CN1238766A - 3－烷氧基异噁唑－4－基－取代的－2－氨基羧酸化合物 - Google Patents

3－烷氧基异噁唑－4－基－取代的－2－氨基羧酸化合物 Download PDF

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Abstract

具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的(3－烷氧基异噁唑－4－基)－取代的2－氨基羧酸衍生物和其含硫类似物，其中R1是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷(烯)基、环烷(烯)基－烷(烯/炔)基或任选被取代的苯基－烷(烯/炔)基；A是键或烃间隔基团；B是－CRa(NRbRc)－COOR5基团，其中Ra－Rc分别是氢或烷基，并且R5被定义为R1或新戊酸氧甲基，或B是式(Ⅲ)的基团，其中R2、R3和R4分别选自氢、非－芳香烃基团、苯基－和噻吩基－烷基和杂脂族基团，或R3和R4连接，从而形成亚烷基、亚链烯基或亚链炔基，或者R4和R2连接以便形成被羟基或甲基任选取代的亚烷基、亚链烯基或亚链炔基，或形成CH2－O－CH2；E是COOR6，其中R6被定义为R5，或E是四唑基或***基；X是O或S；和Y是O或S；是兴奋性氨基酸(EAA)，尤其是AMPA和/或NMDA受体的配体，用于大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛、抑郁和焦虑的治疗。

Description

3-烷氧基异噁唑-4-基-取代的-2-氨基羧酸化合物
发明领域
本发明涉及新的一类(3-烷氧基异噁唑-4-基)-取代的-2-氨基羧酸衍生物和其含硫类似物。所述化合物是用于治疗大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛、抑郁和焦虑的兴奋性氨基酸(EAA)受体的配体，特别是AMPA和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的配体。
发明背景
根据过去30年中，作为对中枢神经***(CNS)兴奋机制的大量研究结果，目前一致的意见是(S)-谷氨酸(Glu)在CNS中是主要的EAA神经递质(Lodge,D.兴奋性氨基酸在健康和疾病中。J.Wiley & Sons:Chichester,1988年；Wheal,H.；Thomson,A.兴奋性氨基酸和突触传递。Academic Press:London,1991年；Meldrum,B.S.兴奋性氨基酸拮抗剂。Blackwell Sci.Publ.:Oxford,1991年；Krogsgaard-Larsen,P.；Hansen,J.J.兴奋性氨基酸受体：激动剂和拮抗剂的设计。E.Horwood:Chichester,1992年)。通过大量的受体调控谷氨酸-操纵的神经传递，至少有四个异种受体家族分类，命名为NMDA、AMPA、红藻氨酸和亲代谢(metabotropic)的受体类(Monaghan,D.T.等.Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1989年，29,365-402；Watkins,J.C.；Krogsgaard-Larsen,P.；Honoré,T.Trends Pharmacol.Sci.1990年，11,25-33；Simon,R.P.兴奋性氨基酸.Thieme Med.Publ.:New York,1992年)。
有非常强有力的证据支持所述观点，即通过EAA受体调节的极度的兴奋(“兴奋毒性”)是继发于中风、头部损伤、窒息、蛛网膜下腔出血、心动停止和其它情况的大脑局部缺血的一个主要的重要因素(Lodge,D.1988同上；Meldrum,B.S.,1991年同上)。已在动物模型中显示由多种局部缺血性疾病引起的所述危害可通过给予所述谷氨酸-拮抗剂而被抑制。所以，尽管EAA受体的不同种类在构成局部缺血损害的基础的现象中的相关重要性尚不清楚，但一般认为EAA受体的拮抗剂是这类疾病的潜在治疗剂。
由神经化学和药理学研究的不同路线得来的累积证据提示，可能包括“兴奋毒性”的EAA受体机制的紊乱，在亨廷顿氏病(Young,A.B.；等，Science 1988年，241,981-983)、癫痫病(Krogsgaard-Larsen,P.；Hansen,J.J.,1992年同上)、帕金森氏病(Klockgether,T.；Turski,L.Trends.Neurosci.1989年，12,285-286)和阿尔茨海默氏病(Greenamyre,J.T.；Maragos,W.F.Cerebrovasc.Brain.Metab.Rev.1993年，5,61-94；Francis,P.T.,等，J.Neurochem.1993年，60,1589-1604)中起作用。
此外，中枢EAA受体可能涉及构成精神***症(Reynolds,G.P.Trends.Pharmacol.Sci.1992年，13,116-121)、疼痛和焦虑(Drejer,T.In：兴奋性氨基酸受体：激动剂和拮抗剂的设计(Krogsgaard-Larsen,P.；Hansen,J.J.编辑)E.Horwood:Chichester,1992年，352-375页)和抑郁(Trullas,R.,Skolnick,P.,Eur.J.Pharmacol.1990年，185,1-10和Trullas等，Eur.J.Pharmacol.1991年，203,379-385)的基础的突触机制。所以，在例如精神***症(Deutsch,S.I.等，Clin.Neuropharmacol.1989年，12,1-13)和在阿尔茨海默氏病中可见的临床症状的一部分(Greenamyre,J.T.等；prog.Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat.1988年，12,421-430)中降低EAA受体的功能(EAA低活性)似乎可起作用。“兴奋毒性”和EAA低活性一样包括在与阿尔茨海默氏病有关的复杂机制中是可能的(Greenamyre,J.T.；1988年，同上；Greenamyre,J.T.；Maragos,W.F.,1993年，同上)。
此外，认为EAA受体的配体可用于大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、焦虑、精神***症、抑郁和疼痛的治疗。
到目前为止，大多数EAA激动剂在模型***中的试验，显示或多或少的明显的神经毒性，这类化合物在随后的临床应用可能被限制(Carlsson,M.；Carlsson,A.Trends.Neurosci.1990年，13,272-276)(Willetts,J.；Balster,R.L.；Leander,J.D.Trends.Pharmacol.Sci.1990年，11,423-428)。
另一方面，在激动剂和拮抗剂之间显示适当平衡的部分EAA激动剂可能在上述适应征中具有相当的治疗作用(Greenamyre,J.T.；1988年同上；Christensen,I.T.等，Drug.Des.Del.1989年，5,57-71；Francis,P.T.等，J.Neurochem.1993年，60,1589-1604)。根据它们的EAA拮抗剂谱，部分激动剂可能显示治疗上有用的神经保护作用，同时，可充分地对抗以预防通过具体的EAA受体调节的神经传递的总阻断。
ATPA，所述AMPA的5-叔丁基类似物((RS)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸)已被公开具有***性的活性，但是，并未报道其在动物中显示神经毒性作用(Ornstein,P.L.等，J.Med.Chem.1993年，36,2046-2048；Lauridsen,J.；Honoré,T.；Krogsgaard-Larsen,P.J.Med.Chem.1985年，28,668-672)。
像AMPA本身一样，已发现一些单-和双环的AMPA类似物在AMPA受体中显示选择性激动作用(Hansen,J.J.；Krogsgaard-Larsen,P.Med.Res.Rev.1990年，10,55-94；Krogsgaard-Larsen,P.Hansen,J.J.,1992年同上)。这些类似物之一，(RS)-2-氨基-3-(3-羟基-5-苯基异噁唑-4-基)丙酸(APPA)，其中所述AMPA的甲基由苯基取代，显示微弱的但独特的部分激动剂谱(Christensen,I.T.等，1989年，同上)。
ACPA((RS)-2-氨基-3(3-羧基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸)被描述为强力的AMPA受体激动剂(Madsen,U.和Wong,E.J.Mad.Chem.1992年，35,107-111)。
此外，WO-A1 95012587公开了作为EAA-受体配体的一类(5-芳基异噁唑-4-基)-或(5-芳基异噻唑-4-基)-取代的2-氨基羧酸化合物。
正如自上述非-神经毒性所见，在治疗已提及的所述多种疾病中，高度期望具有良好的向CNS穿透的CNS-活性的EAA受体的配体，因此，提供这类新药是本发明的目的。
发明概述
目前发现一类新的(3-烷氧基异噁唑-4-基)-取代的-2-氨基羧酸衍生物和其含硫类似物是EAA受体的配体，特别是AMPA和/或NMDA受体的配体。
此外，本发明涉及具有通式Ⅰ或Ⅱ的一类新的化合物和其药学上可接受的盐：或
Figure A9718016700082
其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6链炔基、C2-6环烷(烯)基、环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或苯基-C1-6烷(烯/炔)基，所述苯基被CF3、卤素、C1-6烷基或烷氧基任选取代；A是键或选自C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚链炔基和亚环烷基的间隔基团。B是-CRa(NRbRc)-COOR5基团，其中Ra-Rc分别是氢或C1-6烷基，并且R5被定义为R1或新戊酰氧甲基，或B是式Ⅲ的基团：
Figure A9718016700091
其中R2、R3和R4分别选自：
a)氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、环烷(烯)基、环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、苯基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基，和
b)其中有一个或多个碳原子被N、O和/或S取代的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基；或者R3和R4连接从而形成C2-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚链炔基；或者R4和R2连接以便形成被羟基或甲基任选单-或双-取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚链烯基或C2-C3亚链炔基，或形成CH2-O-CH2；E是COOR6，其中R6被定义为R5，或E是四唑-5-基、1,2,4-***-3-基或1,2,3***-4-基；X是O或S；Y是O或S。
另一方面，本发明涉及所述式Ⅰ或Ⅱ新化合物的制备方法。
再一方面，本发明涉及含有式Ⅰ或Ⅱ新化合物与合适的药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
还有一方面，本发明涉及式Ⅰ或Ⅱ化合物在制备药用组合物方面的应用，该药用组合物用于大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛、抑郁或焦虑的治疗。
发现本发明的一些化合物是在微摩尔浓度下具有亲和性的AMPA受体的配体，并且发现一些化合物与NMDA受体结合。此外，发现部分本发明的化合物是激动剂，而另一部分则被发现是拮抗剂。因此，本发明的所述化合物对治疗大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛、抑郁和焦虑是有用的。其中R5和/或R6不是氢的所述化合物是R5和R6是氢的所述对应的化合物的前体药物。
发明详述
部分通式Ⅰ或Ⅱ的化合物可能以其旋光异构体形式存在，而且这种旋光异构体也被本发明所包括。
在通式Ⅰ和Ⅱ中，所述术语C1-6烷基意指具有从1到6个C原子的直链或支链的烷基基团，包括诸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基等。同样地，C2-6链烯基和C2-6链炔基标志着具有2到6个C原子的这种直链或支链基团，并且C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚链炔基标志着这种支链或直链的二价基团。环烷基标志具有3-7个碳原子的这种基团，并且术语C1-6-烷氧基标志具有如上所定义的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基部分的这种基团。
术语“烷(烯/炔)基”指所述基团可以是烷基、链烯基或链炔基。
术语键(对A定义的)指B可以直接与异噁唑环的4-位相接。
卤素指氟、氯、溴或碘。
部分通式Ⅰ或Ⅱ的化合物可以以其药学上可接受的盐存在，该盐也被本发明所包括。
所述通式Ⅰ或Ⅱ化合物的盐是与无毒有机酸，如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、草酸、酒石酸、乳酸和苹果酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸形成的盐，或者它们可能是无机碱盐，如碱金属盐，如钠、钾或锂盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，或铵盐或有机碱盐。
式Ⅰ和Ⅱ中，优选A是键或C1-C3亚烷基，最优选亚甲基。
优选B是-CRa(NRbRc)-COOR5，其中Rb-Rc是氢，并且Ra是氢或C1-6烷基，合适为甲基，或式Ⅲ的基团，其中R2、R3和R4是氢或C1-6烷基，或R4和R2连接以便形成C1-C3亚烷基。最优选，B是-CH(NH2)-COOH或其中R2、R3和R4的每一个都是氢的式Ⅲ的基团。
优选地，E是COOH、***基或四唑基，优选COOH。另一个亚类含有其中E是COOR6的所述化合物，其中R6不是H。根据本发明的所述化合物的优选的亚类，X和Y是O。其它亚类是，其中分别为X是O和Y是S；Y是O和X是S；以及X和Y都是S的化合物。
R1优选为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基。特别合适的R1基团是甲基、乙基、丙基、丁基和炔丙基。
在本发明的优选实施方案中，所述化合物是式Ⅰ化合物，其中A是键或C1-C3亚烷基，B是-CH(NH2)-COOH或式Ⅲ的基团，其中R3、R4和R2的每一个都是氢，X和Y两者都是氧，并且R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基。特别合适的R1基团是甲基、乙基、丙基、丁基和炔丙基。
根据本发明，式Ⅰ或Ⅱ的化合物通过下述方法制备。为了简便，所述反应a)-e)和g)-h)仅以式Ⅰ显示，同样方法可用于式Ⅱ。
a)为获得其中B为-CRa(NRbRc)-COOR5的式Ⅰ化合物，其中Ra-Rc和R5如前所定义，并且至少Rb、R5和R6之一是氢，使通式Ⅳ化合物去保护：
Figure A9718016700111
其中R1、A、X和Y如前所定义，Ra’-Rc’、E’和R5’被分别定义为Ra-Rc，以及E和R5，或它们是保护基团，前提是至少E’、R5’和Rc’之一是保护基团；
b)为获得其中B为-CRa(NRbRc)-COOR5的式Ⅰ化合物，其中Rb、Rc和R5都是氢，使通式Ⅴ化合物去保护：其中R1、A、Y、X和E’如前所定义；
c)为获得其中B为式Ⅲ基团的式Ⅰ化合物，使通式Ⅵ的化合物与通式Ⅶ的化合物发生加成-消除反应：在这些结构式中，R1-R4、A、X、Y和E’如前所定义；
d)为获得其中B为式Ⅲ基团的式Ⅰ化合物，其中R4和R2被连接形成被羟基或甲基任选单-或双-取代的C1-3亚烷基、C2-C3亚链烯基或C2-C3亚链炔基，使式Ⅷ的化合物：其中，R1、R3、A、X、Y和E’如前所定义；R4和R2被连接形成如上所定义的基团，并且BOS是t-丁氧羰基，与3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮反应及随后闭环和去保护；
e)为获得其中B为式Ⅲ的基团以及R2-R4的一个或多个不是氢的式Ⅰ化合物，使通式Ⅸ化合物烷基化：
Figure A9718016700131
其中R1、R2、R3、R4、A、X、Y和E’如前所定义，但是至少R2-R4之一是氢；
f)为获得式Ⅰ或Ⅱ化合物，将具有通式Ⅹ的化合物用除了R1’可以不是氢以外，R1’就是R1的烷化剂R1’Z烷基化：
Figure A9718016700132
其中A、X、Y和E’如前所定义，以及除了在Rb、Rc和R5的定义中，氢被保护基团所取代以外，B’就是B，由此而获得式Ⅺ和Ⅻ的混合物：
Figure A9718016700133
或
Figure A9718016700134
其中A、X、Y、E’和B’如上所定义，然后，将所述化合物分离和去保护；
g)为获得其中R5和/或R6不是氢的式Ⅰ化合物，将式ⅩⅢ或ⅩⅣ化合物酯化：其中R1、R2、R3、R4、A、X、Y和Ra-Rc如前所定义；
h)为获得其中B为-CRa(NRbRc)-COOR5基团的式Ⅰ化合物，其中Ra、Rb、Rc和R5都是氢，E是COOH，尤其是对映体纯的化合物：使式ⅩⅤ的化合物经Sch ǒllkopf双-内酰亚胺氨基酸合成和随后使获得的具有式ⅩⅥ的双内酰亚胺醚去保护：式中X、Y、Ra和R1如前所定义，并且A’除了可以不是键以外，A’被定义为A。
在本发明的方法中，优选的保护基团如下：
对于E=COOH∶4,5-二氢-4,4-二甲基噁唑-2-基、C1-6烷基或苄基基团；对于R5=氢∶C1-6烷基和对于Rb=氢∶C1-6烷基羰基。
根据方法a)所述的去保护作用的一个步骤，是通过将式Ⅳ化合物用合适的含水酸，合适为0.5-12N的盐酸水溶液、48％HBr的水溶液或乙酸中的HBr的饱和水溶液处理来进行的。也可以通过用含水酸和含水碱，合适地接连在含水酸如0.5-12N盐酸、含水碱如1-8N氢氧化钠和含水酸如0.5-12N盐酸中，或接连在含水碱如1-8N氢氧化钠和含水酸如0.5-12N盐酸中，在连续步骤中进行所述去保护过程。
根据上述去保护的条件，通过在含水酸中完全去保护，将所述3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸任选酯化和随后用适当的卤化物烷基化或直接通过烷基化，从3-烷氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸(WO95/12587,A1)合适地制备式Ⅳ的原料。随后，通过4-甲基异噁唑基团的溴化和随后用氨基酸前体如乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化。可以通过链-延伸反应如用氰化物或丙二酸二乙酯的烷基化及随后转变成一级卤代烷或醛，来制备其它4-烷基异噁唑。可以按上述对所述卤化物进行处理。所述醛可以在制备通式Ⅴ化合物中作为原料被应用。
在b)中，通过将式Ⅴ化合物用合适的含水酸或含水碱，合适地在含水的0.5-8N盐酸中处理来进行所述去保护的一个步骤。按上述方法a)所提及的，通过应用含水酸和含水碱，也可在连续步骤中完成所述去保护。通过使用Ba(OH)2水溶液、10-70％含水硫酸或通过使用酶如乙内酰脲酶，可使乙内酰脲环裂解。所述乙内酰脲环裂解既可在所述E-基团的去保护之前也可在其之后进行。在所述乙内酰脲中间体完全去保护之后，所述R1基团可能不得不通过烷化作用重新引入。
通式Ⅴ化合物中的乙内酰脲环是根据Ware,E.,Chem.Rev.1950年，46,403-470中所叙述的方法，方便地形成的。在类似于Curry,K.等J.Med.Chem.1988年，31,864-867、G.K.等J.Med.Chem.1987年，30,2062-2067、Gruneward,G.L.等J.Med.Chem.1980年，23,754-758、Hiroi,K.等Chem.Pharm.Bull.1968年，16,444-447或Stark,G.R.等，J.Biol.Chem.1963年，238,214-226所叙述的方法中，方便地完成乙内酰脲环的裂解。可同上述概括的方法a)中获得原料一样，获得用于制备式Ⅴ化合物的原料。如果A是键，可通过溴化作用和随后的向醛的转化作用，从溴甲基化合物中制备所述醛。
根据方法c)的加成-消除反应，是在有机质子溶剂如醇中，优选室温下在合适的无机碱如含水NaOH的存在下方便地完成。可通过Cohen,S.等J.Amer.Chem.Soc.1966年，88,1533-1536、EP-A2-0496561或Kinney,W.A.等J.Med.Chem.1992年，35,4720-4726中所叙述的方法制备式Ⅶ的中间体。
按照Sheehan,J.C.等J.Am.Chem.Soc.,1950年，72,2786-88中所叙述的一级胺的Gabriel合成法容易地获得通式Ⅵ的中间体。按照与上述方法a)中原料应用有关的叙述，方便地获得用于这一合成中的所述烷基卤化物原料。
通过含水酸或含水碱，优选0.5-8N HCl或含水的0.5-8N NaOH的应用，既可在室温也可在加温下，方便地完成所述去保护作用。
在方法d)中，所述反应和随后的闭环作用和去保护作用按照Kinney等，EP-A2-0496561所叙述的方法完成。
通过使如按照与方法a)中原料有关的叙述获得的4-溴甲基异噁唑与参照EP-A2-0496561获得的单-BOC-保护的亚烷基二胺反应可获得式Ⅷ的原料。
根据方法e)的通式Ⅸ化合物的烷基化作用如同Kinney，W.A.EP-A2-0496561所叙述的，是在惰性有机溶剂如合适的醇、酮或二甲基甲酰胺，优选在合适的碱如氢化钠、碳酸钾或三乙胺存在下方便地完成。通过方法c)可获得式Ⅸ的原料。
在方法f)中，通式Ⅺ和Ⅻ化合物的去保护作用按照方法a)中叙述的或通过在***中应用盐酸溶液或其它非-含水的去保护方法来进行。按照上述方法a)中与原料有关的叙述获得原料X。
在方法g)中，可通过本领域熟知的方法如用醇的酸性溶液处理来完成所述酯化作用。原料可参照方法a)-e)或h)制备。
通过应用旋光性酸或碱如1-苯基乙胺的非对映的成盐作用方便地完成通式Ⅰ化合物的拆分。有些情况下，所述拆分通过非对映的化合物的形成和随后的经急骤层析法或结晶作用使所述非对映体分离而方便地完成。可应用方法h)中Sch ǒllkopf氏双-内酰亚胺氨基酸合成法，通过不对称合成方便地制备某些非对映体。在这个合成中，原料是按照上述方法a)中原料的叙述获得的烷基卤化物。所述5-羧基异噁唑基团的保护基团优选2-噁唑啉基团，该基团为通过与氨基醇的缩合反应，从相应的5-氰基异噁唑中制备(WO95/12587,A1)。
通过本领域中熟知的方法可容易地制备本发明化合物的盐，即通过所述化合物与等量的酸或碱在与水可混溶的溶剂如丙酮或乙醇中反应，通过浓缩和冷却分离该盐，或在与水不相混溶的溶剂如***或氯仿中与过量的酸或碱反应后，直接分离所需的盐。这些盐也可通过传统方法中适当的盐的复分解作用来制备。
所述通式Ⅰ化合物和其药学上可接受的酸加成盐可经任何合适途径给予，如口服或非胃肠途径，并且所述化合物对于这种给予可以任何合适的形式存在，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆或用于注射的溶液或分散体等形式。
通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的每日有效剂量为从10μg/kg体重到50mg/kg体重。
实施例
以下通过实施例作进一步说明本发明，这些实施例决不可被解释为对本发明的限制。
在Büchi SMP-20仪器上测定所有的熔点，未经校正。在Brucker250MHz分光计上记录1H NMR和13C NMR谱(1H NMR为250.13MHz和13C NMR为62.90MHz)，除非另外指明，用TMS作为内标物。
从VG Biotech,Fisons仪器(与HP1050模式HPLC***相连接)的Quattro MS-MS***上获得质谱。20-50μl溶于乙腈/水=1∶1的1％乙酸的混合物中或溶于乙腈/水/氨水(25％)=25∶25∶1(两性离子)的混合物中的样品(10μg/ml)，经由自动加样器以30μl/分的流速注入电子喷射源中。在标准条件下记录光谱以获得分子量信息((M+H)+)或((M-H))。所述背景被扣除。
在150×4.6mm Lichrocart 250-4(Merck)柱上进行分析性HPLC，该柱于35℃用1ml/分的甲醇/0.01M乙酸铵(pH8)=3∶2洗脱。使用的设备包括L6200 HPLC泵，L5025柱恒温箱和L4000 A UV-VIS检测器(设置在230nm)。表示为非对映体过量(de)的非对映体的纯度由峰面积计算。
在150×4.6mm Sumichiral OA-5000柱上进行手性HPLC分析，该柱在环境温度下用1ml/分的5mM CuSO4(aq)洗脱。使用的设备包括AS2000自动加样器、L6200 HPLC泵、T6300柱恒温箱、L4250 UV-VIS检测器(设置在240nm)和D6000计算机界面，所有这些均来自Merck-Hitachi。表示为对映体过量(ee)的对映体纯度由峰面积计算。
实施例1
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-甲氧基异噁唑-4-基)丙酸水合物(化合物1)
1)3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸
在回流下，将3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸(15g,88mmol)和47％HBr(aq)(150mL)煮沸6小时。冷却所述溶液，并通过过滤收集结晶的目标化合物(8.7g,69％)：熔点257-259℃。将所述酸性滤液加入水(100mL)中，并用***(6×400mL)萃取。所述有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品目标化合物(3.0g,24％)，总得率为93％。两次产物的混合物将用于下一步骤。
2)3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯
在回流下，将3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸(6.0g,42mmol)和饱和HCl的乙醇溶液(110mL)中煮沸4小时。真空浓缩所述溶液并将残留物在EtOAc中重新溶解，干燥(MgSO4)及真空蒸发，得到粗品目标化合物(7.2g,100％)。重结晶(EtOAc/庚烷)少量样品，得到无色的结晶：熔点133-134℃。所述粗制产品将不经过进一步纯化而用于下一步骤。
3)3-甲氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯
在40℃下，将3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯(1.0g,5.8mmol)、甲基碘化物(0.4mL,5.8mmol)和K2CO3(1.6g,11.7mmol)的DMF(40mL)中的混合物加热1小时。将所述混合物倾倒于冰/水混合物(100mL)上，并用***(3×100mL)萃取。所述有机萃取物用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)及真空蒸发(0.8g,74％)。为获得相当于17.5mmol原料的粗品产物，重复所述过程，该原料经过急骤层析法(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/***=9∶1)，提供黄色油状物的粗制目标化合物(1.4g,43％)，将该产品不经过进一步纯化而用于下一步骤。
4)4-(溴甲基)-3-甲氧基异噁唑-5-羧酸乙酯
将3-甲氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯(1.3g,7.0mmol)、NBS(1.4g,7.9mmol)、过氧化二苯甲酰(催化量)和四氯甲烷(40mL)在回流下煮沸10小时。所述混合物冷却，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物的粗制目标化合物(1.8g,97％)。所述粗制产品将不经过进一步纯化而用于下一步骤。
5)2-乙酰氨基-2(乙氧基羰基)-3-[5-(乙氧基羰基)-3-甲氧基异噁唑-4-基]丙酸乙酯
在N-甲基吡咯烷酮(30mL)中的乙酰氨基丙二酸二乙酯(1.6g,7.4mmol)和叔-丁氧化钾(0.9g,8.0mmol)混合物在室温下搅拌30分钟。加入在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的4-(溴甲基)-3-甲氧基异噁唑-5-羧酸乙酯(1.8g,6.8mmol)(温度22-28℃)，所产生的混合物于室温下搅拌1.5小时。将所述反应混合物倾倒于冰/水混合物(100mL)上，并用EtOAc(3×150mL)萃取水相。所述有机萃取物用叔-丁醇钾的水溶液、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)及真空浓缩。急骤层析(硅胶，洗脱剂：EtOAc/庚烷=1∶1)提供粗制目标化合物(1.8g,66％)。重结晶(EtOAc/庚烷)少量样品，得到无色的结晶体：熔点78-80℃。所述粗制产品将不经过进一步纯化而用于下一步骤。
6)(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-甲氧基异噁唑-4-基)丙酸水合物(化合物1)
在回流下，在0.5M HCl(100mL)中的2-乙酰氨基-2(乙氧基羰基)-3-[5-(乙氧基羰基)-3-甲氧基异噁唑-4-基]丙酸乙酯(1.2g,3.0mmol)的悬浮液煮沸48小时。将所述混合物冷却，用二氯甲烷(100mL)和***(2×100mL)洗涤，过滤并真空浓缩。加入水(5mL)，通过加入NaOH(0.1M和1M)调整pH约为3。真空减少所述水相(2mL)并通过过滤收集沉淀物。将所述沉淀物在水(2mL)中于室温下搅拌24小时，过滤后提供化合物1(70mg,10％)：熔点222-225℃[分解]；1H NMR(DMSO-D6)δ2.88(dd,1H),3.01(dd,1H),3.85-3.96(m,1H),3.90(s,3H)；13C NMR(DMSO-d6)d22.70,52.38,57.32,103.25,159.43,165.95,170.66(2C)；MS((M+H)+)m/z231。分析(C8H10N2O6·0.25H2O)计算值C 40.94,H 4.51,N 11.94；实测值C 41.01,H 4.37,N 11.91。
下述化合物用同样方法制备：
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物2)
熔点238-240℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)d 1.34(t,3H),2.90(dd,1H),3.03(dd,1H),3.96(dd,1H),4.23(q,2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.46,22.41,51.89,65.63,103.34,159.22,164.97,169.75,170.40；MS((M+H)+)m/z245。分析(C9H12N2O6)计算值C 44.27,H 4.95,N 11.47；实测值C 44.10,H 4.92,N 11.34。
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-异丙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物3)
熔点242-243℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)d 1.32(dd,6H),2.88(dd,1H),3.01(dd,1H),3.96(dd,1H),4.79(h,1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.57,21.77,22.35,51.82,73.13,103.56,159.22,164.91,169.08,170.36；MS((M+H)+)m/z259。分析(C10H14N2O6)计算值C 46.51,H 5.46,N 10.85；实测值C 46.37,H 5.46,N 10.83。
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸水合物(化合物4)
熔点175-177℃；1H NMR(DMSO-D6)δ3.00(d,2H),3.88(t,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ23.07,52.07,105.84,159.41,162.11,169.89,170.78；MS((M+H)+)m/z217。分析(C7H8N2O6·0.25H2O)计算值C38.10,H 3.88,N 12.70；实测值C 37.72,H 3.98,N 12.52。
实施例2
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-2,3-二氢-2-甲基-3-氧代异噁唑-4-基)丙酸水合物(化合物5)
2,3-二氢-2,4-二甲基-3-氧代异噁唑-5-羧酸乙酯
于40℃，将在乙醇(50mL)中的3-羟基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯(2.0g,11.7mmol)和K2CO3(4.0g,29mmol)的混合物共加热26小时，1小时后加入甲基碘(0.8mL,13mmol)，并在余下的25小时内再加3次。过滤所述溶液，真空蒸发(根据1H NMR，得到所述目标化合物与3-甲氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯1∶1的混合物，)。急骤层析(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/***=9∶1，然后1∶1)提供为黄色油状物的3-甲氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯(0.40,18％)和目标化合物(0.45g,21％)。重结晶后者少量样品(EtOAc/庚烷)得到无色的结晶：熔点64-65℃。将粗制目标化合物不经过进一步纯化而用于下一步骤。
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-2,3-二氢-2-甲基-3-氧代异噁唑-4-基)丙酸水合物(化合物5)
通过与实施例1步骤2)-6)相类似的方法，应用上述1)的产物获得所述目标化合物(70mg，无色的结晶，72％)。熔点211-212℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)δ2.87(dd,1H),2.97(dd,1H),3.43(s,3H),3.92(dd,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ23.10,32.32,51.79,106.51,158.59,162.37,166.64,170.35；MS((M+H)+)m/z231。分析(C8H10N2O6·0.25H2O)计算值C 40.94,H 4.51,N 11.94；实测值C40.93,H 4.55,N 11.71。
下述化合物用同样方法制备：
(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-2-乙基-2,3-二氢-3-氧代-异噁唑-4-基)丙酸一水合物(化合物6)
1H NMR(D2O,1,4-二噁烷d 3.70)δ1.28(t,3H),3.19(d,2H),4.01(q,2H),4.18(t,1H)；13C NMR(D2O,1,4-二噁烷δ67.40)δ12.87,23.85,42.31,53.27,110.57,159.88,162.65,166.67,172.55；MS((M+H)+)m/z245。分析(C9H12N2O6·H2O)计算值C 41.22,H5.38,N 10.68；实测值C 41.28,H 4.74,N 10.27。
实施例3
(S)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物(S)-2)
(R)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物(R)-2)
1)5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基-4-甲基异噁唑
将3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-腈(2.6g,17.1mmol)、5.4M NaOMe的MeOH液(0.6mL,3.4mmol)和EtOH(80mL)于室温下搅拌30分钟。加入乙酸(2.2mL,39.3mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.8mL,18.8mmol)，将所得到的混合物在回流下煮沸20小时。将所述反应混合物冷却，加入水(100mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。所述有机萃取物用1M NaOH(50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将所述残余物溶于EtOH(60mL)中，加入在水(12mL)中的KOH(1.8g,32mmol)溶液，将所述混合物在室温下搅拌20小时。真空除去EtOH，加水(80mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取含水相。所述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。急骤层析(硅胶，洗脱剂：EtOAc/庚烷/三乙基胺=75∶25∶1)得到黄色油状物的粗制目标化合物(2.0g,52％)。
2)4-(溴甲基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑
将5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基-4-甲基异噁唑(2.0g,8.9mmol)、NBS(1.75g,9.8mmol)和四氯甲烷(150mL)在回流下煮沸5小时。将所述混合物冷却，过滤及真空浓缩。急骤层析(硅胶，洗脱剂：甲苯/EtOAc/三乙胺=100∶10∶1)得到黄色油状物的目标化合物(2.0g,74％)。
3)(2S,5R)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪和(2R,2R)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪
将1.6M的丁基锂在己烷中的溶液(1.9mL,3.0mmol)加入到在无水的四氢呋喃(8mL)中的(2R)-(-)-2,5-二氢-2-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪(0.5mL,2.8mmol)的预冷(-78℃)溶液中。继续在-78℃下搅拌10分钟，加入溶解于四氢呋喃(5mL)中的4-(溴甲基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑(0.85g,2.8mmol)。所得到的混合物在-78℃下搅拌4.5小时，将所述反应混合物加热到室温并真空浓缩。将所述残余物溶解于***(40mL)中并被倾倒于冰/水混合物(40mL)上。分层并用***(2×40mL)萃取含水相。所述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。急骤层析(硅胶，洗脱剂：庚烷/EtOAc=3∶1)得到黄色油状物的(2S,5R)-目标化合物(0.65g,57％):de=99.2％(保留时间约38分钟)。进一步的洗脱提供黄色油状物的(2R,5R)-目标化合物(38mg,3％)。
4)(2R,5S)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪和(2S,5S)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪
使用(2S)-(+)-2,5-二氢-2-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪作为原料，通过上述步骤3)的方法获得所述目标化合物。急骤层析(硅胶，洗脱剂：庚烷/EtOAc=3∶1)得到黄色油状物的(2R,5S)-目标化合物(0.8g,54％):de＞99.2％(保留时间约38分钟)。进一步的洗脱提供黄色油状物的(2S,5S)-目标化合物(60mg,4％)。
5)(S)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物(S)-2)
将(2S,5R)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪(0.6g,1.5mmol)在1M三氟乙酸(200mL)中的悬浮液于回流下煮沸5小时，真空浓缩所述反应混合物(2mL)，将所述残余物溶于水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗涤。将所述含水相过滤，真空蒸发至干。所述残余物用水(10mL)处理，所形成的沉淀在室温下搅拌24小时，通过过滤收集和重结晶(水)提供无色结晶化合物(S)-2(0.12g,33％)：熔点259-261℃(分解)；ee＞99％(保留时间约30分钟)；1H NMR(DMSO-D6)δ1.34(t,3H),2.90(dd,1H),3.03(dd,1H),3.96(dd,1H),4.23(q,2H)；MS((M+H)+)m/z245。分析(C9H12N2O6)计算值C 44.27,H 4.95,N 11.47；实测值C 44.45,H 4.96,N 11.46。
6)(R)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物(R)-2)
将0.25M HCl(74mL,7.4mmol)加入到(2R,5S)-2,5-二氢-2-{[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-3-乙氧基异噁唑-4-基]甲基}-5-异丙基-3,6-二甲氧基吡嗪(0.6g,1.5mmol)和MeOH(7mL)的搅拌溶液中，所得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加氨水(0.5M)调节pH约为7，并真空除去甲醇。通过加氨水(0.5M)调节pH到8-9，并用EtOAc(4×50mL)萃取含水相。所述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将残余物悬浮于1MHCl中，将所述混合物在回流下煮沸4.5小时。真空浓缩所述反应混合物(2mL)，将所述残余物溶于水(50mL)并用EtOAc(3×50mL)洗涤。将所述含水相过滤，真空蒸发至干，将所述残余物用水(10mL)处理。所形成的沉淀物在室温下搅拌2小时，通过过滤收集及重结晶(水)提供无色结晶的化合物(R)-2(0.13g,36％)：熔点258-260℃(分解)；ee＞99％(保留时间约50分钟)；1H NMR(DMSO-D6)δ1.34(t,3H),2.90(dd,1H),3.03(dd,1H),3.96(dd,1H),4.23(q,2H)；MS((M+H)+)m/z245。分析(C9H12N2O6)计算值C 44.27,H 4.95,N 11.47；实测值C 44.56,H 4.95,N 11.53。
实施例4
(RS)-2-氨基-3-[3-乙氧基-5-(1H-1,2,4-***-3-基)异噁唑-4-基]丙酸水合物(化合物7)
N-[(二甲氨基)亚甲基]-3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺
将3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺(3.5g,21mmol)在N,N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(15mL)中的溶液于120℃下搅拌15分钟。冷却后，收集为无色结晶的目标化合物(4.2g,91％)。
3-(3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-基)-1H-1,2,4-***
将N-(二甲基氨基)亚甲基3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺(1.8g,8.0mmol)加入到肼水合物(0.6mL,12.4mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中。所述反应混合物在90℃下搅拌15分钟，然后置于室温下结晶以提供纯的目标化合物(1.2g,77％)：熔点194-196℃。加入水(40mL)并用EtOAc(3×30mL)萃取所述含水相。所述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩以获得粗品目标化合物(0.3g,20％)。合并两次产品。
3-(3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-***
向3-(3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-基)-1H-1,2,4-***(1.1g,5.7mmol)、三乙胺(2.5mL,18mmol)和DMF(20mL)中加入在DMF(5mL)中的三苯甲基氯(1.6g,5.7mmol)。所述混合物在室温下搅拌5小时并倾倒于冰/水混合物(200mL)中。用***(3×200mL)萃取所述含水相，所述有机萃取物用Na2CO3水溶液(10％)(200mL)和盐水(200mL)洗涤。干燥(Na2SO4)所述溶液并真空浓缩，获得粗品目标化合物(2.5g)。重结晶(EtOAc)少量样品，得到无色结晶的单一的异构体：熔点181-183℃。所述粗制产品将不经进一步纯化而用于下一步骤。
3-[4-(溴甲基)-3-乙氧基异噁唑-5-基]-1-三苯甲基-1H-1,2,4-***
将3-(3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-***(2.4g,5.5mmol)和NBS(1.1g,6.2mmol)的混合物在四氯甲烷(150mL)中于回流下煮沸3小时。所述反应混合物冷却，过滤并真空浓缩，获得粗制目标化合物(2.8g)。所述粗制产品不经过进一步纯化而用于下一步骤。
2-乙酰氨基-3-[3-乙氧基-5-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-***-3-基)异噁唑-4-基]2-(乙氧基羰基)丙酸乙酯
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(1.3g,6.0mmol)和叔-丁醇钾(0.73g,6.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(30mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的3-[4-(溴甲基)-3-乙氧基异噁唑-5-基]-1-三苯甲基-1H-1,2,4-***(2.8g,5.4mmol)(温度22-28℃)，所获得的混合物在室温下搅拌2小时。将所述反应混合物倾倒于冰/水混合物(250mL)上，用EtOAc(3×250mL)萃取所述含水相。所述有机萃取物用叔-丁醇钾水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。急骤层析(硅胶，洗脱剂：EtOAc/庚烷/三乙胺=50∶50∶2)得到所述目标化合物(2.2g,62％)：熔点145-149℃。
(RS)-2-氨基-3-[3-乙氧基-5-(1H-1,2,4-***-3-基)异噁唑-4-基]丙酸水合物(化合物7)
将在1M HCl(150mL)中的2-乙酰氨基-3-[3-乙氧基-5-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-***-3-基)异噁唑-4-基]-2-(乙氧基羰基)丙酸乙酯(1.5g,2.3mmol)在1M HCl(150ml)中的悬浮液在回流下煮沸24小时。将所述溶液冷却，用***(2×150mL)和二氯甲烷(150mL)洗涤，过滤并真空浓缩。加入水(5mL)，通过加入NaOH(0.1M和1M)调节pH至约3.5，经过滤提供化合物7(0.35g,56％)：熔点225-227℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)δ1.38(t,3H),2.94(dd,1H),3.18(dd,1H),3.58(dd,1H),4.30(q,2H),8.64(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.52,23.60,53.30,65.93,104.25,146.18,150.87,158.44,169.47,170.51；MS((M+H)+)m/z268。分析(C10H13N5O4·0.25H2O)计算值C 44.20,H 5.01,N 25.77；实测值C 44.42,H 5.29,N 25.52。
实施例5
(RS)-2-氨基-3-[3-乙氧基-5-(5-四唑基)异噁唑-4-基]丙酸(化合物8)
通过与实施例4中方法类似的方法从2-乙酰氨基-3-[3-乙氧基-5-(四唑-5-基)异噁唑-4-基]-2-(乙氧基羰基)丙酸乙酯制备。
实施例6
(RS)-2-氨基-3-(3-苄氧基-5-羧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物9)
将(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸(3.5g,11.8mmol)和HCl在乙醇(50ml)中溶液于回流下煮沸2.5h，真空蒸发至干，获得(RS)-2-氨基-3-(5-乙氧基羰基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸乙酯(4.15g,100％)。
将二碳酸二叔丁酯(3.1g,14mmol)、三乙胺(3.8g,37mmol)和1,4-二噁烷(15ml)的混合物加入到在水/1,4-二噁烷(1∶1)(50ml)中的(RS)-2-氨基-3-(5-乙氧基羰基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸乙酯(4.15g,11.7mmol)的溶液中，所获得的混合物在室温下搅拌16h。真空蒸发所述1,4-二噁烷，并用稀释的HCl水溶液酸化所述含水相。用醋酸乙酯萃取所述含水相，所述有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)及真空浓缩。急骤层析(SiO2，洗脱剂：庚烷/醋酸乙酯/醋酸(1∶1,4％))获得油状物的(RS)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(5-乙氧基羰基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸乙酯(4.1g,92％)。
将(RS)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(5-乙氧基羰基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸乙酯(3.2g,8.6mmol)、K2CO3(2.4g,17.2mmol)在丙酮(40ml)中的混合物加热到回流温度。加入苄基溴(2.2g,12.9mmol)，将所述混合物在回流下煮沸1.5h。真空浓缩，并使其经过急骤层析(SiO2，洗脱剂：庚烷/醋酸乙酯(2∶1))，获得(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-[3-苄氧基-5-(乙氧基羰基)异噁唑-4-基]丙酸乙酯(1.64g,41％)和(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苄基-5-乙氧基羰基-2,3-二氢-3-氧代异噁唑-4-基)丙酸乙酯(0.7g,18％)。
将(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-[3-苄氧基-5-(乙氧基羰基)异噁唑-4-基]丙酸乙酯(0.65g,1.4mmol)和1M NaOH(50ml)的混合物在回流下煮沸16h。将所述混合物冷却(5℃)，用稀HCl溶液酸化及真空浓缩。所述残余物从水中重结晶获得(RS)-2-氨基-3-(3-苄氧基-5-羧基异噁唑-4-基)丙酸(0.1g,23％)：熔点209-211℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)δ2.95(dd,1H),3.05(dd,1H),3.99(t,1H),5.26(s,2H),7.31-7.52(m,5H)；MS((M+H)+)m/z307。分析计算值C54.89,H 4.62,N 9.15；实测值C 54.31,H 4.56,N 8.97。
下述化合物用相同方法制备：
(RS)-2-氨基-3-(3-丙氧基-5-羧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物10)
熔点250-251℃(分解)；1H NMR(D2O，二噁烷，1M NaOD)d 0.95(t,3H),1.76(se,2H),2.78(dd,1H),2.90(dd,1H),3.42(dd,1H),4.17(t,2H)；13C NMR d12.3,24.4,29.8,58.3,74.9,111.5,164.3,166.6,173.9,184.8；MS((M+H)+)m/z259。分析计算值C 46.51,H 5.46,N10.85；实测值C 46.43,H 5.41,N 10.54。
(RS)-2-氨基-3-(3-丁氧基-5-羧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物11)
熔点238-240℃(分解)；1H NMR(D2O，二噁烷，1M NaOD)d 0.95(t,3H),1.43(se,2H),1.76(qui,2H),2.8(dd,1H),2.91(dd,1H),3.44(dd,1H),4.25(t,2H)；13C NMR(D2O，二噁烷，1M NaOD)d 13.79,19.30,27.90,31.03,56.39,71.27,109.65,162.39,164.72,172.02,182.92；MS((M+H)+)m/z273。分析计算值C 48.53,H 5.92,N 10.29；实测值C 48.80,H 5.99,N 10.34。
(RS)-2-氨基-3-(3-烯丙氧基-5-羧基异噁唑-4-基)丙酸(化合物12)
熔点239-240℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)d 2.93(dd,1H),3.06(dd,1H),3.99(dd,1H),4.73(d,2H),5.29(dd,1H),5.44(dd,1H),6.05(dq,1H)；
此外，类似地制备下述化合物：
(RS)-2-氨基-3-[3-(反-2-丁-烯-氧基)-5-羧基异噁唑-4-基)]丙酸
(RS)-2-氨基-3-[3-(3-甲基-2-丁-烯-氧基)-5-羧基异噁唑-4-基)]丙酸
实施例7
(RS)-2-氨基-3-(2-苄基-5-羧基-2,3-二氢-3-氧代异噁唑-4-基)丙酸，盐酸盐一水合物(化合物13)
将(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苄基-5-乙氧基羰基-2,3-二氢-3-氧代异噁唑-4-基)丙酸乙酯(0.9g,1.9mmol)和1M HCl的混合物在回流下煮沸5h。将所述混合物真空蒸发至干(0.56g,80％)：熔点146-148℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6)δ3.08(dd,1H),3.19(dd,1H),4.17(brs,1H),5.16(s,2H),7.24-7.45(m,5H)；MS((M+H)+)m/z307。分析计算值C 46.60,H 4.76,N 7.77；实测值C46.88,H 4.81,N 7.96。
实施例8
(RS)-2-氨基-3-(5-苄氧基羰基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸苄酯盐酸盐(化合物14)
将二碳酸二叔丁酯(1.1g,4.9mmol)、NaHCO3(1.1g,13mmol)和1,4-二噁烷(3ml)的混合物加入到在水/1,4-二噁烷(1∶1)(10ml)中的(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(1.0g,4.1mmol)的溶液中，所产生的混合物在室温下搅拌16h。真空蒸发所述1,4-二噁烷，并用稀释的HCl水溶液酸化所述含水相。用醋酸乙酯萃取所述含水相，所述有机萃取物用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，真空浓缩并使其经过急骤层析(SiO2，洗脱剂：醋酸乙酯/乙醇/醋酸(3∶1,4％))获得(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(1.4g,100％)。
向(RS)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(1.4g,4.1mmol)、苄基溴(1.4g,8.2mmol)在苯/四氢呋喃(4∶1)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.3g,8.6mmol)，所产生的混合物在回流下煮沸3h。所述混合物经过滤并真空蒸发。急骤层析(SiO2，洗脱剂：醋酸乙酯/庚烷(1∶3))获得油状物的(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(5-苄氧基羰基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸苄酯(1.9g,86％)。
将(RS)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(5-苄氧基羰基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸苄酯(1.9g,3.6mmol)和HCl在***中的饱和溶液(40ml)的混合物在回流下煮沸2h。通过过滤收集所形成的结晶，用醋酸乙酯搅拌，过滤收集(0.53g,32％)：熔点142-144℃；1HNMR(DMSO-D6)δ1.32(t,3H),3.17(dd,1H),3.25(dd,1H),4.17-4.32(m,3H),5.09(dd,2H),5.39(s,2H),7.24-7.53(m,10H)；MS((M+H)+)m/z425。分析计算值C 59.93,H 5.48,N 6.08；实测值C59.70,H 5.49,N 6.26。
实施例9
(RS)-2-氨基-3-(3-乙氧基-5-乙氧基羰基异噁唑-4-基)丙酸乙酯，草酸盐(化合物15)
将(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸(2.0g,8.2mmol)和HCl在乙醇的溶液中(35ml)的混合物在回流下煮沸3h，获得(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸乙酯。向(RS)-2-氨基-3-(5-羧基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸乙酯(0.6g)中加入NaOH稀溶液，用醋酸乙酯萃取所述含水相。所述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发至干。将所述残余物溶于丙酮(6ml)中，并加入在丙酮(6ml)中的草酸(0.14g,1.6mmol)溶液。过滤收集所形成的沉淀物(110mg,10％)：熔点159-161℃；1H NMR(DMSO-D6)δ1.11(t,3H),1.32(t,3H),1.36(t,3H),3.02(dd,1H),3.11(dd,1H),3.98-4.16(m,3H),4.32(q,2H),4.37(q,2H)；MS((M+H)+)m/z301。分析计算值C 46.15,H 5.69,N 7.18；实测值C 46.38,H 5.69,N 7.36。
实施例10
(RS)-2-氨基-3-(5-丁氧基羰基-3-乙氧基异噁唑-4-基)丙酸丁酯，草酸盐(化合物16)
用与实施例9所述类似的方法，使用在丁醇中的HCl溶液获得所述化合物。熔点120-121℃；1H NMR(DMSO-D6)δ0.84(t,3H),0.92(t,3H),1.14-1.31(m,2H),1.31-1.51(m,4H),1.37(t,3H),1.62-1.75(m,2H),3.01(dd,1H),3.13(dd,1H),3.98-4.09(m,3H),4.16-4.36(m,4H)；MS((M+H)-)m/z357。分析计算值C 51.11,H 6.79,N 6.28；实测值C 51.06,H 6.82,N 6.35。
实施例11
[4-(2-氨基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨甲基]-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸(化合物17)
3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯
将乙酰氯(25ml,0.35mol)于0℃加入EtOH(250ml)中，将所述溶液在0℃搅拌20分钟。加入3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸(WO95/12587,A1)(18g,0.10mol)在EtOH(20ml)中的溶液，所得到的混合物在回流下煮沸4h。将所述混合物冷却，加入NaHCO3(200ml)并用***(3×300ml)萃取。将所述有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，提供粗制目标化合物(18g,86％)。
4-溴甲基-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸乙酯
将在四氯甲烷(500ml)中的3-乙氧基-4-甲基异噁唑-5-羧酸乙酯(18g,91mmol)、NBS(17.5g,100mmol)、过氧化二苯甲酰(1g,4.1mmol)在回流下煮沸16h。所述混合物冷却，过滤和真空浓缩，提供粗制目标化合物(24.5g,97％)。
3-乙氧基-4-苯二甲酰亚氨基甲基异噁唑-5-羧酸乙酯
将在DMF(85ml)中的4-溴甲基-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸乙酯(5g,17.9mmol)的溶液于90℃下加到在DMF(125ml)中的苯邻二甲酰亚胺钾(3.6g,19.7mmol)悬浮液中。将所得到的混合物在90℃下搅拌40分钟，然后冷却并真空浓缩。加入水(250ml)，用***(2×200ml)萃取所述含水相。所述有机萃取物干燥经(MgSO4)并真空浓缩，得到粗制产品，该产品被重结晶(EtOH)产生所述目标化合物(3.70g,60％)：熔点93-94℃。
4-氨基甲基-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸盐酸盐
将在1M NaOH中的3-乙氧基-4-苯二甲酰亚氨基甲基异噁唑-5-羧酸乙酯的溶液在回流下煮沸45分钟。将所述混合物冷却，加入浓HCl并用***(3×400ml)萃取。将所述有机萃取物真空浓缩，加入1M HCl(600ml)并且在回流下煮沸1h。冷却后，所述混合物用***(3×600ml)洗涤并真空浓缩，得到粗制产品，该产品被重结晶(醋酸)产生所述目标化合物(1.5g,82％)：熔点215-216℃(分解)。
[4-(2-氨基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基甲基]-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸
向在EtOH(300ml)中的4-氨基甲基-3-乙氧基异噁唑-5-羧酸盐酸盐(1.2g,5.4mmol)和3-氨基-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.60g,5.9mmol)的溶液中加入1M NaOH(12ml)。所得到的悬浮液于室温下搅拌16h，然后真空蒸发，加入水(100ml)并用EtOAc(2×100ml)洗涤。经加入1M HCl调节pH约到3。过滤除去所述沉淀物，重结晶(水)提供为黄色粉末状物的所述目标化合物(0.71g,47％)：熔点236-238℃(分解)。1H NMR(DMSO-D6)d 1.30(t,3H),4.22(q,2H),4.68(bs,2H)。13C NMR(DMSO-D6)δ14.41,35.27,65.54,107.16,159.14,163.54,168.71,169.15,169.73,183.20,183.34；MS((M+H)+)m/z282。分析(C11H11N3O6·2.25H2O)计算值C 41.06,H4.86,N 13.06；实测值C 41.16,H 4.46,N 12.96。
药理学
依据下述被公认和可信的试验方法测试本发明的化合物。
[3H]AMPA结合试验
在这一试验中，通过测量从AMPA受体置换[3H]AMPA的能力来测定药物对AMPA受体的亲和力。
依据Honoré,T.和Nielsen,M.(Neurosci.Lett.1985,54,27-32)方法的修正方法进行所述实验。实验在KSCN存在下进行。这意味着只有[3H]AMPA高亲和力的结合位点被标记。
所用的膜制剂依据Ransom,R.W.和Stec,J.Neurochem.1988年，51,830-836中的方法获得。
皮层楔形(cortical wedge)模型
皮层楔形模型是体外测试大鼠脑切片以验证在不同的谷氨酸-受体中配体的功效及评估配体的药理学分布型的试验(即激动剂/拮抗剂性质)。所述试验按照Harrison,N.L.和Simmonds,M.A.Br.J.Pharmacol.1985,84,381-391所叙述的，根据Wheatley,P.L.Br.J.Pharmacol.1986,87,159P所修改的进行。
表1．皮层楔形模型
化合物 分布型  EC50(μM)  PKi 受体亚型
  1 激动剂    1.2   AMPA
  2 激动剂    4.8   AMPA
(S)-2 激动剂    4.4   AMPA
(R)-2 拮抗剂  3.28   AMPA
  3 激动剂    40.0   AMPA
  8 激动剂    2000   AMPA
  10 激动剂    80   AMPA
  11 部分激动剂    325   AMPA
  12 激动剂    40   AMPA
  13 拮抗剂  3.5   NMDA
  17 拮抗剂  3.3   NMDA
结果
所述化合物被发现是兴奋性氨基酸(EAA)受体的配体。所述化合物的一部分被发现是AMPA受体的激动剂，而另一部分化合物被发现是选择性AMPA或NMDA受体的拮抗剂。所述化合物在μM范围内即显示活性。
制剂实施例
本发明的药用制剂可通过本领域中常规的方法制备。
例如：通过将活性成份与普通的辅助剂和/或稀释剂混合，随后在常规的制片机中压制所述混合物可制备片剂。辅助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬酯酸镁、明胶、乳糖、树胶等等。任何其它的辅助剂或添加的着色剂、芳香剂、防腐剂等均可被使用，条件是它们与所述活性成份相容。
注射用溶液可通过在部分溶媒中，优选灭菌水中，溶解活性成分和可能的添加剂，调节所述溶液到所要求的体积，将该溶液灭菌并灌装于合适的安瓿或小瓶中来制备。可以加入任何合适的在本领域中常规使用的添加剂、如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。

Claims (22)

1．具有通式Ⅰ或Ⅱ的(3-烷氧基异噁唑-4-基)-取代的2-氨基羧酸衍生物或其含硫类似物以及其药学上可接受的盐：
Figure A9718016700021
或
Figure A9718016700022
其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、环烷(烯)基、环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或苯基-C1-6烷(烯/炔)基，所述苯基被CF3、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；A是键或选自C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚链炔基和亚环烷基的间隔基团；B是-CRa(NRbRc)-COOR5基团，其中Ra-Rc分别是氢或C1-6烷基，并且R5被定义为R1或新戊酰氧甲基，或B是式Ⅲ的基团：
Figure A9718016700023
其中R2、R3和R4分别选自：a)氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、环烷(烯)基、环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、苯基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基，和b)其中有一个或多个碳原子被N、O和/或S取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基，或者R3和R4连接从而形成C2-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚链炔基，或者R4和R2连接以便形成被羟基或甲基任选单-或双-取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚链烯基或C2-C3亚链炔基，或形成CH2-O-CH2；E是COOR6，其中R6被定义为R5，或E是四唑-5-基、1,2,4-***-3-基或1,2,3-***-4-基；X是O或S；Y是O或S。
2．权利要求1的化合物，其特征在于它具有式Ⅰ。
3．权利要求1的化合物，其特征在于它具有式Ⅱ。
4．权利要求1-3中任何一项的化合物，特征在于E是COOR6基团，其中R6不是氢，优选为C1-6烷基苯基-C1-6、烷(烯/炔)基或新戊酰氧甲基。
5．权利要求1-3中任何一项的化合物，特征在于E是COOH。
6．权利要求1-3中任何一项的化合物，特征在于E是四唑-5-基、1,2,4-***-3-基或1,2,3-***-4-基。
7．权利要求1-6中任何一项的化合物，特征在于B是式CRaNRbRc-COOR5基团。
8．权利要求7的化合物，特征在于Rb和Rc是氢以及Ra是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基。
9．权利要求7或8的化合物，特征在于R5是氢。
10．权利要求7或8的化合物，特征在于R5不是氢，优选C1-6烷基、苯基-C1-6烷(烯/炔)基或新戊酰氧甲基。
11．权利要求1-6中任何一项的化合物，特征在于B是式Ⅲ的基团。
12．权利要求11的化合物，特征在于R2、R3和R4是氢或C1-6烷基，或R4和R2连接以便形成C1-C3亚烷基基团。
13．权利要求12的化合物，特征在于R2、R3和R4的每一个都是氢。
14．权利要求1-13中任何一项的化合物，特征在于X是氧。
15．权利要求1-13中任何一项的化合物，特征在于X是硫。
16．权利要求1-15中任何一项的化合物，特征在于Y是氧。
17．权利要求1-15中任何一项的化合物，特征在于Y是硫。
18．权利要求1-17中任何一项的化合物，特征在于R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，优选甲基、乙基、丙基或炔丙基。
19．权利要求1-18中任何一项的化合物，特征在于A是键或C1-C3亚烷基，优选亚甲基。
20．权利要求2的化合物，特征在于A是键或C1-C3亚烷基，B是-CH(NH2)-COOH或式Ⅲ的基团，其中R3、R4和R2的每一个都是氢，X和Y两者是氧，并且R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，优选甲基、乙基、丙基或炔丙基。
21．药用组合物，其特征在于它包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的权利要求1-20中任何一项的化合物。
22．应用权利要求1-20中任何一项的化合物来制备治疗大脑局部缺血、亨廷顿氏病、癫痫病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛、抑郁或焦虑的药用组合物。
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