JPH07242670A - ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血管拡張作用、降圧作用、抗高脂血症
作用及び血小板凝集抑制作用を有する新規なピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン誘導
体またはその塩、並びにこれを有効成分とする循環器系
疾患治療剤の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒは以下の置換基：ＣＯＯＲ¹ 、ＣＯＮＲ¹ Ｒ
² 、シアノ基、ＮＲ¹ Ｒ² 、ＣＨ₂ Ｒ³ 、ハロゲン原子
（ここでＲ¹ 及びＲ² は夫々独立に水素原子又は低級ア
ルキル基であり、Ｒ³ はベンジルオキシ基、ヒドロキシ
基又はピリジニウム基である）のいずれかである、で示
されるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分とす
る循環器系疾患治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた血管拡張作用、降
圧作用、抗高脂血症作用及び血小板凝集抑制作用を有す
る新規なピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分と
する循環器系疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】我が国の人口の老齢化に伴い、その死因
は循環器系疾患が増加し、悪性腫瘍と共に大きな割合を
占めていることは周知の事実である。循環器系疾患治療
薬として血管拡張により血圧を降下させ且つ血流の改善
作用を行うことは極めて有効な方法であり、また血小板
凝集作用を抑制することは動脈血栓の発生を防止する有
力な手段である。またＣａ⁺⁺ブロッカ−作用を有する化
合物は抗不整脈作用を有する場合が多く、これらの疾患
は相互に関連がある。したがって、これらの循環器系疾
患に対し総合的に有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００３】かかる観点に立脚し、本発明者らは先に下
記一般式（Ａ）：

【０００４】

【化２】

【０００５】で表わされるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が優れた循環器系疾
患に対する治療作用を有することを見出し、特許出願し
た（特開平２−２７５８８２号公報）。しかしながら、
この化合物（Ａ）はインビトロでは優れた効果を示す
が、インビボにおいてはピロリン環部分が容易に酸化的
代謝を受け不活性化が起こってしまい、効果が持続しな
いという欠点を有していた。

【０００６】続いて本発明者らは、下記一般式（Ｂ）：

【０００７】

【化３】

【０００８】で表される化合物が生体内で不活性化し難
く、薬効の持続が良好であることを見出し、上記式
（Ａ）の化合物の欠点を克服する薬剤となることを期待
して特許出願した（特開平５−２５５３７７号公報）。

【０００９】ところが、上記式（Ｂ）の化合物は、ピロ
リン環部分への酸化的代謝を避けるためにアルキル基等
の置換基を導入しているため種々の立体異性体が存在す
る。このため、式（Ｂ）の化合物を医薬品として製品化
する場合にはこれらの立体異性体を分離する必要があ
り、製造コストが高くなってしまうという問題があっ
た。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のとおり、循環器
系に対する優れた薬理活性を有する化合物が見出されな
がら、生体内での不活性化や製造コストが問題となり、
未だ、優れた循環器系疾患治療剤として現実に製品化し
得る化合物が得られていないのが実情であった。

【００１１】

【課題を解決する為の手段】かかる実情に鑑み鋭意検討
を行った結果、本発明者らは、後記一般式（Ｉ）で表わ
される化合物が循環器系に対する優れた薬理活性を有す
ることを見出し、その薬効の持続性が良好であり、かつ
製造工程で立体異性体を生じないため製造コストを低く
押さえることが可能であることを確認して本発明を完成
した。

【００１２】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【００１３】

【化４】

【００１４】式中、Ｒは以下の置換基： (i) ＣＯＯＲ¹ (ii) ＣＯＮＲ¹ Ｒ² (iii) シアノ基 (iv) ＮＲ¹ Ｒ² (v) ＣＨ₂ Ｒ³ (vi) ハロゲン原子 （ここでＲ¹ 及びＲ² は夫々独立に水素原子又は低級ア
ルキル基であり、Ｒ³ はベンジルオキシ基、ヒドロキシ
基又はピリジニウム基である）のいずれかである、で示
されるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン誘導体又はその塩、およびこれらの化合物を有
効成分とする循環器系疾患治療剤を提供するものであ
る。

【００１５】本発明が提供する化合物は、薬効の持続化
及び製造コストの面で前記式（Ａ）並びに（Ｂ）で表さ
れる化合物の各問題点を克服し得るものであり、優れた
循環器系疾患治療剤として現実の製品化が期待されるも
のである。以下に本発明の化合物について更に詳細に説
明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこの
語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、
好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００１６】また、「ハロゲン原子」とは、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素等であり、好ましくは塩素もしくはフ
ッ素を意味する。

【００１７】「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソヘプチル等が挙げられるが、好ましくはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【００１８】（１）本発明化合物（Ｉ）のうち置換基Ｒ
が(i) ＣＯＯＲ¹ である化合物（Ｉ−ｉ）は、例えば次
の反応式Ａの各工程に従い製造することができる。

【００１９】

【化５】

【００２０】（式中、Ｒ’は低級アルキル基を表す。）

【００２１】すなわち、工程（ａ）はγ−ブチロラクト
ン（ＩＩ）とシュウ酸のジ低級アルキルエステル（ＩＩ
Ｉ）とを反応させて式（ＩＶ）で示される化合物を合成
する工程である。反応は、それ自体不活性な溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、
ｎ−ヘキサン、ジクロルメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノール等の適当な溶媒中で、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基、また
はジイソプロピルアミン等のジ（低級）アルキルアミン
とｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムとの組み合
わせからなる塩基の存在下に、式（ＩＩ）の化合物と式
（ＩＩＩ）の化合物とを約−７８〜約０℃の比較的低温
下で数１０分〜数時間攪拌することにより行うことがで
きる。

【００２２】上記の反応により式（ＩＶ）の化合物が得
られ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、例
えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇
華等に付すことにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製
することもできる。

【００２３】次の工程（ｂ）は上記工程で得られる式
（ＩＶ）の化合物に３−アミノ−４−シアノピラゾール
を反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得る工程で
ある。反応は、前記した中から適宜選択される溶媒中
で、例えばトリフルオロボラン・メタノールコンプレッ
クス等のルイス酸の存在下に、上記両化合物を約０℃〜
溶媒の沸点程度の温度で約１〜約２４時間攪拌すること
により行うことができる。

【００２４】上記の反応で得られる式（Ｖ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００２５】次の工程（ｃ）は上記工程で得られる式
（Ｖ）の化合物を閉環して式（ＶＩ）で示される化合物
を得る工程である。反応は、無溶媒又は前記した中から
適宜選択される溶媒中で、前記例示した有機塩基、例え
ばトリエチルアミンの存在下、式（Ｖ）の化合物を約０
℃〜溶媒の沸点程度の温度で約１〜約２４時間攪拌する
ことにより行うことができる。

【００２６】上記の反応で得られる式（ＶＩ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００２７】次の工程（ｄ）は上記工程で得られる式
（ＶＩ）の化合物をクロル化し、式（ＶＩＩ）で示され
る化合物を得る工程である。反応は、無溶媒又は前記し
た中から適宜選択される溶媒中で、前記例示した有機塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下、式（ＶＩ）の化
合物と例えば五塩化リン、チオニルクロリド、オキシ塩
化リン等のクロル化剤とを、溶媒の沸点程度の比較的高
温で約３０分〜約５時間攪拌することにより行うことが
できる。なお、上記反応は不活性ガス、例えばアルゴン
ガス若しくは窒素ガス気流中で行うのが好ましい。

【００２８】上記の反応で得られる式（ＶＩＩ）の化合
物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製
することもできる。

【００２９】次の工程（ｅ）は上記工程で得られる式
（ＶＩＩ）の化合物にｔｅｒｔ−ブチルアミンを反応さ
せて式（Ｉ−ｉａ）で示される化合物、すなわち本発明
の式（Ｉ）で示される化合物の置換基Ｒが低級アルキル
基でエステル化されたカルボキシル基である化合物を得
る工程である。反応は、前記した中から適宜選択される
溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物とｔｅｒｔ−ブチルア
ミンとを、約０〜約１００℃程度の温度で約３０分〜約
５時間攪拌することにより行うことができる。

【００３０】上記の反応で得られる式（ＶＩＩ）の化合
物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製
することもできる。

【００３１】上記の反応で得られる式（Ｉ−ｉａ）の化
合物は、必要に応じて次の工程（ｆ）において加水分解
することにより、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の
置換基Ｒがカルボキシル基である化合物（Ｉ−ｉｂ）を
得ることができる。

【００３２】本工程（ｆ）における式（Ｉ−ｉａ）の化
合物の加水分解反応は、カルボン酸の低級アルキルエス
テルを加水分解するために通常用いられる、例えばアル
カリ性又は酸性等の一般的反応条件下で容易に実施する
ことができる。

【００３３】また、上記式（Ｉ−ｉａ）の化合物は、他
の方法、すなわち前記工程（ａ）で得られる式（ＩＶ）
の化合物を原料として次の反応式Ｂの各工程に従い製造
することもできる。

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、Ｒ’は前記定義のとおりであ
る。）

【００３６】すなわち、工程（ｇ）は前記反応式Ａの工
程（ｂ）と同様に、式（ＩＶ）の化合物に３−アミノ−
４−シアノピラゾールを反応させる工程であるが、反応
溶媒中に酢酸を存在させ、かつ攪拌を比較的高温で行う
ことにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得るこ
とができる。

【００３７】上記工程で得られた化合物（ＶＩＩＩ）は
次の工程（ｈ）においてクロル化されて、式（ＩＸ）で
示される化合物に変換される。かかるクロル化反応は、
前記反応式Ａの工程（ｄ）で述べたのと同様の方法で行
うことができる。

【００３８】工程（ｉ）は、上記工程（ｈ）で得られた
化合物（ＩＸ）にｔｅｒｔ−ブチルアミノ基を導入して
式（Ｘ）で示される化合物を得る工程である。反応は前
記反応式Ａの工程（ｅ）で述べたのと同様の方法で行う
ことができる。

【００３９】工程（ｊ）は、上記工程（ｉ）で得られた
化合物（Ｘ）を閉環させて化合物（Ｉ−ｉａ）を得る工
程である。反応は、前記した中から適宜選択される溶媒
中で、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物
のような無機塩基の存在下に、室温〜約８０℃程度の温
度で約３０分〜約５時間攪拌することにより行うことが
できる。 （２）本発明化合物（Ｉ）のうち置換基Ｒが(ii)ＣＯＮ
Ｒ¹ Ｒ² である化合物（Ｉ−ｉｉ）、(iii) シアノ基で
ある化合物（Ｉ−ｉｉｉ）、および(iv)ＮＲ¹ Ｒ² であ
る化合物（Ｉ−ｉｖ）は、例えば次の反応式Ｃの各工程
に従い製造することができる。

【００４０】

【化７】

【００４１】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記定義のとおり
である。）

【００４２】すなわち、工程（ｋ）は前記反応式Ａの工
程（ｆ）で得られる式（Ｉ−ｉｂ）で示される化合物の
カルボキシル基を活性化した後アミンを反応させて、本
発明の式（Ｉ−ｉｉ）で示される化合物を得る工程であ
る。反応は、前記で例示した中から適宜選択される溶媒
中で、好ましくはトリエチルアミン等の有機塩基の存在
化、式（Ｉ−ｉｂ）の化合物とカルボン酸活性化試薬、
例えばチオニルクロリド、塩化ホスホリル、五塩化リ
ン、オキザリルクロリド等のカルボン酸のクロル化剤；
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸
メチル等のハロゲン化炭酸アルキル化合物；ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたは塩酸１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等とを約−
７８〜約０℃程度の比較的低温で数分〜約２時間攪拌し
て式（Ｉ−ｉｂ）の化合物のカルボキシル基が活性化さ
れた反応中間体を得、次いでこの中間体にアミン類を加
えて約０〜約６０℃程度の温度で攪拌することによって
実施することができる。この反応で用いるアミン類とし
ては、例えばアンモニア、メチルアミン、ジエチルアミ
ン等を例示することができる。

【００４３】上記の反応で得られる本発明の式（Ｉ−ｉ
ｉ）の化合物の内置換基Ｒ¹ 及びＲ² のいずれもが水素
原子である化合物は、さらに次の工程（ｌ）で脱水反応
に付すことによって本発明の式（Ｉ−ｉｉｉ）で示され
る化合物に変換することができる。かかる脱水反応は、
無溶媒、または前記で定義した中から適宜選択される溶
媒中で、当該化合物とオキシ塩化リン等の脱水剤とを溶
媒の沸点程度の比較的高温で約３０分〜約２時間攪拌す
ることにより行うことができる。

【００４４】一方、工程（ｍ）に示すように、式（Ｉ−
ｉｂ）の化合物は本発明の式（Ｉ−ｉｖ）で示される化
合物に導くこともできる。この工程は、前記例示した有
機塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下、例えばｔ
ｅｒｔ−ブタノール中で式（Ｉ−ｉｂ）の化合物とジフ
ェニルリン酸アジドとを、溶媒の沸点程度の比較的高温
で約２時間〜約一日攪拌し、次いで、得られる化合物を
加水分解することによって実施することができる。かか
る反応によって式（Ｉ−ｉｖ）の置換基Ｒ¹ 及びＲ² が
水素原子である化合物が得られるが、得られる化合物に
更にハロゲン化アルキルを反応させれば容易にモノもし
くはジ−低級アルキル置換した式（Ｉ−ｉｖ）の化合物
を得ることができる。

【００４５】また、上記工程（ｋ）で得られる式（Ｉ−
ｉｂ）の化合物のカルボキシル基が活性化された反応中
間体を原料として、この化合物にナトリウムアジドを反
応させることによっても、式（Ｉ−ｉｖ）の置換基Ｒ¹
及びＲ² が水素原子である化合物を得ることができる
（後記実施例１５参照）。

【００４６】（３）本発明化合物（Ｉ）のうち置換基Ｒ
が(v) ＣＨ₂ Ｒ³ である化合物（Ｉ−ｖ）は、例えば次
の反応式Ｄの各工程に従い製造することができる。

【００４７】

【化８】

【００４８】（式中、Ｘ^- は塩形成性陰イオンを表し、
Ｒ’は前記定義のとおりである。）

【００４９】すなわち、工程（ｎ）は、γ−ブチロラク
トン（ＩＩ）とベンジルオキシ酢酸の低級アルキルエス
テル（ＸＩ）とを反応させて式（ＸＩＩ）で示される化
合物を合成する工程である。反応は、前記で例示した中
から適宜選択される溶媒中で、前記で例示した有機塩
基、例えばジイソプロピルアミン等のジ（低級）アルキ
ルアミンとｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムと
の組み合わせからなる塩基の存在下に、式（ＩＩ）の化
合物と式（ＸＩ）の化合物とを約−７８〜約０℃の比較
的低温下で数１０分〜数時間攪拌することにより行うこ
とができる。

【００５０】上記の反応で得られる式（ＸＩＩ）の化合
物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製
することもできる。

【００５１】上記の工程で得られる式（ＸＩＩ）の化合
物は、続く工程（ｏ）〜（ｒ）で前記反応式Ｂの工程
（ｇ）〜（ｊ）において行った方法に準じて反応を行う
ことにより、置換基Ｒ³ がベンジルオキシ基である本発
明の式（Ｉ−ｖａ）で示される化合物に変換することが
できる。

【００５２】次いで、工程（ｓ）において当該式（Ｉ−
ｖａ）の化合物を脱ベンジル化することにより、置換基
Ｒ³ がヒドロキシ基である本発明の式（Ｉ−ｖｂ）で示
される化合物を得ることができる。反応は、前記で例示
した中から適宜選択できる溶媒中で、エチルチオール等
のメルカプト化合物存在下、式（Ｉ−ｖａ）の化合物と
例えばトリフルオロボラン・エーテルコンプレックス等
のルイス酸とを約０〜約６０℃程度の温度で約２時間〜
約一週間攪拌することにより行うことができる。

【００５３】さらに、上記反応で得られる式（Ｉ−ｖ
ｂ）の化合物は、工程（ｔ）においてまずヒドロキシ基
を活性化し、次いでピリジンを反応させることによって
置換基Ｒ³ がピリジニウム基である本発明の式（Ｉ−ｖ
ｃ）で示される化合物を合成することができる。ヒドロ
キシ基の活性化は、前記で例示した中から適宜選択され
る溶媒中で、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、
当該式（Ｉ−ｖｂ）の化合物に例えばメタンスルホニル
クロリド、４−トルエンスルホニルクロリドなどの有機
スルホニルハライド等のヒドロキシ基の活性化試薬を、
約−２０℃〜室温程度の比較的低温で約２時間〜約２日
間反応させることによって行うことができる。かかる反
応によって得られる化合物は、反応液のまま次の工程に
用いることができるが、必要に応じて、前記した通常の
精製手段により単離精製することもできる。

【００５４】続いて、前記で例示した中から適宜選択さ
れる溶媒中で、当該化合物にピリジンを加えて約０〜約
６０℃程度の温度で約１日〜約一週間攪拌すれば、本発
明の式（Ｉ−ｖｃ）の化合物を得ることができる。

【００５５】なお、上記の反応で得られる式（Ｉ−ｖ
ｃ）のピリジニウム化合物は塩形成性陰イオンとの塩と
して単離することができるが、ここで、塩形成性陰イオ
ンとしては上記ヒドロキシ基の活性化に用いた活性化試
薬からハロゲン原子が脱離した基、例えば有機スルホニ
ル基の陰イオンが該当する。

【００５６】（４）本発明化合物（Ｉ）のうち置換基Ｒ
が(vi)ハロゲン原子である化合物（Ｉ−ｖｉ）は、例え
ば次の反応式Ｅの各工程に従い製造することができる。

【００５７】

【化９】

【００５８】（式中、Ｒ⁰ はヒドロキシ基の保護基を表
し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）

【００５９】すなわち、工程（ｕ）は、エチルブロモヒ
ドリン（ＸＶＩ）のヒドロキシ基を保護して式（ＸＶＩ
Ｉ）で示される化合物を得る工程である。ここで、ヒド
ロキシ基の保護基としては、例えばアセチル、ベンゾイ
ル等の脂肪族あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリ
フェニルメチル等のアラルキル基；ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル等の置換若しくは非置
換ベンジルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェ
ニルイソプロピルジメチルシリル等の置換シリル基；テ
トラヒドロピラニル基等を例示することができるが、好
ましくは、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基又はテトラヒドロピラニル基が用いられ
る。

【００６０】反応は、前記で例示した中から適宜選択さ
れる溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物に、好ましくはイ
ミダゾール等の有機塩基存在下、例えばトリフェニルメ
チルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド等の上記保護基として例示した基がハロゲン化された
化合物を加えて攪拌することにより、またはトシル酸等
の有機酸存在下にジヒドロピランを加えて攪拌すること
により、行うことができる。反応は約０〜約６０℃程度
の温度で数分〜約２時間攪拌すれば終了する。

【００６１】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガ
ス、ヘリウムガス気流中で行うことが好ましい。

【００６２】工程（ｖ）は、上記工程により得られる式
（ＸＶＩＩ）の化合物にマロン酸ジエチルを反応させて
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
反応は前記した中から適宜選択される溶媒中で、前記で
例示した有機塩基または無機塩基、例えばナトリウム等
の塩基の存在下に、式（ＸＶＩＩ）の化合物とマロン酸
ジエチルとを、溶媒の沸点程度の比較的高温下で約２〜
約２４時間攪拌することにより行うことができる。

【００６３】上記の反応で得られる式（ＸＶＩＩＩ）の
化合物は、反応液のまま次の工程に用いることができる
が、必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離
精製することもできる。

【００６４】次の工程（ｗ）は上記工程で得られる式
（ＸＶＩＩＩ）の化合物に３−アミノ−４−シアノピラ
ゾールを反応させて、式（ＸＩＸ）で示される化合物を
得る工程である。反応は、前記した中から適宜選択され
る溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等の塩基の存在下、両化合物を溶媒の沸点程度の比
較的高温で約２時間〜約一日攪拌することによって行う
ことができる。

【００６５】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス
又はへリウムガス気流中で行うことが好ましい。

【００６６】上記の反応で得られる式（ＸＩＸ）の化合
物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製
することもできる。

【００６７】次の工程（ｘ）は、上記工程で得られる式
（ＸＩＸ）の化合物をハロゲン化し、式（ＸＸ）で示さ
れる化合物を得る工程である。反応は、無溶媒又は前記
した中から適宜選択される溶媒中で、好ましくは前記例
示した有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、
式（ＸＩＸ）の化合物と、例えば五塩化リン、チオニル
クロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤とを、溶媒
の沸点程度の比較的高温で約３０分〜５時間攪拌するこ
とにより行うことができる。

【００６８】上記の反応で得られる式（ＸＸ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００６９】次の工程（ｙ）は上記工程で得られる式
（ＸＸ）の化合物にｔｅｒｔ−ブチルアミンを反応させ
て、本発明の式（Ｉ−ｖｉ）で示される化合物を得る工
程である。反応は、前記した中から適宜選択される溶媒
中で、好ましくは前記例示した有機塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下に、式（ＸＸ）の化合物とｔｅｒｔ
−ブチルアミンとを、溶媒の沸点程度の比較的高温で約
３０分〜５時間攪拌することにより行うことができる。

【００７０】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス
又はへリウムガス気流中で行うことが好ましい。

【００７１】当該工程（ｙ）で原料として用いられる式
（ＸＸ）の化合物の置換基Ｈａｌが塩素原子である場合
には、得られる化合物は式（Ｉ−ｖｉ）の化合物のハロ
ゲン原子が塩素原子のものとなるが、当該化合物に、前
記で例示した中から適宜選択できる溶媒、あるいは３，
４−ジクロロトルエン中で、塩化テトラフェニルホスホ
ニウム存在下フッ化セシウムを反応させれば、式（Ｉ）
の置換基Ｒがフッ素原子である本発明の化合物を得るこ
とができる。また、同様に適当な溶媒、好ましくはジメ
チルホルムアミド中で、当該化合物に三臭化リンを反応
させれば、式（Ｉ）の置換基Ｒが臭素原子である本発明
の化合物を得ることができる。さらに、この臭素置換体
に例えばヨウ化カリウム・ヨウ化銅（Ｉ）、若しくはヨ
ウ化カリウム・ニッケル触媒を反応させることにより、
式（Ｉ）の置換基Ｒがヨウ素原子である本発明の化合物
を得ることもできる。

【００７２】得られる化合物は、前記した通常の精製手
段により単離精製することができる。

【００７３】以上の方法に従って本発明の化合物を合成
することができるが、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒが(i
v)ＮＲ¹ Ｒ² である場合、または(v) ＣＨ₂ Ｒ³ の置換
基Ｒ³ がピリジニウム基である場合、当該化合物は必要
に応じて有機酸又は無機酸で処理することにより任意の
酸付加塩とすることもできる。ここで用いられる有機酸
としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息
香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、
過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。

【００７４】以上のとおり、本発明の化合物はその構造
式中に不斉炭素原子を有しないため、製造過程で立体異
性体が生ぜず、低コストで量産が可能である。かかる本
発明の化合物の優れた薬理効果については後述する。

【００７５】本発明の循環器系疾患治療剤は種々の剤
型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トロ−チ剤、液剤
等の経口投与剤とすることができる。上記製剤化は、そ
れ自体公知の方法によってなし得る。すなわち、本発明
化合物（Ｉ）をデンプン、マンニト−ル、乳糖等の賦形
剤；カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス等の結合剤；結晶セルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロ−スカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケ
イ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方すること
により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトロ−チ剤
を製造することができる。かかる経口投与剤をヒトに投
与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有
効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回に
分けて経口投与するのが好ましい。

【００７６】また、本発明の循環器系疾患治療剤は注射
剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活
性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に分
散又は可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要
時にその都度分散又は可溶化し得るよう注射用結晶製剤
又は凍結乾燥製剤としてもよい。上記水性担体には前述
の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として加
えてもよい。かかる注射剤の投与経路は特に限定され
ず、病状や患者の特性に合わせて静脈内投与、動脈内投
与、皮下投与、腹腔内投与などから選択することができ
る。これらの投与は一気に投与してもよいし点滴等によ
り徐々に投与してもよい。

【００７７】以下に本発明の化合物の薬理試験及び毒性
試験の結果を説明する。

【００７８】［薬理試験］本発明化合物（Ｉ）の無麻酔
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）における降圧作用を、
ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法により評価した。被験薬物として
は、後記実施例で製造された化合物（２１）、（２２）
及び（３０）を用いた。また、対照化合物としては前記
化合物（Ａ）［Ｒａ＝Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ；特開平２−２７
５８８２号公報参照］を用いた。被験薬物及び対照化合
物を、５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．５％ＣＭＣ生理食塩
水に懸濁して１群４匹のラットに経口投与した。降圧作
用は、薬物投与後の血圧の変化を正常時血圧を１００％
とした降圧率（％）で表わし、最大反応時の降圧率
（％）を求めて評価した。また、投与後３時間、５時間
及び８時間の降圧率（％）の経時変化をプロットして血
圧降下率曲線を求め、この曲線下の面積（降圧面積）か
ら降圧作用の持続性を評価した。結果を表１に示した。

【００７９】

【表１】

【００８０】上記の結果から明らかなように、本発明の
化合物である被験薬物のいずれについても降圧作用が認
められ、対照化合物（Ａ）とほぼ同様な降圧率と持続性
を示した。

【００８１】また、本発明の化合物についてマグヌス法
による血管拡張作用、ノルエピネフリンによる血管収縮
に対する抑制作用、冠血管拡張作用等について検討した
結果、持続的な効果を有することが判明した。

【００８２】［毒性試験］本発明の化合物の急性毒性試
験を下記の方法で行った。ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢
で購入し、約１０日間の予備飼育の後実験に供した。被
験薬物は、マウス体重１０ｇ当り０．１mlになるように
１％セルメチルセルロ−ス液に懸濁し金属製胃ゾンデを
用いて強制経口投与した。尚、マウスは実験の前日から
１６時間絶食とした。投与後の観察期間を１４日間と
し、１４日後の生存率からリッチフィ−ルド・ウィルコ
クソン法によってＬＤ₅₀値を求めた。その結果、化合物
（２１）、（２２）及び（３０）のＬＤ₅₀値はいずれも
２ｇ／kg以上であった。

【００８３】

【実施例】以下に本発明の化合物の実施例及び製剤例を
挙げて本発明を更に詳細に説明するが、かかる記載によ
って本発明が何ら限定されるものでないことはいうまで
もない。

【００８４】なお、以下の記載において用いる略号は、
それぞれ下記の意味を有する。 Ｅｔ ：エチル Ｐｈ ：フェニル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｍｓ ：メタンスルホニル

【００８５】実施例１

【００８６】

【化１０】

【００８７】ジイソプロピルアミン７．６ｍｌのテトラ
ヒドロフラン５０ｍｌ溶液を−７８℃まで冷却し、この
溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液３３．５
ｍｌを滴下し同温度にて１０分間攪拌する。この溶液に
γ−ブチロラクトン（１）３．８７ｇのテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌ溶液を−７８℃にて３５分間かけて滴下
し、その後、同温度にて更に２０分間攪拌する。この溶
液にシュウ酸ジエチル６．９ｇのテトラヒドロフラン１
５ｍｌ溶液を加え、−７８℃〜−４０℃にて２時間攪拌
する。反応終了後、２規定塩酸で反応液のｐＨを１〜２
に調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル）に付して、化合物（２）を無色油状物
として８．１３ｇ（収率：８０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３９（ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．
５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１０．９０（ｓ、
１Ｈ）

【００８８】実施例２

【００８９】

【化１１】

【００９０】３−アミノ−４−シアノピラゾール５７０
ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、上記実施例１で得られ
た化合物（２）１ｇ及びＢＦ₃ ・メタノール０．２ｍｌ
を加えて、室温下に１８時間攪拌する。溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付し
て、化合物（３）を結晶として８９０ｍｇ（収率：６
０．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：１．１５（ｔ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、
４．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６
（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、１３．３３
（ｓ，１Ｈ）

【００９１】実施例３

【００９２】

【化１２】

【００９３】上記実施例２で得られた化合物（３）８９
０ｍｇに乾燥トリエチルアミン１ｍｌを加えて、室温下
で２４時間攪拌する。反応終了後、トリエチルアミンを
減圧下留去して、化合物（４）を８９０ｍｇ（収率：定
量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：１．０８（ｔ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、
４．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４
（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、１３．２６
（ｓ，１Ｈ）

【００９４】実施例４

【００９５】

【化１３】

【００９６】上記実施例３で得られた化合物（４）５１
０ｍｇにオキシ塩化リン１５ｍｌを加えて、窒素ガス気
流中１００℃にて２時間攪拌する。次いで、反応液にト
リエチルアミン０．５ｍｌを加えて、同温度にて３０分
間攪拌する。反応液を氷水中に投入しクロロホルムで抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に付して、化
合物（５）を５３０ｍｇ（収率：９１．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５０（ｔ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．
５２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１
Ｈ）

【００９７】実施例５

【００９８】

【化１４】

【００９９】上記実施例４で得られた化合物（５）５３
９ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、ｔ−ブ
チルアミン２ｍｌを加えて、室温下１時間攪拌する。反
応液を氷水に投入して析出する結晶を濾取し乾燥する。
この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム−メタノール）に付して、本発明の
エチル ８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−
ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート
（６）を５２０ｍｇ（収率：９９．０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４５（ｔ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、９Ｈ）、３．４５
（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝
８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）

【０１００】実施例６

【０１０１】

【化１５】

【０１０２】実施例１で得られた化合物（２）１．１６
ｇ及び３−アミノ−４−シアノピラゾール０．５ｇをト
ルエン−酢酸（１：１）の混合溶液２０ｍｌに溶解し、
この溶液にＢＦ₃ ・Ｅｔ₂ Ｏ５７μｌを加えて１３０℃
にて２．５時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付し
て、化合物（７）を褐色固体として４４６ｍｇ（収率３
０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．３７（ｔ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．９
８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、
２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）

【０１０３】実施例７

【０１０４】

【化１６】

【０１０５】実施例６で得られた化合物（７）４３６ｍ
ｇのオキシ塩化リン１．５ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチ
ルアミン０．２ｍｌを加え、１２０℃にて１．５時間攪
拌する。反応液に氷水及び炭酸カリウムを加え、この溶
液をクロロホルムで抽出して得られた有機層を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、化
合物（８）を褐色固体として２３３ｍｇ（収率：５１
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４８（ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．４５
（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）

【０１０６】実施例８

【０１０７】

【化１７】

【０１０８】実施例７で得られた化合物（８）５７９ｍ
ｇのジメチルフォルムアミド５．７ｍｌ溶液に、ｔ−ブ
チルアミン０．２６ｍｌ及びトリエチルアミン０．２６
ｍｌを加えて９０℃にて２時間攪拌する。反応終了後、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル）に付して、化合物（９）を淡褐色固体として５２
８ｍｇ（収率：８２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４６（ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、２．１１
（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２
Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４
８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１
Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）

【０１０９】実施例９

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】実施例８で得られた化合物（９）４５７ｍ
ｇのジメチルフォルムアミド１０ｍｌ溶液に水素化ナト
リウム５２ｍｇを加えて、５０℃にて２時間攪拌する。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、本発明
のエチル ８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７
−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート
（６）を淡黄色粉末として２９４ｍｇ（収率：７７％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４５（ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、９Ｈ）、３．４５
（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝
８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）

【０１１２】実施例１０

【０１１３】

【化１９】

【０１１４】実施例９で得られた化合物（６）６３８ｍ
ｇをテトラヒドロフラン−エタノール（１：１）の混合
溶液３４ｍｌに溶解し、この溶液に０℃にて１規定水酸
化ナトリウム水溶液を加え同温度にて２時間攪拌する。
反応液を２規定塩酸で中和し溶媒を減圧下留去した後さ
らに２規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出する。得られ
た有機層を氷水、飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。得られた溶液の溶媒を減圧下留去
して、本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ−［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１
０）を淡黄色粉末として５６０ｍｇ（収率：９６％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７７（ｓ、９
Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２
１（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１
Ｈ）

【０１１５】実施例１１

【０１１６】

【化２０】

【０１１７】実施例１０で得られた化合物（１０）６６
ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にトリエチルアミ
ン３９μｌを加える。この溶液に、さらにクロル炭酸エ
チル２７μｌのテトラヒドロフラン０．２５ｍｌを−３
０℃で滴下し、同温度にて４０分間攪拌する。ついで、
この反応液に２８％アンモニア水０．２３ｍｌを加えて
室温にて１時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去し
た後さらに１０％クエン酸を加えて酢酸エチルで抽出す
る。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム−メタノール）に付して、本発明の８−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリ
ミジン−５−カルボキサミド（１１）を淡黄色粉末とし
て４７ｍｇ（収率：７１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 及びＣＤ₃ ＯＤ）δ：１．７
５（ｓ、９Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２
Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２
７（ｓ、１Ｈ）

【０１１８】実施例１２

【０１１９】

【化２１】

【０１２０】実施例１１で得られた化合物（１１）１０
０ｍｇにオキシ塩リン５ｍｌを加えて、加熱還流下、１
時間攪拌する。反応終了後、反応液を水に投入しクロロ
ホルムで抽出する。得られた有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、本発明の８−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３，５−ジシアノ−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−［１，５−ａ］
ピリミジン（１２）を７０ｍｇ（収率：７４．５％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７６（ｓ、９
Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２
３（ｔ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）

【０１２１】実施例１３

【０１２２】

【化２２】

【０１２３】実施例１０で得られた化合物（１０）４６
７ｍｇのｔ−ブタノール９．３ｍｌ溶液にトリエチルア
ミン０．２５ｍｌ及びジフェニルリン酸アジド０．５４
ｇを加えて９０℃にて２１時間攪拌する。反応液をクロ
ロホルムで抽出して得られる有機層を５％クエン酸水溶
液、飽和重曹水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル）に付して、化合物（１３）を淡黄色固
体として４２９ｍｇ（収率：７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４２（ｓ、９
Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２
Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）

【０１２４】実施例１４

【０１２５】

【化２３】

【０１２６】実施例１３で得られた化合物（１３）４０
９ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、０℃にてトリ
フルオロ酢酸１．８ｍｌて加え、同温度にて２１時間攪
拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）に付して、本発明の５−アミノ
−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒド
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−［１，５−
ａ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩（１４）を無色粉
末として１８２ｍｇ（収率：４３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６４（ｓ、９
Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９
７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、
２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）

【０１２７】実施例１５

【０１２８】

【化２４】

【０１２９】上記実施例１０で得られた化合物（１０）
１．５４ｇのアセトン６ｍｌ溶液にトリエチルアミン６
ｍｌを加え、更に、氷冷下この溶液にクロル炭酸エチル
０．７ｍｌのアセトン１．５ｍｌ溶液を加えて、０℃に
て３０分間攪拌する。反応液にナトリウムアジド７２０
ｍｇの２ｍｌ水溶液を滴下して、更に３０分間撹拌す
る。反応液を氷水に投入し、析出する結晶を濾取する。
得られた結晶を乾燥した後、トルエン３０ｍｌに溶解し
て得られる溶液を１時間加熱還流する。溶媒を減圧下留
去して得られる結晶をエタノールから再結晶して、本発
明の５−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ−［１，５−ａ］ピリミジン（１４）を１．３６ｇ
（収率：９８．６％）得た。得られた化合物のＮＭＲデ
ータは上記実施例１４で得られたものと完全に一致し
た。

【０１３０】実施例１６

【０１３１】

【化２５】

【０１３２】ジイソプロピルアミン４．１ｍｌのテトラ
ヒドロフラン３２ｍｌ溶液を−７８℃まで冷却し、この
溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６
１Ｍ）１８．２ｍｌを滴下し同温度にて１０分間攪拌す
る。この溶液にγ−ブチロラクトン（１）２．０９ｇの
テトラヒドロフラン２１ｍｌ溶液を−７８℃にて４０分
間かけて滴下し、その後、同温度にて更に２０分間攪拌
する。この溶液にメチル ベンジルオキシアセテート
５．２６ｇのテトラヒドロフラン１０．５ｍｌ溶液を加
え、−６０℃〜−５０℃にて２時間攪拌する。反応終了
後０℃まで戻し、６規定塩酸で反応液のｐＨを１〜２に
調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付して、化合物（１５）を無色油状物として５．
５７ｇ（収率：９７．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９〜２．３８
（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．
９１（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、９．５６Ｈｚ、１Ｈ）、
４．３０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３０及び４．４
９（ＡＢｑ、Ｊ＝１７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０及
び４．６５（ＡＢｑ、Ｊ＝１１．５５Ｈｚ、２Ｈ）、
７．２８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）

【０１３３】実施例１７

【０１３４】

【化２６】

【０１３５】実施例１６で得られた化合物（１５）５．
５７ｇ及び３−アミノ−４−シアノピラゾール２．８３
ｇを酢酸１３．１ｍｌに溶解して、９５℃にて２０時間
加熱攪拌する。この溶液にＢＦ₃ ・エーテル５７μｌを
加えて１３０℃にて２．５時間攪拌する。反応終了後、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル、およびクロロホルム−アセトン）に付して、化合
物（１６）を褐色のペースト状固体として３．６４ｇ
（収率４１．８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．９３（ｓ、３
Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２
２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２
Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、７．３４〜７．３７
（ｍ、５Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂ
ｓ、１Ｈ）

【０１３６】実施例１８

【０１３７】

【化２７】

【０１３８】実施例１６で得られた化合物（１６）１．
０ｇ及びオキシ塩化リン１．２７ｍｌをＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン４．７６ｍｌに溶解し、１３０℃
で１時間加熱攪拌する。反応終了後反応液を氷水に投入
し、炭酸カリウムを加えてクロロホルムで抽出する。得
られた有機層をショートカラム（シリカゲル１０ｇ、溶
出溶媒：クロロホルム）に付した後濃縮して酢酸エチル
を加え、１規定塩酸で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、化合物（１
７）を褐色固体として５４６．７ｍｇ（収率：５２％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．０１（ｓ、３
Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３
２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２
Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．３６
（ｍ、５Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）

【０１３９】実施例１９

【０１４０】

【化２８】

【０１４１】実施例１８で得られた化合物（１７）１．
１２ｇ、ｔ−ブチルアミン１．６ｍｌ及びトリエチルア
ミン０．４２ｍｌをジメチルホルムアミド３１ｍｌに溶
解して、９０℃で２時間加熱攪拌する。反応終了後、溶
媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付して、化合物（１８）を淡褐色固体として７５
２．１ｍｇ（収率：６１．０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５９（ｓ、９
Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．
２６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、
２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２
Ｈ）、５．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．３７
（ｍ、５Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）

【０１４２】実施例２０

【０１４３】

【化２９】

【０１４４】実施例１９で得られた化合物（１８）８２
５ｍｇを、メタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン
５ｍｌの混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム８４７ｍｇを
加えて室温にて３時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減
圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して、水
及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去して化合物（１９）を淡白色固体
として０．７４ｇ（収率：定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５４（ｓ、９
Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．
９６（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、
２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｂｓ、１
Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、８．２１
（ｓ、１Ｈ）

【０１４５】実施例２１

【０１４６】

【化３０】

【０１４７】実施例２０で得られた化合物（１９）３
７．５ｍｇのクロロホルム１．０ｍｌ溶液に、０℃にて
攪拌しながらメタンスルホニルクロライド０．０１ｍｌ
を加えた後、トリエチルアミン０．０１９ｍｌを徐々に
滴下する。滴下終了後、同温度にて更に１時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し
て、化合物（２０）を淡黄白色固体として３８．５ｍｇ
（収率：８４．６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５６（ｓ、９
Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．
７７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、
２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２
Ｈ）、５．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．３７
（ｍ、５Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）

【０１４８】実施例２２

【０１４９】

【化３１】

【０１５０】実施例２１で得られた化合物（２０）８９
８．３ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌのジメチ
ルホルムアミド２５ｍｌ溶液を９０℃にて３時間攪拌す
る。反応液から溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル）に付して、本発明の５−ベンジル
オキシメチル−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ−［１，５−ａ］ピリミジン（２１）を淡黄白色固体
として５６４．７ｍｇ（収率：７９．８％）得た。 ＩＲ（ｃｍ^-1、ＫＢｒ）：２２２５、１６２０、１５８
０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７０（ｓ、９
Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．
０２（ｔ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、
２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、７．３１〜７．３８
（ｍ、５Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）

【０１５１】実施例２３

【０１５２】

【化３２】

【０１５３】実施例２２で得られた化合物（２１）９９
２．０ｍｇ、ＢＦ₃ ・Ｅｔ₂ Ｏ２７ｍｌ及びエチルチオ
ール５．６ｍｌをジクロロメタン１６ｍｌに溶解し、室
温にて８９時間攪拌する。反応終了後、この溶液に水及
びジクロロメタンを加えて分液し有機層を得る。一方、
分離した水層をアルカリ性に調整して、更にジクロロメ
タンで抽出する。得られた有機層を合わせて飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、およびクロ
ロホルム−アセトン）に付して、本発明の８−ｔｅｒｔ
−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン（２２）を淡黄白色固体とし
て４６０．６ｍｇ（収率：６１．８％）得た。 ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４１０、２２０５、１６０５、１５
８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７２（ｓ、９
Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．
１０（ｔ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、
２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）

【０１５４】実施例２４

【０１５５】

【化３３】

【０１５６】実施例２３で得られた化合物（２２）７０
６．３ｍｇのジクロロメタン３５ｍｌ溶液に、氷冷下、
攪拌しながらメタンスルホニルクロライド０２６ｍｌを
加えた後、トリエチルアミン０．４７ｍｌを徐々に滴下
し、滴下終了後、０℃にて更に２５時間攪拌する。反応
液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去して、化合物（２３）を淡黄白色
固体の粗製物として得た（収率：定量的）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７２（ｓ、９
Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．
２２（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ、
２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）

【０１５７】実施例２５

【０１５８】

【化３４】

【０１５９】実施例２４で得られた化合物（２３）１５
０ｍｇ及びピリジン０．３５ｍｌをジクロロメタン中、
室温にて９１．５時間攪拌する。反応終了後、析出する
不溶解物を濾取し、ジクロロメタン及びｎ−ヘキサンで
洗浄して乾燥し、本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−
シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ピリジニウムメチル−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−［１，５−ａ］
ピリミジン・メシレート（２４）を淡黄白色固体として
１２３．０ｍｇ（収率：６６．９％）得た。 ＩＲ（ｃｍ^-1、ＫＢｒ）：３０６０、２２１０、１６１
０、１５８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：１．７５（ｓ、９
Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝９．
２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、
２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、８．１６〜８．２２
（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６７〜８．
７３（ｍ、１Ｈ）、９．０３〜９．０６（ｍ、２Ｈ）

【０１６０】実施例２６

【０１６１】

【化３５】

【０１６２】ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１
５．０５ｇ及びイミダゾール１７．０２ｇを無水アセト
ニトリル２００ｍｌに溶解し、窒素ガス気流中、室温に
て１０分間攪拌する。この溶液にエチルブロモヒドリン
（２５）１３．２ｇを加えて、窒素ガス気流中、室温に
て１８時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧下留去して
得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、１規
定塩酸及び水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン）に付して、化合物（２６）を無色液体として１７．
７５ｇ（収率：７４．２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、６
Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２
Ｈ）

【０１６３】実施例２７

【０１６４】

【化３６】

【０１６５】ナトリウム１．５９ｇを、窒素ガス気流中
室温にて無水エタノール１５０ｍｌに溶解し、この溶液
にマロン酸ジエチル９．６ｇ及び上記実施例２６で得ら
れた化合物（２６）１６．５ｇを加えて、窒素ガス気流
中１６時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、
化合物（２７）を無色液体として１５．１ｇ（収率：７
９．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０３（ｓ、６
Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、
３．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５
（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．２４
（ｍ、４Ｈ）

【０１６６】実施例２８

【０１６７】

【化３７】

【０１６８】ナトリウム０．９２ｇを、窒素ガス気流中
室温にて無水エタノール１００ｍｌに溶解し、この溶液
に上記実施例２７で得られた化合物（２７）６．３６ｇ
及び３−アミノ−４−シアノピラゾール２．１６ｇを加
えて、窒素ガス気流中２１時間加熱還流する。反応終了
後、析出物を濾取してエタノールで洗浄し減圧下乾燥す
る。得られる固体を水に溶解し、氷冷下、１規定塩酸で
ｐＨを４に調整した後食塩で塩析する。析出物を濾取し
て水で洗浄し減圧下乾燥して、化合物（２８）を淡赤色
固体として３．３３ｇ（収率：４９．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：−０．０４（ｓ、
６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、２．５９〜２．７１
（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２
Ｈ）、３．９６〜５．００（ｍ、２Ｈ）、８．２４
（ｓ、１Ｈ）

【０１６９】実施例２９

【０１７０】

【化３８】

【０１７１】実施例２８で得られた化合物（２８）３．
３４ｇにオキシ塩化リン１０．７ｇを加え、氷冷下、ト
リエチルアミン１．０１ｇを加える。この混合物を１２
０℃にて２時間加熱攪拌した後室温に戻し、氷水中に投
入する。この水溶液のｐＨを炭酸カリウムでアルカリ性
に調整した後クロロホルムで抽出し、得られた有機層を
炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム）に付し
て、化合物（２９）を白色結晶として１．５６ｇ（収
率：５６．６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５１（ｔ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、
２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）

【０１７２】実施例３０

【０１７３】

【化３９】

【０１７４】実施例２９で得られた化合物（２９）０．
７４ｇを無水ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液
にｔ−ブチルアミン０．１９７ｇ及びトリエチルアミン
０．５４５ｇを加えて、窒素ガス気流中、９０℃にて２
時間加熱攪拌する。反応終了後、室温まで冷却して析出
する固体を濾取し、エタノールで洗浄した後減圧下乾燥
すして、本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−
３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン（３０）を
無色結晶として０．６３ｇ（収率：８５．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７１（ｓ、９
Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０
９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１
Ｈ）

【０１７５】実施例３１

【０１７６】

【化４０】

【０１７７】実施例３０で得られた化合物（３０）２０
０ｍｇを３，４−ジクロロトルエン３ｍｌに溶解し、こ
の溶液に更にフッ化セシウム２１９ｍｇ及び（Ｃ₆ Ｈ
₅ ）₄Ｐ⁺ Ｃｌ^- ２．７ｍｇを加えて、窒素ガス気流
中、２００℃にて２４時間加熱攪拌する。反応終了後、
不溶解物を濾去して得られた溶液から溶媒を減圧下留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、
本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−
ジヒドロ−５−フルオロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン（３１）を白色結
晶として５６．５ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７１（ｓ、９
Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１
１（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１
Ｈ）

【０１７８】製剤例１（錠剤） 組成：化合物（２１） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物２１、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろ
こし澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合し
たのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−
ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふる
いで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６
メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの
錠剤にした。

【０１７９】製剤例２（カプセル剤） 組成：化合物（２２） ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 製法：上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になる
よう十分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカ
プセルに充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【０１８０】製剤例３（錠剤） 組成：化合物（１０） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物（１０）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとう
もろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混
合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセル
ロ−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュ
ふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、
１６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸
マグネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００
mgの錠剤にした。

【０１８１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、製造工程で立
体異性体を生じることがないので異性体の分離操作によ
る損失がなく、同様の薬効を示す類似化合物より製造コ
ストが低い。そのため、現実の臨床の場で用いられる医
薬品として開発する場合に有利である。また、当該化合
物を含有する本発明の循環器系疾患治療剤は、優れた血
管拡張作用、冠血流量増加作用、抗高脂血症作用、血小
板凝集抑制作用、降圧作用などを有し、効果の持続性及
び安全性も高い。そのため、虚血性心疾患、例えば狭心
症、心筋梗塞など、脳を含む循環不全に伴う疾患、高血
圧症、動脈硬化症、血栓などの予防及び治療剤として有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ (72)発明者 ▲高▼▲桑▼ 貴子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 岸井 兼一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 松永 浩 埼玉県新座市新座３丁目６−３−307 (72)発明者 清水 壽 徳島県徳島市南庄町４丁目35−８ セジュ ールサトウ202号 (72)発明者 金田 宗一 埼玉県志木市柏町４−３−63 サニーコー ト柏101号 (72)発明者 熊谷 年夫 埼玉県川越市小仙波町３−15−37 (72)発明者 長瀬 祐之助 東京都練馬区西大泉３−２−７

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒは以下の置換基： (i) ＣＯＯＲ¹ (ii) ＣＯＮＲ¹ Ｒ² (iii) シアノ基 (iv) ＮＲ¹ Ｒ² (v) ＣＨ₂ Ｒ³ (vi) ハロゲン原子 （ここでＲ¹ 及びＲ² は夫々独立に水素原子又は低級ア
   ルキル基であり、Ｒ³ はベンジルオキシ基、ヒドロキシ
   基又はピリジニウム基である）のいずれかである、で示
   されるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
   リミジン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピロロ［３，２−ｅ］ピ
   ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその塩を有
   効成分とする循環器系疾患治療剤。