ピリジニウム（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢ２番（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた暗褐色溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、撹拌を１５分間続けた。これを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）に通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂ３番を褐色油（０．２ｇ．６８％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（Ｅｔ２Ｏ）。
LCMS
m/z = 250.1 (M - H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s,
9H), 2.23 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00 (s,
1H).
ステップ４。不飽和ヘテロ環（Ｂ４番）の合成。ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢ３番（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を４８時間還流まで加熱した。冷却した後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）をこの溶液に添加し、溶液を真空下で濃縮して、元の体積の３分の１とし、その後の結晶化を−２０℃で行って、Ｂ４番をオフホワイトの固体（１．１ｇ、６１％）として生じさせた。Ｒｆ：０．３（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）。
GCMS
m/z = 133.0 (M). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H),
3.18 - 3.29 (m, 4H).
ステップ５。飽和ヘテロ環（Ｂ５番）の合成。ＮａＢＨ４（０．４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＢ４番（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、純粋なＢ５番を無色油（０．８５ｇ、７７％）として提供した。Ｒｆ：０．４（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）。
GCMS
m/z = 135.1 (M). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, J =
6 Hz, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.20
- 3.27 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H).
ステップ６。カップリング生成物（Ｂ６番）の合成。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、続いて、Ｂ５番（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で２０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗混合物を生じさせ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｂ６番を薄褐色固体（０．２５ｇ、２５％）として得た。Ｒｆ：０．４（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。
ラセミ体: LCMS m/z = 288.1 (M + H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.30 -
3.38 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9
Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
ラセミ化合物を、鏡像異性分離のためにクロマトグラフィーにかけた。条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；カラムＩＤ：ＡＮＬ＿ＣＨＩＲ ＩＡ＿１４５；移動相：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝イソプロピルアルコール；ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：６０：４０；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液：ＥｔＯＨ
8番の鏡像異性体:キラルHPLC純度: 99.38 % (保持時間12.55分)
LCMS
m/z = 287.9 (M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 3.51 - 3.55 (m,
1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87
(dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
（実施例８）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル
LCMS
m/z = 287.9 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31
(d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 1H), 3.49 - 3.59 (m,
1H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7
Hz, 1H).キラルHPLC純度: 98.9% (保持時間20.42分)
Figure 0006907351
ステップ１。カップリング生成物（Ｃ１番）の合成。トルエン（１００ｍＬ）中のＡ３番（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き込んで発泡させた。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、続いて、ラセミ２−アミノプロパン−１−オール（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｃ１番を黄色固体（０．３ｇ、３０％）として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 227.0 (M + H).
ステップ２。メシレート生成物（Ｃ２番）の合成。塩化メシル（０．８０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＣ１番（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物Ｃ２番（０．６５ｇの油性固体）を、精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 305.0 (M + H).
ステップ３。環化Ｂｏｃ保護生成物（Ｃ３番）の合成。ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびトルエン（２．５ｍＬ）の混合物に５分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物（ｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ２番（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）に通過させることによって精製して、０．５ｇ（６０％）のＣ３番をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.
59 (s, 9H), 3.62 (m, 1 H), 4.19 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.83 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.24
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
ステップ４。ラセミ混合物（Ｃ４番）および最終生成物９番の合成。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ３番（０．５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭおよびｎ−ペンタンで処理することによって精製して、０．２２ｇ（５９％）のＣ４番を白色固体として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。Ｃ４番（ラセミ、２２０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣに供して、２つの鏡像異性体をオフホワイトの固体（６５ｍｇの９番および３５ｍｇの他の鏡像異性体）として取得した。キラル分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（６０％／４０％）；流速：３０ｍＬ／分。
９番の鏡像異性体: キラルHPLC純度: 98.60 %
(保持時間10.93分)
（実施例９）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（立体化学は任意に割り当てられたものである）
LCMS
m/z = 286.0 (M - H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31
(d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 4.49
- 4.62 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,
1H).キラルHPLC純度: 99.1% (保持時間17.12分)
Figure 0006907351
ステップ１。アミノエステル（Ｄ１番）の合成。チオニルクルリド（Ｔｈｉｏｎｙｌｃｈｌｒｉｄｅ）（８．５ｍＬ、１１６．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中のアミノ酸（４．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、出発材料の消失後、これを室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで細砕して、粗製のＤ１番（４ｇ、９０％）を白色固体として取得した。Ｒｆ：０．４（ｔ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：０．５：０．５））。
GCMS
m/z = 117.1 (M). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.17 (d, J
= 6.8 Hz, 3H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 3.03 - 3.05 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 8.02 -
8.30 (br s, 3H).
ステップ２。アミノアルコール（Ｄ２番）の合成。Ｄ１番（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、室温でもう３０分間撹拌させた。反応混合物を２時間還流させ、次いで、これを−１０℃に冷却し、氷冷水（１．４ｍＬ）で慎重にクエンチした。１０％ＮａＯＨ溶液（２．８ｍＬ）および氷冷水（４．２ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。これを濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｄ２番（１．２ｇ、８６％）を淡黄色液体として取得した。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.46 - 1.54 (m, 1H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.50 - 2.54 (m, 1H), 3.22 - 3.34 (m,
4H).
ステップ３。カップリング生成物（Ｄ３番）の合成。Ｋ３ＰＯ４（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３２．０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の６−ブロモ−１−シアノイソキノリンＡ３番（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｄ２番（１．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、室温で添加した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中５０〜７０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ３番（０．５ｇ、４８．５％）を黄色固体として取得した。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡＣ）。
LCMS
m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m,
1H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0, 1H), 7.01
(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.312 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ４。メタンスルホン化（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅｄ）カップリング生成物（Ｄ４番）。トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＤ３番（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる出発材料の消失後、これをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＤ４番（０．６ｇ、粗製物）を黄色固体として取得した。これを、全く精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 320.0 (M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.26 - 3.41 (m, 2H), 4.16 -
4.20 (m, 1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4, 1H), 7.09
(dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ５。環化および非環化中間体（Ｄ５番、Ｄ６番）。クロロスルホニルイソシアネート（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．０ｍＬ）中の溶液ｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）に−５℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、得られた懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、透明溶液を取得した。別のフラスコ内、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤ４番（０．６ｇ、粗製物２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記で調製した試薬（ＣｌＳＯ２ＮＨ−Ｂｏｃ）を、この反応混合物に、室温で２０分間かけて滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得した（ＬＣＭＳは、所望のＤ６番および非環化Ｄ５番を示した。この粗製物を、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＤ６番（０．３５ｇ、４７．８％）および非環化Ｄ５番（０．２２ｇ、粗製物）を取得した。
非環化Ｄ５番（０．２２ｇ、粗製物）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温でもう１２時間撹拌した。この時間の後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得した。この粗製物を、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＤ６番（１．１ｇ、１３．２％）を取得した。Ｄ６番の総量は、（０．５ｇ、２ステップで６０％、８２％ＬＣＭＳ純度）であった。Ｒｆ：０．８（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 403.1 (M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 1.50 (s, 9H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 3.65 - 3.82 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 1H),
4.30 - 4.38 (m, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 2H), 8.34 - 8.37 (d,
J = 9.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ６。ラセミ体Ｄ７番および最終生成物（１０番、１１番）。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ６番（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ラセミＤ７番（０．１０ｍｇ、７３％）を取得した。
LCMS
m/z = 303.0 (M + H). Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ ＥｔＯＡｃ）。
鏡像異性分離：Ｄ７番をキラル分離に供して、最終化合物１０番（０．０１５ｍｇ）および１１番（０．０１６ｍｇ）を取得した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（６０％／１５％／１５％）；流速：０．８ｍＬ／分。
（実施例１０）
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１０番；Ｒ＝（Ｒ）−ＣＨ３）
LCMS
m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m,
1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.95
(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.27 (m,
2H), 8.703 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.2% (保持時間11.43分).
（実施例１１）
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１１番；Ｒ＝（Ｓ）−ＣＨ３）
LCMS
m/z = 301.0 (M - 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98
(d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m,
1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.96
(dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.27 (m,
2H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 97.5% (保持時間12.81分).
以下の一般式の標的１２番、１３番、１４番、１５番、１７番、１８番、１９番、２０番、２１番、２２番は、標的１０番、１１番について上記で概説した同様の手順に従って調製した。
Figure 0006907351
（実施例１２）
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（３−フェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１２番；Ｒ＝Ｃ６Ｈ５）
LCMS
m/z = 365.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.39 -
3.57 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 11.9
Hz, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 8.13 (br. s., 1H),
8.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
（実施例１３）
６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（１３番；Ｒ’＝（ｇｅｍ−（ＣＨ３）２）
LCMS
m/z = 317.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.10
(s, 6H), 3.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz,
1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
（実施例１４）
６−（６，６−ジオキシド−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−５−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（１４番；Ｒ’＝シクロプロピル）
LCMS
m/z = 315.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.66
(d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.89 - 8.00 (m,
2H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
（実施例１５）
６−［（４Ｒ）−４−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１５番；Ｒ’＝ＣＨ２−［ｍ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４］）
LCMS
m/z = 393.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26
(s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 3.63 - 3.81 (m, 2H), 6.98 -
7.11 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1,
2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6
Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のプロトンで積分できない).
標的１６番は、標的５番について上記で概説した同様の手順に従って調製した。
（実施例１６）
６−［（４Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１６番；Ｒ’＝ＣＨ３、Ｎ−Ｃ２Ｈ５）
LCMS
m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, 3H), 1つのプロトンが DMSOピークに隠れている, 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H),
7.96 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.703
(m, 1H).
（実施例１７）
６−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（ラセミ混合物）
LCMS
m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.79 - 1.94 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H),
4.03 - 4.18 (m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J
= 5.7 Hz, 1H) (NHプロトンが交換している).
（実施例１８）
６−［（４Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１８番；Ｒ’＝（Ｓ）−ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４）
LCMS
m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29
(s, 3H), 3.36 - 3.52 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz,
1H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 7.9 Hz, 2H),
7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J =
5.6 Hz, 1H).
（実施例１９）
６−［（４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１９番；Ｒ’＝（Ｒ）−ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４］）
LCMS
m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29
(s, 3H), 3.36 - 3.53 (m, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H),
4.03 - 4.16 (m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 -
8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.5
Hz, 1H).
（実施例２０）
６−［（４Ｓ）−４−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２０番；Ｒ’＝（Ｓ）−Ｃ２Ｈ５）
LCMS
m/z = 317.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94
(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.44 (m, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 1H), 3.19 (dd, J =
14.0, 10.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 10.3 Hz, 1H), 3.74
- 3.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
（実施例２１）
６−［（４Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２１番；Ｒ’＝（Ｓ）−ｍ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４）
LCMS
m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32
(s, 3H), 3.35 - 3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H),
4.06 - 4.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.31
(m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H),
8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
（実施例２２）
６−（１，１−ジオキシド−４−プロピル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（ラセミ混合物）（２２番；Ｒ’＝Ｃ３Ｈ７）
LCMS
m/z = 331.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81 -
0.96 (m, 3H), 1.33 (br. s., 4H), 2.09 (br. s., 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.41
(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.73 (dd,
J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 - 8.30 (m,
2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。メチルアラニン（Ｅ１番）の合成。塩化チオニル（１８．４ｍＬ、２５２．８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアラニン（１５．０ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を提供し、これを、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｅ１番（１９．０ｇ、粗製物）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（ＤＣＭ中２０％メタノール）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H),
3.11 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 3H).
ステップ２。アミノアルコール（Ｅ２番）の合成。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＥ１番（１９．０ｇ、１８４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２１．０ｇ、５５３．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を、反応混合物がスラリーになるまで室温で撹拌し、次いで２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチしてｐＨ７とした。固体をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗材料を得た。生成物を、１００％ＭｅＯＨを溶離系として用いる中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ２番を褐色液体（６．０ｇ、４３％）として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H),
2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 1H).
ステップ３。６−アミノイソキノリン（Ｅ３番）の合成。無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の、Ａ２番（４．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（６．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番の完全消失がＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを溶離系として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ３番を黄色固体（１．５ｇ、２５．４％）として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 227.9 (M + H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.18
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m,
1H), 6.80 - 6.82 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ４。アルデヒド生成物（Ｅ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＥ３番（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｅ４番（０．７ｇ、粗製物）を得た。これを、それ以上精製することなく次のステップにおいてそのまま使用した。Ｒｆ：０．７（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 225.9 (M + H).
ステップ５。生成物（２３番）の合成。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｅ４番（０．７０ｇ粗製物、３．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。立体異性体を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって分離して、化合物２３番（５５ｍｇ、６％）およびその立体異性体（１３０ｍｇ、１４％）を提供した。全収率（１８５ｍｇ、２０％）。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度:95.9%純粋. 絶対立体化学は、結晶学を使用して割り当てられた。
（実施例２３）
６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（２３番）
LCMS
m/z = 296.3 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27
(d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.44 (dd, J = 2.0
Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0
Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。アゼチジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ１番）の合成。塩化チオニル（５．５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を、エタノール中のアゼチジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、（１００ｍＬ）のエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で揮散させて、残留物を得、次いで、ＤＣＭに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｆ１番（６．３ｇ、１００％粗製物）を得た。残留物を、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）。
GCMS
m/z = 129.2; 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 1.33 (t, J = 6.9
Hz, 3H), 2.70 - 2.92 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.37
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
ステップ２。アゼチジン−２−イルメタノール（Ｆ２番）の合成。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＦ１番（９．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（８．０ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＦ２番を得、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｆ２番を褐色液体（４．５ｇ、７４％）として得た。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
GCMS
m/z = 87.0 (M + H)
ステップ３。６−アミノイソキノリン（Ｆ３番）の合成。無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の、Ｆ２番（４．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（６．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルの完全消失がＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。生成物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、ラセミＦ３番を黄色固体（１．５ｇ、２４．３％）として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC:２つの鏡像異性体(61.0%, 39.0%).
LCMS
m/z = 240.1 (M + H).1H NMR (400 MHz, d6 - DMSO): δ 2.19 -
2.27 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 3H), 4.02 - 4.07 (m, 1H),
4.33 - 4.39 (m, 1H), 5.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33
(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ４。アルデヒド（Ｆ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＦ３番（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｆ４番（１．５ｇ、粗製物）を得た。これを、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 238.1 (M + H).
ステップ５。生成物（２４番、２５番）の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、Ｆ４番（１．５ｇの上記の通りの粗材料、約６．３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（１．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を混合物に１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００）上でのクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオ異性体の分離不可能な混合物（６５０ｍｇ、３３％収率）を提供し、これを、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、標的化合物２４番（９２ｍｇ、５％）および２５番（４４ｍｇ、２％）ならびに２つの他のジアステレオマーを得た。
最終標的２４番。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.2%.
最終標的２５番。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 99.0%.
（実施例２４）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（２番）（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 -
2.50 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m,
1H), 4.52 - 4.66 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.16
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7
Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
（実施例２５）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 -
2.50 (m, 1H), 2.85 - 2.30 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 4.27 - 4.32 (m, 1H),
4.54 - 4.67 (m, 2H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
6.89 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。ｔ−ブチルジメチルシリルアルコール（Ｇ１番）の合成。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＥ３番（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＧ１番を得た。生成物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ１番を褐色固体（０．７ｇ、６６．５％）として得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 6H), 0.91 (s, 9H),
1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ２。メチルｔ−ブチルジメチルシリルアルコール（Ｇ２番）の合成。Ｇ１番（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．２０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．４０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、次いで５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。すべての有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＧ２番を油性固体として得た。生成物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ２番を黄色固体（０．１３ｇ、１７．３％）として得た。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 356.1 (M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.002 (s,
6H), 0.78 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.65 - 3.75 (m, 2H),
4.24 - 4.29 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz,
1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz,
1H).
ステップ３。Ｎ−メチルアミノアルコール（Ｇ３番）の合成。１Ｍ ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＧ２番（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のＧ３番を得た。これを、１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ３番を黄色油性液体（０．１３ｇ、７５．４％）として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.05 (s,
3H), 3.68 - 3.81 (m, 3H), 3.36 - 3.63 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.50 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 8.38 (q, 1H).
ステップ４。Ｎ−メチルアミノアルデヒド（Ｇ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＧ３番（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、これを室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｇ４番（０．１３ｇ、粗製物）を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 240.0 (M + H).
ステップ５。生成物（２６番、２７番）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｇ４番（０．１３ｇ、粗製物、０．５４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．４０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を加温させ、室温で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物２６番（２３ｍｇ、１３．６％）および２７番（１１ｍｇ、６．５％）を得た。全収率（３４ｍｇ、２１％）。
２６番。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 97.9%.
２７番。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.5%.
（実施例２６）
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.32
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.40 - 4.45 (m, 1H),
6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J =
5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
（実施例２７）
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.22 - 4.25 (m, 1H), 4.49 - 4.53 (m,
1H), 6.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。生成物（Ｈ１番）の合成。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（４．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジンカルボン酸（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルの消費が、ＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これをペンタンで細砕して、Ｈ１番を純粋な黄色固体（４ｇ、７２％）として得た。Ｒｆ：０．１（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 281.9 (M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 -
1.89 (m, 3H), 2.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.3 Hz, 17.4 Hz, 1H),
3.16 (td, J = 12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.3
Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86
(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 12.60
(br s, 1H).
ステップ２。メチルエステル生成物（Ｈ２番）の合成。塩化チオニル（２．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＨ１番（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ２番（３．５ｇ、８４％）を得た。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 296.0 (M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 -
1.61 (m, 1H), 1.71 - 1.89 (m, 3H), 2.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 15.2
Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H),
5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0
Hz, 1H).
ステップ３。アルコール（Ｈ３番）の合成。エタノール（３５ｍＬ）中のＤ２番（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加し、エタノールを減圧下で除去した。得られた粗材料をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ３番（１．３ｇ、４１％）を得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 268.0 (M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.51 -
1.64 (m, 4H), 1.77 (d, J = 10.5, 1H), 1.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.04 -
3.12 (m, 1H), 3.48 - 3.66 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (br s, 1H),
4.74 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
ステップ４。アルデヒド（Ｈ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＨ３番（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｈ４番（１ｇ、粗製物）を提供した。この材料を、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.48 - 1.52 (m, 1H), 1.53 -
1.74 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 5.07 (d, J = 4.8 Hz,
1H), 7.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4, 1H), 7.99 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
ステップ５。生成物（２８番、２９番）の合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｄ４番（１．０ｇ、粗製物、３．８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．４７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物の混合物（５００ｍｇ、９４％ＬＣＭＳ純度）を得た。これを、キラル分取ＨＰＬＣによって再度精製して、標的化合物２８番（３０３ｍｇ、２４％）および２９番（１０４ｍｇ、８％）を得た。全収率（４０７ｍｇ、３２％）。最終標的ＧＣＳＷ１９３９６６番：
２８番。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: (99.1%).
２９番。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: (98.7%)
（実施例２８）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.61 -
1.77 (m, 6H), 3.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.70 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
（実施例２９）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.1(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.49 -
1.68 (m, 4H), 1.76 - 1.85 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.29 (m,
1H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 6.64 (d,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H),
7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。アミノエステル（Ｉ１番）の合成。塩化チオニル（５６．０ｍＬ、７７５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３Ｌ）中のアミノ酸（１００．０ｇ、７７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。過剰なメタノールを真空下で除去して、粗混合物を得た。これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製のＩ１番を黄色液体（８０ｇ、７２％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（ＤＣＭ中１０％メタノール、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.03 -
2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 8.00 (s,
1H).
ステップ２。アミノアルコール（Ｉ２番）の合成。ＮａＢＨ４（２１．１ｇ、５５８．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（８００ｍＬ）中のＩ１番（８０．０ｇ、５５８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３０分間小分けにして添加し、撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。エタノールを真空下で除去して、Ｉ２番を無色粘性液体（４８ｇ、７５％）として得た。Ｒｆ：０．３（５０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
LCMS
m/z = 116.0 (M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.65 -
1.78 (m, 1H), 1.90 - 2.13 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.30 (d, 2H, J = 6 Hz),
3.46 - 3.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
ステップ３。ＴＩＰｓエーテル（Ｉ３番）の合成。ＴＩＰＳＣｌ（５５．５ｍＬ、２６０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＩ２番（２５．０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．２ｇ、２８２．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２０〜４０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ３番を淡黄色液体（２０ｇ、３７％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H), 1.77 -
1.84 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 3.31 - 3.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
ステップ４。Ｎ−Ｂｏｃ ＴＩＰｓエーテル（Ｉ４番）の合成。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．８０ｍＬ、７３．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＩ３番（２０．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−３０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ４番を薄褐色液体（１８ｇ、６６％）として生じさせた。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H), 1.43
(s, 9H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.53 -
2.58 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 2.0, 10.0 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 3.2, 10.0 Hz),
4.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
ステップ５。メチル付加体Ｎ−Ｂｏｃ ＴＩＰｓ保護アルコール（Ｉ５番）。ＤＣＭ中のＭｅＬｉ（２０．０ｍＬ、２Ｍ、６０．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ４番（２０．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加し、撹拌を４時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ５番を薄褐色液体（２０ｇ、９５％）として得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 - 1.02 (m, 21H), 1.17
(s, 9H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 3.45 - 3.55
(m, 3H), 6.52 - 6.54 (m, 1H).
ステップ６。Ｎ−Ｂｏｃアルコールの脱ヒドロキシル化生成物（Ｉ６番）。１０％トリフルオロ酢酸／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＩ５番（７．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）の混合物を、パール装置内、２００ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で２４時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。これを、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ６番を黄色液体（２．３ｇ、６３％）として得た。Ｒｆ：０．４（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.39
(s, 9 H), 1.45 - 1.51 (m, 1H), 1.76 - 1.98 (m, 3H), 3.18 - 3.34 (m, 1H), 3.46 -
3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H).
ステップ７。アミノアルコールトリフルオロ酢酸塩（Ｉ７番）の合成。トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＩ６番（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物混合物を得、これをメタノールと共蒸留して、Ｉ７番を淡黄色液体（６．５ｇ、９４％）として生じさせた。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
LCMS
m/z = 116.1 (M + H) (遊離塩基). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, 3H, J
= 6.3 Hz), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.92 - 2.11 (m, 2H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 8.15
(br s, 1H), 9.3 (br s, 1H).
ステップ８。カップリング生成物（Ｉ８番）の合成。Ｉ７番（３．４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＳＯに添加した。Ｋ３ＰＯ４（７．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、撹拌を５分間続け、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（０．２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。濾液を、水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗混合物を得、これを、石油エーテル中２０〜８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｉ８番を黄色固体（３．８ｇ、４８％）として得た。Ｒｆ：０．２（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ活性）
LCMS
m/z = 268.4 (M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27
(d, J = 6 Hz, 3H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m,
1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.94 (t, J
= 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
ステップ９。アルデヒド（Ｉ９番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のＩ８番（３．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（７．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗混合物を取得した。これをペンタンで細砕して、Ｉ９番を薄黄色固体（３．１ｇ、８２％）として生じさせ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ活性）。
LCMS
m/z = 266.2 (M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 3H),
4.20 - 4.22 (m, 1H), 4.52 - 4.55 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00
(d J = 9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
ステップ１０。生成物（３０番、３１番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２．３０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ９番（３．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１６．７ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、反応混合物を加温させ、室温で１５時間撹拌した。エタノール（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物混合物（３．８ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマー３０番（１．１ｇ）および３１番（１．１ｇ）を生じさせた。Ｒｆ：石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにおいて同時に０．３および０．４。絶対立体化学は、結晶学を使用して確立した。
（実施例３０）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル
LCMS
m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.32
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.91 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m,
1H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 4.05 - 4.10 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.33
- 4.38 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42
(dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 97.9 %.
（実施例３１）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.35
(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.37 (m,
1H), 3.96 - 4.01 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 6.64 (d, J
= 6.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.83
(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.2%.
Figure 0006907351
ステップ１。エステル（Ｊ１番）の合成。塩化チオニル（５．６ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３０ｍＬ）中の酸（１０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去した。粗残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｊ１番（９ｇ、７５％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：０．３ＥｔＯＡｃ（ＫＭｎＯ４活性）。
GCMS
m/z = 157.1 (M).
ステップ２。ラクタムカルビノール（Ｊ２番）の合成。ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中のＪ１番（８．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で小分けにしてゆっくり添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌させた。混合物を濃ＨＣｌでクエンチし、沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ中８％メタノールを溶離液として用いる１００〜２００シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＪ２番（４．７ｇ、８０％）を淡黄色の濃厚な液体として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.65 - 1.78 (m, 1H); 1.96 -
2.15 (m, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.92 (br. s., 1H); 7.58 (br. s., 1H).
ステップ３。カルビノール生成物（Ｊ３番、Ｊ４番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（１１０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｊ２番（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に２．５時間加熱した。出発材料の消費後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗材料を得た。これを、１００〜２００シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、純粋なＪ３番およびＪ４番をラセミ混合物として得た。反応を３回繰り返した。合わせた粗生成物を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｊ３番（３５０ｍｇ）およびＪ４番（３５０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。絶対配置は、示されている通り、任意に割り当てられた。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 268.1 (M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (m,
1H), 2.39 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.60
(m, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ４。アルデヒド（Ｊ５番）の合成。ＩＢＸ（５８７．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＪ３番（２８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｊ５番（３００ｍｇ粗製物）を淡黄色液体として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．３（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 266.1 (M + H).
ステップ５。生成物（３２番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２２４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｊ５番（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９５０．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌させた。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。これを、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃでの溶離により、第一溶離ヒドロキシル中心ジアステレオマーを提供し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃにより、他のジアステレオマー、標的３２番（４５ｍｇ、１２％）を得た。ヒドロキシル中心ジアステレオマー（１０ｍｇ、３％）。Ｒｆ：０．７（他のジアステレオマー）および０．５（３２番）（ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３２）
６−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 -
2.50 (m, 2H); 2.72 - 2.73 (m, 1H); 4.28 - 4.30 (m, 1H); 4.97 - 5.03 (m, 1H);
6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 8.11 - 8.28 (m, 4H); 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
ステップ６。アルデヒド（Ｊ６番）の合成。ＩＢＸ（７３０．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＪ４番（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＪ６番（４００ｍｇ粗製物）を淡黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．３（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 266.1 (M + H).
ステップ７。生成物（３３番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２９７．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＪ６番（４００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃでの溶離により、第一溶離ヒドロキシル中心ジアステレオマーを提供し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃにより、他のジアステレオマー、標的３３番（７２ｍｇ、１４％）およびヒドロキシ中心ジアステレオマー（１７ｍｇ、３％）を得た。Ｒｆ：０．５（他のジアステレオマー）および０．７（３３番）（ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３３）
６−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 -
2.17 (m, 1H); 2.39 - 2.46 (m, 2H); 2.5 - 2.77 (m, 1H); 4.23 - 4.30 (m, 1H);
4.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.11 - 8.25 (m, 3H); 8.29
(d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。アミノアルコール（Ｋ１番）の調製。ＤＬ−プロリン（６．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、３０分間かけて慎重に、ゆっくり小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、３時間還流まで加熱した。混合物を０℃の２０％ＫＯＨ溶液でゆっくりクエンチした（１８〜２０ｍＬ）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾過した沈殿物を、ＴＨＦで３０分間再度還流させ、濾過した。合わせた濾液を濃縮して、Ｋ１番を淡黄色液体として得、これはゆっくり暗褐色液体（３．２ｇ、６５％）に変わった。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１滴のＡｃＯＨ、ニンヒドリン活性）。
ステップ２。カップリング生成物（Ｋ２番、Ｋ３番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ１番（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料を、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ材料（Ｋ２番、Ｋ３番、１ｇ、３３％）を得た。異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｋ２番（５００ｍｇ）およびＫ３番（４５０ｍｇ）を得た。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ３。アルデヒド（Ｋ４番）の合成。ＩＢＸ（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＫ２番（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＫ４番（１ｇ粗製物）を黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．７（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ４。生成物（３４番、３５番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＫ４番（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶離する）シリカゲル（１００〜２００メッシュ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー３４番を得、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにより、ジアステレオマー３５番を得た。淡黄色の固体としての３４番（６６ｍｇ、６％）および３５番（７２ｍｇ、７％）の収率。Ｒｆ：０．５（３４番）および０．７（３５番）（ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３４）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 -
2.10 (m, 2H); 2.18 - 2.43 (m, 2H); 3.43 - 3.53 (m, 1H); 3.57 - 3.65 (m, 1H);
4.32 (t, 2H); 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J =
6.8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 6.0
Hz, 1H).
（実施例３５）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.96 -
2.15 (m, 1H); 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 4.05 - 4.15
(m, 1H); 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 2.0
Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6
Hz, 1H); 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ５。アルデヒド（Ｋ５番）の合成。ＩＢＸ（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＫ３番（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を３時間還流まで加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＫ５番（０．５ｇ粗製物）を淡黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．７（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ６。最終化合物（３６番、３７番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルデヒドＫ５番（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー３６番（２２ｍｇ、４％）を得、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにより、ジアステレオマー３７番（３３ｍｇ、６％）を淡褐色固体として得た。Ｒｆ：０．５（３６番）および０．７（３７番）（ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３６）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.05 (m,
4H); 3.29 - 3.30 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 4.07 - 4.09 (m, 1H); 4.34 (s, 1H); 6.53
(d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96
(d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
（実施例３７）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 -
2.04 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H); 3.36 - 3.40 (m, 1H); 3.58 - 3.61 (m, 1H);
4.29 - 4.38 (m, 2H); 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.40 -
7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 6.9 Hz; 1H);
8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。エステル（Ｌ１番）の合成。塩化チオニル（１１．２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の酸（２０．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去した。粗残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｌ１番（１９ｇ、８０％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：１００％ＥｔＯＡｃ中０．３（ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ２。アルコール（Ｌ２番）の合成。ＮａＢＨ４（１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍＬ）中のＬ１番（１２．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で小分けにしてゆっくり添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌させた。反応完了後、混合物を濃ＨＣｌでクエンチし、沈殿した固体を濾過した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中８％メタノールで溶離して、純粋なＬ２番（７．３ｇ、８３％）を淡黄色の濃厚な液体として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ３。ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ３番）の合成。イミダゾール（１１．８ｇ、１７３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＬ２番（１０．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、続いてＴＩＰＳ−Ｃｌ（２７．８ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌させた。出発材料が消費された後、混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＬ３番（１０．０ｇ、３１％）を淡黄色液体として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ４。Ｎ−Ｂｏｃ ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ４番）の合成。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＬ３番（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、室温で１６時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ４番（４．５ｇ、６６％）を薄褐色液体として生じさせた。Ｒｆ：０．６（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ５。メチル化Ｎ−Ｂｏｃ ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ５番）の合成。ＭｅＬｉ（ジエチルアミン中３Ｍ、２．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬ４番（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加し、撹拌を同じ温度で４時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｌ５番（３ｇ、９６％）を薄褐色液体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．２（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ６。Ｎ−Ｂｏｃアルコール（Ｈ６番）の合成。メタノール中１０％トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）中のＬ５番（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を、パール装置内、２００ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で２４時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を提供した。これを、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｌ６番（２ｇ、６０％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：０．４（３０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ７。アミノアルコールトリフルオロ酢酸塩（Ｌ７番）の合成。トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨ６番（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物混合物を得、これをメタノールと共蒸留し、減圧下で濃縮して、Ｌ７番（１ｇ、９４％）を淡黄色液体として生じさせた。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％メタノール、ＫＭｎＯ４活性）。
ステップ８。生成物（Ｌ８番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（６００．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＬ７番（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗材料を、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＬ８番（４００ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS
m/z = 268.2 (M + 1).
ステップ９。アルデヒド（Ｌ９番）の合成。ＩＢＸ（８００．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液Ｌ８番（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｌ９番（４００ｍｇ粗製物）を淡黄色固体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
ステップ１０。生成物（３８番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（３００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ９番（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーおよび石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃでの溶離による精製により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー（７５ｍｇ、１５％）を淡褐色固体として提供した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃでのさらなる溶離により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー３８番（６０ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ：０．６（ヒドロキシル中心ジアステレオマー）および０．７（３８番）（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３８）
６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 336.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.36 (d,
J = 6.3 Hz, 3H); 1.79 - 1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 1H); 3.97 - 4.03 (m, 2 H); 4.29
- 4.26 (m, 1H); 6.64 (d, J = 6.3 Hz; 1H); 7.04 (d, J = 2.1 Hz; 1H); 7.56 (q, J
= 9.0 Hz, 9.9 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 5.4 Hz; 1H); 7.98 (d, J = 9 Hz; 1H); 8.36
(d, J = 5.4 Hz; 1H).
Figure 0006907351
ステップ１。最終生成物（３９番）の合成。ステップ１。生成物（１７番）の合成。［１２５５３６−３６−１，４］．臭化メチルマグネシウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＩ９番（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。混合物を−３０℃に加温し、４時間撹拌した。出発材料の消費後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃによる溶離により、（３９番）（３７ｍｇ、１１％）を淡褐色固体として得た。石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃによるさらなる溶離により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー（１８ｍｇ、５％）を淡褐色固体として得た。Ｒｆ：０．４（３９番）および０．２（ヒドロキシル中心ジアステレオマー）（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
（実施例３９）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS
m/z = 282.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.14 (d,
J = 6.3 Hz, 3H); 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.17 - 1.83 (m, 2H); 2.01 - 2.07 (m,
1H); 2.07 - 2.27 (m, 1H); 3.82 - 3.85 (m, 1H); 3.97 - 4.04 (m, 2H); 4.73 (d, J
= 3.3 Hz, 1H); 6.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H);
7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
下記の例は、１−シアノ−６−ブロモイソキノリンの代わりに２−ブロモ−５−シアノナフタレンを使用して調製する：
（実施例４０）
６−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４１）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４２）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４３）
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４４）
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４５）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４６）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４７）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４８）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４９）
６−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５０）
６−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５１）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５２）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５３）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５４）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５５）
６−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５６）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５７）
Figure 0006907351
 手順：
機械的撹拌子、還流冷却器、および加熱マントル付き熱電対を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ／ｇ、８．１５モル、８１７ｍＬ、７０２ｇ）、続いて、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．０４当量（モル濃度）、１４．０ｍｍｏｌ、８．７４ｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０４当量（モル濃度）、１４．０ｍｍｏｌ、８．０７ｇ）を入れた。真空を引き、窒素で３回充填することによって混合物を脱気し、次いで、７５℃に１５分間加熱し、周囲温度に冷却した。別個のフラスコ内、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．６０当量、５６１ｍｍｏｌ、５０．０ｇ、例えば、１９８３年９月２１日に公開されたＥＰ−Ａ−０，０８９，１３９において開示されている通りの文献の方法を使用して調製したもの）を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ／ｇ、４．０８モル、４０９ｍＬ、３５１ｇ）に溶解し、真空を引き、窒素で３回充填することによって脱気した。触媒を含有するポットに、６−（ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル）（１．００当量、３５１ｍｍｏｌ、８１．７５ｇ）および炭酸セシウム（１．６当量（モル濃度）、５６１ｍｍｏｌ、１８５ｇ）を一度に、続いて、添加漏斗を介してアミノアルコールの溶液を添加した。真空を引き、窒素で３回充填することによって、反応混合物を再度脱気した。反応物を７０℃に３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。フラスコの内容物を、３回の１００ｍＬ分量の２−メチルテトラヒドロフランですすぎ落とした。濾液を、窒素下、熱電対および機械的撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに移した。シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ ＳｉｌｉａＭｅｔ（登録商標）チオール）（０．４ｇ／ｇ−純度−ＬＲ、５４４ｍｍｏｌ、３２．７ｇ）を投入し、フラスコを４０℃で終夜撹拌した。翌朝、反応物を３０℃未満に冷却し、再度セライトに通して濾過した。パッドを１００ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランで（または濾液中に黄色が持続しなくなるまで）洗浄した。濾液を、磁気撹拌子、蒸留ヘッド（冷却器および受け入れフラスコ付き）および熱電対を備えた３Ｌの丸底フラスコに入れた。混合物を６０℃に加熱し、真空（約４５０〜５００ｍｂａｒ）下に置いて、合計１．３Ｌの２−メチルテトラヒドロフランを蒸留（ｄｉｓｔｉｌ）した。５００ｍＬのトルエンを添加して、所望生成物を沈殿させた。加熱マントルを除去し、反応物を周囲温度に到達させた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、固体を、焼結ガラス漏斗上での真空濾過によって収集した。ケーキを、真空下、漏斗上で終夜乾燥させた。翌朝、固体を琥珀色のボトルに移し、秤量した（７１．９ｇ、２９８ｍｍｏｌ）。生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
（実施例５８）
Figure 0006907351
 手順：
温度プローブおよびオーバーヘッド撹拌を備えた１Ｌの反応器に、実施例１の生成物（２０．０ｇ、１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（３０ｍＬ／ｇ−純度−ＬＲ、５．９８モル、６００ｍＬ、５１５ｇ）を添加した。反応混合物を４０℃に穏やかに加熱して、部分溶解性を実現した。反応物を０℃に冷却した。反応物が０℃に到達したら、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．４当量（モル濃度）、１１６ｍｍｏｌ、８．９８ｍＬ、１３．３ｇ）を一度に添加し、続いて直ちに、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．４当量（モル濃度）、１１６ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ、１１．７ｇ）を、シリンジを介して１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を、０℃で３０分間さらに撹拌し、次いで、２３℃に６０分間加温した。次いで、生成物（２６．４７ｇ、１．００当量、８２．８８ｍｍｏｌ、２６．４７ｇ、１００％想定収率）を、精製することなくスルホニル化反応に使用した。
（実施例５９）
Figure 0006907351
 手順：
０℃の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１Ｍ、１．１６モル、１１６ｍＬ、９９．６ｇ）中のｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）（１当量（モル濃度）、１１６ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ、８．６０ｇ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（１１６ｍｍｏｌ、１．００当量、１０．１ｍＬ、１６．４ｇ）を滴下添加した。均一溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、スルホニル化反応において直接使用した。
（実施例６０）
Figure 0006907351
 スルホニル化反応手順：
２−メチルテトラヒドロフラン中の実施例３の生成物（１．４当量（モル濃度）、１１６ｍｍｏｌ、１１６ｇ）の予め調製した溶液を、実施例２の生成物の懸濁液（１．００当量、８２．８９ｍｍｏｌ、２６．５ｇ）に０℃で添加した。混合物を周囲温度に３０分間かけて加温した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを明らかにした。反応物を、１０％炭酸ナトリウム溶液（２当量（モル濃度）、１６５ｍｍｏｌ、１０１ｍＬ、１１７ｇ）および水（塩を溶解するため）（５Ｌ／ｋｇ、７．３５モル、１３２ｍＬ、１３２ｇ）でクエンチした。最上の有機層を除去し、フィルター上の炭素のプラグ（Ｄａｒｃｏ Ｇ６０）（０．５ｇ／ｇ）に通過させた。色の有意な改善（暗橙色から黄色）が観察された。溶液を合計１０体積に濃縮し、精製することなく次のステップにおいて使用した。
（実施例６１）
Figure 0006907351
 手順：
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ／ｇ、４．１２モル、４１３ｍＬ、３５５ｇ）中の実施例４の生成物（１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ、４１．３ｇ）の溶液を、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌの反応器に入れた。次に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３２５メッシュ）（６当量（モル濃度）、４９７ｍｍｏｌ、６９．４ｇ）および水（０．０Ｌ／１００−ｇ−バルク−ＬＲ、４５９ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、８．２６ｇ）を添加し、混合物を４０℃（ジャケット温度）に加熱し、終夜撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水（４Ｌ／ｋｇ−純度−ＬＲ、９．１７モル、１６５ｍＬ、１６５ｇ）を添加した。二相反応物を２３℃で１時間撹拌した。水性層を抽出し、除去した。有機層を、使い捨てフィルター内の炭素のプラグ（Ｄａｒｃｏ Ｇ６０）（０．５ｇ／ｇ−純度−ＬＲ、２０．７ｇ）に通過させた。２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、１％以下の２−メチルテトラヒドロフランへの一定の揮散および置き換え（ｓｔｒｉｐ−ａｎｄ−ｒｅｐｌａｃｅ）蒸留を介して、トルエンの１０体積溶液に切り替えた。反応生成物のトルエン溶液（１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ、３３．４ｇ、１００％想定収率）を、さらに精製することなく次のステップにおいてそのまま使用した。
（実施例６２）
Figure 0006907351
 手順：
窒素下、オーバーヘッド撹拌および温度プローブを備えた１Ｌの反応器に、実施例５の生成物（１．００当量、７８．７ｍｍｏｌ、３３．４ｇ）を、トルエン中溶液（１０ｍＬ／ｇ−純度−ＬＲ、３．００モル、３１７ｍＬ、２７６ｇ）として添加した。次に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０当量（モル濃度）、７８７ｍｍｏｌ、５９．５ｍＬ、８９．８ｇ）を、反応物に、内部温度を３０℃未満に保ちながら、１時間かけて添加した。暗赤色混合物を１時間撹拌した。反応物を、炭酸ナトリウム（５当量（モル濃度）、３９４ｍｍｏｌ、２４０ｍＬ、２７８ｇ）の添加によって２３℃でクエンチした。反応物を、１時間かけてゆっくりクエンチして、生成物のＴＦＡ塩を形成した。投入が完了したら、混合物を０℃に冷却し、１時間保持し、濾過した。翌朝、固体生成物（その遊離塩基形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル）を秤量し（０．８９当量、７０．０ｍｍｏｌ、２１．２ｇ、８９．０％収率）、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
（実施例６３）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））遊離塩基は、次の通りに調製した。
１Ｌの三口丸底フラスコに、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（１．００当量、７０．０ｍｍｏｌ、２１．２ｇ）、磁気撹拌子およびアセトン（４０ｍＬ／ｇ、１１．５モル、８４７ｍＬ、６６９ｇ）を添加した。混合物を還流まで加熱し（およそ５７℃）、１時間撹拌した。混合物を大気圧蒸留（６５℃に設定した加熱マントル）によって濃縮し、４０ｍＬのアセトンをメスシリンダー内に収集した。次に、水（２５ｍＬ／ｇ、２９．４モル、５３０ｍＬ、５３０ｇ）を１時間かけて投入した。混合物を周囲温度で６０分間撹拌した後、１℃／分で０℃に１時間冷却した。固体を、使い捨て漏斗内での濾過によって収集した。結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１）、０．８８当量、６１．９ｍｍｏｌ、１８．７ｇ、８８．３％収率）を、真空下、４０℃で終夜乾燥させた。結晶化後の典型的な純度は、９８％である。
（実施例６４）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ回折装置を使用して収集し、次いで、上記に示したように処理した。結果を図１に示し、以下の表１にまとめる。
Figure 0006907351
（実施例６５）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））のラマンスペクトルは、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えた、ＦＴ−ＩＲベンチに接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用し、上記に示した実験詳細およびデータ処理詳細に従って収集した。結果を図２に示し、以下の表２にまとめる。
Figure 0006907351
（実施例６６）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））の固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲ ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置付けられたＶａｒｉａｎ ４ｍｍ ＣＰＭＡＳプローブを使用し、上記に示した実験詳細およびデータ処理詳細に従って、２５℃で収集した。結果を図３に示し、以下の表３にまとめる。
Figure 0006907351
（実施例６７）
即時放出錠剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、３つの異なる強度の活性成分（Ａ）を使用して、調製することができる。
Figure 0006907351
錠剤製剤は、直接圧縮または湿式もしくは乾式造粒プロセスを使用して調製され得る。代替として、製剤は、ハードシェルカプセルまたは他の剤形を充填するために使用され得る。
この場合、直接圧縮を使用して錠剤を製造することができ、標準的な混和−ミル−混和プロセスを使用して混和物を調製することができる。例えば、第一に、ステアリン酸マグネシウム以外のすべての成分を、瓶に添加する。次いで、材料を、十分に混和されるまで混合する。次いで、材料を、ミルに通過させる。次いで、材料を、十分に混和されるまで再度混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し、再度混合する。次いで、最後に、得られた混合物を、圧縮して錠剤とする。
（実施例６８）
即時放出錠剤製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、３つの異なる強度の活性成分（Ａ）を使用して、調製することができる。
Figure 0006907351
示されている成分を含有する錠剤は、実施例６７において記述されている直接圧縮法によって調製することができる。代替として、製剤は、ハードシェルカプセルを充填するために使用されてもよいし、湿式または乾式造粒プロセスを使用して錠剤化されてもよい。
（実施例６９）
即時放出錠剤製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、３つの異なる強度の活性成分（Ａ）を使用して、調製することができる。
Figure 0006907351
示されている成分を含有する錠剤は、実施例６７において記述されている直接圧縮法によって調製することができる。代替として、製剤は、ハードシェルカプセルを充填するために使用されてもよいし、湿式または乾式造粒プロセスを使用して錠剤化されてもよい。
（実施例７０）
即時放出錠剤製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、３つの異なる強度の活性成分（Ａ）を使用して、調製することができる。
Figure 0006907351
示されている成分を含有する錠剤は、実施例６７において記述されている直接圧縮法によって調製することができる。代替として、製剤は、ハードシェルカプセルを充填するために使用されてもよいし、湿式または乾式造粒プロセスを使用して錠剤化されてもよい。
本明細書において開示されている特徴付けデータは、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基形態（１）材料の結晶性性質、および、そのため、該材料が医薬品開発に有用な形態であることを裏付けるものである。例えば、結晶性材料は、概して、薬物物質製造に有利な形態であるとみなされ、これは、例えば、該材料がより簡単に精製され、より高収率で調製することができ、改善された濾過および乾燥特徴ならびに改善された流量および取扱い特徴を有するからである。結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、形態（１）は、高いＤＳＣ融点およびＤＳＣプロフィールによって実証されたその熱的安定性および非吸湿性の性質等、薬物製品製造に有用となる物理化学的特性も実証している。
アンドロゲン受容体媒介性転写アッセイ概要
ＣＶ−１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎカタログ番号ＣＣＬ−７０）を成長培地において拡大し、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ内、ｐｃＤＮＡ３発現ベクター中の完全長ヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）ｃＤＮＡおよびｐＧＬ３ベクター中のヒトアンドロゲン応答要素（ＡＲＥ）−ルシフェラーゼｃＤＮＡ（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を一過性にトランスフェクトした。１：３の比のＤＮＡ（μｇ）およびリポフェクタミン（μｌ）を、総体積５５ｍＬの基本培地中の細胞とともに４時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって回収し、４３０万細胞／ｍＬの濃度で再度凍結した（−１５０℃クリオメッド（ｃｒｙｏｍｅｄ））。
アッセイの日、凍結細胞を解凍し、再懸濁培地中に再懸濁し、９６ウェル白色プレート内、４０，０００細胞／ウェル（１００μＬ体積中）で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で少なくとも４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、スクリーニングする化合物で処理した。１０ｍＭの化合物のストックを、１００％ＤＭＳＯ中で１：１０連続希釈し、続いてアッセイ培地中でさらに１：１００希釈した。これらの希釈系列を細胞プレートに添加し、さらなる１：１０希釈および０．１％の最終％ＤＭＳＯをもたらした。ビヒクル対照ウェルもこの希釈のＤＭＳＯを含有しており、陽性対照ウェルは、ジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）をＡＲアゴニストとして０．１％ＤＭＳＯ中０．３ｎＭの最終濃度で含有していた。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で１６〜１８時間インキュベートした。次いで、培養培地を除去し、細胞を、２０μＬの細胞溶解試薬中、室温で５分間溶解した。５０μＬのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに添加し、５秒間にわたって発光を測定した。各化合物についてのＥＣ５０は、以下に示す式を使用して算出した。
式
ＥＣ５０（半数有効濃度）を濃度系列プロットから算出し、これにより、シグモイド曲線を発生させた。Ｘｌｆｉｔソフトウェアを使用して、％効果対濃度の最良あてはめをプロットし、ＥＣ５０を算出した。このプロトコールを使用して、以下の表で説明されている結果を、表題化合物１〜３９について発生させた。取得されたＥＣ５０値は、本明細書において定義されている通りの式１、式２および式３の化合物が、ＳＡＲＭによって影響される多くの疾患における重要な特色である、アンドロゲン性受容体をモジュレートするのに活性を有することを示唆している。
アンドロゲン受容体媒介性転写アッセイにおいて使用した試薬および材料は、下記を包含する：
成長培地−ＤＭＥＭ／高グルコース−１０％ＦＢＳ：５００ｍｌのフェノールレッドＤＭＥＭ／高グルコース（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ ＮＹ、カタログ番号１０５６９−０１０）、１０％非加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ ＧＡ、カタログ番号Ｓ−１２４５０）、１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０−０５０）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
基本培地−フェノールレッドフリーＤＭＥＭ／高グルコース（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１０５３−０２８）＋１％ピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３６０−０７０）、１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０−０５０）、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３５０５０−０６１）
再懸濁培地−基本培地＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
アッセイ培地−基本培地＋５％チャコールストリップＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ Ｕｔａｈ、カタログ番号ＳＨ３００６８）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
細胞溶解試薬−Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ＰＡＥ１５３１
ルシフェラーゼ試薬−Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ＰＡＥ１４８３
Figure 0006907351
Figure 0006907351

Claims (9)

  1. 対象においてアンドロゲン低下に関連する障害または状態を治療するおよび／または予防するために用いるための医薬組成物であって、前記障害または状態が、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択され、有効量の、結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩を含み、第二の薬学的に活性な成分または薬学的に許容できるその塩と組合わせて用いるための、医薬組成物。
  2. 前記結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルが、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルが、７．８、１０．９および１５．２において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを、ならびに１７．１、１７．３および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の追加の度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルが、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３および１８．５において度２シータ（±０．２°２シータ）で表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルが、７０８、１５５５および２２３０においてｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを呈する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記結晶性形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルが、１５．３および１３６．６においてｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表現される特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを呈する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記第二の薬学的に活性な成分が、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、アルファ．ｖ．ベータ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、骨同化剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−．ガンマ．（ＰＰＡＲ．ガンマ）の活性化剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩、フッ化物塩、抗ムスカリン剤ならびにアルファ２デルタ剤、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記障害または状態が、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、ならびにサルコペニアからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記障害または状態が悪液質である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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