JP2023530768A - Ｆｇｆｒおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用 - Google Patents

Ｆｇｆｒおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用 Download PDF

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Abstract

本発明はＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）の構造を有するＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤、その製造方法、それを含む医薬組成物、並びにそれをＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤とする応用、および少なくとも一部がＦＧＦＲキナーゼにより媒介される腫瘍または癌およびＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する腫瘍患者を治療および／または予防するための薬物の調製における応用、特に、ＦＧＦＲシグナル経路におけるＶ５６１、Ｖ５６５、Ｎ５５０、Ｎ５４０、Ｖ５５５、Ｅ５６６、Ｋ６６０および／またはＶ５５０に突然変異を有する腫瘍患者を治療および／または予防するための薬物の調製における応用に関する。式（Ｉ）の各置換基は明細書の定義と同じである。【化１】TIFF2023530768000160.tif75170

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は薬物合成分野に属し、具体的には、ＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用に関する。
［背景技術］
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は線維芽細胞増殖因子リガンドと結合するチロシンキナーゼ受容体である。現在、リガンドと結合できる４種類のＦＧＦＲ受容体が発見された。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）シグナル経路は、例えば、胎芽生成、組織分化、傷口癒合、代謝調節などの様々な過程において重要な役割を果たしていると考えられ、様々な腫瘍の特徴と強い相関があるとも考えられる。ＦＧＦがその受容体と結合する場合、受容体は二量化およびリン酸化を行い、プロテインキナーゼ活性を活性化させると共に、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ、およびホスファターゼＣのような細胞の成長、増殖および生存にとって非常に重要なシグナル経路を含む一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化に繋がる。
通常、ＦＧＦＲファミリーメンバーの遺伝子変化は腫瘍の成長、転移、血管形成および生存と相関がある。臨床試験では、ＦＧＦＲ異常のある患者に臨床的な応答が現れた様々なＦＧＦＲ阻害剤があるほか、最近、市販の許可を得たＦＧＦＲ阻害剤もある。しかしながら、臨床試験では、ＦＧＦＲ阻害剤に対する後天性耐性が早速に現れるため、無増悪生存期間が比較的に短いことが発見された。ＦＧＦＲアミノ酸に影響を与える突然変異により、ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性が起こされ、またはＦＧＦＲ阻害剤の活性が低下される可能性がある。ＦＧＦＲ阻害剤の効果による二次のＦＧＦＲキナーゼドメイン突然変異の誘発は、ＦＧＦＲに対する阻害耐性を得るための重要なメカニズムである。対応のＦＧＦＲ点突然変異も腫瘍に存在する。ゲートキーパー突然変異がチロシンキナーゼに対する耐性を生じる主なメカニズムの１つであると報道されており、インビトロ細胞系および臨床試験では耐性を有するＦＧＦＲ突然変異が報道されている。ゲートキーパー突然変異がＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ／Ｖ５６５Ｉ／Ｖ５６５Ｌなどを含む。最近の研究では、ＢＧＪ３９８による治療を受けた３名の胆管癌患者にＦＧＦＲ２Ｖ５６５Ｆのゲートキーパー突然変異が発見され、さらにそのうちの２名の患者にその他のＦＧＦＲ２キナーゼ領域におけるその他の突然変異が誘発されたと報道されている。そのため、臨床における一代目ＦＧＦＲ阻害剤による治療に対する後天性耐性を克服するために、現在臨床ではＦＧＦＲシグナル経路において遺伝子変異を有する腫瘍に対してより持続的な活性を有する次世代ＦＧＦＲ阻害剤の開発が必要とされる。このような二代目ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦＲに対する阻害活性を維持すると共に、これらの一代目阻害剤活性が低下されたゲートキーパー突然変異に対しても同じ活性を維持すると要求される。
［発明の概要］
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、ＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用を研究・開発した。本発明に係る一連の化合物は、突然変異を有するＦＧＦＲに対して、特に、ゲートキーパー突然変異を有するＦＧＦＲに対して、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｌおよび非ゲートキーパー突然変異であるＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋの突然変異に対して優れた活性を有するため、次世代ＦＧＦＲ阻害剤の開発が望まれる。
本発明の第一態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023530768000002
ここで、「
Figure 2023530768000003
」は二重結合または単結合であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚ１およびＺ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＮまたはＣであり、
環Ａは３－１２員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結され、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ８は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基
、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
またはＲ１１およびＲ１２は、それらとそのまま連結される窒素原子と４－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各ｒは、それぞれ独立に０、１または２である。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ
基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－
Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
さらに好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、前記式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物の構造を有する。
Figure 2023530768000004
ここで「
Figure 2023530768000005
」は、二重結合または単結合であり、
ＸはＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚ１およびＺ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＮまたはＣであり、
環Ａは３－８員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結され、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ば
れ、
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎおよびｒは、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
さらに好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、前記式（Ｉ）の化合物は式（IIIａ）または式（IIIｂ）の化合物の構造を有する。
Figure 2023530768000006
ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙはそれぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
式（IIIｂ）の化合物において、Ｚ１はＮまたはＣＲ７であり、
各Ｚ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
各環Ａはそれぞれ独立に４－６員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結し、
各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、
ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
さらにもっと好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、環Ａは－（Ｒ３）ｎと一緒に下記の構造を形成し、
Figure 2023530768000007
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
さらに好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、前記式（Ｉ）の化合物は式（IVａ１）または式（IVａ２）の化合物の構造を有する。
Figure 2023530768000008
ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
環Ａは、－Ｒ３と一緒に下記の構造を形成し、
Figure 2023530768000009
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基または－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９から選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
さらに好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、前記式（Ｉ）の化合物は式（IVｂ１）または式（IVｂ２）の化合物の構造を有する。
Figure 2023530768000010
ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
環Ａは－Ｒ３と一緒に下記の構造を形成し、
Figure 2023530768000011
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基または－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９から選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ
１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各Ｒ８は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらとそのまま連結される窒素原子と４－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000012
Figure 2023530768000013
Figure 2023530768000014
Figure 2023530768000015
Figure 2023530768000016
Figure 2023530768000017
本発明の第二態様は、下記工程を含む、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
Figure 2023530768000018
ここで、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
本発明の第三態様は、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、ＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する腫瘍患者を治療するための薬物の調製における応用にさらに関する。
好ましい形態として、前記腫瘍患者は、ＦＧＦＲ Ｖ５６１、Ｖ５６５、Ｎ５５０、Ｎ５４０、Ｖ５５５、Ｅ５６６、Ｋ６６０および／またはＶ５５０に突然変異を有する腫瘍患者である。
さらに好ましい形態として、前記腫瘍患者は、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ、Ｖ５６５Ｉ、Ｖ５６５Ｌ、Ｖ５６５Ｍ、Ｎ５５０Ｋ、Ｎ５５０Ｈ、Ｅ５６６Ａ、Ｅ５６６Ｇ、Ｋ６６０Ｍおよび／またはＫ６６０Ｑに突然変異を有する腫瘍患者である。
さらにもっと好ましい形態として、前記腫瘍患者はＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ／Ｌおよび／またはＮ５４０Ｋに突然変異を有する腫瘍患者である。
本発明は、ＦＧＦＲキナーゼ媒介性疾患の状態または病症を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩にさらに関する。
本発明は、ＦＧＦＲキナーゼ媒介性腫瘍または癌を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩にさらに関する。
好ましい形態として、前記腫瘍または癌は膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄細胞白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、毛状リンパ腫、細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽細胞腫、メラノーマまたは横紋筋腫から選ばれる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、骨髄増殖性疾患、骨格または軟骨細胞障害、低リン血症を治療するための薬物の調製における応用にさらに関する。
本発明において、前記骨髄増殖性疾患は赤血球増加症、原発性血小板血症または原発性骨髄線維症から選ばれ、前記骨格または軟骨細胞障害は発育不全、軟骨形成不全、小人症、致死性骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ症候群、Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔａ症候群、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ症候群または頭筋萎縮症候群から選ばれ、前記低リン血症はＸ連鎖性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病または腫瘍誘発性卵巣軟化症から選ばれる。
本発明は、選択性ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３阻害剤によるＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３受容体の異常発現、突然変異または対応のリガンド異常発現および活性異常に関する疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記医薬組成物にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する腫瘍患者を治療する方法にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ、Ｖ５６５Ｉ、Ｖ５６５Ｌ、Ｖ５６５Ｍ、Ｎ５５０Ｋ、Ｎ５５０Ｈ、Ｅ５６６Ａ、Ｅ５６６Ｇ、Ｋ６６０Ｍおよび／またはＫ６６０Ｑの突然変異を有する腫瘍患者を治療する方法にさらに関する。
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、ＦＧＦＲおよびその突然変異阻害剤、その製造方法と応用を研究・開発した。本発明に係る一連の化合物は、突然変異を有するＦＧＦＲに対して、特に、ゲートキーパー突然変異を有するＦＧＦＲに対して、特に、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５ＬおよびＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋの突然変異に対して優れた活性を有する。
特記：相反する陳述または特別な説明がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用さ
れる用語は下記の意味を有する。
「アルキル基」は直鎖または分岐鎖含有の飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは、炭素原子を１～１０個、１～６個または１～４個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基またはこれらの様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「Ｃ１－１０アルキル基」は炭素原子を１～１０個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「Ｃ１－４アルキル基」は炭素原子を１～４個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「Ｃ０－８アルキル基」は炭素原子を０～８個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「Ｃ０－４アルキル基」は炭素原子を０～４個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基である。
アルキル基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「シクロアルキル基」または「炭素環」は飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基である。前記部分不飽和の環状炭化水素は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない環状炭化水素である。シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、好ましくは、炭素原子を３～１２個、３～８個または３～６個含むシクロアルキル基である。例えば、「Ｃ３－１２シクロアルキル基」は炭素原子を３～１２個含むシクロアルキル基であり、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は炭素原子を３～６個含むシクロアルキル基である。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環と架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」は単環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基である。これらの基は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。スピロシクロアルキル基は環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれる。スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000019
「縮合シクロアルキル基」は系における各環が系におけるその他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基である。その１つまたは複数の環は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。縮合シクロアルキル基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000020
「架橋シクロアルキル基」は任意の２つの環がそのまま連結しない２つの炭素原子を共有する全炭素多環基である。これらの基は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。架橋シクロアルキル基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000021
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキルの環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はシクロアルキル基であり、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「複素環基」または「複素環」は飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基である。前記部分不飽和の環状炭化水素は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない環状炭化水素である。複素環基における１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数０、１、２である）のヘテロ原子から選ばれるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、環原子を３～１２個、３～８個または３～６個含む複素環基である。例えば、「３－６員複素環基」は環原子を３～６個含む環基であり、「４－６員複素環基」は環原子を４～６個含む環基であり、「４－１０員複素環基」は環原子を４～１０個含む環基であり、「３－１２員複素環基」は環原子を３～１２個含む環基である。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環と架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」は単環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基である。その１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数０、１、２である）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環原子は炭素原子である。これらの基は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役的π電子系を有する環がない。スピロ複素環基は環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、モノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000022
「縮合複素環基」は系における各環が系におけるその他の環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基である。１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。その１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数０、１、２である）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環原子は炭素原子である。縮合複素環基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれる。縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000023
「架橋複素環基」は任意の２つの環がそのまま連結しない２つの原子を共有する多環式複素環基である。これらの基は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。その１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子は窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数０、１、２である）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環原子は炭素原子である。架橋複素環基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれる。架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000024
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよい。母体構造と連結した環は複素環基であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000025
複素環基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「アリール基」または「芳香環」は全炭素の単環または縮合多環（即ち隣接する炭素原子対を共有する環）の基であり、共役のπ電子系を有する多環（即ち隣接する炭素原子対を持つ環）の基である。好ましくは、炭素原子を５～１０個または５～８個含む全炭素のアリール基である。例えば、「Ｃ５－１０アリール基」は炭素原子を５～１０個含む全炭素のアリール基であり、「Ｃ５－８アリール基」は炭素原子を５～８個含む全炭素のアリール基である。アリール基はフェニル基とナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はアリール環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000026
「アリール基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「ヘテロアリール基」は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系である。前記ヘテロ原子は窒素、酸素とＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数０、１、２である）のヘテロ原子を含む。好ましくは、環原子を５～１０個、５～８個または５～６個含むヘテロ芳香族系である。例えば、「５－８員ヘテロアリール基」は環原子を５～８個含むヘテロ芳香族系であり、「５－１０員ヘテロアリール基」は環原子を５～１０個含むヘテロ芳香族系である。ヘテロアリール基はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はヘテロアリール環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2023530768000027
「ヘテロアリール基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「アルケニル基」は少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基である。好ましくは、炭素原子を２～１０個または２～４個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基である。例えば、「Ｃ２－１０アルケニル基」は炭素原子を２～１０個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、「Ｃ２－４アルケニル基」は炭素原子を２～４個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基である。アルケニル基はビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基または３－ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「アルキニル基」は少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基である。好ましくは、炭素原子を２～１０個または２～４個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基である。例えば、「Ｃ２－１０アルキニル基」は炭素原子を２～１０個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、「Ｃ２－４アルキニル基」は炭素原子を２～４個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基である。アルキニル基はエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基または３－ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ
９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「アルコキシ基」は－Ｏ－アルキル基である。そのアルキル基の定義は前記の通りである。例えば、「Ｃ１－１０アルコキシ基」は炭素原子を１～１０個含むアルキルオキシ基であり、「Ｃ１－４アルコキシ基」は炭素原子を１～４個含むアルキルオキシ基である。アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「シクロアルコキシ基」は－Ｏ－シクロアルキル基である。そのシクロアルキル基の定義は前記の通りである。例えば、「Ｃ３－１２シクロアルコキシ基」は炭素原子を３～１２個含むシクロアルキルオキシ基であり、「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」は炭素原子を３～６個含むシクロアルキルオキシ基である。シクロアルコキシ基はシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルコキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「複素環オキシ基」は－Ｏ－複素環基である。その複素環基の定義は前記の通りである。複素環オキシ基はアゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、ピロリジルオキシ基、ピペリジルオキシ基、オキサシクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「複素環オキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基が好ましい。
「Ｃ１－１０アルカノイル基」はＣ１－１０アルカン酸からヒドロキシ基を除いて残った１価の原子団である。通常、「Ｃ０－９－Ｃ（Ｏ）－」で表され、「Ｃ０－９」がＣ０－９アルキル基である。例えば、「Ｃ１－Ｃ（Ｏ）－」はアセチル基であり、「Ｃ２－Ｃ（Ｏ）－」はプロピオニル基であり、「Ｃ３－Ｃ（Ｏ）－」はブチリル基またはイソブチリル基である。
「－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８」は－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８における硫黄原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９」は－Ｏ－Ｒ９における酸素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９」は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０」は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０アルキル基は炭素原子０個のものである。Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０」は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０における酸素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－ＮＲ１１Ｒ１２」は－ＮＲ１１Ｒ１２における窒素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０」は－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０における炭素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０」は－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０における窒素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２」は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０」は－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０における窒素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものである。Ｃ０－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基」はアルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された炭素原子１～１０個のアルキル基であり、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換Ｃ１－１０アルコキシ基」はアルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された炭素原子１～１０個のアルコキシ基であり、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換Ｃ１－１０アルキル基」はアルキル基における水素原子が任意に重水素原子で置換された炭素原子１～１０個のアルキル基であり、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。「ＰＥ」は石油エーテルである。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルである。「ＤＣＭ」はジクロロメタンである。
「任意の」または「任意に」とは後述の事項または環境が発生してもよいが、必ずしも発生するわけではないという意味である。該記述は該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含み、即ち置換されたものまたは無置換のものの両方を含む。例えば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するわけではないという意味である。該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合と複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換」とは基における１個または複数の「水素原子」が互いに独立に相応する数の置換基によって置換される意味である。勿論、置換基は化学的に可能な位置のみに位置し、化学価および化学結合の規定に合致しているが、当業者は格別な努力を要することなく置換の可否を（実験または論理により）確認することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子（例えばオレフィン）と結合する場合、不安定である可能性がある。
「立体異性体」は英語名がｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒであり、分子における原子の異なる３次元配列方式によって形成される異性体であり、シス－トランス異性体、鏡像異性体の２種類に分かれ、さらに、鏡像異性体とジアステレオマーの２種類に分かれている。単結合の回転によって形成される立体異性体は立体配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と呼ばれるが、回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）と呼ばれる場合もある。結合長さ、結合角、分子に二重結合や環などがあるかなどによって形成される立体異性体は立体配置異性体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と呼ばれるが、立体配置異性体がさらに２種類に分かれている。二重結合または環構成炭素原子の単結合により自由に回転できない異性体は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）であり、シス－トランス異性体（ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒ）とも呼ばれるが、Ｚ、Ｅの２種類の立体配置に分かれている。例えば、シス－２－ブテンとトランス－２－ブテンは一対の幾何異性体である。分子に反軸対称性がないため形成された異なる旋光度を有する立体異性体は光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）と呼ばれるが、Ｒ、Ｓ立体配置に分かれている。本発明に係る「立体異性体」は、特段の断りがない限り、前記鏡像異性体、立体配置異性体と立体配座異性体の１種または複数種を含むと理解される。
「薬学的に許容される塩」は本発明において薬学的に許容される酸付加塩または塩基付
加塩であり、無機酸塩と有機酸塩を含む。これらの塩は本分野における既知の方法によって製造することができる。
「医薬組成物」は１つまたは複数の本明細書に係る化合物またはその生理学／薬用可能な塩またはプロドラッグとその他の化学成分の混合物と、例えば、生理学／薬用可能な担体と賦形剤ようなのその他の成分と、を含むものを表す。医薬組成物の目的は生体への投与を促進し、活性成分の吸収に繋がることで生物活性を発揮させることである。
以下、実施例を参考に本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではない。本発明は実施例の内容に限定されるものではない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／と液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって確認される。ＮＭＲの化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ
）の単位で示す。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置が使用された。測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）と重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
液体クロマトグラフ質量分析ＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析装置が使用された。ＨＰＬＣの測定はアジレントの１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）とＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）が使用された。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用された。ＴＬＣに使用される仕様は０．１５ ｍｍ～０．２０ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離・精製に使用される仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、または本分野における既知の方法によって合成できるものである。
特別に説明しない限り、本発明の全ての反応は乾燥窒素ガスまたはアルゴンガスの雰囲気で連続的な磁気撹拌により行われるが、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位はセルシウス度（℃）である。
［一、中間体の製造］
中間体１：２－シクロプロピル－５－エチニルベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2023530768000028
第一工程：Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023530768000029
２－アミノ－４－ブロモフェノール（２．０ ｇ，１０．６ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（１．２９ ｇ，１２．８ ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．１１ ｇ，１０．６ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．３４ ｇ，収率：４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５６／２５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：５－ブロモ－２－シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000030
Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０４ ｇ，４．０６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフェニルホスフィン（４．２６ ｇ，１６．２ ｍｍｏｌ）、テトラクロロメタン（１．２５ ｇ，８．１ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、５－ブロモ－２－シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール（５４８ ｍｇ，収率：５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）： ２３８／２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：２－シクロプロピル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000031
５－ブロモ－２－シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ ｍｇ，０．８４
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に入れ、室温でトリエチルアミン（１ ｍＬ）、ヨウ化第一銅（１６ ｍｇ，０．０８ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（８２５ ｍｇ，８．４ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４９ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２０４ ｍｇ，収率：９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：２－シクロプロピル－５－エチニルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000032
２－シクロプロピル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２０４ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）をメタノール（８ ｍＬ）に入れ、室温で炭酸カリウム（１．１ ｇ，８ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－５－エチニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１２ ｍｇ，収率：７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）： １８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２～７：中間体１の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000033
中間体８：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2023530768000034
第一工程：Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
Figure 2023530768000035
２－アミノ－４－ブロモフェノール（２．０ ｇ，１０．６ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（１．２９ ｇ，１２．８ ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（２．２３ ｇ，１０．６ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物
を室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．７ ｇ，収率：８９％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６ （ｓ，１Ｈ），
１０．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４， ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９１（ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）．
第二工程：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000036
Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５００ ｍｇ，１．７６ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３０３ ｍｇ，１．７６ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間攪拌し、反応液をそのまま濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ ｍｇ，収率：４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２５－８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８，１６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）．
中間体９：５－エチニル－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの製造
Figure 2023530768000037
第一工程：１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルチオ尿素の合成
Figure 2023530768000038
２－アミノ－４－ブロモフェノール（１．０ ｇ，５．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に入れ、０℃でイソチオシアノメタン（３２４ ｍｇ，４．４３ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルチオ尿素（１．０５ ｇ，収率：９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６１／２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：５－ブロモ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023530768000039
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルチオ尿素（９７０ ｍｇ，３．７１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に入れ、室温でテトラブチルアンモニウムヨージド（１４ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（８４１ ｍｇ，７．４２ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、５－ブロモ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（６０４ ｍｇ，収率：７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２７／２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：Ｎ－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023530768000040
５－ブロモ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（６００ ｍｇ，２．６４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に入れ、室温でトリエチルアミン（１．５ ｍＬ）、ヨウ化第一銅（５０ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．６ ｇ，２６．４ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５３ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２３０ ｍｇ，収率：３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：５－エチニル－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023530768000041
Ｎ－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１００ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（８ ｍＬ）に入れ、室温で炭酸カリウム（５６６ ｍｇ，４ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、５－エチニル－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（５４ ｍｇ，収率：７７％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０～１４：中間体９の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000042
中間体１５：２－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
Figure 2023530768000043
第一工程：Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023530768000044
５－ブロモ－２，４－ジフルオロアニリン（１．０４ ｇ，５．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、シクロプロパンカルボニルクロリド（５７２ ｍｇ，５．５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、そのまま回転乾燥してから、カラム
クロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ ｇ，収率：７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６／２７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミドの合成
Figure 2023530768000045
Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ ｇ，３．６ ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（７５０ ｍｇ，１．８５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ ｍＬ）に溶解させ、８５℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応が終了してから、該Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミド溶液をそのまま次の試験に利用した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９２／２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023530768000046
ナトリウムｔ－ブトキシド（１．７ ｇ，１８ ｍｍｏｌ）を冷却後のＮ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミド溶液に加え、５０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８２
ｇ，収率：８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７２／２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：２－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023530768000047
５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８２ ｇ，３．０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、トリブチル（エチニル）スタンナン（１．９ ｇ，６．０ ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７３ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器において１３０℃で０．５時間攪拌した。濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１６ ｇ，収率：２５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６～２３：中間体１５の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000048
中間体２４：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000049
第一工程：ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000050
５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５２０ ｍｇ，２
ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（５６１ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８６ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６ ｍＬ，３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を乾燥するまで濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離して、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３００ ｍｇ，収率：３５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（Ｓ）－５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000051
ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３００ ｍｇ，０．６９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（５ ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）－５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３０ ｍｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：
３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000052
（Ｓ）－５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３０ ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、アクリロイルクロリド（６５ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０．５時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を逆相クロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（５０ ｍｇ，収率：１８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000053
第一工程：ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000054
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０００ ｍｇ，３．８２ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（１０７０ ｍｇ，５．７３ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５００
ｍｇ，５．７３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１５０ ｍＬ，５．７３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を乾燥するまで濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離して、ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１００ ｍｇ，収率：６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（Ｓ）－３－ヨード－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000055
ｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２０００ ｍｇ，４．６５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（１０ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を乾燥するまで濃縮し、（Ｓ）－３－ヨード－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５４０ ｍｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000056
（Ｓ）－３－ヨード－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．５４ ｍｇ，４．６５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、アクリロイルクロリド（４７３ ｍｇ，５．１１ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で１時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を逆相クロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（５００ ｍｇ，収率：２８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：（Ｓ）－１－（３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000057
第一工程：ベンジル（Ｓ）－３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバミル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000058
３－クロロピラジン－２－メチルアミン二塩酸塩（４．４５ ｇ，２０．５５ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（５．１２ ｇ，２０．５５ ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（８．２ ｇ，２１．５７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ ｇ，８２．２０ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから、濃縮して、粗製品のベンジル（Ｓ）－３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバミル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８ ｇ，収率：９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000059
ベンジル（Ｓ）－３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバミル）ピ
ロリジン－１－カルボキシラート（８ ｇ，２１．４ ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ ｍＬ）に溶解させ、氷浴でオキシ塩化リン（１６．４ ｇ，１０７．０ ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃まで徐々に加熱し、５時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、クエンチ反応を行い（内部温度が５℃を超えないように保持）、酢酸エチル（６０ ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３．８ ｇ，収率：５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000060
ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．６５ ｇ，１．８２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．４３ ｇ，６．３７ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。脱イオン水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．７６ ｇ，収率：８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：ベンジル（Ｓ）－３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000061
ベンジル（Ｓ）－３－（８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．７６ ｇ，１．５７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解させ、密封式チューブに濃アンモニア水（２０ ｍＬ）を
加え、８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、ベンジル（Ｓ）－３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．６４ ｇ，収率：８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：（Ｓ）－１－ヨード－３－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンの合成
Figure 2023530768000062
ベンジル（Ｓ）－３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．６４ ｇ，１．３８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ヨードトリメチルシラン（０．７ ｇ，２．７６ ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃に保持し、２時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、クエンチ反応を行い、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）－１－ヨード－３－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（９５ ｍｇ，収率：２１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第六工程：（Ｓ）－１－（３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000063
（Ｓ）－１－ヨード－３－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（９５ ｍｇ，０．２９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｍＬ）に溶解させ、氷浴でアクリロイルクロリド（３１ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で３０分間反応させ、反応液をそのまま逆相クロマトグラフィーにより分離し、得られた水相を冷凍乾燥して、（Ｓ）－１－（３－（８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（７２ ｍｇ，収率：６５％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：１－（３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000064
第一工程：７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000065
４－クロロ－７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１ ｇ，３．５８ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０ ｍＬ）に溶解させ、密封式チューブに濃アンモニア水（１０ ｍＬ）を加え、７０℃まで加熱し、３時間攪拌した。冷却してから、そのまま濃縮して、粗製品の７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１ ｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：
２６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000066
７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．５５ｇ，２．１１ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（０．７５ ｇ，２．５４ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（１７２ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７ ｇ，６．３３ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより、ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（０．５ ｇ，収率：７９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000067
ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（０．５ ｇ，１．６６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、１０％湿潤パラジウム炭素（１００ ｍｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で５０℃まで加熱し、一晩攪拌した。濾過し、濾液を濃縮してから、乾燥して、ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４６０ ｍｇ，収率：９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：ｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000068
ｔ－ブチル３－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．４６ ｇ，１．５２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．０２ ｇ，４．５５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキ
サミド（５ ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。脱イオン水（５０ ｍＬ）を加え、大量の固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキをアセトン（１０ ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥してから、ｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．７４ ｇ，収率：９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000069
ｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３００ ｍｇ，０．７０ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌し、反応液を濃縮し、乾燥して、５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００
ｍｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第六工程：１－（３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000070
５－ヨード－７－（ピロリジン－３－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ ｍｇ，０．９１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却してから、アクリロイルクロリド（９０ ｍｇ，０．９９ ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌し、そのまま逆相クロマトグラフィーにより分離し、得られた水相を冷凍乾燥して、１－（３－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（３００ ｍｇ，収率：８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：２－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
Figure 2023530768000071
第一工程：Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2023530768000072
２，４－ジフルオロアニリン（１０ ｇ，７７．４５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１５．６４ ｇ，１５４．９ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴でシクロプロパンカルボニルクロリド（８．１ ｇ，７７．４５ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液をそれぞれ適量の飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０．１ ｇ，収率：６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミドの合成
Figure 2023530768000073
Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５ ｇ，２５．３６ ｍｍｏｌ）をキシレン（８０ ｍＬ）に溶解させ、ローソン試薬（７．１８ ｇ，１７．７５ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで加熱して、一晩攪拌した。濃縮してから、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミド（４．１ ｇ，収率：７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023530768000074
Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンホルムチオアミド（１ ｇ，４．６９ ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（１．６９ ｇ，４２．２１ ｍｍｏｌ）に溶解させ、５ ｍＬエタノールと１０ ｍＬ水（約３０％質量濃度）に溶解させ、得られた溶液を９０℃まで予熱されたフェリシアン化カリウム水溶液（６．１８ ｇ，１８．７８
ｍｍｏｌ，１０ ｍＬ水に溶解されたもの）に滴下し、２時間攪拌してから、加熱を即時に停止し、冷却してから、濃塩酸で弱酸性となるように調整し、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（５００ ｍｇ，収率５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－ホルムアルデヒドの合成
Figure 2023530768000075
２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（９８０ ｍｇ，４．６４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２．５５ ｍＬ，５．１０４ ｍｍｏｌ，２ Ｍ）を滴下し、該温度を２時間保持してから、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（１．０１ ｇ，１３．９２ ｍｍｏｌ）を加え、該温度を２時間保持してから、適量の塩化アンモニウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、室温まで昇温し、酢酸エチルで反応液を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－ホルムアルデヒド（６７５ ｍｇ，収率：６５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：２－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
Figure 2023530768000076
２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－ホルムアルデヒド（１２２ ｍｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２１１ ｍｇ，１．５３ ｍｍｏｌ）と（１－ジアゾニウム－２－オキシル－プロピルアルコール）－リン酸ジメチル（１５９ ｍｇ，０．７６ ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で一晩攪拌した。濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（７３ ｍｇ，収率：６１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：中間体２８の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000077
中間体３０：２－（アゼチジン－１－イル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2023530768000078
第一工程：２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノールの合成
Figure 2023530768000079
３，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（１０ ｇ，５７．１１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１ ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、濾過し、濾液を回転乾燥して、２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノール（８．５ ｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタンの合成
Figure 2023530768000080
２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノール（８．５ ｇ，５８．６２ ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－エチル二硫酸カリウム（１．１３ ｇ，７０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、９５℃まで一晩加熱した。冷却し、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタン（１１ ｇ，９５．３１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000081
４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタン（４ ｇ，２１．３７１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解させ、オキサリルクロリド（１０．８５ ｇ，８５．４８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（０．１６ ｇ，２．１４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、回転乾燥し、２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの粗製品（４．０５ ｇ，収率：１００％）を得て、そのまま次の反応に利用した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ
ールの合成
Figure 2023530768000082
２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの粗製品（４．０５ ｇ，２１．３６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５１ ｇ，４２．７２ ｍｍｏｌ）とアゼチジン塩酸塩（２．４０ ｇ，２５．６３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応液を回転乾燥し、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄してから、硫酸ナトリウムを加え、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．２ ｇ，収率：７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）： ２１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒドの合成
Figure 2023530768000083
２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３ ｇ，１４．２８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）に溶解させ、－７０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１０．７ ｍＬ，２１．４１ ｍｍｏｌ，２ Ｍ）を滴下し、低温を保持し、１時間攪拌し、次いでＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（１１．０４ ｍＬ，１４２．７３ ｍｍｏｌ）を１回で加え、低温で２時間攪拌し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、室温まで昇温してから、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル相を合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を得て、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒド（０．８ ｇ，収率：２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第六工程：２－（アゼチジン－１－イル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000084
２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒド（０．８ ｇ，３．４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．５ ｍｍｏｌ）と（１－ジアゾニウム－２－オキシルプロピル）リン酸ジメチル（１．３１ｇ，６．８０１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、濃縮し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、室温まで昇温してから、酢酸エチルで２回抽出し、合併してから、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を得て、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２－（アゼチジン－１－イル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．７５ ｇ，収率：９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの製造
Figure 2023530768000085
第一工程：２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノールの合成
Figure 2023530768000086
３，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（１０ ｇ，５７．１１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１ ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、濾過し、濾液を回転乾燥して、２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノール（８．５ ｇ，収率：１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタンの合成
Figure 2023530768000087
２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノール（８．５ ｇ，５８．６２ ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－エチル二硫酸カリウム（１．１３ ｇ，７０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、９５℃まで一晩加熱した。冷却し、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタン（１１ ｇ，９５．３１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
Figure 2023530768000088
４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－メルカプタン（４ ｇ，２１．３７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解させ、オキサリルクロリド（１０．８５ ｇ，８５．４８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（０．１６ ｇ，２．１４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応が終了してから、そのまま回転乾燥し、２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの粗製品（４．０５ ｇ）を得て、そのまま次の反応に利用した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023530768000089
２－クロロ－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１ ｇ，５．２８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、メチルアミンエタノール溶液（７．９２ ｍＬ，１５．８４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応液を濃縮し
てから、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（０．４ ｇ，収率：２９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：４，６－ジフルオロ－２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒドの合成
Figure 2023530768000090
４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（０．２５ ｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０ ｍＬ，４．０７ ｍｍｏｌ，２ Ｍ）を滴下し、低温を保持し、１時間攪拌し、次いでＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（２．１ ｍＬ，２７．１５ ｍｍｏｌ）を１回で加え、低温で２時間攪拌し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、室温まで昇温してから、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチルを合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を得て、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、４，６－ジフルオロ－２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒド（０．１２ ｇ，収率：４１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第六工程：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
Figure 2023530768000091
４，６－ジフルオロ－２－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－ホルムアルデヒド（１２０ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９５ ｍｇ，１．４１ ｍｍｏｌ）と（１－ジアゾニウム－２－オキシルプロピル）リン酸ジメチル（２１７ ｍｇ，１．１３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、濃縮し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、室温まで昇温してから、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチルを合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を得て、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１１０ ｍｇ，収率：９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
。
中間体３２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000092
第一工程：１－（ｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラートの合成
Figure 2023530768000093
１－ｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１０ ｇ，４０．７７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（１２０ ｍＬ）に溶解させ、氷水に入れ、水素化ナトリウム（１．６３ ｇ，４０．７７ ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌してから、臭化ベンジル（６．５ ｍＬ，５４．３６ ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応が終了してから、希塩酸を加え、クエンチ反応を行い、適量の酢酸エチルで２回抽出し、合併された有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、１－（ｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１１．８ ｇ，収率：９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000094
１－（ｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１１．８ ｇ，２６．３９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）に溶解させ、氷浴で水素化ホウ素リチウム（０．８６ ｇ，３９．５８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。希塩酸でクエンチ反応を行い、適量の酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８ ｇ，収率：９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000095
ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８．００ ｇ，２６．０３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（１２０ ｍＬ）に溶解させ、氷水に入れ、水素化ナトリウム（３．１２ ｇ，７８．０８ ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌してから、ヨードメタン（１６．２ ｍＬ，２６０．２６ ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応が終了してから、希塩酸を加え、クエンチ反応を行い、適量の酢酸エチルで２回抽出し、合併された有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８ ｇ，収率：９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000096
ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．０ ｇ，３．１１ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（０．１５ ｇ）を加え、水素ガスの雰囲気で水素ガスを３回置換し、室温で一晩攪拌し、濾過し、濾液を回転乾燥して、ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（０．７ ｇ，収率：９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（（メタンスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000097
ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３００ ｍｇ，１．３０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ ｍＬ，６．４９ ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３ ｍＬ，３．８９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応させ、濃縮してから、ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（（メタンスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（３５５
ｍｇ，収率：８８％）を得て、該粗製品を精製せず、次の工程にそのまま利用した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第六工程：ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023530768000098
ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（（メタンスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（３５５ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（１５ ｍＬ）に順次に溶解させ、炭酸セシウム（１．１２ ｇ，３．４５ ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温し、一晩攪拌した。反応が終了してから、室温まで冷却し、適量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、適量の酢酸エチルで水相を３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、濾液を濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４５６ ｍｇ，収率：９６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）： ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第七工程：３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000099
ｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４５６ ｍｇ，０．９６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３．２ ｍＬ，１９．２３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、反応が完了してから、そのまま濃縮し、乾燥してから、３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ ｍｇ，収率：６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第八工程：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000100
３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ ｍｇ，０．６７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）と水（５ ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（２８１．８４ ｍｇ，３．３５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応系を氷浴に入れ、アクリロイルクロリド（０．０７ ｍＬ，０．８７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下が終了してから、１０分間攪拌し、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（１８０ ｍｇ，収率：６３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：ｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシラートの製造
Figure 2023530768000101
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５００ ｍｇ，１０．１６ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル３－（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（２５５０ ｍｇ，１０．１６ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９７
０ ｍｇ，１５．２４ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（３０ ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１６時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を６０ ｍＬ水に加え、濾過して、ｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２０００ ｍｇ，収率：４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
［二、具体的な実施例の製造］
実施例１：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000102
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（４０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－５－エチニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（２３
ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ ｍＬ）、ヨウ化第一銅（２
ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２ ｍｇ，０．０１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に入れ、混合物を窒素ガスで保護し、８０℃で１時間攪拌し、反応液をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥してから、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（２９．５ ｍｇ，収率：６５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．７９ （ｍ， ２Ｈ），
３．７１－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２～７５：実施例１の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000103
Figure 2023530768000104
Figure 2023530768000105
Figure 2023530768000106
Figure 2023530768000107
Figure 2023530768000108
Figure 2023530768000109
Figure 2023530768000110
Figure 2023530768000111
Figure 2023530768000112
Figure 2023530768000113
Figure 2023530768000114
Figure 2023530768000115
Figure 2023530768000116
Figure 2023530768000117
Figure 2023530768000118
Figure 2023530768000119
Figure 2023530768000120
Figure 2023530768000121
前記実施例で製造した化合物の核磁気データは、以下の通りである。

Figure 2023530768000122
Figure 2023530768000123
Figure 2023530768000124
Figure 2023530768000125
Figure 2023530768000126
Figure 2023530768000127
Figure 2023530768000128
Figure 2023530768000129
実施例７６：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000130
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－エチニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（３０ ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２８ ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ ｍＬ）、ヨウ化第一銅（２ ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２ ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）に入れ、混合物を窒素ガスで保護し、８０℃で１２時間攪拌し、反応液をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥してから、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロピル－２－エン－１－オン（３．５ ｍｇ，収率：６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ
）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５９ （ｍ， １Ｈ），
５．３４－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７７：（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オンの製造
Figure 2023530768000131
第一工程：（１－（アゼチジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2023530768000132
ｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２０００ ｍｇ，４．８１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（５ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を乾燥するまで濃縮して、（１－（アゼチジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－
アミン（１４００ ｍｇ，収率：８２．６４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000133
（１－（アゼチジン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７００ ｍｇ，１．９９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（５ ｍＬ）に溶解させ、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－アルケン酸（３９４．５９ ｍｇ，２．３８ ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１１３２．３８ｍｇ，２．９８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６９．７９ ｍｇ，５．９６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、反応が終了してから、反応液を逆相クロマトグラフィーにより分離して、（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オン（４００ ｍｇ，収率：４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023530768000134
（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オン（１００ ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－１－イル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール（６５．７７ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ ｍＬ）、ヨウ化第一銅（４．４６ ｍｇ，０．０２ ｍｍｏｌ）、ビス［５－（ジフェニルホスフィノアルキル）シクロペンチル－１，３－ジエン－１－イル］鉄、塩化パラジウム（８．５６ ｍｇ，０．０１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に入れ、混合物を窒素ガスで保護し、６０℃で２時間攪拌し、反応液をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して、（Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブチル－２－エン－１－オン（３０
ｍｇ，収率：２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５１－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８２－５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例７８：実施例７７の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造する。
Figure 2023530768000135
前記実施例で製造した化合物の核磁気データは、以下の通りである。
Figure 2023530768000136
［生物学的測定・評価］
一、Ｂａｆ３－Ｔｅｌ－ＦＧＦＲ２ ＷＴおよび様々な突然変異ＦＧＦＲ２細胞増殖の測定
Ｂａｆ細胞においてトランスフェクションの方法によりＴＥＬ－ＦＧＦＲ２ ＷＴ細胞内キナーゼドメイン融合タンパク質、またはＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、Ｖ５６４Ｆ、Ｖ５６４Ｌ、Ｎ５４９Ｋ、Ｋ６５９Ｍ突然変異を含む細胞内ドメイン融合タンパク質が安定的に発現される細胞株である。１日目に、成長培地（１％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ ＦＢＳと１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含む ＤＭＥＭ）において９６ウェルプレートに９０
μＬ細胞懸濁液を２０００～４０００個細胞／ウェルで接種し、次いで３７℃と５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、被検化合物を含む１０倍貯蔵溶液１０ μＬの成長培地を細胞培養物に加えた（９つの用量ポイント、３ｘ連続希釈、１ μＭ始発、最終０．３％ ＤＭＳＯ）。３７℃と５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、３日目に、５０ μＬ体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を細胞が含まれる９６ウェルプレートに加え、該プレートを室温で１０分間インキュベートしてから、発
光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーによりＲＬＵ（相対的なライトユニット）を測定した。ＲＬＵ値を生存％に標準化させ、Ｐｒｉｓｍにより濃度－応答曲線を作成して、ＩＣ５０（ｎＭ）を算出した。

Figure 2023530768000137
Figure 2023530768000138
Figure 2023530768000139
二、ＢａＦ３－Ｔｅｌ－ＦＧＦＲ３ ＷＴおよびＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ細胞増殖の測定
本発明の実施例に係る化合物は、Ｂａｆ細胞においてトランスフェクションの方法によりＴＥＬ－ＦＧＦＲ３ ＷＴ細胞内キナーゼドメイン融合タンパク質またはＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ若しくはＦＧＦＲ３ Ｎ５４０Ｋ突然変異を含む細胞内ドメイン融合タンパク質が安定的に発現される細胞株を利用して、ＢａＦ３－Ｔｅｌ－ＦＧＦＲ３ ＷＴ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５ＭまたはＦＧＦＲ３ Ｎ５４０Ｋ細胞の増殖効果を測定した。具体的な試験過程は下記の通りである。
１）成長培地（１％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ ＦＢＳと１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含む ＤＭＥＭ）において９６ウェルプレートに９０ μＬ細胞懸濁液を２０００～４０００個細胞／ウェルで接種し、次いで３７℃と５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。
２）被検化合物を含む１０倍貯蔵溶液１０ μＬの成長培地を細胞培養物に加えた（９つの用量ポイント、３ｘ連続希釈、１ μＭ始発、最終０．３％ ＤＭＳＯ）。
３）３７℃と５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
４）５０ μＬ体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を細胞が含まれる９６ウェルプレートに加え、該プレートを室温で１０分間インキュベートした。
５）発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーによりＲＬＵ（相対的なライトユニット）を測定した。ＲＬＵ値を生存％に標準化させ、Ｐｒｉｓｍにより濃度－応答曲線を作成して、ＩＣ５０（単位：ｎＭ）を算出した。試験結果が下記表に示される。

Figure 2023530768000140
Figure 2023530768000141
Figure 2023530768000142
具体的な実施例の化合物の生物活性データから、本発明に係る一連の化合物は細胞レベルにおいて野生型ＦＧＦＲおよび突然変異型ＦＧＦＲの両者に対して優れた抑制効果を有し、突然変異に対する抑制効果が低下されていない。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係る全ての文献は本出願で参考として引用する。また、当業者は本発明の上記内容を読み終わった後、本発明に対して様々な変動や修正を行ってもよいが、これらの等価形態のものが本発明の請求の範囲に含まれると理解される。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023530768000143
    ここで、「
    Figure 2023530768000144
    」は、二重結合または単結合であり、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ４またはＮであり、
    Ｚ１およびＺ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
    Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＮまたはＣであり、
    環Ａは、３－１２員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結され、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル
    －Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ６は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－８アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－８アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ８は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基
    、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ１０は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらとそのまま連結される窒素原子と一緒に４－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルコキシ基、３－１２員複素環基、３－１２員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    各ｒは、それぞれ独立に０、１または２であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アル
    キル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８
    アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４アルキル－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ０－４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｃ０－４アルキル－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｒは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物の構造を有し、
    Figure 2023530768000145
    ここで、「
    Figure 2023530768000146
    」は、二重結合または単結合であり、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ４またはＮであり、
    Ｚ１およびＺ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
    Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＮまたはＣであり、
    環Ａは、３－８員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結され、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝ＮＲ１
    ２）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ、
    ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（IIIａ）または式（IIIｂ）の化合物の構造を有し、
    Figure 2023530768000147
    ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
    式（IIIｂ）の化合物において、Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７であり、
    各Ｚ４は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり、
    各環Ａは、それぞれ独立に４－６員窒素含有複素環基であり、前記窒素原子は、カルボニル基に連結し、
    各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ７は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２とｎは請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａは、－（Ｒ３）ｎと一緒に下記の構造を形成し、
    Figure 2023530768000148
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（IVａ１）または式（IVａ２）の化合物の構造を有し、
    Figure 2023530768000149
    ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
    環Ａは、－Ｒ３と一緒に下記の構造を形成し、
    Figure 2023530768000150
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基または－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９から選ばれ、
    各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（IVｂ１）または式（IVｂ２）の化合物の構造を有し、
    Figure 2023530768000151
    ここで、各Ｘは、それぞれ独立にＯまたはＳであり、各Ｙは、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり、
    環Ａは、－Ｒ３と一緒に下記の構造を形成し、
    Figure 2023530768000152
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基または－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ９から選ばれ、
    各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＦ５、－Ｏ－Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
    各Ｒ６は、それぞれ独立にビニル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基または－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  11. 各Ｒ８は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ１０は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらとそのまま連結される窒素原子と一緒に４－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択でさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されることを特徴とする
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  12. 下記の化合物から選ばれることを特徴とする
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023530768000153
    Figure 2023530768000154
    Figure 2023530768000155
    Figure 2023530768000156
    Figure 2023530768000157
    Figure 2023530768000158
  13. 下記段階を含み、
    Figure 2023530768000159
    ここで、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  14. 医薬組成物であって、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  15. ＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する腫瘍患者を治療するための薬物の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の応用。
  16. 前記腫瘍患者は、ＦＧＦＲ Ｖ５６１、Ｖ５６５、Ｎ５５０、Ｎ５４０、Ｖ５５５、Ｅ５６６、Ｋ６６０および／またはＶ５５０に突然変異を有する腫瘍患者であり、
    好ましくは、前記腫瘍患者は、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｆ、Ｖ５６５Ｉ、Ｖ５６５Ｌ、Ｖ５６５Ｍ、Ｎ５５０Ｋ、Ｎ５５０Ｈ、Ｅ５６６Ａ、Ｅ５６６Ｇ、Ｋ６６０Ｍおよび／またはＫ６６０Ｑに突然変異を有する腫瘍患者であり、
    好ましくは、前記腫瘍患者は、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、Ｖ５５５Ｌおよび／またはＮ５４０Ｋに突然変異を有する腫瘍患者であることを特徴とする
    請求項１５に記載の応用。
  17. ＦＧＦＲキナーゼ媒介性疾患の状態または病症を予防または治療するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  18. ＦＧＦＲキナーゼ媒介性腫瘍または癌を予防または治療するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記腫瘍または癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄細胞白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、毛状リンパ腫、細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽細胞腫、メラノーマまたは横紋筋腫から選ばれることを特徴とする
    請求項１８に記載の応用。
  20. 骨髄増殖性疾患、骨格若しくは軟骨細胞障害、または低リン血症を治療するための薬物の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の応用。
  21. 前記骨髄増殖性疾患は、赤血球増加症、原発性血小板血症または原発性骨髄線維症から選ばれ、前記骨格または軟骨細胞障害は、発育不全、軟骨形成不全、小人症、致死性骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ症候群、Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔａ症候群、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ症候群または頭筋萎縮症候群から選ばれ、前記低リン血症は、Ｘ連鎖性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病または腫瘍誘発性卵巣軟化症から選ばれることを特徴とする
    請求項２０に記載の応用。
  22. 選択性ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３阻害剤によるＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３受容体の異常発現、突然変異または対応のリガンド異常発現および活性異常に関する疾患の治療に使用される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、または請求項１４に記載の医薬組成物。
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EP1981890A2 (en) * 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
ES2516392T3 (es) * 2012-01-19 2014-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo
US10124003B2 (en) * 2013-07-18 2018-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
PL3023100T3 (pl) * 2013-07-18 2019-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Lek przeciwnowotworowy do okresowego podawania inhibitora FGFR
CN105461720B (zh) * 2014-08-08 2019-08-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN107344940B (zh) * 2016-05-06 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
CN109776544B (zh) * 2017-11-15 2022-02-01 上海医药工业研究院 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
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