EA032802B1 - Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k - Google Patents
Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k Download PDFInfo
- Publication number
- EA032802B1 EA032802B1 EA201792068A EA201792068A EA032802B1 EA 032802 B1 EA032802 B1 EA 032802B1 EA 201792068 A EA201792068 A EA 201792068A EA 201792068 A EA201792068 A EA 201792068A EA 032802 B1 EA032802 B1 EA 032802B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- minutes
- stirred
- room temperature
- solution
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Предусмотрено соединение формулы (1), полезное для получения ингибитора PI3K:
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения производных 2карбоксамид циклоамино мочевины.
Уровень техники
Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) включают семейство липидных киназ, которые катализируют перенос фосфатной группы в D-3' позицию содержащих инозитол липидов с получением фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), который, в свою очередь, действует в качестве вторичного посредника в сигнальных каскадах, направляя белки, содержащие плекстрин-гомологичный, FYVE, Phox и другие связывающие фосфолипиды домены, во множество сигнальных комплексов, часто расположенных на плазматической мембране.
В публикации PCT WO 2010/029082 раскрыты ингибиторы PI3K.
Сущность изобретения
В настоящем документе заявлено промежуточное соединение формулы (1):
Н3С СН3 (1)
Подробное описание
В настоящем документе предусмотрено промежуточное соединение формулы (1), полезное для получения ингибитора PI3K:
н3с сн3 (1) .
Соединение формулы (1) может быть синтезировано в соответствии со способами получения, приведенными на схеме 4 или схеме 5 в настоящем документе.
Специалист в данной области сможет определить несколько параметров указанных процессов, которые могут быть изменены для получения желаемого результата. Эти параметры включают, например, способы и средства очистки компонентов реакций и растворителей; порядок добавления указанных компонентов реакций и растворителей к реакционной смеси; продолжительность реакции указанных реакционных компонентов и растворителей; температуру и скорость перемешивания, смешивания или взбалтывания компонентов реакции и растворителей во время проведения указанных реакций.
Примеры
Сокращения.
На фигурах и в тексте используются следующие сокращения: ТГФ (тетрагидрофуран); RT (комнатная температура); iPR2NH (диизопропиламин), iPR2NLi (диизопропиламид лития), LDA (диизопропиламид лития); H2SO4 (серная кислота), H2O (вода), IPA (изопропил ацетат), NaCl (хлорид натрия), MsCl (метансульфонилхлорид), NaH (гидрид натрия), н-BuLi (н-бутиллитий), SF4 (тетрафторид серы); HCl (соляная кислота); HF (фтористоводородная кислота).
- 1 032802
Процедуры синтеза
Схема 1
К раствору 1,5 экв. диизопропиламида лития в ТГФ при -15°С, свежеприготовленного из нгексиллития и диизопропиламина, в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 экв. структурного блока (1) в ТГФ. Затем полученный темно-коричнево-красный раствор перемешивали при -15°С в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,15 экв. амида Вейнреба (2) в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, а затем приливали к смеси 1,5 М водного раствора серной кислоты и толуола при 10°С. Двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Значение pH водного слоя составляло 2<pH<4, предпочтительно pH 3. После разделения фаз органический слой промывали водой, а затем концентрировали при 50°С в вакууме до приблизительно 1520% от первоначального объема, получая раствор неочищенного кетона (3) в толуоле.
Схема 2
Раствор 1,0 эквивалента неочищенного (3) в толуоле разбавляли абсолютным этанолом при комнатной температуре, затем добавляли 1,10 эквивалентов тиомочевины. Желтую суспензию нагревали до 40°С и в течение 30 мин порциями добавляли приблизительно 1,01 эквивалента твердого Nбромсукцинимида.
После завершения добавления полученный красный прозрачный раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (IPA), и мелкодисперсную желтооранжевую суспензию охлаждали до 0°С в течение 1,5 ч. После фильтрации через пористый стеклянный фильтр и последующей промывки был получен влажный продукт реакции (5), который был окончательно высушен при 50°С в вакууме.
- 2 032802
Схема 3 (7)
ТГФ/Н2О, 60 °C (8)
2. добавить толуол, удалить ТГФ перегонкой, затем добавить воду
2. промыть насыщенным водным раствором NaCI
К желтой суспензии 1,0 эквивалента соединения (5) в ТГФ при комнатной температуре добавляли 2,0 эквивалента пиридина. Реакционную смесь нагревали до 40°С, затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 эквивалента фенилхлорформиата (7) в ТГФ. После перемешивания при 40°С в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и перед разделением фаз двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой нагревали до 60°С, затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 эквивалента L-пролинамида (IX) в воде. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 50°С, затем добавляли толуол, после чего удаляли ТГФ с помощью перегонки в вакууме. Полученную суспензию обрабатывали водой и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 10°С в течение 2 ч. После перемешивания при 10°С в течение еще 30 мин не совсем белую суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом, и затем сушили при 50°С в вакууме с получением (10).
Схема 4
4-Метил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)пиридин (b).
К мелкодисперсной белой суспензии ацетата натрия (96,0 г, 117 ммоль, 1,0 экв.) в 1 л ДМСО добавляли 2-ацетил-4-метилпиридин (158 г, 117 ммоль, 1,0 экв.). После дополнительного разбавления 0,5 л ДМСО в течение 75 мин добавляли триметилтрифторметилсилан (375 г, 264 ммоль, 2,2 экв.). Во время добавления реагента реакционный сосуд помещали в охлаждающую баню с температурой 10°С, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в интервале 20-25°С. Полученную темную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали осторожным добавлением 1,5 л воды в течение 20 мин. Во время добавления воды реакционный сосуд помещали в охлаждающую баню с температурой -5°С, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в интервале 10-25°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин смесь разбавляли 3 л этилацетата и
- 3 032802 перемешивали в течение еще 15 мин. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали 2 л этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 3 л насыщенного водного NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 346 г (106%, 88,6% по площади ВЭЖХ) несущего трифторметильную группу соединения (b) в виде коричневого сильно пахнущего масла.
1.1.1- трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ол (с).
К раствору 4-метил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)пиридина (b) (346 г, 125 ммоль, 1,0 экв.) в 1,5 л метанола при комнатной температуре добавляли твердый K2CO3 (344 г, 249 ммоль, 2,0 экв.). Полученную суспензию бежевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через фильтровальную бумагу. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого интенсивно пахнущего остатка. Остаток растворяли в 1 л этилацетата и промывали водой (2x1 л). После сушки над MgSO4 и фильтрации концентрирование в вакууме давало 252 г (98%) спирта (с) в виде масла.
1.1.1- трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ил метансульфонат (d).
К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 23,4 г, 585 ммоль, 1,5 экв.) в 1 л ТГФ при 0°С в течение 34 мин по каплям добавляли раствор 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ола (с) (80 г, 390 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл ТГФ. Происходило выделение газа, реакционная смесь становилась коричневатой. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при 40°С в течение 45 мин до прекращения выделения газа. После охлаждения до комнатной температуры в течение 30 мин по каплям добавляли раствор метансульфонилхлорида (45,6 мл, 585 ммоль, 1,5 экв.) в 50 мл ТГФ. Внутреннюю температуру поднимали до 36°С, и реакционная смесь превращалась в светло-коричневую суспензию. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение ночи. Реакцию осторожно останавливали добавлением 750 мл воды при охлаждении на бане со льдом. Полученную коричневую двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 750 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaHCO3. После сушки над MgSO4, фильтрации и концентрирования в вакууме получали твердое вещество бежевого цвета. Остаток повторно растворяли в 300 мл этилацетата, получая мутный раствор, затем фильтровали через слой силикагеля (120 г) и элюировали 600 мл этилацетата. Концентрирование в вакууме давало бежевое твердое вещество, которое растворяли в 400 мл гептана и 150 мл этилацетата при кипячении с обратным холодильником. После горячей фильтрации через фильтровальную воронку продукт кристаллизовали при 0°С. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали холодным гептаном/этилацетатом 8:3 (2x80 мл) и сушили (50°С, 10 мбар) в течение ночи с получением 94,0 г (85%) мезилата (d) в виде белых кристаллов.
4-метил-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) пиридин (1).
К суспензии 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ил метансульфоната (d) (5,68 г, 20,1 ммоль, 1,0 экв.) в 60 мл циклогексана при 10°С по каплям в течение 15 мин добавляли AlMe3 в гексане (2,0 М, 15,0 мл, 30 ммоль, 23,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали осторожным добавлением 100 мл воды при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После фильтрации через слой материала Cellflock с элюцией этилацетатом, фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над Na2SO4, фильтрации и концентрирования в вакууме получали слегка коричневатое масло, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/ТВМЕ, 9:1), что давало 1,15 г (28%) требуемого соединения (1) в виде бесцветного масла.
Схема 5
К раствору н-бутиллития (2,04 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране при максимум -40°С в течение 60 мин
- 4 032802 добавляли раствор 2,4-диметилпиридина (e) (2,02 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране, поддерживая температуру ниже -30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре -30°С. В течение 60 мин при поддержании температуры ниже -30°С добавляли раствор диэтилкарбоната (1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. После охлаждения до 0°С в течение 40 мин добавляли метилиодид (2,15 экв.), поддерживая температуру ниже 25°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 1 М HCl и доводили pH до значения 8-9. После перемешивания в течение 15 мин фазы разделяли и органическую фазу промывали водой. Перегонка при 35°С в вакууме давала сырой диметилированный эфир (f). Эфир (f) затем в течение 2 ч добавляли к раствору гидроксида натрия (1,05 экв.) в этаноле при 78°С. Затем дополнительно добавляли этанол и реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 2 ч. Объем уменьшали до приблизительно 50% путем перегонки при нормальном давлении. После охлаждения до комнатной температуры добавляли трет-бутилметиловый эфир и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 5-10°С проводили фильтрацию и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Влажный продукт сушили при 60-70°С в вакууме с получением натрий карбоксилата (g'). Соединение (g') подвергали взаимодействию с тетрафторидом серы и фтористоводородной кислотой с получением соединения (1).
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯСоединение формулы (1)СН (1)Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161448774P | 2011-03-03 | 2011-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792068A2 EA201792068A2 (ru) | 2018-01-31 |
| EA201792068A3 EA201792068A3 (ru) | 2018-05-31 |
| EA032802B1 true EA032802B1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=45787206
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792068A EA032802B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k |
| EA201691331A EA201691331A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201391267A EA025381B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ и промежуточные соединения, полезные для получения производных 2-карбоксамид циклоаминомочевины |
| EA201892052A EA201892052A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691331A EA201691331A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201391267A EA025381B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ и промежуточные соединения, полезные для получения производных 2-карбоксамид циклоаминомочевины |
| EA201892052A EA201892052A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9650373B2 (ru) |
| EP (1) | EP2681192B1 (ru) |
| JP (1) | JP6022485B2 (ru) |
| KR (1) | KR101851421B1 (ru) |
| CN (2) | CN106083840B (ru) |
| AR (2) | AR088714A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012222346B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013021882A2 (ru) |
| CA (1) | CA2828509C (ru) |
| CL (1) | CL2013002521A1 (ru) |
| CO (1) | CO6751286A2 (ru) |
| DK (1) | DK2681192T3 (ru) |
| EA (4) | EA032802B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012914A (ru) |
| ES (1) | ES2663717T3 (ru) |
| GT (1) | GT201300211A (ru) |
| HU (1) | HUE036319T2 (ru) |
| IL (1) | IL228023A (ru) |
| MA (1) | MA34982B1 (ru) |
| MX (2) | MX347348B (ru) |
| MY (1) | MY163214A (ru) |
| NO (1) | NO2681192T3 (ru) |
| PE (1) | PE20140917A1 (ru) |
| PL (1) | PL2681192T3 (ru) |
| PT (1) | PT2681192T (ru) |
| SG (1) | SG192793A1 (ru) |
| SI (1) | SI2681192T1 (ru) |
| TN (1) | TN2013000354A1 (ru) |
| TW (2) | TWI597279B (ru) |
| UA (1) | UA112539C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012117071A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201306174B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA112539C2 (uk) * | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
| WO2016077832A2 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Gemphire Therapeutics Inc. | PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING α,ω-DICARBOXYLIC ACID-TERMINATED DIALKANE ETHERS |
| JP7014737B2 (ja) | 2017-01-20 | 2022-02-01 | 株式会社ペーターズ | スケートボード用ハンドル及びハンドル付きスケートボード |
| CN112961090A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-15 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成Alpelisib的关键中间体及其制备方法 |
| CN111057051A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-24 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法 |
| CN110964005A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-07 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种Alpelisib的制备工艺 |
| KR20220125753A (ko) | 2021-03-05 | 2022-09-14 | 배성륭 | 기능성 풍력 발전시스템 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3534056A (en) * | 1967-03-02 | 1970-10-13 | Pennwalt Corp | Fluoro-alkyl pyridines and their preparation |
| WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| WO2007087427A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2010029082A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (ru) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего |
| BR0013899A (pt) | 1999-09-10 | 2003-07-08 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral |
| TWI428091B (zh) | 2007-10-23 | 2014-03-01 | Du Pont | 殺真菌劑混合物 |
| CN101952282A (zh) * | 2007-12-20 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物 |
| EP2235983B1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-07-20 | Telefonaktiebolaget LM Ericsson (publ) | Method, apparatus and computer program for handover from a first access point to a second access point |
| UA112539C2 (uk) * | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
-
2012
- 2012-01-03 UA UAA201310018A patent/UA112539C2/uk unknown
- 2012-03-01 AR ARP120100665A patent/AR088714A1/es active IP Right Grant
- 2012-03-01 EA EA201792068A patent/EA032802B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-01 KR KR1020137025764A patent/KR101851421B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-01 ES ES12706843.5T patent/ES2663717T3/es active Active
- 2012-03-01 WO PCT/EP2012/053559 patent/WO2012117071A1/en active Application Filing
- 2012-03-01 HU HUE12706843A patent/HUE036319T2/hu unknown
- 2012-03-01 JP JP2013555878A patent/JP6022485B2/ja active Active
- 2012-03-01 MY MYPI2013002966A patent/MY163214A/en unknown
- 2012-03-01 PE PE2013002003A patent/PE20140917A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-03-01 CN CN201610412757.0A patent/CN106083840B/zh active Active
- 2012-03-01 AU AU2012222346A patent/AU2012222346B2/en active Active
- 2012-03-01 MX MX2013010132A patent/MX347348B/es active IP Right Grant
- 2012-03-01 MA MA36278A patent/MA34982B1/fr unknown
- 2012-03-01 PT PT127068435T patent/PT2681192T/pt unknown
- 2012-03-01 US US13/985,069 patent/US9650373B2/en active Active
- 2012-03-01 MX MX2017005292A patent/MX351740B/es unknown
- 2012-03-01 DK DK12706843.5T patent/DK2681192T3/en active
- 2012-03-01 SG SG2013062153A patent/SG192793A1/en unknown
- 2012-03-01 EA EA201691331A patent/EA201691331A1/ru unknown
- 2012-03-01 EA EA201391267A patent/EA025381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-01 NO NO12706843A patent/NO2681192T3/no unknown
- 2012-03-01 EP EP12706843.5A patent/EP2681192B1/en active Active
- 2012-03-01 BR BR112013021882A patent/BR112013021882A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-01 CN CN201280011348.XA patent/CN103402982B/zh active Active
- 2012-03-01 PL PL12706843T patent/PL2681192T3/pl unknown
- 2012-03-01 EA EA201892052A patent/EA201892052A1/ru unknown
- 2012-03-01 CA CA2828509A patent/CA2828509C/en active Active
- 2012-03-01 SI SI201231240T patent/SI2681192T1/en unknown
- 2012-03-02 TW TW101107070A patent/TWI597279B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-02 TW TW106106845A patent/TWI607994B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-16 ZA ZA2013/06174A patent/ZA201306174B/en unknown
- 2013-08-19 IL IL228023A patent/IL228023A/en active IP Right Grant
- 2013-08-28 TN TNP2013000354A patent/TN2013000354A1/fr unknown
- 2013-08-28 GT GT201300211A patent/GT201300211A/es unknown
- 2013-08-30 CO CO13206319A patent/CO6751286A2/es unknown
- 2013-09-02 CL CL2013002521A patent/CL2013002521A1/es unknown
- 2013-10-02 EC ECSP13012914 patent/ECSP13012914A/es unknown
-
2017
- 2017-04-06 US US15/480,835 patent/US9776966B2/en active Active
- 2017-08-23 US US15/684,419 patent/US10059670B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-23 AR ARP210102644A patent/AR123584A2/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3534056A (en) * | 1967-03-02 | 1970-10-13 | Pennwalt Corp | Fluoro-alkyl pyridines and their preparation |
| WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| WO2007087427A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2010029082A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA032802B1 (ru) | Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k | |
| AU2019201352B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
| KR101488550B1 (ko) | 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CA3164134A1 (en) | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels | |
| CN102659763B (zh) | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 | |
| CA3020281A1 (en) | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation | |
| CN114008035A (zh) | 一种shp2磷酸酶变构抑制剂 | |
| HUE028983T2 (en) | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators | |
| CA2827311A1 (en) | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
| KR20170038785A (ko) | 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법 | |
| WO2022107755A1 (ja) | 新規アクリジニウム塩およびその製造方法 | |
| CN111662331A (zh) | 膦配体及其制备方法和催化合成邻位四取代联芳烃的应用 | |
| CN107548393A (zh) | 适用于治疗癌症的1‑(环)烷基吡啶‑2‑酮的三环稠合衍生物 | |
| CA3223210A1 (en) | Novel ergolines and methods of treating mood disorders | |
| CN111410607B (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| CN105237606B (zh) | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101215246B (zh) | α-酮肟酸酯的制备方法 | |
| MX2011006715A (es) | Proceso en una etapa para preparar paliperidona. | |
| EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
| CN106432182A (zh) | 特地唑胺中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |