TW202231636A - Fgfr激酶抑制劑及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及纖維細胞生長因數受體（FGFR）抑制劑的雜環類化合物、其製備方法及其醫藥學上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式I的所示的化合物及其可藥用的鹽，含有所述化合和或其藥用的鹽的藥物組合物、應用所述化合物或可藥用的鹽治療或者預防FGFR激酶相關性病症、特別是腫瘤的藥物中的用途，這是一類雜環類化合物，同時公開了該類化合物的或其可藥用的鹽的藥物組合物的製備方法。其中通式I的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

FGFR激酶抑制劑及其應用
本發明公開了作為成纖維細胞生長因數受體抑制劑（FGFR）的化合物，對於通過抑制FGFR可治療的疾病的治療是有用的。本發明還提供了含有該化合物的藥物組合物和用於製備該化合物的方法。
成纖維細胞生長因數受體（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）是一類受體酪胺酸激酶（RTK），FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型。FGFRs參與並調控細胞增殖、遷移、凋亡、血管生成及其他許多過程。FGFRs和RTKs功能廣泛，在正常情況下受到嚴格調控。但在肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、***癌等腫瘤中，FGFR啟動突變或配體/受體過表達會導致其持續的過度啟動。在FGF結合下，FGFR發生二聚化和轉磷酸化，這導致受體活化 （參考：Dieci, M. V, et aL, Cancer Discov. 2013; 3:264-279; Korc, N., and Friesel, R. E., Curr. Cancer Drug Targets 2009; 5:639-651）。下游信號通路的啟動通過細胞內受體底物FGFR底物2 (FRS2)和磷脂酶Cγ（PLCγ）發生，導致RAS/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇激酶(PI3K)/AKT信號通路的隨後上調。其他的通路也可以被啟動，包括STAT依賴信號（參考：Turner, N., Grose, R., Nat. Ref. Cancer 2010; 10:116-129; Brooks, N. S., et al., Clin Cancer Res. 2012; 18:1855-1862; Dienstmann, R., et al., Ann. Oncol. 2014; 25:552-563）。
FGFR信號成分在人類癌症中經常發生改變，一些臨床前模型支持­提供了令人信服的證據，證明了異常FGFR信號在癌症發生過程中的致癌潛能，從而驗證了­將FGFR信號作為一個有吸引力的癌症治療靶點。
近年來，工業界和學術界對小分子FGFR抑制劑的研究都做出了巨大的努力。一些FGFR抑制劑，例如厄達替尼，英菲格拉替尼和培米加替尼, 以及一些其他小分子抑制劑已報導：WO2011071821，WO2011135376，WO2014007951，WO2015008839 ，WO2015008844，WO2014011900，WO2015061572，WO2015108992，WO2017215485，WO2020168237 ，WO2018028438，WO2018049781，WO2019034075，WO2018121650，，WO2020231990，WO2021146424。
雖然已經有一些FGFR抑制劑進入到了臨床及臨床前的研發過程中，但通常都選擇性不夠好，對於c-kit和PDGFRa等其他激酶也有抑制作用，從而帶來一定擔憂。因此，研發靶向於FGFR選擇性的抑制劑在臨床上治療具有升高的FGF或者FGFR活性的疾病時會非常有意義。
一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
(I)其中： 每個環B為苯環或者5-10元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個L 1獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-C 2-4烯基-、-C 2-4炔基-； 每個芳環Ar為6-10元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個R 1所取代； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、 -NR 8CN、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、-C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基；且m為1或2。
在一些實施方式中，所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IIa所示：
Figure 02_image013
(IIa) 其中： 每個X1、X2、X3、X4、X5各自獨立地為CR 1或N，且X1、X2、X3、X4、X5中至少有一個為N； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個環B為苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、 -NR 8CN、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，每個R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，每個R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、-C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
在一些實施方式中，所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IId所示：
Figure 02_image015
(IId) 其中： X 1，X 2，X 3可以獨立地選自N、CR 1； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個環B為苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、 -NR 8CN、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，每個R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，每個R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、-C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
在一些實施方式中，所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IIe所示：
Figure 02_image017
IIe 其中： 環Ar為5-10元雜芳環，其中上述的5-10元雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 環B獨立地選自含有1-3個選自S，O，N和Se雜原子的5-14元雜芳環和5-14元芳環，上述的5-14元雜芳環和5-14元芳環被一個或多個G 2所取代； U獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 7R 8-、-C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 3所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 9CN、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 5所取代； R 9獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 6所取代； G 1、G 2、G 3、G 4、G 5和G 6各自獨立選自D，氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、 C 3-8環烷基或3-8元雜環基、 C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、 -OC(O)NR 10R 11、 -C(O)OR 10、 -C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) mR 14的取代基所取代； R 7、R 8、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。 其中，每個Ar選自在每次出現時獨立地選自
Figure 02_image019
每個Ar在每次出現時獨立地可選地被一個或多個G 1所取代； G 1各自獨立選自D，氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) mR 14的取代基所取代； R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
本發明化合物能夠有效抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的活性，其抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的IC 50為100至1000nM，更佳IC 50小於100nM，最佳IC 50小於10nM。
本發明化合物可用於治療或者預防FGFR相關性腫瘤、例如非小細胞肺癌、食管癌、黑色素瘤橫紋肌肉瘤、細胞癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、***癌和肝癌(例如肝細胞癌)、更具體為肝癌、胃癌和膀胱癌。因此、再一方面，本發明提供一種治療或者預防FGFR介導的疾病（例如所腫瘤的）方法、其包括給予有需要的患者治療有效量的本發明所化合物或其前藥、穩定同位素衍生物、多晶型物、溶劑化物、可藥用的鹽、異構體及其混合物、或包含所化合物的藥物組合物。
本發明的另一方面涉及作為藥物或者醫藥用途的通式 I所示的化合物或其前藥、穩定同位素衍生物、多晶型物、溶劑化物、可藥用的鹽、異構體及其混合物、其用於治或者預防FGFR介的疾病、例如腫瘤或炎症性疾病、包括但不限於非小細胞肺癌、食管癌、黑色素、橫紋肌肉瘤、野細胞癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮癌、胃癌、結膈癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、***癌。
本發明進一步涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明所述化合物或其前藥、穩定同位素衍生物、可藥用的鹽異構體及其混合物及藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式 I所示的化合物或其前藥穩定同位素衍生物、可藥用的鹽、異構體及其混合物、或所藥物組合物在製備藥物中的用途、其中所用藥物用於治療或者預防FGFR介入的疾病例如腫瘤和炎症性疾病。
根據本發明，所藥物可以是任何藥物劑型包括但不限於片劑、囊劑、溶液劑、凍乾製劑、注射劑。
合成方法
本發明還提供製備所述化合物的方法。本發明通式 I所述化合物的製備，可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可通過本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知方法和本發明所述的方法。每步應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需要的起始原料和化學試劑可以根據文獻（reaxys）常規合成或購買。
本發明通式（ IIa）所述炔代雜環類化合物如下四種路線製備：
方法A、起始原料 II-1a通過芳香親核取代反應 II-2a，接著Sonagashira偶聯反應得到中間體 II-3a，然後在酸性條件下脫除Boc保護基得到中間體 II-4a，最後發生親核加成反應得到結構通式( IIa)的化合物；
Figure 02_image021
方法B、起始原料 II-1a通過Suzuki偶聯反應得到中間體 II-2b，接著Sonagashira偶聯反應得到中間體 II-4a，然後用方法A得到結構通式( IIa)的化合物。
Figure 02_image023
方法C、起始原料 II-1a通過Sonagashira偶聯反應得到中間體 II-3c，接著發生芳香親核取代反應 II-3c，然後在酸性條件下脫除Boc保護基得到中間體 II-4a，最後發生親核加成反應得到結構通式( I)的化合物。
Figure 02_image025
Figure 02_image027
方法D、中間體 II-3c通過Suzuki偶聯反應得到中間體 II-4a，然後用方法A得到結構通式( IIa)的化合物。
Figure 02_image029
本發明通式（ IId）所述炔代雜環類化合物如下四條路線製備：
Figure 02_image031
方法I：1、起始物 II-1j與一帶有羥基的前體（HO-U-Y-P）通過光延反應（mitsunobu反應）得到 II-2j；2、 II-2j與NBS反應上溴得到 II-3j；3、 II-3j與芳香炔通過sonogashira偶聯得到 II-4j；4、 II-4j與N 2H 4反應關環得到 II-5j；5、 II-6j中胺基去保護得到 II-6j；6、 II-6j中的胺基被含有和激酶配體結合域內半胱胺酸殘基志反應的功能團的化學試劑（例如，烯丙醯氯等）衍生得到通式（ IId）所述化合物。
Figure 02_image033
方法J：1、起始物 II-1j與N 2H 4反應關環得到 II-1k；2、 II-2k與NBS反應上溴得到 II-3k；3、 II-3k與芳香炔通過sonogashira偶聯得到 II-4k；4、 II-4k與一帶有羥基的前體（HO-U-Y-P）通過光延反應（mitsunobu反應）得到 II-5k；再用方法J最後二步的方法，得到通式（ IId）所述化合物。
Figure 02_image035
方法K：起始物 II-1l與NBS反應上溴得到中間體 II-2l；中間體 II-2l與N 2H 4反應關環得到 II-3l；中間體 II-3l與芳香炔通過sonogashira偶聯得到 II-5k；再用方法J最後二步的方法，得到通式（ IId）所述化合物。
Figure 02_image037
方法L：起始物 II-1l與N 2H 4反應關環得到中間體 II-2m；中間體 II-2m與NBS反應上溴得到中間體 II-3lk；再用方法L和J的方法，得到通式（ IId）所述化合物。
除非另有說明，溫度是攝氏溫度。試劑購自Chemblocks Inc、Astatech Inc或麥克林等商業供應商，並且這些試劑可直接使用無需進一步純化，除非另有說明。
除非另有說明，下列反應在室溫、無水溶劑中、氮氣或氬氣的正壓下或使用乾燥管進行；玻璃器皿烘乾和/或加熱乾燥。
除非另有說明，柱色譜純化使用青島海洋化工廠的200-300目矽膠；製備薄層色譜使用煙臺市化學工業研究所生產的薄層色譜矽膠預製板(HSGF254)；MS的測定用Thermo Fisher LCQ Fleet型(ESI)液相色譜-質譜聯用儀。
核磁數據( 1H NMR)使用 Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁儀，核磁數據使用的溶劑有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMSO-d 6等，以四甲基矽烷(0.000ppm)為基準或以殘留溶劑為基準(CDCl 3: 7.26 ppm；CD 3OD: 3.31 ppm；D 2O: 4.79 ppm；DMSO-d 6: 2.50 ppm)當標明峰形多樣性時，以下簡寫表示不同峰形：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)。如果給出了耦合常數，則以 Hertz(Hz)為單位。
實施例 1 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 ) 嘧啶（化合物 1 ）的製備
Figure 02_image039
步驟1：化合物 1b的合成
氮氣下於反應瓶中加入化合物 1a（1.49 g，10.0 mmol），3,5-二甲氧基苯乙炔（1.70 g，10.5 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（702 mg，1.0 mmol），碘化亞銅（190 mg，1.0 mmol），三乙胺 (5.06 g，50.0 mmol)和乾燥的N,N-二甲基甲醯胺50 ml。抽換氮氣3次，攪拌下90℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 1b（2.14 g，產率78％）。LC/MS(ESI): m/z =275.1[M+H] +。
步驟2：化合物 1c的合成
於反應瓶中加入化合物 1b（0.82 g，3.0 mmol），(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷（0.67 g，3.6 mmol），碳酸鉀（0.83 g，6.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺12 ml。攪拌下80℃反應6小時。冷卻至室溫，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 1c（1.04 g，產率82％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =325.2[M+H] +。
後續二步反應用與實施例1相似的方法得到化合物 1（170 mg，產率45％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.25 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.53-6.48 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.81-3.60 (m, 9H), 3.55-3.38 (m, 1H), 2.31-1.89 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =379.2[M+H] +。
實施例 2 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 溴嘧啶（化合物 2 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 2（156 mg，產率37％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (s, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.20 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 9H), 3.53-3.34 (m, 1H), 2.30-1.87 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =457.1[M+H] +。
實施例 3 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 氟嘧啶（化合物 3 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 3（149 mg，產率41％）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.23 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.52-6.46 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 9H), 3.55-3.36 (m, 1H), 2.28-1.85 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =397.2[M+H] +。
實施例 4 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 三氟甲基嘧啶（化合物 4 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 4（124 mg，產率30％）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.48 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.52-6.48 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.56 (dd, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.53-3.32 (m, 1H), 2.24-1.81 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =447.2[M+H] +。
實施例 5 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 氰基嘧啶（化合物 5 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 5（126 mg，產率37％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31 (s, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 9H), 3.56-3.39 (m, 1H), 2.30-1.87 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =404.2[M+H] +。
實施例 6 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 6 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 6（147 mg，產率43％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.97-3.71 (m, 9H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.41-1.92 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =437.2[M+H] +。
實施例 7 2-(2- 丙烯醯基 -2- 氮雜螺 [3,3] 庚烷 -6- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 7 ）的製備
用與實施例6相似的方法得到化合物 7（127 mg，產率31％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.75 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.43-6.32 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =463.2[M+H] +。
實施例 8 2-(2- 丙烯醯基 -2- 氮雜螺 [3,4] 辛烷 -7- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 8 ）的製備
用與實施例6相似的方法得到化合物 8（134 mg，產率33％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =477.2[M+H] +。
實施例 9 2-(6- 丙烯醯基 -6- 氮雜螺 [3,5] 壬烷 -2- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 9 ）的製備
用與實施例6相似的方法得到化合物 9（141 mg，產率36％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.56-3.32 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =491.2[M+H] +。
實施例 10 2-(1- 丙烯醯基呱啶 -4- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 10 ）的製備
用與實施例6相似的方法得到化合物 10（158 mg，產率45％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.43-1.91 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =451.2[M+H] +。
實施例 11 (S)-2-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 11 ）的製備
用與實施例6相似的方法得到化合物 11（131 mg，產率31％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 3.88-3.34 (m, 10H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.23-1.64 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =451.2[M+H] +。
實施例 12 (S)-2-( 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 12 ）的製備
用與實施例1相似的方法(通過中間體 6d和2-丁炔醯氯反應)得到化合物 12（124 mg，產率28％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.65 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.92-3.70 (m, 9H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.41-2.15 (m, 2H), 1.97 (s, 3H) ; LC/MS(ESI): m/z =449.2[M+H] +。
實施例 13 (S)-2-( 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 溴嘧啶（化合物 13 ）的製備
用與實施例1相似的方法(通過中間體 2d和2-丁炔醯氯反應)得到化合物 13（118 mg，產率22％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.84-3.62 (m, 9H), 3.53-3.38 (m, 1H), 2.31-1.76 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =469.1[M+H] +。
實施例 14 (S)-2-( 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 三氟甲基嘧啶（化合物 14 ）的製備
用與實施例1相似的方法(通過中間體 3d和2-丁炔醯氯反應)得到化合物 14（97 mg，產率18％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.51 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 9H), 3.58-3.42 (m, 1H), 2.37-1.84 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =459.2[M+H] +。
實施例 15 (R)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 15 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 15（145 mg，產率41％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.97-3.71 (m, 9H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.41-1.92 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =437.2[M+H] +。
實施例 16 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基嘧啶（化合物 16 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 16（130 mg，產率32％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.32 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 9H), 3.56-3.39 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =422.2[M+H] +。
實施例 17 (S)-2-(1- 丙烯醯胺基 -3- 吡咯烷基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 17 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到 17（168 mg，產率47％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 9H), 3.58-3.37 (m, 1H), 2.34-1.85 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =437.2[M+H] +。
實施例 18 2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基 -6- 氨基嘧啶（化合物 18 ）的製備
Figure 02_image041
步驟1：化合物 18c的合成
於反應瓶中加入中間體2-氯-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 7b（3.33 g, 10.0 mmol），[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷（817 mg, 1.0 mmol），碘化亞銅（285 mg, 1.5 mmol），乾燥的N,N-二甲基乙醯胺50 ml。抽換氮氣3次，加入現場製備的1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-碘化鋅的2-甲基四氫呋喃溶液（15 ml, 約15 mmol），攪拌下85℃反應36小時。冷卻至室溫，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 18c（0.98 g，產率21％）。LC/MS(ESI): m/z =368.2[M+H] +。
後續二步反應用與實施例1相似的方法得到化合物 18（175 mg，產率51％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.91-3.75 (m, 7H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 3H), 2.34-1.95 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =422.2[M+H] +。
實施例 19 2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 甲胺基 )-4-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-5- 胺甲醯基嘧啶（化合物 19 ）的製備
用與實施例1相似的方法得到化合物 19（155 mg，產率43％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 6.73 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 9H), 3.58-3.37 (m, 1H), 2.34-1.85 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =437.2[M+H] +。
實施例 20 (S)-1-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 20 ）的製備
Figure 02_image043
Figure 02_image045
步驟1：化合物 20b的合成
於反應瓶中加入化合物3-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 20a（1.64 g，10.0 mmol），水合肼5 mL，乙醇50 mL，攪拌下升溫至回流反應過夜。冷卻至室溫，溶劑減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 20b（0.64 g，產率43％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =151.1[M+H] +。
步驟2：化合物 20c的合成
於反應瓶中加入化合物 20b（0.6 g，4.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺10 mL，分批次加入NBS（1.07 g，6.0 mmol），攪拌下50℃反應4小時。冷卻至室溫，反應液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 1c（0.63 g，產率69％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =229.0[M+H] +。
步驟3：化合物 20d的合成
於反應瓶中加入化合物 20c（0.46 g，2.0 mmol），3,5-二甲氧基苯乙炔（0.48 g，3.0 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（140 mg，0.2 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），三乙胺（1.01 g，10.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺15 mL。氮氣置換3次，攪拌下90℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 1d（0.46 g，產率74％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =311.1[M+H] +。
步驟4：化合物 20e的合成
於反應瓶中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基呱啶（241 mg，1.2 mmol），三苯基膦（315 mg，1.2 mmol）和THF 10 mL，然後加入DIAD（243 mg，1.2 mmol）。將黃色溶液攪拌5-10分鐘，然後加入中間體 20d（310 mg，1.0 mmol），室溫攪拌反應12小時。減壓蒸去溶劑得到棕色油，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 20e（345 mg，產率70％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =494.2[M+H] +。
步驟5：化合物 20f的合成
於反應瓶中加入中間體 20e（296 mg，0.6 mmol），乙酸乙酯1 mL，4N HCl的1,4-二氧六環溶液1 mL。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物 20f（227 mg，產率96％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =394.2[M+H] +。
步驟6：化合物 20的合成
於反應瓶中加入化合物 20f（197 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 20（96 mg，產率43％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.52 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.23-1.64 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =448.2 [M+H] +。
實施例 21 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基呱啶 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 21 ）的製備
用與實施例20相似的方法（通過和2-丁炔醯氯反應）得到化合物 21（80 mg，產率35％，此為最後一步產率，下同）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.53 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.23-1.63 (m, 4H), 1.98 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =460.2[M+H] +。
實施例 22 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 22 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷）得到化合物 21（95 mg，產率44％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.84-9.90 (d, 1H), 7.37-7.41 (d, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.53-6.55(m, 2H), 6.47-6.48 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 2H), 3.76-4.23 (m, 11H),  2.59-2. 2.68 (m, 1H), 2.37-2.39 (br, 1H); LC/MS(ESI): m/z =434.0[M+H] +。
實施例 23 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 23 ）的製備
用與實施例20相似的方法（通過2-丁炔醯氯反應）得到化合物 23（84 mg，產率38％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.53 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =446.2[M+H] +。
實施例 24 (S)-1-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 24 ）的製備
用與實施例20相似的方法（原料換為3-氰基-1H-吡唑-2-甲酸乙酯）得到化合物 24（102 mg，產率46％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.52 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.23-1.64 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =449.2 [M+H] +。
實施例 25 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基呱啶 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 25 ）的製備
用與實施例20相似的方法（通過中間體和2-丁炔醯氯反應）得到化合物 25（84 mg，產率37％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.53 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.23-1.63 (m, 4H), 1.98 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =461.2[M+H] +。
實施例 26 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 26 ）的製備
用與實施例20相似的方法（原料換為3-氰基-1H-吡唑-2-甲酸乙酯，中間體換為(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷）得到化合物 26（90 mg，產率42％）為類白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.52 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =435.2[M+H] +。
實施例 27 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 27 ）的製備
用與實施例20相似的方法（通過中間體和2-丁炔醯氯反應）得到化合物 27（88 mg，產率40％）為類白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.53 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =447.2[M+H] +。
實施例 28 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氟苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 28 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔）得到化合物 28（95 mg，產率44％）為類白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.58 (s, 1H), 8.06-8.11 (d, 1H), 7.14-7.10 (s, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 6.18-5.97 (m, 1H), 5.99-5.68 (m, 1H), 5.60 (br, 2H), 4,14-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.54-3.99(m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H); LC/MS(ESI): m/z =470.0[M+H] +。
實施例 29 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氟苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 29 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔）得到化合物 20（112 mg，產率52％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =482.0[M+H] +。
實施例 30 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氯苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 30 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔）得到化合物 30（95 mg，產率41％）為類白色固體。LC/MS(ESI): m/z =503.0[M+H] +。
實施例 31 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氯苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 31 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔）得到化合物 31（134mg，產率57％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =514.0[M+H] +。
實施例 32 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氟苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡咯 [2,3-d] 噠嗪（化合物 32 ）的製備
用與實施例19相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔）得到化合物 31（73 mg，產率34％）為黃色固體。 1LC/MS(ESI): m/z =471.0[M+H] +。
實施例 33 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氟苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 33 ）的製備
用與實施例19相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔）得到化合物 33（129 mg，產率58％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =483.0[M+H] +。
實施例 34 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氟苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 34 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔）得到化合物 34（88 mg，產率38％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =503.0[M+H] +。
實施例 35 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-(3,5- 二甲氧基 -2,6- 二氯苯乙炔基 )-4- 氨基 -7- 羥基 -1H- 吡唑 [2,3-d] 噠嗪（化合物 35 ）的製備
用與實施例20相似的方法（中間體換為3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔）得到化合物3 5（134 mg，產率57％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =515.0[M+H] +。
實施例 36 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡唑 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 36 ）的製備
Figure 02_image047
Figure 02_image049
於反應瓶中加入化合物4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（10 g，4.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺100 mL，分批次加入NBS（1.07 g，6.0 mmol），攪拌下50℃反應4小時。冷卻至室溫，反應液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物3-溴-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（0.63 g，產率69％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =245.0[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物3-溴-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（1.64 g，10.0 mmol），水合肼5 mL，乙醇50 mL，攪拌下升溫至回流反應過夜。冷卻至室溫，溶劑減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.64 g，產率43％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =230 [M+H] +。
於反應瓶中加入化合物3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.46 g，2.0 mmol），7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-硼酸（0.48 g，3.0 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（140 mg，0.2 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），三乙胺（1.01 g，10.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺15 mL。氮氣置換3次，攪拌下90℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.46 g，產率74％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =328[M+H] +。
於反應瓶中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷（241 mg，1.2 mmol），三苯基膦（315 mg，1.2 mmol）和THF 10 mL，然後加入DIAD（243 mg，1.2 mmol）。將黃色溶液攪拌5-10分鐘，然後加入中間體4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（310 mg，1.0 mmol），室溫攪拌反應12小時。減壓蒸去溶劑得到棕色油，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（345 mg，產率70％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =497[M+H] +。
於反應瓶中加入中間體(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（296 mg，0.6 mmol），乙酸乙酯1 mL，4N HCl的1,4-二氧六環溶液1 mL。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（227 mg，產率96％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =397.2[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（197 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 36（96 mg，產率43％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.52 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.23-1.64 (m, 4H); LC/MS(ESI): m/z =451.2 [M+H] +。
實施例 37 (S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡唑 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 37 ）的製備
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（197 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（77 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時，反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 37（86 mg，產率37％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =463.2 [M+H] +。
實施例 38 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡咯 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 38 ）的製備
Figure 02_image051
於反應瓶中加入化合物3-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（1.64 g，10.0 mmol），水合肼5 mL，乙醇50 mL，攪拌下升溫至回流反應過夜。冷卻至室溫，溶劑減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.64 g，產率43％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =151.1[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.60 g，4.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺10 mL，分批次加入NBS（1.07 g，6.0 mmol），攪拌下50℃反應4小時。冷卻至室溫，反應液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.59 g，產率65％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =229.0[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.46 g，2.0 mmol），7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-硼酸（0.48 g，3.0 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（140 mg，0.2 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），三乙胺（1.01 g，10.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺15 mL。氮氣置換3次，攪拌下90℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（0.44 g，產率71％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =327.1[M+H] +。
於反應瓶中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷（241 mg，1.2 mmol），三苯基膦（315 mg，1.2 mmol）和THF 10 mL，然後加入DIAD（243 mg，1.2 mmol）。將黃色溶液攪拌5-10分鐘，然後加入中間體4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（310 mg，1.0 mmol），室溫攪拌反應12小時。減壓蒸去溶劑得到棕色油，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（320 mg，產率65％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =496.2[M+H] +。
於反應瓶中加入中間體(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（296 mg，0.6 mmol），乙酸乙酯1 mL，4N HCl的1,4-二氧六環溶液1 mL。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（220 mg，產率93％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =396.1[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（197 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 38（92 mg，產率41％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.74 (d, 1H),  7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.41-6.30 (m, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.26-3.67 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.51 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =450.2 [M+H] +。
實施例 39 ((S)-1-(1- 丁 -2- 炔醯基吡咯烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡咯 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 39 ）的製備
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（197 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（77 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 39（81 mg，產率35％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.52 (br, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.09 (br, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.02-2.07 (d, 3H); LC/MS(ESI): m/z =462.2 [M+H] +。
實施例 40 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(N- 甲基吲哚 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 40 ）的製備
用與實施例29相似的方法（中間體換為3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮和1-甲基吲哚-2-硼酸）得到化合物 40（86 mg，產率43％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =403.2[M+H] +。
實施例 41 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-( 苯並呋喃 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 41 ）的製備
用與實施例29相似的方法（中間體換為3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮和苯並呋喃-2-硼酸）得到化合物 41（76 mg，產率39％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =390.2[M+H] +。
實施例 42 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(N- 甲基吲哚 -3- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 42 ）的製備
用與實施例28相似的方法（中間體換為3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮和1-甲基吲哚-3-硼酸）得到化合物 41（93 mg，產率46％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =403.2[M+H] +。
實施例 43 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-( 萘 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 43 ）的製備
用與實施例29相似的方法（中間體換為3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮和2-萘硼酸）得到化合物 43（80 mg，產率40％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =400.2[M+H] +。
實施例 44 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 44 ）的製備
Figure 02_image053
於反應瓶中加入3-氯吡嗪-2-甲胺二鹽酸鹽（2.16 g，10 mmol），二氯甲烷50 mL，0℃滴加N-Cbz-吡咯烷-3-甲醯氯（3.21 g，12 mmol）的二氯甲烷溶液10 mL，然後升溫至室溫，攪拌半小時。此混合物用30mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓除去溶劑得粗品，通過快速柱純化得到(S)-苄基 3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯（2.74 g，產率73％），LC/MS(ESI): m/z =375.1[M+H] +。
於反應瓶中加入(S)-苄基 3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯（1.87 g，5 mmol），乙腈25 mL，室溫下滴加三氯氧磷4 mL和幾滴N,N-二甲基甲醯胺，氮氣保護下升溫至80℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，溶劑減壓蒸乾。殘餘物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，所得有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-苄基 3-(8-氯咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.73 g，產率41％），LC/MS(ESI): m/z =357.1[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-苄基 3-(8-氯咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.71 g，2.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺6 mL，分批次加入NBS（0.54 g，4.0 mmol），攪拌下室溫反應3小時。反應液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-苄基 3-(1-溴-8-氯咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.65 g，產率75％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =435.0[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-苄基 3-(1-溴-8-氯咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.65 g，1.5 mmol），異丙醇10 mL，氨水（30%，2 mL），攪拌下回流反應5小時。冷卻至室溫，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-苄基 3-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.54 g，產率87％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =416.3[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-苄基 3-(8-氨基-1-溴咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.50 g，1.2 mmol），7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-硼酸（0.29 g，1.8 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（140 mg，0.2 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），三乙胺（0.5 g，5.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺10 mL。氮氣置換3次，攪拌下90℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-苄基3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.52 g，產率85％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =514.2[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-苄基3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯（0.52 g，1.0 mmol），濃鹽酸 4 mL，室溫反應24h。反應液倒入冰水中，1N氫氧化鈉溶液調節PH至弱鹼性，二氯甲烷萃取，所得有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物(S)-1-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8-胺（0.38 g，產率85％），LC/MS(ESI): m/z =451.2[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8-胺（225 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 44（70 mg，產率32％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.64 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.91-5.78 (br s, 2H), 5.73-5.62 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =434.2 [M+H] +。
實施例 45 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -2- 炔 -1- 酮（化合物 45 ）的製備
於反應瓶中加入化合物(S)-8-氨基1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡嗪（190 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 45（82 mg，產率37％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =446.2 [M+H] +。
實施例 46 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [5,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 46 ）的製備
Figure 02_image055
…用與實施例43前三步相似的方法（原料換為3-氨基-6-(氨甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮雙鹽酸鹽）得到中間體(S)-苄基 3-(2-氨基-5-溴-4-羥基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)吡咯烷-1-羧酸酯（2.25 g，產率67％）。LC/MS(ESI): m/z =433.1 [M+H] +。
於反應瓶中加入化合物亞硝酸叔丁酯（0.77 g，7.5 mmol），四氫呋喃10 mL，幾滴N,N-二甲基甲醯胺，滴加(S)-苄基 3-(2-氨基-5-溴-4-羥基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)吡咯烷-1-羧酸酯（2.17 g，5 mmol）的四氫呋喃溶液5 mL，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到中間體(S)-苄基 3-(5-溴-4-羥基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)吡咯烷-1-羧酸酯（1.30 g，產率62％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =418.0 [M+H] +。
將化合物(S)-苄基 3-(5-溴-4-羥基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)吡咯烷-1-羧酸酯（1.25 g，3 mmol）溶於甲苯15 mL中，加入三氯氧磷(3.1 mL，33 mmol)升溫至回流攪拌反應24小時。冷卻至室溫，殘餘物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，所得有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-苄基 3-(5-溴-4-氯咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)吡咯烷-1-羧酸酯(1.02 g，產率78％)。LC/MS(ESI): m/z =436.0[M+H] +。
後續步驟用與實施例185後四步相似的方法得到化合物 46（80 mg，產率37％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.73 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.96-5.82 (br s, 2H), 5.71-5.63 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =435.2[M+H] +。
實施例 47 (S)-1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [5,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 咯烷 -1- 基 ) 丁 -2- 炔 -1- 酮（化合物 47 ）的製備
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪（190 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 47（100 mg，產率45％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =447.2 [M+H] +。
實施例 48 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡唑 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 48 ）的製備
Figure 02_image057
於反應瓶中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷（241 mg，1.2 mmol），三苯基膦（315 mg，1.2 mmol）和THF 10 mL，然後加入DIAD（243 mg，1.2 mmol）。將黃色溶液攪拌5-10分鐘，然後加入中間體4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（310 mg，1.0 mmol），室溫攪拌反應12小時。減壓蒸去溶劑得到棕色油，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（338 mg，產率70％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =483.2[M+H] +。
於反應瓶中加入中間體(S)-1-(N-boc-吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（296 mg，0.6 mmol），乙酸乙酯1 mL，4N HCl的1,4-二氧六環溶液1 mL。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮（220 mg，產率96％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =383.1[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物(S)-1-(吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮（191 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 48（94 mg，產率43％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =437.1 [M+H] +。
實施例 49 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡咯 [3,4-d] 噠嗪 -7- 酮（化合物 49 ）的製備
用與實施例136相似的方法（中間體換為3-溴-4-氨基-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮和(7-甲氧基-5-甲基苯並[B]噻吩-2-基)硼酸）得到化合物 49（92 mg，產率42％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =436.1[M+H] +。
實施例 50 1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 50 ）的製備
用與實施例46相似的方法（中間體換為1-((苄氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸）得到化合物 50（67 mg，產率32％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =420.1[M+H] +。
實施例 51 1-(3-(8- 氨基 -1-(7- 甲氧基 -5- 甲苯並 [b] 噻吩 -2- 基 ) 咪唑 [5,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 51 ）的製備
用與實施例46相似的方法（中間體換為1-((苄氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸）得到化合物 51（74 mg，產率35％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =421.1[M+H] +。
實施例 52 2-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 氨基 -6-(7- 甲氧基 -5- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1H- 嘧啶 -6- 甲醯胺（化合物 52 ）的製備
Figure 02_image059
於反應瓶中加入化合物叔丁基3-胍亞氨基氮雜環丁烷-1-羧酸酯鹽酸鹽（2.35 g，10 mmol），甲醇鈉（2.16 g，40 mmol），甲醇40 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙二酸酯（1.92 g，12 mmol）的5 mL甲醇溶液。加完後自然回到室溫攪拌反應12小時。反應液用水淬滅，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物叔丁基3-(4,6-羥基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（2.22 g，產率83％）為白色固體。LC/MS(ESI): m/z =268.1 [M+H] +。
於反應瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺 2 mL，三氯氧磷 6 mL，冰水浴下攪拌1小時，加入化合物叔丁基3-(4,6-羥基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（2.14 g，8 mmol），升溫至回流攪拌反應4小時。冷卻至室溫，殘餘物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，所得有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物叔丁基3-(4,6-二氯-5-甲醯基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（2.31 g，產率87％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =332.1[M+H] +。
於反應瓶中加入叔丁基3-(4,6-二氯-5-甲醯基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（1.66 g，5 mmol），四氯甲烷 20 mL，磺醯氯（1.01 g，7.5 mmol），偶氮二異丁腈（41 mg，0.25 mmol）。升溫至80℃攪拌反應4小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸乾，得到化合物叔丁基3-(4,6-二氯-5-(氯甲醯基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（1.83 g，產率100％）為黃色固體。
於反應瓶中加入叔丁基3-(4,6-二氯-5-(氯甲醯基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（1.83 g，5 mmol），四氫呋喃 20 mL，置於氨氣氛圍下。室溫攪拌反應2小時，反應液減壓蒸乾，殘餘物用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物叔丁基叔丁基 3-(4-氨基-5-氨甲醯基-6-氯嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（1.33 g，產率81％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =328.1[M+H] +。
後續步驟用與實施例177中相似的方法得到化合物 52（61 mg，產率29％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =424.1[M+H] +。
實施例 53 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺（化合物 53 ）的製備
Figure 02_image061
Figure 02_image063
用與實施例129中相似的方法得到化合物3-(5-氨基-4-氰基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯丙噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯。LC/MS(ESI): m/z =424.1[M+H] +。
於反應瓶中加入上一步中間體3-(5-氨基-4-氰基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯丙噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯（0.85 g，2.0 mmol），4 ml乙酸乙酯，4N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾得到化合物5-氨基-1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(7-甲氧基-5-甲基苯丙噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（0.61 g，產率85％）。LC/MS(ESI): m/z =358.1[M+H] +。
於反應瓶中加入化合物5-氨基-1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(7-甲氧基-5-甲基苯丙噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（179 mg，0.5 mmol），三乙胺（76 mg，0.75 mmol），二氯甲烷2 mL，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（78 mg，0.75 mmol）的0.5 mL二氯甲烷溶液。加完後繼續攪拌4小時，反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 53（68 mg，產率33％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =412.1 [M+H] +。
實施例 54 (S)-2-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-4- 氨基 -6-(7- 甲氧基 -5- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1H- 嘧啶 -6- 甲醯胺（ 54 ）的製備
用與實施例51相似的方法（原料換為(S)-叔丁基3-胍亞氨基吡咯烷-1-羧酸酯鹽酸鹽）得到化合物 54（83 mg，產率38％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.69 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.11-3.73 (m, 7H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.41-1.95 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =438.2[M+H] +。
實施例 55 (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-5- 氨基 -3-(7- 甲氧基 -5- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺（化合物 55 ）的製備
用與實施例52中相似的方法得到化合物 55（87 mg，產率41％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.72 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.97-3.71 (m, 6H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.39-1.93 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =426.2[M+H] +。
實施例 56 對激酶 FGFR1 、 FGFR2 、 FGFR3 和 FGFR4 的體外活性抑制作用測試
採用Caliper遷移率變動檢測技術(Caliper mobility shift assay)測定FGFR1 、FGFR2、FGFR3和FGFR4蛋白激酶活性。在DMSO中從0.2 mM的工作濃度進行4倍梯度稀釋，稀釋10個濃度。向78 μL 1×化合物緩衝液中加入2 μL化合物。陰性對照和陽性對照各10個點。在搖板機上搖板20分鐘。轉移2 μL的激酶到384反應板中, 加入1 μL的待測化合物到384反應板中，1000 rpm/min，離心1 min，25℃ 孵育10 min。轉移2 μL底物混合物到384反應板中，1000 rpm/min，離心1 min，25℃ 孵育50 min。DMSO終濃度均為0.5%。用HTRF檢測緩衝液配製2×Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate 混合液。每孔加入5 μL Sa-XL 665 /TK-antibody-Cryptate，1000 rpm/min離心30秒，室溫反應1小時。用BMG讀615 nm (Cryptate)和665 nm (XL665)的螢光信號。把轉化率轉化成抑制率數據(％抑制率= (max-樣品轉化率)/ (max-min) *100)。其中max是指DMSO對照的轉化率, min是指無酶活對照的轉化率。以化合物濃度和抑制率為橫縱坐標，繪製曲線，使用Graphpad軟體擬合曲線並計算IC 50。測定結果見下表顯示化合物 1- 54對於激酶FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4的活性數據。活性利用IC 50表徵，其中“A”表示IC 50≤10 nM；“B”表示10＜IC 50≤100 nM；“C”表示100＜IC 50≤500 nM；“D”表示500＜IC 50≤2000 nM。
  分離酶抑制IC 50(nM)
樣品編號 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
1 B B C B
2 B B C C
3 B B B B
4 B C B B
5 B B C B
6 A A A A
7 B B B B
8 C B B C
9 C B B C
10 B B C B
11 B B C B
12 A A A A
13 B B B C
14 B B C B
15 A A A A
16 A A B B
17 A A A A
18 B A A A
19 A A A A
20 A A A A
21 A A A A
22 A A A A
23 A A A A
24 A A A A
25 A A A A
26 A A A A
27 A A A A
28 A A A A
29 A A A A
30 A A A A
32 A A A A
34 A A A A
36 A A A A
38 A A A A
39 A A A A
40 A A A A
41 A A A A
42 A A A A
43 A A A A
BGJ398 A A A B
Futibatinib A A A A
結論：本發明大部分化合物對FGFR1-4均有很強的抑制活性，抑制活性達至小於10nm，其中部分化合物對FGFR1-4的抑制活性達至小於1nm。
實施例 57 人肝癌細胞 Hep3B 存活試驗
人肝癌Hep3B細胞株來源於ATCC。細胞用McCoy's 5A培養基，另外加入胎牛血清 (10%FBS)。細胞在培養基中保持37°C、95%的濕度和5%的二氧化碳。實驗時將Hep3B細胞以每孔3500個細胞的密度鋪種於96孔板中，細胞懸液體積為每孔90μL，置於含5％CO 2的細胞培養箱中於37°C培養。次日，受試化合物終濃度為1μM (作為IC 50測試的起始濃度)，四倍遞減稀釋9個濃度，9個濃度分別為：1μM、2.5μM、0.625μM、0.156μM、0.039μM、0.0098μM、0.0024μM、0.0006μM和0.000015μM，混勻離心，將1PL化合物DMSO溶液加入細胞培養基中，同時以1M DMSO作為對照，每個化合物的各濃度均設三個平行副孔。之後將細胞置於37 °C培養箱,經連續72小時化合物處理後，向細胞培養基中 添加50μL CellTiter-Glo (Promega, Madison WI)，並確定各孔的相對發光單位(RLU)並計算細胞存活率和化合物活性(IC 50)，其中“A”表示IC 50≤10 nM；“B”表示10＜IC 50≤100 nM；“C”表示100＜IC 50≤500 nM；“D”表示500＜IC 50≤2000 nM。實施例化合物對Hep3B細胞抑制活性結果如下表2所示：
表2對Hep3B細胞增殖的抑制活性
樣品編號 IC 50(nM) 樣品編號 IC 50(nM)
20 A 34 A
22 A 36 A
24 A 38 A
26 A Pemigatinib B
28 A infigratinib B
30 A Futibatinib A
32 A    
實施例 58 人胃癌細胞和膀胱癌細胞增殖抑制活性評價
採用CellTiter-Glo＜TM＞活細胞檢測試劑盒，測定受試化合物對FGFR2基因擴增的人胃癌細胞(SNU-16)和FGFR3高表達及FGFR3-TACC3融合的人膀胱癌細胞(RT4)增殖的抑制作用。其中，RT4的培養基為添加終濃度為10％的胎牛血清、McCoy's 5A培養基。
試驗步驟：用胰酶消化已達到80％細胞融合的SNU-16和RT4細胞，離心重懸計數，用培養基分別製成3500和6000個細胞/mL的SNU-16、RT4細胞懸液，加入96孔細胞培養板(90μL/孔)，置於含5％CO 2的細胞培養箱中於37°C培養。細胞培養24小時後，參考化合物表及受試化合物A用DMSO溶解成濃度為30mM的母液。用SNU-16和RT4的培養基將稀釋好的化合物母液進行進一步稀釋，並將稀釋好的混合液分別轉移至相應的細胞板中，受試化合物終濃度為1μM (作為IC50測試的起始濃度)，四倍遞減稀釋9個濃度，9個濃度分別為：1μM、2.5μM、0.625μM、0.156μM、0.039μM、0.0098μM、0.0024μM、0.0006μM和0.000015μM，混勻離心，置於含5％CO 2的細胞培養箱中於37°C培養3天。取出96孔細胞培養板，加入CellTiterGlo(CTG，化學發光細胞活性檢測試劑盒)試劑(100μL/孔)，混勻離心，於室溫孵育10分鐘。輕輕震盪後在SpectraMax M5  Reader 上測定450nm波長處的吸光度，以650 nm 處吸光度作為參比(即450nm吸光度-650nm吸光度），計算抑制率。運用軟體Graphpad Prism 6 並採用計算公式 XY-analysis/Nonlinear regression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs. response-Variable slope(four parameters) 進行IC50曲線擬合併計算出IC 50值。
表2對SNU-16和RT4細胞增殖的抑制作用IC 50(nM)
樣品編號 SNU-16 RT4
28 0.025 1.3
38 ＜0.015 3.4
Pemigatinib 0.249 6.0
infigratinib 0.572 11.8
Futibatinib 0.022 12.6
Erdafinib ND 1.8
結論：化合物對受試的人胃癌細胞(SNU-16)、人膀胱癌細胞(RT4)和人肝癌Hep3B細胞的增殖均有很強抑制活性，部分化合物其抑制活性強於對照化合物Pemigatinib、infigratinib、Futibatinib和Erdafinib等。
實施例 59 hERG 鉀離子通道阻斷的測定
實驗方法概述如下： 細胞外液：140mM NaCl、3.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM D-glucose、10mM HEPES、1.25mM NaH 2PO 4、pH＝7.4。 電極內液：20mM KCl、115mM K-aspartate、1mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES、2mM Na2-ATP、pH＝7.2
細胞培養：採用了穩定表達hERG鉀通道的HEK293細胞系，hERG鉀通道細胞購於Creacell公司（貨號：A-0320）,在含有10%胎牛血清及0.8 mg/mL G418的DMEM培養基中培養，培養溫度為37℃，二氧化碳濃度為5%。除去舊培養基並用PBS洗一次，然後加入2mL TrypLE™ Express溶液，37℃ 孵育1min 左右。當細胞從皿底脫離，加入約5 mL 37℃預熱的完全培養基。將細胞懸液用吸管輕輕吹打使聚集的細胞分離。將細胞懸液轉移至無菌的離心管中，1000 rpm離心5 min收集細胞。擴增或維持培養，將細胞接種於10cm細胞培養皿，每個細胞培養皿接種細胞量為6105 cells（最終體積：10 mL）。為維持細胞的電生理活性，細胞密度必須不能超過80%。
全細胞膜片鉗記錄全細胞hERG鉀電流的電壓刺激方案如下：當形成全細胞封接後細胞膜電壓鉗制於-80 mV。鉗制電壓由-80 mV除極至-50 mV維持0.5 s（作為漏電流檢測），然後階躍至30 mV維持2.5 s，再迅速恢復至-50 mV維持4 s可以激發出hERG通道的尾電流。每隔10 s重複採集數據，觀察藥物對hERG尾電流的作用。以0.5 s的-50 mV刺激作為漏電流檢測。試驗數據由 Qpatch進行採集並儲存於連接的服務站中。
每個藥物濃度設定為兩次給藥，時間至少為5分鐘。測試化合物以及不含化合物的外液從低濃度到高濃度依次作用於細胞，每一個細胞在不含化合物的外液中檢測到的電流作為自己的對照組，獨立重複檢測兩個細胞。所有電生理試驗在24℃下進行。
首先將每一個藥物濃度作用後的電流和空白對照電流標準化（
Figure 02_image065
），然後計算每一個藥物濃度對應的抑制率
Figure 02_image067
。對每一個濃度計算平均數和標準誤，並用以下的方程計算每種化合物的半抑制濃度： Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))用以上方程對劑量依賴效應進行非線性擬合，其中C代表受試物濃度，IC 50為半抑制濃度，h代表希爾係數。曲線擬合以及IC 50的計算利用Graphpad軟體完成。
試驗結果表明受試物 28對hERG通道具有弱抑制或無抑制抑制作用；受試物 38對hERG通道具有中度抑制作用。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於請求項書。
無。
Figure 111102190-A0101-11-0001-1
無。

Claims (8)

  1. 一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
    Figure 03_image069
    (I)其中： 每個環B為苯環或者5-10元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個L 1獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-C 2-4烯基-、-C 2-4炔基-； 每個芳環Ar為6-10元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個R 1所取代； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、-NR 8CN、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    ； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，每個R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，每個R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、 -C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  2. 如請求項1所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IIa所示：
    Figure 03_image071
    (IIa) 其中： 每個X 1、X 2、X 3、X 4、X 5各自獨立地為CR 1或N，且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5中至少有一個為N； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個環B為苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、-NR 8CN、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    ； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，每個R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，每個R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、 -C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  3. 如請求項1所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IIf所示：
    Figure 03_image073
    (IIe) 其中： X 1，X 2，X 3可以獨立地選自N、CR 1； 每個R 1獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 2、-NR 2R 3、-C(O)NR 2R 3，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4、-NR 4R 5、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； 每個環B為苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 每個U獨立地選自-C 0-4烷基-、 -CR 6R 7-、 -C 1-2烷基(R 6)(OH)-、-C(O)-、-CR 6R 7O-、-OCR 6R 7-、-SCR 6R 7-、-CR 6R 7S-、-NR 6-、-NR 6C(O)-、-C(O)NR 6-、-NR 6C(O)NR 7-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 6S(O) 2-、-S(O) 2NR 6-； 每個Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中3-8元雜環烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺雜環基者雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； 每個Z獨立地選自氰基、-NR 8CN、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    ； 鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，每個R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； 每個R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，每個R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； 每個R 8獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； 每個G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) mR 10，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 12、 -OC(O)NR 12R 13、 -C(O)OR 12、 -C(O)NR 12R 13、 -C(O)R 12、-NR 12R 13、-NR 12C(O)R 13、-NR 12C(O)NR 13R 14、-S(O) mR 12或-NR 12S(O) mR 13的取代基所取代； 每個R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 11、R 12、R 13和R 14各自獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  4. 如請求項1所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式IIg所示：
    Figure 03_image017
    IIg 其中： 環Ar為5-10元雜芳環，其中上述的5-10元雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； 環B獨立地選自含有1-3個選自S，O，N和Se雜原子的5-14元雜芳環和5-14元芳環，上述的5-14元雜芳環和5-14元芳環被一個或多個G 2所取代； U獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 7R 8-、-C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 3所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 9CN、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a、R b和R c各自獨立地選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、D、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 5所取代； R 9獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 6所取代； G 1、G 2、G 3、G 4、G 5和G 6各自獨立選自D，氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、 -OC(O)NR 13R 14、 -C(O)OR 13、 -C(O)NR 13R 14、 -C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) mR 14的取代基所取代； R 7、R 8、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2； 其中，每個Ar選自在每次出現時獨立地選自
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
    每個Ar在每次出現時獨立地可選地被一個或多個G 1所取代； G 1各自獨立選自D，氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) mR 14的取代基所取代； R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  5. 如請求項1-4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，所述的化合物選自： 編號 化學名稱 1 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)嘧啶 2 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-溴嘧啶 3 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-氟嘧啶 4 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-三氟甲基嘧啶 5 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-氰基嘧啶 6 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 7 2-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 8 2-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3,4]辛烷-7-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 9 2-(6-丙烯醯基-6-氮雜螺[3,5]壬烷-2-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 10 2-(1-丙烯醯基呱啶-4-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 11 (S)-2-(1-丙烯醯基呱啶-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 12 (S)-2-(丁-2-炔醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 13 (S)-2-(丁-2-炔醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-溴嘧啶 14 (S)-2-(丁-2-炔醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-三氟甲基嘧啶 15 (R)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 16 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-胺基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基嘧啶 17 (S)-2-(1-丙烯醯胺基-3-吡咯烷基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 18 2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 19 (R)-2-(1-丙烯醯胺基-3-吡咯烷基)-4-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-5-胺甲醯基-6-氨基嘧啶 20 (S)-1-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 21 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基呱啶-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 22 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 23 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 24 (S)-1-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 25 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基呱啶-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 26 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 27 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 28 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 29 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 30 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 31 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 32 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡咯[2,3-d]噠嗪 33 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 34 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氟苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 35 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-3-(3,5-二甲氧基-2,6-二氯苯乙炔基)-4-氨基-7-羥基-1H-吡唑[2,3-d]噠嗪 36 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮 37 (S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮 38 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮 39 ((S)-1-(1-丁-2-炔醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮 40 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(N-甲基吲哚-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 41 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(苯並呋喃-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 42 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(N-甲基吲哚-3-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 43 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(萘-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮（化合物9） 44 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 45 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮 46 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 47 (S)-1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮 48 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡唑[3,4-d]噠嗪-7-酮 49 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-4-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯[3,4-d]噠嗪-7-酮 50 1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 51 1-(3-(8-氨基-1-(7-甲氧基-5-甲苯並[b]噻吩-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 52 2-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-4-氨基-6-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1H-嘧啶-6-甲醯胺 53 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-5-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 54 (S)-2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-6-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1H-嘧啶-6-甲醯胺 55 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-(7-甲氧基-5-甲基苯並[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
    或其前藥、穩定同位素衍生物、可藥用的鹽、溶劑化物、異構體及其混合和形式。
  6. 一種藥物組合物，包含請求項1-4中任一項所述的化合物或其前藥、穩定同位素衍生物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或異構體，以及藥學上可接受的載體。
  7. 如請求項1-4中任一項所述的化合物或其前藥、穩定同位素衍生物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或異構體在製備用來治療FGFR介導的疾病的藥物中的用途。
  8. 如請求項6所述的用途，其中所述FGFR介導的疾病為非小細胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、胃癌、多發性骨髓瘤、肝癌、膽管癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、膠質瘤、以及橫紋肌肉瘤中的一種或多種。
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