KR101851421B1 - 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체의 합성 - Google Patents

2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체의 합성 Download PDF

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Abstract

화학식 X의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체의 제조에 유용한 방법 및 중간체 화합물, 및 이를 위해 유용한 중간체가 본원에서 제공된다.
<화학식 X>

Description

2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체의 합성 {SYNTHESIS OF 2-CARBOXAMIDE CYCLOAMINO UREA DERIVATIVES}
본 발명은 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체의 제조 방법 및 이를 위해 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 화학식 X에 따른 알파-선택적 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 위한 중간체의 제조에 유용하다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하는 일군의 지질 키나제를 포함하며, 이를 통해 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하고, 이들은 다시 플렉스트린-상동성 부위, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 원형질막에 있는 다양한 신호전달 복합체에 도킹 (docking)시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용한다.
PCT 공보 제WO 2010/029082호는 PI3K 억제제를 개시한다. 상기 문헌에 개시된 화합물에는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (즉, 화학식 10의 화합물)이 포함된다. 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물, 특히 하기 화학식 10의 화합물의 개선된 제조 방법뿐만 아니라, 하기 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 1의 화합물과 같은 유용한 중간체에 관한 것이다.
<화학식 X>
Figure 112013088467865-pct00001
<화학식 10>
Figure 112013088467865-pct00002
<화학식 I>
Figure 112013088467865-pct00003
<화학식 1>
Figure 112013088467865-pct00004
<발명의 개요>
화학식 X의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 화학식 X의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물뿐만 아니라, 상기 중간체의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 화학식 I 내지 X의 화합물, 및 화학식 1 내지 8 및 10의 화합물은 본원 설명에 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계 (단계 A)를 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 이어서, 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 생성한다 (단계 B).
<화학식 V>
Figure 112013088467865-pct00005
또다른 측면에서, 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜, 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계 (단계 C)를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 이어서, 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 X의 화합물을 생성한다 (단계 D).
<화학식 X>
Figure 112013088467865-pct00006
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계 (단계 A); 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계 (단계 B); 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜, 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계 (단계 C); 및 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계 (단계 D)를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명에 따라, 단계 A의 용매는 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 극성 비양자성 용매 및 에테르계 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다.
본 발명에 따라, 단계 B, C 및 D의 용매는 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 에테르계 용매, 극성 비양자성 용매, 물 및 알코올 용매로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 2의 화합물과 접촉시켜, 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계 (단계 A)를 포함하는, 화학식 10의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 이어서, 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 3의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 화학식 5의 화합물을 생성한다 (단계 B). 이어서, 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 접촉시켜, 화학식 8의 화합물을 생성한다 (단계 C). 마지막으로, 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 8의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 10의 화합물을 생성한다 (단계 D).
화학식 10의 화합물 합성의 한 실시양태에서, 단계 A의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 A의 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고, 단계 B의 용매는 톨루엔 및 에탄올을 포함하고, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이고, 단계 C의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 C의 염기는 피리딘이고, 단계 D의 용매는 테트라히드로푸란 및 물을 포함한다.
또다른 측면에서, 화학식 1의 화합물이 본원에서 제공된다.
PI3K 억제제의 제조에 유용한 방법 및 중간체 화합물이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 몇몇 방식으로 이전에 공지된 방법 (예를 들어, PCT 공보 제WO 2010/029082호 참조)보다 유리하다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 전이 금속-촉매 반응을 사용하지 않으며, 따라서 전이 금속 부산물, 잔류물 및 불순물을 제거하는 단계를 요구하지 않는다. 게다가, 본 발명의 방법은 매우 낮은 온도 (예를 들어, -78℃)에서 수행되는 반응을 요구하지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
단계 A: 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00007
; 및
단계 B: 용매 및 산화제 [X+]를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00008
;
상기 식에서,
R1은 중수소, 할로겐 또는 C3-C5 시클로알킬로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이고;
R2는 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 잔기 중 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개로부터 독립적으로 선택되고;
X는 할라이드, 카르복실레이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 X의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
단계 C: 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜, 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00009
; 및
단계 D: 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00010
;
상기 식에서,
R1은 중수소, 할로겐 또는 C3-C5 시클로알킬로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이고;
R2는 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 잔기 중 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개로부터 독립적으로 선택되고;
X는 할라이드, 카르복실레이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 할로겐, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4의 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 잔기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐 및 니트로로 1회 이상 독립적으로 치환된다.
또 다른 측면에서, 단계 A: 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계; 단계 B: 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계; 단계 C: 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜, 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계; 및 단계 D: 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라, 단계 A의 용매는 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 극성 비양자성 용매 및 에테르계 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 상기 용매의 다수의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 방향족 용매의 비-제한적인 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 니트로벤젠, 아니솔, 에틸벤젠 및 피리딘이 포함된다. 지방족 용매의 비-제한적인 예에는 석유 에테르, 리그로인, n-헥산, 시클로헥산 및 헵탄이 포함된다. 할로겐화 용매의 비-제한적인 예에는 클로로포름, 클로로벤젠 및 퍼플루오로헥산이 포함된다. 극성 비양자성 용매의 비-제한적인 예에는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸 피롤리돈이 포함된다. 에테르계 용매의 비-제한적인 예에는 디에틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄이 포함된다. 특정 실시양태에서, 단계 A의 용매는 비양자성 유기 용매이다. 바람직한 실시양태에서, 단계 A의 용매는 테트라히드로푸란을 포함한다.
본 발명에 따라, 단계 B, C 및 D의 용매는 독립적으로 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 에테르계 용매, 극성 비양자성 용매, 물 및 알코올 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 알코올 용매의 비-제한적인 예에는 에탄올, 3차-부탄올 및 에틸렌 글리콜이 포함된다. 다른 알코올 용매는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 B의 용매는 방향족 용매 및 알코올 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 B의 용매는 톨루엔 및 에탄올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 C의 용매는 에테르계 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 C의 용매는 테트라히드로푸란을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 D의 용매는 에테르계 용매 및 물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 D의 용매는 테트라히드로푸란 및 물을 포함한다.
본 발명에 따라, 단계 A의 염기는 강염기이다. 강염기에는 탄화수소, 암모니아, 아민 및 디히드로겐의 짝염기가 포함된다. 강염기의 비-제한적인 예에는 n-부틸리튬, n-헥실리튬, 수소화나트륨 및 리튬 디이소프로필아미드가 포함된다. 다른 강염기는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 A의 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다. 리튬 디이소프로필아미드의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, A. P.; Lamba, J. J. S.; Fraser, C. L., Org. Syn. Col. Vol. 10: 107, (2004)] 참조). 한 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 n-부틸리튬, n-헥실리튬 또는 n-옥틸리튬과 같은 알킬리튬 염기로 이소프로필아민을 탈양성자화하여 제조된다. 안정성 및 경제적 고려는 리튬 디이소프로필아미드의 제조에 사용되는 시약의 선택에 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Chapter 3: Reagent Selection, in "Practical Process Research and Development", Academic Press, 2000] 참조). 한 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 n-헥실리튬으로 디이소프로필아민을 탈양성자화하여 제조된다. 당업자는 특정 용매 (예를 들어, THF)에서의 리튬 디이소프로필아미드의 용액이 0℃ 이하의 온도에서 유지되어야 하는 것을 이해할 것이다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 단계 C의 염기는 아민이다. 아민 염기의 비-제한적인 예에는 3차-부틸아민, 피페리딘, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 피리딘이 포함된다. 다른 아민 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 C의 염기는 피리딘이다.
본 발명에 따라, 단계 B의 산화제는 친전자성 할로겐 시약이다. 다수의 친전자성 할로겐 시약은 디브로민, 디아이오딘, 디클로린, 술푸릴 클로라이드, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 비롯하여 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이고, 후속의 혼합물은 반-용매제로 희석된다. 바람직한 실시양태에서, 반-용매는 이소프로필 아세테이트이다.
본 발명에 따라, X는 할라이드, 카르복실레이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, X는 할라이드이다. 바람직한 실시양태에서, X는 브로민이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 단계 A의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 A의 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고, 단계 B의 용매는 톨루엔 및 에탄올을 포함하고, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이고, 단계 C의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 C의 염기는 피리딘이고, 단계 D의 용매는 테트라히드로푸란 및 물을 포함한다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, R1은 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이고, 이들은 모두 중수소, 할로겐 또는 C3-C5 시클로알킬로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, R1은 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이고, 이는 할로겐으로 1회 이상 임의로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure 112013088467865-pct00011
이다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, R2는 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸을 나타내고, 상기 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 잔기 중 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 수소, 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 중수소, 플루오린, 클로린 및 디메틸아미노로 1회 이상 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2는 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
다양한 실시양태에서, R3 및 R4는 할로겐, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3 및 R4의 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 잔기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐 및 니트로로 1회 이상 독립적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3은 아릴옥시이고, R4는 둘 다 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R3은 아릴옥시이고, R4는 할로겐이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 페녹시이고, R4는 클로린이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure 112013088467865-pct00012
이고, R2는 메틸이고, R3은 페녹시이고, R4는 클로린이고, X는 브로민이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 첫번째로 염기 및 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 II의 화합물과 접촉시키고, 두번째로 수성 산 또는 염기를 포함하는 반응 혼합물과 임의로 접촉시켜, 수상의 pH가 2 < pH < 4의 범위 이내, 바람직하게는 pH 3이 되게 한다. 바람직하게는, 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고, 제1 용매는 THF이고, 여기서 반응 혼합물은 내부 온도가 -5℃ 미만으로, 바람직하게는 -15℃에서 유지되도록 한다. 바람직하게는, 수상의 pH는 황산, 물 및 톨루엔을 포함하는 반응 혼합물을 사용하여 pH 3으로 조정한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 제1 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물을 형성한다. 이어서, 방향족 용매를 혼합물로 첨가한 후, 증류에 의해 제1 용매를 제거하여, 화학식 X의 화합물의 침전을 초래한다. 바람직하게는, 방향족 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 10의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
단계 A: 화학식 1의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 화학식 2의 화합물과 접촉시켜, 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00013
;
단계 B: 용매 및 산화제 [Br+]를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 3의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00014
;
단계 C: 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 접촉시켜, 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00015
; 및
단계 D: 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 8의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013088467865-pct00016
. 본 발명의 상기 측면에 따라, 단계 A의 용매는 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 극성 비양자성 용매 및 에테르계 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 상기 용매의 다수 예는 당업자에게 공지되어 있다. 방향족 용매의 비제한적인 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 니트로벤젠, 아니솔, 에틸벤젠 및 피리딘을 포함한다. 지방족 용매의 비제한적인 예에는 석유 에테르, 리그로인, n-헥산, 시클로헥산 및 헵탄을 포함한다. 할로겐화 용매의 비제한적인 예에는 클로로포름, 클로로벤젠 및 퍼플루오로헥산을 포함한다. 극성 비양자성 용매의 비제한적인 예에는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸 피롤리돈을 포함한다. 에테르계 용매의 비제한적인 예에는 디에틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 A의 용매는 비양자성 유기 용매이다. 바람직한 실시양태에서, 단계 A의 용매는 테트라히드로푸란을 포함한다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 단계 B, C 및 D의 용매는 독립적으로 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 에테르계 용매, 극성 비양자성 용매, 물 및 알코올 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 알코올 용매의 비제한적인 예에는 에탄올, 3차-부탄올 및 에틸렌 글리콜을 포함한다. 다른 알코올 용매는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 B의 용매는 방향족 용매 및 알코올 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 B의 용매는 톨루엔 및 에탄올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 C의 용매는 에테르계 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 C의 용매는 테트라히드로푸란을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 D의 용매는 에테르계 용매 및 물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 D의 용매는 테트라히드로푸란 및 물을 포함한다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 단계 A의 염기는 강염기이다. 강염기에는 탄화수소, 암모니아, 아민 및 디히드로겐의 짝염기가 포함된다. 강염기의 비제한적인 예에는 n-부틸리튬, n-헥실리튬, 수소화나트륨 및 리튬 디이소프로필아미드가 포함된다. 다른 강염기는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 A의 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다. 리튬 디이소프로필아미드의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, A. P.; Lamba, J. J. S.; Fraser, C. L., Org. Syn. Col. Vol. 10: 107, (2004)] 참조). 한 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 n-부틸리튬, n-헥실리튬 또는 n-옥틸리튬과 같은 알킬리튬 염기로 이소프로필아민을 탈양성자화하여 제조된다. 안정성 및 경제적 고려는 리튬 디이소프로필아미드의 제조에 사용되는 시약의 선택에 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Chapter 3: Reagent Selection, in "Practical Process Research and Development", Academic Press, 2000] 참조). 한 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 n-헥실리튬으로 디이소프로필아민을 탈양성자화하여 제조된다. 당업자는 특정 용매 (예를 들어, THF)에서의 리튬 디이소프로필아미드의 용액이 0℃ 이하의 온도에서 유지되어야 하는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 상기 방법의 추가 실시양태에서, 단계 C의 염기는 아민이다. 아민 염기의 비제한적인 예에는 3차-부틸아민, 피페리딘, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 피리딘이 포함된다. 다른 아민 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 C의 염기는 피리딘이다.
본 발명의 상기 방법의 한 실시양태에서, 단계 B의 산화제는 친전자성 할로겐 시약이다. 다수의 친전자성 할로겐 시약은 디브로민, 디아이오딘, 디클로린, 술푸릴 클로라이드, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 비롯하여 당업자에게 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이고, 후속의 혼합물 반-용매제로 희석된다. 바람직한 실시양태에서, 반-용매는 이소프로필 아세테이트이다.
화학식 10의 화합물의 합성의 바람직한 실시양태에서, 단계 A의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 A의 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고, 단계 B의 용매는 톨루엔 및 에탄올을 포함하고, 단계 B의 산화제는 N-브로모숙신이미드이고, 단계 C의 용매는 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 C의 염기는 피리딘이고, 단계 D의 용매는 테트라히드로푸란 및 물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 첫번째로 염기 및 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 2의 화합물과 접촉시키고, 두번째로 수성 산 또는 염기를 포함하는 반응 혼합물과 임의로 접촉시켜, 수상의 pH가 2 < pH < 4의 범위 이내, 바람직하게는 pH 3이 되게 한다. 바람직하게는, 염기는 리튬 디이소프로필아미드이고, 제1 용매는 THF이고, 여기서 반응 혼합물은 내부 온도가 -5℃ 미만으로, 바람직하게는 -15℃에서 유지되도록 한다. 바람직하게는, 수상의 pH는 황산, 물 및 톨루엔을 포함하는 반응 혼합물을 사용하여 pH 3으로 조정한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물은 용매 THF 및 염기 피리딘을 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 7의 화합물과 접촉시키고, 이어서 포화 식염수 또는 수성 염 (바람직하게는, 염화나트륨) 용액을 첨가하여 염기 피리딘을 제거한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 8의 화합물을 제1 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 화학식 10의 화합물을 형성한다. 이어서, 방향족 용매를 상기 혼합물에 첨가한 후, 증류에 의해 제1 용매를 제거하여, 화학식 10의 화합물의 침전을 초래한다. 바람직하게는, 방향족 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 화학식 1의 화합물이 본원에서 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112013088467865-pct00017
화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조에 있어서 출발 물질 또는 중간체로서 유용할 뿐만 아니라, 화학식 10의 화합물의 화학적 유사체로서 특히 유용하다. 화학식 1의 화합물은 본원에서 반응식 4 또는 반응식 5에 제시된 제조 방법에 따라 합성될 수 있다.
당업자는 바람직한 결과물을 수득하기 위해 유리하게 변할 수 있는 상기 방법의 여러 파라미터를 인식할 것이다. 예를 들어, 상기 파라미터에는 반응 성분 및 용매의 정제 방법 및 수단; 상기 반응 성분 및 용매의 반응 혼합물로의 첨가 순서; 상기 반응 성분 및 용매의 반응 지속시간; 및 상기 반응 동안의 반응 성분 및 용매의 교반 (stirring 또는 agitation) 또는 혼합의 온도 및 속도가 포함된다.
정의
본원에서 사용된 용어 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7개까지 (7개 포함)의 탄소 원자, 특히 최대 4개까지 (4개 포함)의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미하고, 해당 라디칼은 선형이거나, 단일 또는 다중 분지된 분지형이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알킬을 나타내며, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 7알킬; 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸을 나타낸다. 알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 중수소, 히드록실, 알콕시, 할로 및 아미노가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬은 또한 알킬에 대한 치환기일 수도 있다. 이러한 경우의 예에는 잔기 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로일, 예를 들어 -CH2-시클로프로필이 있다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1개 내지 최대 7개를 포함하고 바람직하게는 1개 내지 4개를 포함하며 선형 또는 분지형인 알킬이고; 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기에서의 각 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급한 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에서 사용된 용어 "알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 해당 잔기에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알칸디일을 나타내며, 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화의 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭의 카르보사이클을 지칭하며, 카르보사이클 1개 당 3개 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예시적인 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실의 잔기를 포함한다. 시클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 예시적인 치환기는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있고, 알킬 그 자체 (예를 들어, 메틸)가 또한 포함된다. -(CH3)시클로프로필과 같은 잔기는 치환된 시클로알킬로 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계 (즉, 단지 고리 형성 원자로서의 탄소)를 지칭하고, 아릴은 바람직하게는 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 치환되지 않거나, 하기 기재하는 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예를 들어 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예를 들어 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예를 들어 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노로 치환된 피페리디노, 치환되지 않거나 N-저급 알킬 치환되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록실, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환되거나 N,N-이치환된 카르바모일, 예를 들어 N-일치환되거나 N,N-이치환된 카르바모일 (여기서, 치환기는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록실-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로-저급 알킬메르캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로-저급 알킬술포닐, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1개 이상, 바람직하게는 최대 3개, 보다 바람직하게는 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 치환된 알킬 (또는 본원에서 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등도 마찬가지임)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기 언급된 각각의 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서도 마찬가지임)은 그 자체가 치환되지 않거나, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 최대 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
용어 "아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같이 아릴 기로 치환된 산소 원자를 포함하는 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 최대 7개의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내고, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴 기에는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리에 의한 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 불포화 (= 고리(들)에 가능한 가장 많은 개수의 공액 이중 결합을 보유함), 포화 또는 부분 포화인 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 바람직하게는 모노시클릭 또는 본 발명의 더 넓은 측면에서 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고; 3개 내지 24개, 보다 바람직하게는 4개 내지 16개, 가장 바람직하게는 5개 내지 10개, 및 가장 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 또는 2개의 고리 원자는 헤테로원자이다 (따라서 잔류 고리 원자는 탄소임). 바람직하게는, 결합 고리 (즉, 분자에 연결되는 고리)는 4개 내지 12개, 특히 5개 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴에는 또한 헤테로아릴이 포함된다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환되지 않거나, 치환된 알킬에 대해 상기 언급된 치환기로 이루어진 군으로부터 및/또는 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬의 치환기 중 1개 이상으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 추가로, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 각각의 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 치환기로부터 및/또는 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬 치환기 중 1개 이상으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 최대 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 특히 질소이다.
게다가, 상기 기재된 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴 기는 "치환되지 않거나" 또는 "치환될" 수 있다. 용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 기재하는 것으로 의도된다. 이러한 치환기에는, 예를 들어 선형 또는 분지형 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 이러한 아실 기, 헤테로아릴카르보닐, 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환된 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H), 또는 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 1개 이상이 독립적으로 포함될 수 있고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 브로민, 클로린 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 클로린을 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예를 들어 할로겐 (할로알킬)으로 치환된 알킬은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이, 분자, 또는 잔기 또는 관능기에 모두 널리 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1차, 2차 또는 3차일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"에는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물이 포함된다. 상기 용어에는, 예를 들어 "알킬 아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬 기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"에는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬 기에 결합된 기가 포함된다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"에는 질소가 각각 적어도 1개 또는 2개의 아릴 기에 결합된 기가 포함된다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬 기 및 1개 이상의 아릴 기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬 기에 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
실시예
약어
하기 약어가 도면 및 본문에 사용된다: THF (테트라히드로푸란); RT (실온); iPr2NH (디이소프로필아민); iPr2NLi (리튬 디이소프로필아미드); LDA (리튬 디이소프로필아미드); H2SO4 (황산); H2O (물); IPA (이소프로필 아세테이트); NaCl (염화나트륨); MsCl (메탄술포닐 클로라이드); NaH (수소화나트륨); n-BuLi (n-부틸리튬); SF4 (사불화황); HCl (염산); HF (불화수소산).
합성 절차
<반응식 1>
Figure 112013088467865-pct00018
n-헥실리튬 및 디이소프로필아민으로부터 새로이 제조한, -15℃의 THF 중의 1.5 당량의 리튬 디이소프로필아미드 용액으로 THF 중의 1.0 당량의 빌딩 블록 (1)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 생성된 짙은 적갈색 용액을 30분 동안 -15℃에서 교반하였다. 후속적으로, THF 중의 1.15 당량의 웨인렙 (Weinreb) 아미드 (2) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 -15℃에서 교반한 후, 10℃에서 1.5 몰농도의 황산 수용액 및 톨루엔의 혼합물로 옮겼다. 2상 혼합물을 25분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 수성 층이 2 < pH < 4, 바람직하게는 pH 3에서 유지되도록 주의하였다. 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 진공하에 50℃에서 그의 본래 부피의 약 15-20％로 농축시켜, 톨루엔 중의 조질의 케톤 (3) 용액을 수득하였다.
<반응식 2>
Figure 112013088467865-pct00019
톨루엔 중의 1.0 당량의 조질의 (3) 용액을 실온에서 무수 에탄올로 희석하고, 이어서 1.10 당량의 티오우레아를 첨가하였다. 황색 현탁액을 40℃로 가열하고, 대략 1.01 당량의 고체 N-브로모숙신이미드을 30분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 투명한 적색 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (IPA)로 희석하고, 미세한 황색-주황색 현탁액을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 소결 유리 필터를 통해 여과한 후, 세척하여, 습윤 반응 생성물 (5)을 수득하였고, 이를 최종적으로 진공하에 50℃에서 건조시켰다.
<반응식 3>
Figure 112013088467865-pct00020
실온에서 THF 중의 1.0 당량의 화합물 (5)의 황색 현탁액으로 2.0 당량의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 이어서 THF 중의 1.0 당량의 페닐 클로로포르메이트 (7) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 40℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 포화 NaCl 수용액을 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기 층을 60℃로 가열하고, 이어서 물 중의 1.0 당량의 L-프롤린아미드 (IX) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이어서 톨루엔을 첨가한 후, 진공하에 증류를 통해 THF를 제거하였다. 생성된 현탁액을 물로 처리하고, 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 다시 30분 동안 10℃에서 교반한 후, 회백색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 이어서 진공하에 50℃에서 건조시켜, (10)을 수득하였다.
<반응식 4>
Figure 112013088467865-pct00021
4- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 메틸 -1- 트리메틸실라닐옥시 -에틸)피리딘 (b). 1 L DMSO 중의 아세트산나트륨 (96.0 g, 117 mmol, 1.0 당량)의 미세한 백색의 현탁액으로 2-아세틸-4-메틸피리딘 (158 g, 117 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 추가의 0.5 L DMSO로 희석한 후, 트리메틸-트리플루오로메틸실란 (375 g, 264 mmol, 2.2 당량)을 75분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안에, 반응 용기를 10℃에서 냉각조에 두어, 내부 온도를 20 내지 25℃ 사이에서 유지하였다. 생성된 암색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 20분에 걸쳐서 1.5 L 물을 첨가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 물을 첨가하는 동안, 반응 용기를 -5℃에서 냉각조에 두어, 내부 온도를 10 내지 25℃ 사이에서 유지하였다. 45분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 3 L 에틸 아세테이트로 희석하고, 다시 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 물 층을 2L 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 3 L의 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 강렬한 냄새의 갈색 오일로서 346 g (106％, HPLC에 의한 88.6 면적％)의 트리플루오로메틸 화합물 (b) 를 수득하였다.
1,1,1- 트리플루오로 -2-(4- 메틸피리딘 -2-일)프로판-2-올 (c). 실온에서 1.5 L MeOH 중의 4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)피리딘 (b) (346 g, 125 mmol, 1.0 당량) 용액으로 고체 K2CO3 (344 g, 249 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 베이지색 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 여과지를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, 강렬한 냄새의 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 1 L 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 (2 x 1 L)로 세척하였다. MgSO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오일로서 252 g (98％) 알코올 (c)을 수득하였다.
1,1,1- 트리플루오로 -2-(4- 메틸피리딘 -2-일)프로판-2-일 메탄술포네이트 (d). 0℃에서 1 L THF 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60％, 23.4 g, 585 mmol, 1.5 당량) 현탁액으로 200 ml THF 중의 1,1,1-트리플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올 (c) (80 g, 390 mmol, 1.0 당량) 용액을 34분에 걸쳐 적가하였다. 가스 방출이 발생하고, 반응 혼합물이 갈색으로 변하였다. 가스 방출이 중단된 때, 반응물을 40℃로 가온시키고, 45분 동안 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 50 ml THF 중의 메탄술포닐 클로라이드 (45.6 ml, 585 mmol, 1.5 당량) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도를 36℃로 올리고, 반응 혼합물이 담갈색 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온시키고, 15분 동안 상기 온도에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 추가로 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각조에서 냉각시키면서 750 ml 물을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 갈색 2상 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 상을 분리하였다. 수성 층을 750 ml 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. MgSO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 베이지색 고체를 수득하였다. 잔류물을 300 ml 에틸 아세테이트에서 재용해시켜, 탁한 용액을 수득하고, 이어서 실리카겔 (120 g)의 플러그를 통해 여과하고, 600 ml 에틸 아세테이트로 용리하였다. 진공하에 농축시켜, 베이지색 고체를 수득하였고, 이를 환류에서 400 ml 헵탄 및 150 ml 에틸 아세테이트에서 재용해시켰다. 소결 깔때기를 통해 고온 여과한 후, 생성물을 0℃에서 결정화하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 헵탄/에틸 아세테이트 8:3 (2 x 80 ml)으로 세척하고, 밤새 건조 (50℃, 10 mbar)시켜 백색 결정으로서 94.0 g (85％)의 메실레이트 (d)를 수득하였다.
4- 메틸 -2-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)피리딘 (1). 10℃에서 60 ml 시클로헥산 중의 1,1,1-트리플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-일 메탄술포네이트 (d) (5,68 g, 20.1 mmol, 1.0 당량) 현탁액으로 헥산 중의 AlMe3 (2.0 M, 15.0 ml, 30 mmol, 23.0 당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 가온시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 100 ml 물을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 셀플락의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용리한 후, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. Na2SO4를 통해 건조한 후, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 약간 갈색의 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/TBME 9:1)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 1.15 g (28％)의 원하는 화합물 (1)을 수득하였다.
<반응식 5>
Figure 112013088467865-pct00022
온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서, 최대 -40℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬 (2.04 당량) 용액으로 2-메틸테트라히드로푸란 중의 2,4-디메틸피리딘 (e) (2.02 당량) 용액을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서, 2-메틸테트라히드로푸란 중의 디에틸 카르보네이트 (1.00 당량) 용액을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 이어서 상기 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 메틸 아이오다이드 (2.15 당량)를 40분에 걸쳐 충전하였다. 추가로, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 1 M HCl을 첨가하고, pH를 pH 8 내지 9의 값으로 조정하였다. 15분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 이어서, 진공하에 35℃에서 증류시켜, 조질의 디메틸화된 에스테르 (f')를 수득하였다. 후속으로 에탄올 중의 수산화나트륨 (1.05 당량) 용액으로 에스테르 (f')를 78℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 에탄올을 첨가하고, 반응물을 10시간 동안 78℃에서 교반하였다. 정상 기압하의 증류에 의해 부피를 대략 50％로 감소시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 5 내지 10℃로 냉각시킨 후에 여과를 수행하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공하에 60 내지 70℃에서 건조시켜, 소듐 카르복실레이트 (g')를 수득하였다. 화합물 (g')을 사불화황 및 불화수소산과 반응시켜, 화합물 1을 수득하였다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 단계 A: 하기 화학식 I의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 하기 화학식 II의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계;
    <화학식 I>
    Figure 112017125558514-pct00032

    <화학식 II>
    Figure 112017125558514-pct00033

    <화학식 III>
    Figure 112017125558514-pct00034

    단계 B: 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계;
    <화학식 V>
    Figure 112017125558514-pct00035

    단계 C: 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
    <화학식 VII>
    Figure 112017125558514-pct00036

    <화학식 VIII>
    Figure 112017125558514-pct00037

    단계 D: 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계
    <화학식 IX>
    Figure 112017125558514-pct00038

    를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112017125558514-pct00039

    (상기 식에서,
    R1은 중수소, 할로겐 또는 C3-C5 시클로알킬로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 시클릭 또는 비시클릭, 분지형 또는 선형 C1-C7 알킬이고;
    R2는 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, 및 (3) 임의로 치환된 메틸로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 잔기 중 1개 내지 3개로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는 할로겐, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4의 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 잔기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐 및 니트로로 1회 이상 독립적으로 치환되고;
    X는 할라이드, 카르복실레이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  4. 제3항에 있어서, 단계 A의 용매가 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 극성 비양자성 용매 및 에테르계 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 A의 용매가 테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 단계 B, C 및 D의 용매가 방향족 용매, 지방족 용매, 할로겐화 용매, 에테르계 용매, 극성 비양자성 용매, 물 및 알코올 용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 독립적으로 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 B의 용매가 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 C의 용매가 테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계 D의 용매가 테트라히드로푸란 및 물을 포함하는 것인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 단계 A의 염기가 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 단계 C의 염기가 아민인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 C의 염기가 피리딘인 방법.
  13. 제3항에 있어서, 단계 B의 산화제가 친전자성 할로겐 시약인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 B의 산화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  15. 제3항에 있어서, 단계 A의 용매가 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 A의 염기가 리튬 디이소프로필아미드이고, 단계 B의 용매가 톨루엔 및 에탄올을 포함하고, 단계 B의 산화제가 N-브로모숙신이미드이고, 단계 C의 용매가 테트라히드로푸란을 포함하고, 단계 C의 염기가 피리딘이고, 단계 D의 용매가 테트라히드로푸란 및 물을 포함하는 것인 방법.
  16. 제3항에 있어서, R1이
    Figure 112017125558514-pct00040
    이고, R2가 메틸이고, R3이 페녹시이고, R4가 클로린이고, X가 브로민인 방법.
  17. 단계 A: 하기 화학식 1의 화합물을 용매 및 염기와 접촉시키고, 생성된 혼합물을 하기 화학식 2의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계;
    <화학식 1>
    Figure 112013088467865-pct00041

    <화학식 2>
    Figure 112013088467865-pct00042

    <화학식 3>
    Figure 112013088467865-pct00043

    단계 B: 용매 및 산화제를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 3의 화합물을 티오우레아와 접촉시켜, 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계;
    <화학식 5>
    Figure 112013088467865-pct00044

    단계 C: 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 및
    <화학식 7>
    Figure 112013088467865-pct00045

    <화학식 8>
    Figure 112013088467865-pct00046

    단계 D: 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, 하기 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    <화학식 IX>
    Figure 112013088467865-pct00047

    를 포함하는, 하기 화학식 10의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 10>
    Figure 112013088467865-pct00048
  18. 하기 화학식 1의 화합물.
    <화학식 1>
    Figure 112013088467865-pct00049
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