JP2002513021A - １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 - Google Patents
１，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法Info
- Publication number
- JP2002513021A JP2002513021A JP2000545860A JP2000545860A JP2002513021A JP 2002513021 A JP2002513021 A JP 2002513021A JP 2000545860 A JP2000545860 A JP 2000545860A JP 2000545860 A JP2000545860 A JP 2000545860A JP 2002513021 A JP2002513021 A JP 2002513021A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disubstituted
- substituted
- group
- urea
- oxocyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）の１，３−二置換−４−オキソ環式尿素［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ｎｉｌ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され、Ｒ4は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、かつ、Ａは、１〜７個の炭素原子から構成される、置換または無置換、飽和または不飽和、直鎖または分枝されたアルキルまたはアルケニルアミノ基であるか、またはＡは、少なくとも１個の窒素を含有する５、６または７員の置換または無置換、飽和または不飽和複素環であり、Ｒ4はこの窒素に結合されている。］を製造するための方法であって、前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素は、中間体を単離することなく製造され、かつＩａ）穏和な塩基および溶媒の存在下で、１−置換−４−オキソ環式尿素を少なくとも２個の脱離基を含む炭素鎖と反応させて、少なくとも１個の脱離基を含む付加物を形成するステップ、および（Ｉｂ）その付加物をアミンと縮合させて１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を形成するステップ、および（ＩＩ）前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含む方法を開示する。この方法は、１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリジンジオンの製造に特に好ましい。
【化４】
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、種々の医学的疾患の治療に有用な化合物を製造する化学的な方法に
関し、このような用途には抗細動薬および不整脈治療薬のような用途があるが、
これに限定されない。本発明の方法は、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素、
特に１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ
］−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾ
リジンジオンおよびそれらの塩の製造に有用である。
関し、このような用途には抗細動薬および不整脈治療薬のような用途があるが、
これに限定されない。本発明の方法は、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素、
特に１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ
］−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾ
リジンジオンおよびそれらの塩の製造に有用である。
【０００２】 （発明の背景） 本発明は、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素、特に１−［［［５−（４−
クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリジンジオンまたはそれら
の塩を製造する方法に関する。この方法では、その最終生成物が純粋な形態かつ
高収率で得られる。
クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリジンジオンまたはそれら
の塩を製造する方法に関する。この方法では、その最終生成物が純粋な形態かつ
高収率で得られる。
【０００３】 １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］
−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリ
ジンジオン二塩酸塩（アジミリド（Ａｚｉｍｉｌｉｄｅ））は、Ｎｏｒｗｉｃｈ
Ｅａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの米国特許第５，４６２，９４
０号（１９９５）に開示があり、その開示を参照として本明細書中に取り込む。
この種類の化合物に対して、１９９５年１０月３１日にＹｕ等に発行された米国
特許第５，４６２，９４０号には、２つの一般的な方法が開示されている。その
各々は、３つから５つの中間体化合物の単離を含む一連の反応を記載している。
この両方法の欠点は、高可燃性かつ水分に鋭敏な水素化ナトリウム、潜在的に爆
発性のＤＭＦ／水素化ナトリウム混合物、過剰の溶媒容量、ヨウ化ナトリウム、
および幾つかの単離ステップを使用することである。１つの方法の付加的な欠点
は、アミン保護基の使用、およびその除去のための水素化反応を必要とすること
である。
−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリ
ジンジオン二塩酸塩（アジミリド（Ａｚｉｍｉｌｉｄｅ））は、Ｎｏｒｗｉｃｈ
Ｅａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの米国特許第５，４６２，９４
０号（１９９５）に開示があり、その開示を参照として本明細書中に取り込む。
この種類の化合物に対して、１９９５年１０月３１日にＹｕ等に発行された米国
特許第５，４６２，９４０号には、２つの一般的な方法が開示されている。その
各々は、３つから５つの中間体化合物の単離を含む一連の反応を記載している。
この両方法の欠点は、高可燃性かつ水分に鋭敏な水素化ナトリウム、潜在的に爆
発性のＤＭＦ／水素化ナトリウム混合物、過剰の溶媒容量、ヨウ化ナトリウム、
および幾つかの単離ステップを使用することである。１つの方法の付加的な欠点
は、アミン保護基の使用、およびその除去のための水素化反応を必要とすること
である。
【０００４】 より安全な、より高収率の、より経済的なアジミリドの製造方法が有益である
ことは、当技術分野では明白である。特に、合成ステップ数の減少、単位時間の
反応量の増加（より高い反応濃度）、水素化反応の排除、アミン保護基の排除、
より高い総収率、大規模製造の可能性、より優れた最終生成物の単離の可能性は
有益である。驚くべきことに、アルキル化反応に対して炭酸カリウムのような穏
和な塩基を用いる一連の反応を行い、ヨウ化ナトリウムの使用を排除してアミノ
部位のアルキル化を促進させ、かつメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−
メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような溶媒を用いてかなり高い反応濃度を可能に
することにより、これらの化合物の文献に見られる合成法の欠点が克服され、生
成物の収率および純度が高められることが見出された。
ことは、当技術分野では明白である。特に、合成ステップ数の減少、単位時間の
反応量の増加（より高い反応濃度）、水素化反応の排除、アミン保護基の排除、
より高い総収率、大規模製造の可能性、より優れた最終生成物の単離の可能性は
有益である。驚くべきことに、アルキル化反応に対して炭酸カリウムのような穏
和な塩基を用いる一連の反応を行い、ヨウ化ナトリウムの使用を排除してアミノ
部位のアルキル化を促進させ、かつメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−
メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような溶媒を用いてかなり高い反応濃度を可能に
することにより、これらの化合物の文献に見られる合成法の欠点が克服され、生
成物の収率および純度が高められることが見出された。
【０００５】 本特許の主題は、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法である。最
初に、対応する１−置換−４−オキソ環式尿素を、２個までの脱離基を含む炭素
鎖でアルキル化することによって、付加物を形成し、この付加物を単離すること
なく使用して、アミンをアルキル化して１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を
形成し、これを最終的に酸と反応させて所望の塩を形成することにより、中間体
を単離することなく高収率で１，３−二置換−４−オキソ環式尿素が、この方法
により有利に合成される。本発明の方法では、水素化ステップの必要性およびア
ミン保護基の使用を排除する反応条件下で１，３−二置換−４−オキソ環式尿素
を製造することができる。この方法は、収率および生成物の純度を向上させ、高
い単位時間処理量を可能にして、これらの類の分子を調製するための合成をさら
に簡単にする。
初に、対応する１−置換−４−オキソ環式尿素を、２個までの脱離基を含む炭素
鎖でアルキル化することによって、付加物を形成し、この付加物を単離すること
なく使用して、アミンをアルキル化して１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を
形成し、これを最終的に酸と反応させて所望の塩を形成することにより、中間体
を単離することなく高収率で１，３−二置換−４−オキソ環式尿素が、この方法
により有利に合成される。本発明の方法では、水素化ステップの必要性およびア
ミン保護基の使用を排除する反応条件下で１，３−二置換−４−オキソ環式尿素
を製造することができる。この方法は、収率および生成物の純度を向上させ、高
い単位時間処理量を可能にして、これらの類の分子を調製するための合成をさら
に簡単にする。
【０００６】 特に、本発明の好ましい方法は、アジミリドのスケールアップおよび製造に特
に適した新規な方法論を提供する。
に適した新規な方法論を提供する。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、下記一般式の１，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法を提
供する。
供する。
【０００８】
【化１】
【０００９】 上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアシルオキシからなる
群から独立して選択され、 Ｒ4は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルア
シルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、かつ Ａは、１〜７個の炭素原子で構成される、置換または無置換、飽和または不飽
和、直鎖または分枝されたアルキルまたはアルケニルアミノ基であるか、または
Ａは、少なくとも１個の窒素を含有する５、６または７員の置換または無置換、
飽和または不飽和複素環であり、Ｒ4はこの窒素に結合されている。
Ｈ、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアシルオキシからなる
群から独立して選択され、 Ｒ4は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルア
シルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、かつ Ａは、１〜７個の炭素原子で構成される、置換または無置換、飽和または不飽
和、直鎖または分枝されたアルキルまたはアルケニルアミノ基であるか、または
Ａは、少なくとも１個の窒素を含有する５、６または７員の置換または無置換、
飽和または不飽和複素環であり、Ｒ4はこの窒素に結合されている。
【００１０】 この方法で、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素は、中間体を単離すること
なく製造され、かつこの方法は、 （Ｉａ）穏和な塩基および溶媒の存在下で、１−置換−４−オキソ環式尿素を
少なくとも２個の脱離基を含む炭素鎖と反応させて、少なくとも１個の脱離基を
含む付加物を形成するステップ、 （Ｉｂ）その付加物をアミンと縮合させて１，３−二置換−４−オキソ環式尿
素を形成するステップ、および （ＩＩ）前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含ん
でいる。
なく製造され、かつこの方法は、 （Ｉａ）穏和な塩基および溶媒の存在下で、１−置換−４−オキソ環式尿素を
少なくとも２個の脱離基を含む炭素鎖と反応させて、少なくとも１個の脱離基を
含む付加物を形成するステップ、 （Ｉｂ）その付加物をアミンと縮合させて１，３−二置換−４−オキソ環式尿
素を形成するステップ、および （ＩＩ）前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含ん
でいる。
【００１１】 この方法は、アジミリドの製造に対して特に好ましい。アジミリドの製造に用
いられる１−置換−４−オキソ環式尿素は、１−［［［５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンであ
る。
いられる１−置換−４−オキソ環式尿素は、１−［［［５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンであ
る。
【００１２】 （用語の定義と用法） 本明細書で用いる用語の定義を以下に記載する。
【００１３】 本明細書で使用される、「酸」は、無機または有機の酸を意味する。無機酸は
硫酸、硝酸、塩酸およびリン酸のような鉱酸である。有機酸は、ギ酸、酢酸、ク
ロロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸および酒石酸のような有機カルボン酸である。
硫酸、硝酸、塩酸およびリン酸のような鉱酸である。有機酸は、ギ酸、酢酸、ク
ロロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸および酒石酸のような有機カルボン酸である。
【００１４】 本明細書で使用される、「付加物」は、新たに導入された官能基を含む化学反
応中間体または生成物を意味する。
応中間体または生成物を意味する。
【００１５】 本明細書で使用される、「アルケニル」は、直鎖または分枝、無置換または置
換の、１個または複数の二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。
換の、１個または複数の二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。
【００１６】 本明細書で使用される、「アルコキシ」は、Ｑ−Ｏ−の構造（Ｑはアルキルま
たはアルケニルである）を有する置換基である。
たはアルケニルである）を有する置換基である。
【００１７】 本明細書で使用される、「アルキル」は、直鎖または分枝、無置換または置換
の飽和炭化水素置換基を意味する。
の飽和炭化水素置換基を意味する。
【００１８】 本明細書で使用される、「塩基」は、反応混合物に添加し、アルキル化試薬を
用いる窒素のアルキル化を促進する塩基性試薬を意味する。塩基には、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような窒素塩基お
よび無機塩基が含まれる。
用いる窒素のアルキル化を促進する塩基性試薬を意味する。塩基には、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような窒素塩基お
よび無機塩基が含まれる。
【００１９】 本明細書で使用される、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原
子の基である。臭素および塩素が好ましいハロゲンである。
子の基である。臭素および塩素が好ましいハロゲンである。
【００２０】 本明細書で使用される、「複素環」は、環中に炭素原子および１個または複数
のヘテロ原子からなる飽和環または不飽和環または芳香族環の基である。複素環
は、単環式であるか、または縮合多環式、架橋した多環式、またはスピロ多環式
の環系である。単環式の環は、３から９個の原子、好ましくは４から７個の原子
、最も好ましくは５または６個の原子を含む。多環式の環は、７から１７個の原
子、好ましくは７から１４個の原子、最も好ましくは９または１０個の原子を含
む。
のヘテロ原子からなる飽和環または不飽和環または芳香族環の基である。複素環
は、単環式であるか、または縮合多環式、架橋した多環式、またはスピロ多環式
の環系である。単環式の環は、３から９個の原子、好ましくは４から７個の原子
、最も好ましくは５または６個の原子を含む。多環式の環は、７から１７個の原
子、好ましくは７から１４個の原子、最も好ましくは９または１０個の原子を含
む。
【００２１】 本明細書で使用される、「脱離基」は、任意の置換または無置換のアルキルま
たはアリールスルホネート、または置換または無置換のアルキルハライドを意味
する。好ましい置換基はハロゲンである。
たはアリールスルホネート、または置換または無置換のアルキルハライドを意味
する。好ましい置換基はハロゲンである。
【００２２】 本明細書で使用される、「メチレン」は、−ＣＨ2−基である。
【００２３】 本明細書で使用される、「極性非プロトン性溶媒」は、高い極性の性質を有す
るが、プロトンを供与する能力を持たない溶媒である。好ましい極性非プロトン
性溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）がある。
るが、プロトンを供与する能力を持たない溶媒である。好ましい極性非プロトン
性溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）がある。
【００２４】 上に定義し、明細書中で用いられる置換基は、それ自身が置換されていてもよ
い。このような置換は、１個または複数の置換基で行われてもよい。このような
置換基には、Ｃ．ＨａｎｓｃｈとＡ．ＬｅｏのＳｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎ
ｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７９）に掲載された置換基が
あり、この文献を参照として本明細書中に取り込む。好ましい置換基には、（例
えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミ
ノアルキル（例えばアミノメチルなど）、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アル
コキシアシル（例えばカルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアル
キル、ヘテロアリール、複素環式アルキル（例えばピペリジニル、モルホリニル
、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキ
シ、アリールアルキル、およびそれらの組合せが含まれる。
い。このような置換は、１個または複数の置換基で行われてもよい。このような
置換基には、Ｃ．ＨａｎｓｃｈとＡ．ＬｅｏのＳｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎ
ｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７９）に掲載された置換基が
あり、この文献を参照として本明細書中に取り込む。好ましい置換基には、（例
えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミ
ノアルキル（例えばアミノメチルなど）、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アル
コキシアシル（例えばカルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアル
キル、ヘテロアリール、複素環式アルキル（例えばピペリジニル、モルホリニル
、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキ
シ、アリールアルキル、およびそれらの組合せが含まれる。
【００２５】 本明細書で使用される、「容量（volumes）」は、指示された溶媒の、出発材
料のキログラム当たりのリットルを言う。
料のキログラム当たりのリットルを言う。
【００２６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、アジミリドおよびその他の薬剤として許容されるそれらの塩（これ
らに限定されない）を含めた、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
に関し、これらの薬剤を、高収率、高製品純度、高スループット、および簡便な
合成法で得ることができる。本発明は、穏和な塩基の存在下、極性非プロトン性
溶媒中で、１−置換−４−オキソ環式尿素を２個の脱離基を含む炭素鎖試薬と反
応させ、さらにアミンと反応させ、共溶媒（cosolvent）を用いて塩を沈澱させ
、ろ過して、最後に酸を加えて１，３−二置換−４−オキソ環式尿素またはそれ
らの他の塩を回収する逐次的手順を含む。
らに限定されない）を含めた、１，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
に関し、これらの薬剤を、高収率、高製品純度、高スループット、および簡便な
合成法で得ることができる。本発明は、穏和な塩基の存在下、極性非プロトン性
溶媒中で、１−置換−４−オキソ環式尿素を２個の脱離基を含む炭素鎖試薬と反
応させ、さらにアミンと反応させ、共溶媒（cosolvent）を用いて塩を沈澱させ
、ろ過して、最後に酸を加えて１，３−二置換−４−オキソ環式尿素またはそれ
らの他の塩を回収する逐次的手順を含む。
【００２７】 最初のアルキル化は、４０℃から１２０℃、好ましくは約６０℃から７５℃の
温度で起きる。使用可能な塩基は、容易にろ過可能であるか、さもなければ除去
可能な塩になるものから選択する。特に好ましい塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが含まれる。より好ましい
塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウ
ムである。最も好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、イミダゾリジンジオンの
モル当たり、一般に、０．８から４．０当量、好ましくは１．２から２当量であ
る。好ましい炭素鎖試薬は、１−ブロモ−４−クロロブタン、１，４−ジクロロ
−または１，４−ジブロモブタン（これに限定されない）を含めた、ハロゲン基
を含む群から選択され、１−ブロモ−４−クロロブタンがより好ましい。当業者
は、炭素鎖試薬として、ブチルアルコール類、ブチルスルホネート類およびテト
ラヒドロフランも使用可能であることを認識するであろう。一般に、イミダゾリ
ジンジオンのモル当たり、０．８から２．５当量、好ましくは１から１．２当量
を使用する。使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰであ
り、ＮＭＰが好ましい。一般に、２から２０容量、好ましくは２．５から５容量
のＮＭＰを用いる。
温度で起きる。使用可能な塩基は、容易にろ過可能であるか、さもなければ除去
可能な塩になるものから選択する。特に好ましい塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが含まれる。より好ましい
塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウ
ムである。最も好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、イミダゾリジンジオンの
モル当たり、一般に、０．８から４．０当量、好ましくは１．２から２当量であ
る。好ましい炭素鎖試薬は、１−ブロモ−４−クロロブタン、１，４−ジクロロ
−または１，４−ジブロモブタン（これに限定されない）を含めた、ハロゲン基
を含む群から選択され、１−ブロモ−４−クロロブタンがより好ましい。当業者
は、炭素鎖試薬として、ブチルアルコール類、ブチルスルホネート類およびテト
ラヒドロフランも使用可能であることを認識するであろう。一般に、イミダゾリ
ジンジオンのモル当たり、０．８から２．５当量、好ましくは１から１．２当量
を使用する。使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰであ
り、ＮＭＰが好ましい。一般に、２から２０容量、好ましくは２．５から５容量
のＮＭＰを用いる。
【００２８】 好ましい１−置換−４−オキソ環式尿素は、１−［［［５−（４−クロロフェ
ニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−［［［５−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−フラニル］メチレ
ン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−フルオロ
フェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン、１−［［［５−（４−ニトロフェニル）−２−オキサゾリジニル］メチレン
］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−メチルフェ
ニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−［［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フラニル］メチレン］ア
ミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンからなる群から選択される。アジミリド
の製造では、使用される１−置換−４−オキソ環式尿素は、１−［［［５−（４
−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリ
ジンジオンである。
ニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−［［［５−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−フラニル］メチレ
ン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−フルオロ
フェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン、１−［［［５−（４−ニトロフェニル）−２−オキサゾリジニル］メチレン
］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−メチルフェ
ニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−［［［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フラニル］メチレン］ア
ミノ］−２，４−イミダゾリジンジオンからなる群から選択される。アジミリド
の製造では、使用される１−置換−４−オキソ環式尿素は、１−［［［５−（４
−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリ
ジンジオンである。
【００２９】 第２のアルキル化は、５０℃から１２０℃の温度、好ましくは約７５℃から９
５℃で起きる。このステップでの好ましいアミンは、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、イソプロピルアミン
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルアミンからなる群から選択される。アジミリドを製造す
るために使用されるアミンは、Ｎ−メチルピペラジンである。一般に、イミダゾ
リジンジオンのモル当たり０．８から５当量、好ましくは１．２から３当量のア
ミンを添加する。
５℃で起きる。このステップでの好ましいアミンは、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、イソプロピルアミン
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルアミンからなる群から選択される。アジミリドを製造す
るために使用されるアミンは、Ｎ−メチルピペラジンである。一般に、イミダゾ
リジンジオンのモル当たり０．８から５当量、好ましくは１．２から３当量のア
ミンを添加する。
【００３０】 第２のアルキル化に続き、反応混合物を、一般に、−１０℃から５０℃、好ま
しくは５℃から３５℃に冷却する。塩を沈澱させるために使用される共溶媒は、
アセトン、メタノール、エタノール、または上記の混合物であり、好ましくはア
セトンである。一般に、０から２０容量、好ましくは６から１０容量を使用する
。ろ過により不溶性の塩を集め、共溶媒で洗浄する。
しくは５℃から３５℃に冷却する。塩を沈澱させるために使用される共溶媒は、
アセトン、メタノール、エタノール、または上記の混合物であり、好ましくはア
セトンである。一般に、０から２０容量、好ましくは６から１０容量を使用する
。ろ過により不溶性の塩を集め、共溶媒で洗浄する。
【００３１】 反応混合物に水を添加して塩形成の準備をする。一般に、０から５容量、好ま
しくは０．５から２．８容量の水を使用する。所望の塩を形成するために使用さ
れる酸は、塩酸である。
しくは０．５から２．８容量の水を使用する。所望の塩を形成するために使用さ
れる酸は、塩酸である。
【００３２】 一般に、核生成のためには、ｐＨをｐＨ３から７の範囲に、好ましくはｐＨ４
．５から５に制御し、引き続き、さらに酸を添加してｐＨ０〜３にしてアジミリ
ドを沈澱させ、これをろ過により８０から９０％の収率で集める。
．５から５に制御し、引き続き、さらに酸を添加してｐＨ０〜３にしてアジミリ
ドを沈澱させ、これをろ過により８０から９０％の収率で集める。
【００３３】 本発明の方法に従って製造されるアジミリドは、種々の医学的疾患の治療に有
用であり、このような用途には抗細動薬および不整脈治療薬のような用途がある
が、これに限定されない。また、当業者には、この方法の最終段階で種々の酸を
添加して、単離および取り扱いが容易な種々の塩を形成できることも理解されよ
う。本発明の方法に従って、例えば、硫酸塩および臭化水素酸塩のようなその他
の薬剤として許容できる塩を調製することができ、これらの塩は本発明の範囲に
含まれる。
用であり、このような用途には抗細動薬および不整脈治療薬のような用途がある
が、これに限定されない。また、当業者には、この方法の最終段階で種々の酸を
添加して、単離および取り扱いが容易な種々の塩を形成できることも理解されよ
う。本発明の方法に従って、例えば、硫酸塩および臭化水素酸塩のようなその他
の薬剤として許容できる塩を調製することができ、これらの塩は本発明の範囲に
含まれる。
【００３４】 本発明の方法は、下記の一般的スキームで説明される。
【００３５】
【化２】
【００３６】 上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアシルオキシからなる
群から独立して選択され、 Ｒ4は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルア
シルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、 Ａは、１〜７個の炭素原子から構成される、置換または無置換、飽和または不
飽和、直鎖または分枝されたアルキルまたはアルケニルアミノ基であるか、また
はＡは、少なくとも１個の窒素を含有する５、６または７員の置換または無置換
、飽和または不飽和複素環であり、Ｒ4はこの窒素に結合されており、 ＸおよびＹは独立に、脱離基、好ましくは異なる脱離基である。
Ｈ、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアシルオキシからなる
群から独立して選択され、 Ｒ4は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルア
シルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、 Ａは、１〜７個の炭素原子から構成される、置換または無置換、飽和または不
飽和、直鎖または分枝されたアルキルまたはアルケニルアミノ基であるか、また
はＡは、少なくとも１個の窒素を含有する５、６または７員の置換または無置換
、飽和または不飽和複素環であり、Ｒ4はこの窒素に結合されており、 ＸおよびＹは独立に、脱離基、好ましくは異なる脱離基である。
【００３７】 この方法において、この１，３−二置換−４−オキソ環式尿素は、中間体を単
離することなく製造され、この方法は、 （Ｉａ）穏和な塩基および溶媒の存在下で、１−置換−４−オキソ環式尿素を
少なくとも２個の脱離基を含む炭素鎖と反応させて、少なくとも１個の脱離基を
含む付加物を形成するステップ、および （Ｉｂ）その付加物をアミンと縮合させて１，３−二置換−４−オキソ環式尿
素を形成するステップ、および （ＩＩ）前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含む
。
離することなく製造され、この方法は、 （Ｉａ）穏和な塩基および溶媒の存在下で、１−置換−４−オキソ環式尿素を
少なくとも２個の脱離基を含む炭素鎖と反応させて、少なくとも１個の脱離基を
含む付加物を形成するステップ、および （Ｉｂ）その付加物をアミンと縮合させて１，３−二置換−４−オキソ環式尿
素を形成するステップ、および （ＩＩ）前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含む
。
【００３８】 以下の非限定的実施例により本発明の方法を説明する。
【００３９】 実施例１ アジミリドの調製のための、反応溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた１２Ｌの３口フラスコにＤＭＦ（４．７７Ｌ）を充填し、５０℃に加熱す
る。１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ
］−２，４−イミダゾリジンジオン（５９７ｇ）を加え、加熱を続ける。完全に
溶解したとき、フラスコに炭酸カリウム（２７６ｇ）を充填し、８５℃まで加熱
する。１０分後、１−ブロモ−４−クロロブタン（３７０ｇ）を加え、約１００
℃まで加熱する。３５分後、Ｎ−メチルピペラジン（４６５ｇ）を加え、この混
合物を１００℃で１時間攪拌する。反応混合物を約１０℃に冷却し、ろ過して不
溶物を取り除く。減圧下、６５〜６８℃でＤＭＦを除去し、無水アルコール（３
．６Ｌ）で置換する。混合物を加熱して遊離塩基を溶解させ、ろ過して不溶物を
取り除く。４１８ｇの濃塩酸を加えてエタノール（全量で６．０Ｌ）から生成物
を沈澱させ、次いでろ過して６８０ｇの化合物を得る。
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた１２Ｌの３口フラスコにＤＭＦ（４．７７Ｌ）を充填し、５０℃に加熱す
る。１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ
］−２，４−イミダゾリジンジオン（５９７ｇ）を加え、加熱を続ける。完全に
溶解したとき、フラスコに炭酸カリウム（２７６ｇ）を充填し、８５℃まで加熱
する。１０分後、１−ブロモ−４−クロロブタン（３７０ｇ）を加え、約１００
℃まで加熱する。３５分後、Ｎ−メチルピペラジン（４６５ｇ）を加え、この混
合物を１００℃で１時間攪拌する。反応混合物を約１０℃に冷却し、ろ過して不
溶物を取り除く。減圧下、６５〜６８℃でＤＭＦを除去し、無水アルコール（３
．６Ｌ）で置換する。混合物を加熱して遊離塩基を溶解させ、ろ過して不溶物を
取り除く。４１８ｇの濃塩酸を加えてエタノール（全量で６．０Ｌ）から生成物
を沈澱させ、次いでろ過して６８０ｇの化合物を得る。
【００４０】 実施例２ アジミリドの調製のための、反応溶媒としてのメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた５００ｍＬの３口フラスコにＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、および１−［［［
５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（２０ｇ）を充填する。溶解したら、炭酸カリウム（１５．
５ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．６ｇ）を加え、この混合物
を３０分間かけて７０℃に加熱する。１５分間かけて混合物にＮ−メチルピペラ
ジン（１９．８ｇ）を加え、この間９０℃に加熱する。総計で２時間１５分後、
反応混合物を約３０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を加える。混合物を
室温に冷却し、ろ過して不溶物を取り除く。濃塩酸を用いてろ液をｐＨ１〜２に
酸性化する。混合物を１５℃に冷却し、ろ過して３０．４ｇの化合物を得る。
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた５００ｍＬの３口フラスコにＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、および１−［［［
５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（２０ｇ）を充填する。溶解したら、炭酸カリウム（１５．
５ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．６ｇ）を加え、この混合物
を３０分間かけて７０℃に加熱する。１５分間かけて混合物にＮ−メチルピペラ
ジン（１９．８ｇ）を加え、この間９０℃に加熱する。総計で２時間１５分後、
反応混合物を約３０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を加える。混合物を
室温に冷却し、ろ過して不溶物を取り除く。濃塩酸を用いてろ液をｐＨ１〜２に
酸性化する。混合物を１５℃に冷却し、ろ過して３０．４ｇの化合物を得る。
【００４１】 実施例３ アジミリドの調製のための、反応溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡＣ）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた２Ｌの３口フラスコにＤＭＡＣ（２００ｍＬ）、１−［［［５−（４−ク
ロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジン
ジオン（１００ｇ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５９ｇ）、および炭酸カ
リウム（７３ｇ）を充填する。混合物を約１００分間攪拌し、この間７０℃に加
熱する。Ｎ−メチルピペラジン（５９．５ｇ）を加え、混合物を８６℃に加熱し
ながらさらに３時間攪拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、アセトン（９００
ｍＬ）を加える。混合物をろ過して不溶物を取り除く。濃塩酸を用いてろ液をｐ
Ｈ１〜２に酸性化し、１５℃に冷却して、ろ過することにより１２２．７ｇの化
合物を得る。
（ＤＭＡＣ）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた２Ｌの３口フラスコにＤＭＡＣ（２００ｍＬ）、１−［［［５−（４−ク
ロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジン
ジオン（１００ｇ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５９ｇ）、および炭酸カ
リウム（７３ｇ）を充填する。混合物を約１００分間攪拌し、この間７０℃に加
熱する。Ｎ−メチルピペラジン（５９．５ｇ）を加え、混合物を８６℃に加熱し
ながらさらに３時間攪拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、アセトン（９００
ｍＬ）を加える。混合物をろ過して不溶物を取り除く。濃塩酸を用いてろ液をｐ
Ｈ１〜２に酸性化し、１５℃に冷却して、ろ過することにより１２２．７ｇの化
合物を得る。
【００４２】 実施例４ アジミリドの調製のための、反応溶媒としてのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた５Ｌの３口フラスコにＮＭＰ（１．２Ｌ）、１−［［［５−（４−クロロ
フェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン（３００ｇ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１８７ｇ）、および炭酸カリ
ウム（２１９ｇ）を充填した。混合物を約１時間攪拌し、この間７０℃に加熱す
る。Ｎ−メチルピペラジン（１４９ｇ）を加え、混合物を約１５０分間攪拌し、
この間９０℃に加熱する。反応混合物を約２０℃に冷却し、アセトン（２．４Ｌ
）を加える。混合物をろ過して不溶物を取り除く。ろ液に水（０．４２Ｌ）を加
え、混合物を３０℃〜３５℃に加熱する。濃塩酸を用いて混合物をｐＨ４．５〜
５に酸性化し、生成物の種を投入し、１時間攪拌し、次いで、さらに濃塩酸を用
いてｐＨ０〜３に酸性化する。混合物を１０℃に冷却し、ろ過して３８２．８ｇ
の化合物を得る。
）の使用 温度計、機械式攪拌機、加熱用マントル、還流コンデンサおよび添加ロートを
備えた５Ｌの３口フラスコにＮＭＰ（１．２Ｌ）、１−［［［５−（４−クロロ
フェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン（３００ｇ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１８７ｇ）、および炭酸カリ
ウム（２１９ｇ）を充填した。混合物を約１時間攪拌し、この間７０℃に加熱す
る。Ｎ−メチルピペラジン（１４９ｇ）を加え、混合物を約１５０分間攪拌し、
この間９０℃に加熱する。反応混合物を約２０℃に冷却し、アセトン（２．４Ｌ
）を加える。混合物をろ過して不溶物を取り除く。ろ液に水（０．４２Ｌ）を加
え、混合物を３０℃〜３５℃に加熱する。濃塩酸を用いて混合物をｐＨ４．５〜
５に酸性化し、生成物の種を投入し、１時間攪拌し、次いで、さらに濃塩酸を用
いてｐＨ０〜３に酸性化する。混合物を１０℃に冷却し、ろ過して３８２．８ｇ
の化合物を得る。
【００４３】
【化３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 マットソン パトリシア アン アメリカ合衆国 13332 ニューヨーク州 プールビル ミル ストリート 10 ボ ックス 147ユー レイルロード １ (72)発明者 ゴドリュウスキー マイケル セルデン アメリカ合衆国 13844 ニューヨーク州 サウス プリマス ステート ハイウェ イ 23 2327 (72)発明者 クォロッツ ダニエル スイス ツェーハー−3937 バルトシーダ ー ローネブリック （番地なし) (72)発明者 グッギスベルグ イブ スイス ツェーハー−3960 ズィーレ ア ベニュー ロートホルン 11 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC75 DD25 DD34 EE01 EE05 4C086 AA04 GA02 GA07 ZA36 【要約の続き】
Claims (1)
- 【請求項１】 １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メ
チレン］アミノ］−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２
，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩の製造方法であって、 （Ｉａ）穏和な塩基およびＮ−メチルピロリドンの存在下で、１−［［［５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリジンジオンを２個
の脱離基を含む炭素鎖試薬と反応させて、１個の脱離基を含む付加物を形成する
ステップ、および （Ｉｂ）その付加物をＮ−メチルピペラジンと縮合させて１，３−二置換−４
−オキソ環式尿素を形成するステップ、と （ＩＩ）以下の、 （ＩＩａ）メタノール、エタノール、アセトン、またはそれらの混合物のよう
な共溶媒を添加するステップ、 （ＩＩｂ）沈澱した塩をろ過し、水を添加するステップ、 （ＩＩｃ）塩酸を用いて、最初にｐＨを４．５から５に調節し、続いてｐＨを
０から３に調節する、ｐＨを調節するステップ、および （ＩＩｄ）生成物をろ過するステップにより 前記１，３−二置換−４−オキソ環式尿素を回収するステップを含むことを特
徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8349398P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| US60/083,493 | 1998-04-29 | ||
| PCT/US1999/009092 WO1999055700A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002513021A true JP2002513021A (ja) | 2002-05-08 |
| JP4549531B2 JP4549531B2 (ja) | 2010-09-22 |
Family
ID=22178700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000545860A Expired - Fee Related JP4549531B2 (ja) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414151B1 (ja) |
| EP (1) | EP1075473B1 (ja) |
| JP (1) | JP4549531B2 (ja) |
| KR (1) | KR100400050B1 (ja) |
| CN (1) | CN1298403A (ja) |
| AR (1) | AR015044A1 (ja) |
| AT (1) | ATE366251T1 (ja) |
| AU (1) | AU751681B2 (ja) |
| BR (1) | BR9910074A (ja) |
| CA (1) | CA2330686C (ja) |
| CO (1) | CO5070625A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ299163B6 (ja) |
| DE (1) | DE69936449T2 (ja) |
| DK (1) | DK1075473T3 (ja) |
| ES (1) | ES2288020T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0102666A3 (ja) |
| ID (1) | ID27452A (ja) |
| IL (1) | IL138404A (ja) |
| MY (1) | MY133753A (ja) |
| NO (1) | NO20005424L (ja) |
| PE (1) | PE20000925A1 (ja) |
| PL (1) | PL197776B1 (ja) |
| RU (1) | RU2194706C2 (ja) |
| SG (1) | SG120901A1 (ja) |
| SK (1) | SK15842000A3 (ja) |
| TR (1) | TR200003137T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999055700A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200004712B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002513022A (ja) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
| US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| CN101735203B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-23 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
| CN101735205B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-05-15 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 |
| CN101735202B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-30 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0499793A (ja) * | 1990-08-16 | 1992-03-31 | Fujirebio Inc | フェニトイン誘導体 |
| JPH06509804A (ja) * | 1991-08-14 | 1994-11-02 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類 |
| JP2002513022A (ja) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
| US4001222A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
| JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| ATE188696T1 (de) | 1991-08-14 | 2000-01-15 | Procter & Gamble Pharma | Oxazolidinon-derivate mit antiarrhythmischer und antifibrillatorische wirkung |
-
1999
- 1999-04-27 ID IDW20002481A patent/ID27452A/id unknown
- 1999-04-27 JP JP2000545860A patent/JP4549531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 BR BR9910074-6A patent/BR9910074A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 SK SK1584-2000A patent/SK15842000A3/sk unknown
- 1999-04-27 DE DE69936449T patent/DE69936449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 ES ES99917668T patent/ES2288020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009092 patent/WO1999055700A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 PL PL343734A patent/PL197776B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 EP EP99917668A patent/EP1075473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 SG SG200207219A patent/SG120901A1/en unknown
- 1999-04-27 IL IL13840499A patent/IL138404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 US US09/674,231 patent/US6414151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 TR TR2000/03137T patent/TR200003137T2/xx unknown
- 1999-04-27 RU RU2000129803/04A patent/RU2194706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CZ CZ20003951A patent/CZ299163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 HU HU0102666A patent/HUP0102666A3/hu unknown
- 1999-04-27 CN CN99805366A patent/CN1298403A/zh active Pending
- 1999-04-27 DK DK99917668T patent/DK1075473T3/da active
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011921A patent/KR100400050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AT AT99917668T patent/ATE366251T1/de active
- 1999-04-27 AU AU35735/99A patent/AU751681B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 CA CA002330686A patent/CA2330686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 PE PE1999000353A patent/PE20000925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 MY MYPI99001687A patent/MY133753A/en unknown
- 1999-04-29 CO CO99025954A patent/CO5070625A1/es unknown
- 1999-04-29 AR ARP990101996A patent/AR015044A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004712A patent/ZA200004712B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005424A patent/NO20005424L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0499793A (ja) * | 1990-08-16 | 1992-03-31 | Fujirebio Inc | フェニトイン誘導体 |
| JPH06509804A (ja) * | 1991-08-14 | 1994-11-02 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類 |
| JP2002513022A (ja) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002513022A (ja) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020528064A (ja) | Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス | |
| JP2002513021A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| JP2755918B2 (ja) | テラゾシンモノヒドロクロリド及びその製造法並びに該化合物を製造するための中間体 | |
| US7425627B2 (en) | Methods of synthesizing olanzapine | |
| JP2002513022A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| JPWO2003087039A1 (ja) | 新規ナテグリニド結晶 | |
| JP3140747B2 (ja) | 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法 | |
| SU946402A3 (ru) | Способ получени 2-[4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил-4-АМИНО-6,7-ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛИНА | |
| JP3028168B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JP2002521383A (ja) | リンチトリプトのカリウム塩の製造法 | |
| JP2003517029A (ja) | トリフルオロメチルアセトフェノンの製造方法 | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| JPH0625148B2 (ja) | ２−アミノイミダゾ−ルまたはその塩の製造法 | |
| JPH09176129A (ja) | ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 | |
| JPH0539270A (ja) | ８−クロロキノロン誘導体の製法 | |
| JPH03106880A (ja) | ２‐（１‐ピペラジニル）‐８‐エチル‐５，８，‐ジヒドロ‐５‐オキソピリド［２，３‐α］ピリミジン‐６‐カルボン酸三水和物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051011 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20051011 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090818 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090825 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090826 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090918 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100222 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20100223 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100223 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100519 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100611 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100707 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |