TWI753946B - 具有ｇｌｐ-１受體促效作用的吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供吲哚環與吡唑并吡啶骨架經由取代基而鍵結之具式(I)表示之基本骨架之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物。又，提供含有它們作為有效成分之胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑。

Description

具有GLP-1受體促效作用的吡唑并吡啶衍生物
本發明係關於作為GLP-1受體促效劑而具有和GLP-1同樣的作用之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物。又，係關於含有它們作為有效成分之胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑。
類升糖素胜肽-1(GLP-1：glucagon-like peptide-1)，係營養素通過消化道時從小腸之L細胞分泌的腸促胰島素(incretin)，已知憑藉GLP-1受體而呈現葡萄糖依賴性的胰島素分泌促進、升糖素分泌抑制、胃排出延遲、攝食抑制等多樣化的作用。GLP-1類似物已實用化作為糖尿病治療藥，呈強力的HbA1c降低作用、體重降低作用，故被視為最有效的糖尿病治療藥之一，但它們皆需要侵入性的皮下投予。所以，期待可以創製出能非侵入性投予的GLP-1受體促效劑。例如已有人嘗試使用了吸收促進劑(N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉：SNAC)之GLP-1類似物：Semaglutide之經口投予時之生體利用率之提高(專利文獻1)、低分子GLP-1受體促效劑之創製(專利文獻2及3)，但針對包括活性、代謝安定性及生體利用率等作為醫藥品之特性仍需更為改善。
就2-[(2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)羰 基]-1H-吲哚(2-[(2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-yl)carbonyl]-1H-indol)而言，化學庫(chemical library)用之下列2種化合物為已知。
Figure 106132936-A0305-02-0004-1
而且在專利文獻4記載下列吡唑并吡啶衍生物作為對於預防、治療由於鞭毛蟲(blastocrithidia)等真核生物：錐體蟲科(Trypanosomatidae)之寄生引起之睡眠障礙(sleeping sickness)、利什曼病(leishmaniasis)等有用的化合物。
Figure 106132936-A0305-02-0004-2
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/080471號
[專利文獻2]國際公開第2009/111700號
[專利文獻3]國際公開第2010/114824號
[專利文獻4]國際公開第2016/038045號
本發明欲解決之課題，在於提供作為GLP-1受體促效劑而有和GLP-1胜肽同樣的作用且可非侵入性的投予且活性、代謝安定性及生體利用率改善的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物，又，提供含有它們作為有效成分之胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑。
本案發明人等為了解決此課題而努力研究，發現到吲哚環與吡唑并吡啶骨架經由取代基而鍵結之以式(I)表示之化合物，作為GLP-1受體促效劑而和GLP-1胜肽有同樣的作用，乃完成本發明。
亦即，本發明之一態樣中提供以下之發明。
[1]一種化合物、其鹽、或它們中的任一者之溶劑合物，該化合物以式(I)表示，
Figure 106132936-A0305-02-0005-3
[式中，X表示-N=或-CRa=；Ra選自於氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基；Y選自-C(=O)-、-CHR-、及-S(=O)2-；R表示氫原子或C1-6烷基；Q1表示C6-10芳基或5~10員之雜芳基，在此，C6-10芳基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6 烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基獨立選擇之1~5個取代基取代；Q2表示3~12員之雜環基或5~10員之雜芳基，在此，3~12員之雜環基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、C1-6烷氧基、及-NRQaRQb獨立選擇之1~3個取代基取代，再者，也可2個C1-6烷基與它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8碳環；RQa及RQb獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基；R1、R2、及R3各自獨立地選自氫原子及C1-6烷基(在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、C1-6烷氧基、及羥基獨立選擇之1個以上之取代基取代)；R4、R5、及R6各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基；R7及R8獨立地表示氫原子或C1-6烷基，在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子及C3-15環烷基獨立選擇之1個以上之取代基取代，或也可R7與R8與它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-15環烷環，或R7與R8成為一體而形成之C3-15環烷環也可經1~3個C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NR7aR7b、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，R7a及R7b獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基；n1表示0~3之整數；n2表示0~5之整數；R9選自於式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)：
Figure 106132936-A0305-02-0007-4
 -CO2R9f、及-C(=O)-NR9gR9h所表示之基；R9a、R9b、R9c、R9d、及R9g各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代)、及(C1-6烷基)羰基，R9e表示氫原子、或也可經1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基，R9f表示氫原子或C1-6烷基，R9h表示氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基、氰基、或-S(=O)n3-R9i；n3表示0~2之整數，R9i表示C1-6烷基；Z1選自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、及(IIIe)：
Figure 106132936-A0305-02-0007-5
表示之基；Rza選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，Rzb及Rzc獨立地表示氫原子或C1-6烷基，n4表示1~3之整數，n5及n6獨立地表示0~10之整數(＊代表與吡唑并吡啶骨架之鍵結部位，＊＊代表與Z2之鍵結部位)；Z2選自C1-6烷基、C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基，在此，C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基也可經從A群獨立選擇之1~5個取代基取代：A群：a)側氧基、 b)鹵素原子、c)氰基、d)-NRzdRze；在此，Rzd及Rze各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、e)-C(=O)-NRzfRzg；在此，Rzf及Rzg各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、f)-S(=O)n7-Rzh；在此，n7表示0~2之整數，Rzh表示氫原子或C1-6烷基、g)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NRziRzj、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzi及Rzj獨立地表示氫原子或C1-6烷基，3~12員之雜環基也可經從羥基、C1-6烷基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代、h)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、i)3~12員之雜環基；在此，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代、j)C6-10芳基；在此，C6-10芳基也可經1個以上之(C1-6烷基)羰基取代、及k)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRzkRz1、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzk及Rz1獨立地選自氫原子、 C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代]。
[2]如[1]之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，Q1為苯基或吡啶基，在此，苯基及吡啶基經從鹵素原子及C1-6烷基獨立選擇之1~4個取代基取代。
[3]如[1]或[2]之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，R7及R8皆為氫原子；或R7及R8皆為C1-6烷基；或R7為氫原子且R8為C1-6烷基；或R7及R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環，在此，形成之C3-8環烷基也可經1~2個C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基也可經從羥基、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代。
[4]如[1]~[3]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，Z2選自C1-6烷基、C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基，在此，C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基也可經從B群獨立選擇之1~4個取代基取代：B群：a)側氧基、b)鹵素原子、c)-NRzd1Rze1；在此，Rzd1及Rze1獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上取代基取代、d)-S(=O)n7-Rzh1；在此，n7表示0~2之整數，Rzh1表示C1-6烷基、 e)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NRziRzj、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzi及Rzj獨立地表示氫原子或C1-6烷基，3~12員之雜環基也可經從羥基、C1-6烷基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代、f)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經1個以上之羥基取代、g)3~12員之雜環基；在此，3~12員之雜環基也可經1個以上之(C1-6烷基)羰基取代，及h)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從C1-6烷基、及-NRzk1Rz11獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzk1及Rz11獨立地選自氫原子及C1-6烷基。
[5]如[1]~[4]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，Y為-C(=O)-。
[6]如[1]~[5]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，R1為氫原子。
[7]如[1]~[6]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，n1及n2皆為0。
[8]如[1]~[7]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，R9以式(IIb)表示
Figure 106132936-A0305-02-0010-6
[9]如[1]~[8]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，X為-N=、-CH=、或-CF=。
[10]如[1]~[9]任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物，其中，Z1以式(IIIa)表示
Figure 106132936-A0305-02-0011-7
 ＊代表和吡唑并吡啶骨架之鍵結部位，＊＊代表和Z2之鍵結部位。
[11]一種醫藥組合物，含有如[1]~[10]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物作為有效成分。
[12]一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、胰島素依賴性糖尿病(第1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥胖症、高血壓症、脂質異常症、動脈硬化症、冠狀動脈性心疾病、腦梗塞、非醇性脂肪性肝炎、帕金森氏病、或認知症之預防劑或治療劑，含有如[1]~[10]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物作為有效成分。在此，認知症，可列舉例如：阿茲海默症。
[13]一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑，含有如[1]~[10]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物作為有效成分。
[14]一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、胰島素依賴性糖尿病(第1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥胖症、高血壓症、脂質異常症、動脈硬化症、 冠狀動脈性心疾病、腦梗塞、非醇性脂肪性肝炎、帕金森氏病、或認知症之預防或治療方法，包括將如[1]~[10]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物之有效量對於對象投予之步驟。在此，認知症，例如：阿茲海默症病。
[15]一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防或治療方法，包括將如[1]~[10]中任一項之化合物、其鹽、或它們中任一者之溶劑合物之有效量對於對象投予之步驟。
本發明之化合物、其鹽、或它們的溶劑合物，作為GLP-1受體促效劑而和GLP-1胜肽有同樣的作用，係可期待有經口之充分的生體可用率、提供非胜肽性之胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑。
第1圖顯示實施例163獲得之化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160a)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第2圖顯示實施例163獲得之化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160b)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第3圖顯示實施例163獲得之實施例化合物66之結晶(樣本161a)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第4圖顯示實施例163獲得之實施例化合物66之結晶(樣本161b)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第5圖顯示實施例163獲得之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162a)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第6圖顯示實施例163獲得之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162b)之粉末X射線繞射測定之結果。縱軸為繞射強度，橫軸為繞射角2θ(°)。
第7圖顯示實施例164獲得之化合物1之鈉鹽水合物結晶之熱重量測定‧示差熱分析之結果。橫軸為溫度(℃)，右縱軸為熱重量測定中之樣本之重量變化(%)。左縱軸表示在示差熱分析觀測到的熱流。
第8圖顯示實施例164獲得之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶之熱重量測定‧示差熱分析之結果。橫軸為溫度(℃)，右縱軸為在熱重量測定之樣本之重量變化(%)。左縱軸表示在示差熱分析觀測到的熱流。
第9圖顯示實施例化合物67及Exenatide對於雄食蟹獼猴(Macaca fascicularis)之葡萄糖靜脈內投予後之胰島素分泌之影響。胰島素曲線下面積以平均值±標準誤差(n=6)代表。各藥劑以交叉法(crossover method)投予。＊係P<0.025，＊＊係P<0.005，代表相對於溶劑群為顯著(Williams檢定)。各藥物濃度代表實測之血漿中藥物濃度之平均值。
第10圖顯示實施例化合物67及Exenatide對於雄食蟹獼 猴之葡萄糖靜脈內投予後之血漿葡萄糖值之影響。血漿葡萄糖曲線下面積以平均值±標準誤差(n=6)表示。各藥劑以交叉法(crossover method)投予。＊係P<0.025，＊＊係P<0.005，代表相對於溶劑群為顯著(Williams檢定)。各藥物濃度代表實測之血漿中藥物濃度之平均值。
第11圖顯示實施例化合物67及Exenatide對於雄食蟹獼猴之攝餌量之影響。攝餌量以平均值±標準偏差(n=6)表示。各藥劑以交叉法(crossover method)投予。＊係P<0.025，＊＊係P<0.005，代表相對於溶劑群為顯著(Williams檢定)。
第12圖顯示對於食蟹獼猴經口投予本物質時之血漿中藥物濃度變化。血漿中濃度及各用量皆代表n=2之平均值。
以下針對本發明進一步進行非限定性地說明。
定義
本發明中，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明中，鹵素原子成為芳基等的取代基時(例如：式(I)中之X為-CRa=時之Ra)，較佳的鹵素原子可列舉氟原子及氯原子。本發明中，鹵素原子成為烷基等的取代基時(例如：式(I)中之Q1之C6-10芳基或5~10員之雜芳基經C1-6烷基取代時其進一步的取代基)，較佳的鹵素原子可列舉氟原子及氯原子。具有鹵素原子作為取代基之C1-6烷基之具體例可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、五氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、七氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3-二氯丙基、1-氟-3-溴丙基、4-溴丁基、3,3,3,4,4-五氟丁基、 4,4-二氯丁基、5-碘戊基、5,5-二氟戊基、6-氯己基、6,6,6-三氟己基等。
本發明中，「C1-6烷基」係指碳數1~6之直鏈狀及分支鏈狀之烷基。可列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丙基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、2-乙基丁基等。
本發明中，「C1-6烷氧基」係指C1-6烷基-O-基，在此，C1-6烷基如前已定義之含意。可列舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、1-甲基丙氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、2-乙基丁氧基等。
本發明中，「(C1-6烷基)羰基」係指(C1-6烷基)-C(O)-基，在此，C1-6烷基如前已定義之含意。可列舉例如：甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基(丙醯基)、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、1-甲基丙基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、4-甲基戊基羰基、2-乙基丁基羰基等。
本發明中，「C6-10芳基」係指芳香族性碳環基，除了有芳香族性之部分以外也可以有非芳香族性之部分。環可為單環族、或也可為苯環或單環族芳基環縮合而得之2環族芳基。可列舉例如：苯基、1-萘基、2-萘基、薁基(azulenyl)、異
Figure 106132936-A0305-02-0016-58
基(isochromanyl)、2,4-二氫-1H-異喹啉-3-基、1,3-二氫苯并咪唑-2-基等，較佳為可列舉苯基。
本發明中，「雜芳基」，係指在構成環之原子中含有1或複數個選自氮原子、氧原子、及硫原子中之雜原子之芳香族性之5~10員之環狀基，除了有芳香族性之部分以外也可以有非芳香族性之部分。環可為單環族、或也可為苯環或與單環族雜芳基環縮合而得的2環族雜芳基。可列舉例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
Figure 106132936-A0305-02-0016-59
唑基、異
Figure 106132936-A0305-02-0016-60
唑基、
Figure 106132936-A0305-02-0016-61
二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 106132936-A0305-02-0016-62
基、吡
Figure 106132936-A0305-02-0016-63
基、三
Figure 106132936-A0305-02-0016-64
基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure 106132936-A0305-02-0016-65
唑基、苯并
Figure 106132936-A0305-02-0016-66
二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 106132936-A0305-02-0016-67
啉基、喹唑啉基、喹
Figure 106132936-A0305-02-0016-68
啉基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、吲
Figure 106132936-A0305-02-0016-69
基、咪唑并吡啶基、苯并異
Figure 106132936-A0305-02-0016-70
唑基、苯并異噻唑基等。
本發明中，「雜環基」係指含有1或複數個選自氮原子、氧原子、及硫原子中之雜原子之非芳香族性之環狀基，可為完全飽和或部分不飽和。環可為3~12員，較佳為3~10員之單環族、或2環族或螺環族亦可。可列舉例如：環氧丙烷基、三亞甲亞胺基(azetidinyl)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌
Figure 106132936-A0305-02-0016-71
基、哌啶基、
Figure 106132936-A0305-02-0016-72
啉基、硫
Figure 106132936-A0305-02-0016-73
啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚基、
Figure 106132936-A0305-02-0016-74
唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、硫化環戊烷基(thianyl)、氧 雜環己烷基(oxanyl)、氧硫
Figure 106132936-A0305-02-0017-75
基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫吲哚啉基、
Figure 106132936-A0305-02-0017-76
啶基(quinuclidinyl)、氮
Figure 106132936-A0305-02-0017-77
基(azepanyl)、托烷基(tropanyl)等。
本發明中，「C3-15環烷基」，係從碳數為3~15之環狀之飽和脂肪族烴除去任意1個氫原子而衍生的1價基。又，「C3-8環烷基」為碳數3~8之環烷基。可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。又，「C3-6環烷基」係碳數3~6之環烷基。2個基一起形成C3-15環烷環時，該基成為2價基。可列舉例如：環丙烷-1,1-二基、環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基、環庚烷-1,1-二基、環辛烷-1,1-二基等。
2個碳原子上之基成為一體而形成C3-8碳環時，該環形成縮合環。可列舉例如：2個碳原子之間利用-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-連結之環結構等。
又，環烷環、碳環、環烷基之環狀烴，亦可為交聯環。C3-15環烷基中之交聯環，可列舉例如：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[5.2.0]壬烷、雙環[4.3.2]十一烷、三環[2.2.1.02,6]庚烷、三環[4.3.1.12,5]十一烷、三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)、三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-亞基(2-亞金剛烷基(2-adamantylidene))、五環[4.2.0.02,5.03，8.04，7]辛烷(立方烷(cubane))等，由交聯環構成之C3-15環烷基，可列舉例如：雙環[1.1.0]丁基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[5.2.0]壬基、雙環[4.3.2]十一基、三環[2.2.1.02,6]庚基、三環[4.3.1.12,5]十一基、金剛烷 基、2-亞金剛烷基、立方烷基等。
本發明提供式(I)表示之化合物、其鹽、或它們任一者之溶劑合物。
Figure 106132936-A0305-02-0018-8
X表示-N=或-CRa=；Ra選自於氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基。X較佳為-N=、-CH=、或-CF=，更佳為-CH=。
Y選自於-C(=O)-、-CHR-、及-S(=O)2-；R表示氫原子或C1-6烷基。
Q1表示C6-10芳基或5~10員之雜芳基，在此，C6-10芳基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基獨立選擇之1~5個取代基取代。Q1較佳為苯基或吡啶基，在此，苯基或吡啶基經從鹵素原子及C1-6烷基獨立選擇之1~4個取代基取代。更佳為Q1，係經從鹵素原子及C1-6烷基獨立選擇之2~3個取代基取代之苯基。
Q2表示3~12員之雜環基或5~10員之雜芳基，在此，3~12員之雜環基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、C1-6烷氧基、及-NRQaRQb獨立選擇之1~3個取代基取代，再者， 亦可2個C1-6烷基和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8碳環；RQa及RQb獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基。較佳為Q2，係i)表示6員之雜環基，在此，6員之雜環基亦可經1個以上之C1-6烷基取代，再者，亦可2個C1-6烷基與它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8碳環，或係ii)表示5~6員之雜芳基，且在此，5~6員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及-NRQcRQd獨立選擇之1~3個取代基取代；RQc及RQd獨立地選自氫原子及C1-6烷基。又，較佳為Q2代表5~6員之雜環基或雜芳基，在此，5~6員之雜環基及5~6員之雜芳基也可經1~3個C1-6烷基取代。
R1、R2、及R3各自獨立地選自氫原子及C1-6烷基(在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、C1-6烷氧基、及羥基獨立選擇之1個以上之取代基取代)。較佳的R1、R2、及R3之組合選自：皆為氫原子；R1為氫原子、R2為氫原子、R3為C1-6烷基；及R1為氫原子、R2為C1-6烷基、R3為C1-6烷基。
R4、R5、及R6各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基。R4、R5、及R6各自獨立地為氫原子或氟原子較佳。更佳為R4、R5、及R6之組合皆為氫原子；或R4為氫原子、R5為氫原子、R6為氟原子。
R7及R8獨立地代表氫原子或C1-6烷基，在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子及C3-15環烷基獨立選擇之1個以上之取代基取代，再者，也可R7與R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-15環烷環，或R7與R8成為一體而形成之C3-15環烷環亦可經1~3個C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基也可經從 鹵素原子、羥基、-NR7aR7b、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，R7a及R7b獨立地從氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基選擇。R7及R8較佳為和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環，在此，形成之C3-8環烷基亦可經1個以上之C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基亦可經1個以上之羥基取代。又，C3-8環烷基宜為C3-6環烷基較佳。佳之C3-6環烷基，可列舉例如：環戊基。
n1表示0~3之整數；n2表示0~5之整數。n1及n2各為0~2較佳，0~1更佳，0又更佳。又，n1及n2之組合宜為0及0、0及1、0及2、1及0、1及1、2及0較佳，0及0、0及1、1及0、2及0更佳，0及0又更佳。
R9係從式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)：
Figure 106132936-A0305-02-0020-9
 -CO2R9f、及-C(=O)-NR9gR9h所表示之基中選擇；R9a、R9b、R9c、R9d、及R9g各自獨立地從氫原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經從鹵素原子及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代)、及(C1-6烷基)羰基選擇，R9e表示氫原子、或亦可經從鹵素原子獨立選擇之1個以上之取代基取代之C1-6烷基，R9f表示氫原子或C1-6烷基，R9h表示氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基、氰基、或-S(=O)n3-R9i；n3表示0~2之整數，R9i表示C1-6烷基。
Z1係從式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、及(IIIe)：
Figure 106132936-A0305-02-0021-10
表示之基中選擇；Rza係選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，Rzb及Rzc獨立地表示氫原子或C1-6烷基，n4表示1~3之整數，n5及n6獨立地表示0~10之整數。
＊表示與吡唑并吡啶骨架之鍵結部位，＊＊表示與Z2之鍵結部位。
Z2係從C1-6烷基、C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基選擇，在此，C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基也可經從A群獨立選擇之1~5個取代基取代。
A群：a)側氧基、b)鹵素原子、c)氰基、d)-NRzdRze；在此，Rzd及Rze各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、e)-C(=O)-NRzfRzg；在此，Rzf及Rzg各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、 f)-S(=O)n7-Rzh；在此，n7表示0~2之整數，Rzh表示氫原子或C1-6烷基、g)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NRziRzj、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzi及Rzj獨立地表示氫原子或C1-6烷基，3~12員之雜環基也可經從羥基、C1-6烷基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代、h)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、i)3~12員之雜環基；在此，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代、j)C6-10芳基；在此，C6-10芳基也可經1個以上之(C1-6烷基)羰基取代、及k)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRzkRz1、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzk及Rz1獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代。Rzd、Rze、Rzf及Rzg中之C1-6烷基經羥基取代時，C1-6烷基較佳為C2-6烷基，又更佳為C2-4烷基。
C1-6烷氧基經1個以上之羥基取代時，C1-6烷基較佳為C2-6烷基，又更佳為C2-4烷基。
較佳為Z2係選自於i)亦可經1個以上之-NRzdRze取代之C3-15環烷基、ii)亦可經從C群獨立選擇之1~3個取代基取代 之C6-10芳基、及iii)亦可經從D群獨立選擇之1~3個取代基取代之5~10員之雜芳基。
更佳為Z2選自於i)亦可經從C群獨立選擇之1~3個取代基取代之C6-10芳基、及ii)亦可經從D群獨立選擇之1~3個取代基取代之5~10員之雜芳基。
C群：a)鹵素原子、b)-NRzd2Rze2；在此，Rzd2及Rze2獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經1個以上之C1-6烷氧基取代、c)-S(=O)n7-Rzh1；在此，n7表示0~2之整數，Rzh1表示C1-6烷基、d)C1-6烷基、e)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經1個以上之羥基取代、f)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從-NRzk1Rz11獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzk1及Rz11獨立地從氫原子及C1-6烷基選擇。
D群：a)側氧基、b)鹵素原子、c)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，3~12員之雜環基也可經1個以上之C1-6烷基 取代、及d)3~12員之雜環基。
就本發明之式(I)表示之化合物而言，Z1係式(IIIa)表示之基，Y係以-C(=O)-表示，R9為式(IIb)表示之基，R9b為氫原子，R7與R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成經1~3個C1-6烷基取代之C3-15環烷環，且該1~3個C1-6烷基無取代較佳。
然後，依以下的方法群說明以式(I)表示之化合物、其鹽、或它們的溶劑合物之製造方法之例。
式(I)表示之化合物、其鹽、或它們的溶劑合物，可經過i)一般製法A1或一般製法A2、ii)一般製法B、及iii)一般製法C製造。本製法，係製造式(I)表示之化合物中之Z1為式(IIIa)表示之基，Y以-C(=O)-表示，R9以式(IIb)表示之基，R9b為氫原子時之例，亦即，式(Ia)表示之化合物之佳製法之一例。
又，係R7與R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成經1~3個C1-6烷基取代之C3-15環烷環時，該1~3個C1-6烷基為無取代時之佳製法一例。
又，某步驟之起始物質或目的物在此步驟之反應條件下接受到不欲之化學變換時，可藉由可列舉例如官能基之保護及去保護，而獲得該步驟之目的物。針對保護基之選擇、及保護及去保護的方法之選擇，可參照可列舉例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York(2007)。針對官能基之保護及去保護之一部分，也記載在以下之方法中。
<一般製法A1>
可利用以下之方法表示之一般製法A1合成化合物f。
Figure 106132936-A0305-02-0025-11
式中，P2表示氫原子或C1-6烷基，P1a表示胺基之保護基，P3a及P3b獨立地表示C1-6烷基，或亦可P3a及P3b和它們所鍵結之氧原子及氧原子所鍵結之碳原子成為一體而形成5~7員之1,3-二氧雜環烷環，Y1表示氰基或-CO-OP2，Y2表示=O或=NH，X1表示脫離基。
胺基之保護基，可列舉例如：甲醯基、(C1-6烷基)羰基(乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等)、胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧 基羰基、異丙氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等)、取代矽基(三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等)、芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基等)、烯丙基、芳烷基。
脫離基，可列舉例如：鹵素原子、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。
步驟A1-1a：
可藉由使化合物a與鹼反應而獲得化合物a1。
鹼可列舉氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等金屬醇鹽等，較佳為第三丁醇鉀等金屬醇鹽。
溶劑可以列舉四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0026-78
烷等醚系溶劑，較佳為THF。
反應溫度通常為-30℃~30℃，較佳為-10℃~10℃。
反應時間通常為15分鐘~5小時，較佳為30分鐘~3小時。
化合物a1可單離，也可不單離而用在步驟A1-1b。
化合物a可由Aldlab Chemicals,LLC、東京化成工業等購買市售品。又，亦可參考Bioorganic Medicinal Chemistry,1999,7,795-809、CN 103086955進行合成。
又，化合物a1可藉由和反應使用之鹼之接觸，而以鉀鹽等鹼金屬鹽的形式獲得，如此的鹽也可用在下一步驟。
步驟A1-1b：
化合物a1可藉由與化合物a2反應而得到化合物b。此反應宜於酸存在下進行較佳。
酸，可列舉例如：鹽酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等酸、吡啶鹽酸鹽等弱鹼與強酸之鹽。
溶劑可列舉烴系溶劑(己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇等)。又，系統中存在水亦可。
反應溫度通常為40℃~200℃，較佳為60℃~150℃。
反應時間通常為6分鐘~30小時，較佳為30分鐘~3小時。
化合物a2，可從Alfa Aesar等以加成了氯化氫之鹽的形式購買市售品。也可以參考Synlett，2011,17,2555-2558將聯胺部分經第三丁氧基羰基保護之化合物a2以甲磺酸等酸進行去保護後使用。又，也可參考Journal of Medicinal Chemistry 2003,46,1546-1553，以化合物：Q1-NH2作為起始原料而合成。
步驟A1-2：
可藉由使化合物b於鹼存在下和化合物b1或化合物b2反應以獲得化合物c。
鹼可列舉三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0027-79
啉、二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、含氮芳香族化合物(吡啶、二甲胺基吡啶、甲基吡啶、(2,6-)二甲基吡啶、吡
Figure 106132936-A0305-02-0027-80
、嗒
Figure 106132936-A0305-02-0027-81
等)、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等金屬醇鹽等。使用化合物b2時，較佳為第三丁醇鉀等金屬醇鹽。
溶劑可使用甲醇、乙醇等醇系溶劑；THF、二***等醚系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；乙腈、苯并腈、苯乙腈等腈系溶劑；N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF等醯胺系溶劑等，較佳為DMA等醯胺系溶劑。
反應溫度通常為-50℃~70℃，較佳為-30℃~50℃。
反應時間通常為15分鐘~72小時，較佳為1小時~30小時。
化合物b1可從Enamine LTD.等購買市售品。又，也可參考WO2006/048727，使化合物：H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)與光氣或三光氣反應以合成。化合物b2也可以從UkrOrgSyntez Ltd.等購買市售品。又，也可參考WO99/50262，使化合物：H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)與CDI等二異氰酸酯反應而合成。
步驟A1-3：
可藉由使化合物c與酸反應以獲得化合物d。
酸，可列舉例如：無機酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、羧酸(甲酸(FA)、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、葡萄糖酸、杏仁酸(mandelic acid)、苯甲酸、水楊酸、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、酒石酸、丙酸、戊二酸等)。
溶劑可列舉醚系溶劑(醚、四氫呋喃、二
Figure 106132936-A0305-02-0028-82
烷、二甲氧基乙烷、環戊基甲醚等)、芳香族烴系溶劑(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)、脂肪族烴系溶劑(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、戊醇、己醇、環丙醇、環丁醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇等)、乙酸酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、乙腈、及它們的混合溶劑，較佳為四氫呋喃等醚系溶劑。
反應溫度通常為0℃~100℃，較佳為10℃~80℃。
反應時間通常為10分鐘~20小時，較佳為30分鐘~5小時。
步驟A1-4：
a)Z2為C1-6烷基、C3-15環烷基及3~12員之雜環基時，可藉由使化合物d於鹼存在下與化合物d1反應，以獲得化合物e。
鹼可列舉氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等金屬醇鹽；丁基鋰、乙基鋰等烷基金屬等。
溶劑可列舉醚系溶劑(醚、四氫呋喃、二
Figure 106132936-A0305-02-0029-83
烷、二甲氧基乙烷、環戊基甲醚等)、芳香族烴系溶劑(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)、脂肪族烴系溶劑(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)，較佳為N,N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑。
反應溫度通常為0℃~150℃，較佳為20℃~120℃。
反應時間通常為15分鐘~24小時，較佳為30分鐘~5小時。
b)Z2為C6-10芳基及5~10員之雜芳基時，可藉由使化合物d於鹼、銅觸媒及配位體存在下與化合物d1反應，以獲得化合物e。
鹼可列舉弱鹼性無機鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫等)、有機鹼(三乙胺、吡啶、四丁基氟化銨等)，較佳為碳酸鉀等弱鹼性無機鹽。
銅觸媒可列舉碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(I)等)，較佳為碘化銅(I)。
配位體可列舉啡啉、喹啉-8-酚、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、反式環己烷-1,2-二 胺、反式N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺等二胺等，較佳為反式N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺。
溶劑可列舉醚系溶劑(醚、四氫呋喃、二
Figure 106132936-A0305-02-0030-84
烷、二甲氧基乙烷、環戊基甲醚等)、芳香族烴系溶劑(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)、脂肪族烴系溶劑(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等)、醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、戊醇、己醇、環丙醇、環丁醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇等)、乙酸酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、乙腈，較佳為N-甲基吡咯烷酮等醯胺系溶劑。
反應溫度通常為30℃~200℃，較佳為60℃~160℃。
反應時間通常為1小時~15小時，較佳為3小時~9時間。
步驟A1-5：
可藉由將化合物e予以去保護以獲得化合物f。
保護基P1a為第三丁氧基羰基等C1-6烷氧基羰基時，宜使用酸進行去保護較佳。
酸，可列舉例如：無機酸(氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、羧酸(甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、葡萄糖酸、杏仁酸、苯甲酸、水楊酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)。
溶劑可列舉醚系溶劑(四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二***、第三丁基甲醚、二異丙醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧 基乙烷等)、烴系溶劑(己烷、庚烷、苯、甲苯等)醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)、及鹵素系溶劑(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，較佳為N-甲基吡咯烷酮等醯胺系溶劑。
反應溫度通常為0℃~200℃，較佳為10℃~120℃。
反應時間通常為30分鐘~10小時，較佳為1小時~6小時。
又，化合物f可和反應使用之酸以鹽之形式獲得，如此的鹽也可供下一步驟使用。
<一般製法A2>
Z2為經-NRzdRze取代之C3-15環烷基等體積大的基時，依以下之方法表示之一般製法A2亦可合成相當於化合物f之化合物p。
Figure 106132936-A0305-02-0031-12
式中，Z2a表示無取代之C3-15環烷基或3~12員之雜環基。
P1a及P2a表示胺基之保護基，X2、X3、X4及X5各自獨立地表示脫離基，R10a及R10b獨立地表示C1-6烷基，或也可R10a及R10b和它們所鍵結之氧原子及氧原子所鍵結之碳原子成為一體而形成5~7員之1,3-二氧雜環烷環。
胺基之保護基，可列舉例如：甲醯基、(C1-6烷基)羰基(乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等)、胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等)、取代矽基(三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等)、芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基等)、烯丙基、芳烷基等。
脫離基，可列舉例如：鹵素原子、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。
步驟A2-1：
可藉由使化合物g於鹼存在下和疊氮化物反應以獲得化合物h。
鹼，可列舉例如：三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0032-85
啉、二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)。
疊氮化物可列舉疊氮化鈉等金屬疊氮化物、三甲基矽基疊氮化物、二苯基磷酸基疊氮化物，較佳為二苯基磷酸基疊氮化物。
溶劑可列舉醚系溶劑(四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二***、第三丁基甲醚、二異丙醚、環戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷等)、 烴系溶劑(己烷、庚烷、苯、甲苯等)、及醯胺系溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)，較佳為甲苯等烴系溶劑。
反應溫度通常為0℃~150℃，較佳為10℃~100℃。
反應時間通常為1小時~10小時，較佳為2小時~6小時。
化合物g記載於可列舉例如：Journal of the American Chemical Society,2016,138,1698-1708、WO2009/152133等。又，也可從Enamine Ltd.等購買市售品。
步驟A2-2：
可藉由使步驟A1-1b獲得之化合物b於鹼存在下和化合物h反應以獲得化合物i。
鹼，可列舉例如：三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0033-86
啉、二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、含氮芳香族化合物(吡啶、二甲胺基吡啶、甲基吡啶、(2,6-)二甲基吡啶、吡
Figure 106132936-A0305-02-0033-87
、嗒
Figure 106132936-A0305-02-0033-88
等)。
溶劑可列舉四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0033-89
烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、苯、甲苯等烴系溶劑。又，也可使用吡啶等鹼作為溶劑。
反應溫度通常為0℃~60℃，較佳為5℃~45℃。
反應時間通常為30分鐘~50小時，較佳為2小時~10小時。
步驟A2-3：
可藉由使化合物i於鹼存在下和化合物i1或化合物i2反應以獲得化合物j。
鹼，可列舉例如弱鹼性無機鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、金屬氫化物(氫化鈉、氫化鉀等)等，較佳為碳酸銫等弱鹼性無機鹽。
化合物i1，可列舉例如：1,2-二氯-1-甲氧基乙烷、1,2-二氯-1-乙氧基乙烷、1,2-二氯-1-異丙氧基乙烷、1,2-二氯-1-第三丁氧基乙烷等，較佳為1,2-二氯-1-乙氧基乙烷。化合物i1可從東京化成工業、FCH Group等購買市售品。
化合物i2，可列舉例如：2-氯-1,1-二甲氧基乙烷、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-溴-1,1-乙氧基乙烷等。化合物i2可從東京化成工業等購買市售品。
溶劑可列舉甲醇、乙醇等醇系溶劑；THF、二***等醚系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；乙腈、苯并腈、苯乙腈等腈系溶劑；N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF等醯胺系溶劑，較佳為DMA等醯胺系溶劑。
反應溫度通常為0℃~60℃，較佳為20℃~45℃。
反應時間通常為1小時~72小時，較佳為12分鐘~35小時。
步驟A2-4：
可藉由使化合物j與酸反應以獲得化合物k。
酸，可列舉例如：無機酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、羧酸(甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、葡萄糖酸、杏仁酸、苯甲酸、水楊酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)，較佳為甲磺酸等磺酸。
溶劑可列舉四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0034-90
烷等醚系溶劑，較佳為THF。
反應溫度通常為0℃~100℃，較佳為20℃~80℃。
反應時間通常為15分鐘~6小時，較佳為30分鐘~3小時。
步驟A2-5：
可藉由使化合物k於鹼存在下與化合物k1反應以獲得化合物l。
化合物k1，可列舉例如：碘化甲烷等鹵化C1-6烷、乙醯氯等鹵化(C1-6烷基)羰基化物。又，Rzd為(C1-6烷基)羰基時，替換化合物k1，使用((C1-6烷基)羰基)2O表示之酸酐，例如乙酸酐亦為佳。
鹼可列舉氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等金屬醇鹽等，較佳為戊醇鉀等金屬醇鹽。
溶劑可列舉四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0035-91
烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、苯、甲苯等烴系溶劑，較佳為THF。
反應溫度通常為-50℃~50℃，較佳為-40℃~40℃。
反應時間通常為1分鐘~2小時，較佳為3分鐘~30分鐘。
步驟A2-6：
可藉由使化合物l去保護以獲得化合物m。
去保護可依保護基之種類選擇適當的試藥、反應條件，但保護基為第三丁氧基羰基時，宜和酸反應較佳。
酸，可列舉例如：無機酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、羧酸(甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、葡萄糖酸、杏仁酸、苯甲酸、水楊酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)，較佳為三氟乙酸等羧酸。
溶劑可列舉二***、THF、二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二 氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺；乙腈等，較佳為CH2Cl2等鹵素系溶劑。
反應溫度通常為0℃~60℃，較佳為10℃~40℃。
反應時間通常為30分鐘~10小時，較佳為1小時~5小時。
又，化合物m可以和反應使用之酸以鹽之方式獲得，如此的鹽也可使用在步驟A2-7。
步驟A2-7：
可藉由將化合物m中之胺基中的1個加以保護，以獲得化合物n。
保護可依保護基之種類選擇適當的試藥、反應條件，但保護基為C1-6烷氧基羰基時，宜和鹼反應較佳。
保護使用之化合物可列舉甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯、2,2,2-三氯乙氧基羰基氯、苯甲醯基氯(Z-Cl)、9-茀基甲氧基羰基氯(Fmoc-Cl)、二第三丁基二碳酸，較佳為二第三丁基二碳酸。
鹼，可列舉例如：三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0036-92
啉、二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、含氮芳香族化合物(吡啶、二甲胺基吡啶、甲基吡啶、(2,6-)二甲基吡啶、吡
Figure 106132936-A0305-02-0036-93
、嗒
Figure 106132936-A0305-02-0036-94
等)，較佳為三乙胺等三級胺。
溶劑可列舉二***、THF、二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺；乙腈等，較佳為CH2Cl2等鹵素系溶劑。
反應溫度通常為0℃~60℃，較佳為15℃~40℃。
反應時間通常為30分鐘~20小時，較佳為1小時~5小時。
步驟A2-8：
可藉由使化合物n於鹼存在下和化合物n1反應以獲得化合物o。
化合物n1，可列舉例如：碘甲烷等鹵化C1-6烷、乙醯氯等鹵化(C1-6烷基)羰基化物。又，Rze為C1-6烷基時，C1-6烷基為無取代、或經C1-6烷氧基取代較佳。
此步驟和步驟A2-5同樣地進行，反應使用之鹼、溶劑、反應溫度、反應時間亦和步驟A2-5同樣。
步驟A2-9：
可藉由將化合物o予以去保護以獲得化合物p。
去保護可依保護基之種類選擇適當的試藥、反應條件，但保護基P1a為第三丁氧基羰基等C1-6烷氧基羰基時，宜使用酸進行去保護較佳。
此步驟和步驟A1-5同樣地進行，反應使用之酸、溶劑、反應溫度、反應時間亦和步驟A1-5同樣。
<一般製法B>
可依以下之方法表示之一般製法B合成化合物bf。
Figure 106132936-A0305-02-0037-13
式中，P21表示羥基、C1-6烷氧基、或-NR21aR21b，R21a及R21b獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或C6-10芳基，X21表示氫原子、鹵素原子、或-Zn-X21a，X21a表示溴原子或碘原子，X22表示脫離基。
脫離基，可列舉例如：鹵素原子、乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。
步驟B-1：
可藉由使化合物ba於鈀觸媒存在下和化合物ba1反應以獲得化合物bb。
鈀觸媒可使用分別添加鈀化合物與配位體而在系統中形成之複合物。又，也可直接使用另外製備之該複合物。配位體，可列舉例如：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸、三亞甲基雙(二苯基膦)、2-(二第三丁基膦基)聯苯、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-聯苯、及2-二第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯等。與配位體組合之鈀化合物，可使用例如二-μ-氯雙[(η-烯丙基)鈀(II)]、肆(三苯基膦)鈀(0)等。
本步驟可使用之鈀觸媒，可列舉例如：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、5,10,15,20-四苯基-21H，23H-卟吩鈷(II)、乙酸鈀(II)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯二氯甲烷加成物、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、氫氧化鈀、肆(三苯基膦)鈀(0)、及二-μ-氯雙[(η- 烯丙基)鈀(II)]。步驟11中宜將二-μ-氯雙[(η-烯丙基)鈀(II)]作為鈀化合物且2-(二第三丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯作為配位體而形成的複合物當作觸媒使用較佳。
又，本步驟也可於鹼存在下進行。
鹼，可列舉例如弱鹼性無機鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈣等)、金屬氫化物(氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醇鹽(第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等)等。
反應溶劑可列舉四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0039-95
烷等醚系溶劑、或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF等醯胺系溶劑。又，也可為和水之混合溶劑。
反應溫度通常為10℃~200℃，較佳為40℃~130℃。
反應時間通常為1分鐘~20小時，較佳為10分鐘~10小時。
化合物ba可以從Aurora Fine Chemicals等購買市售品。 也可參考Synthetic Communications,39(14),2506-2515,2009合成。也可將-COP21為-COOH之化合物ba進行酯化或醯胺化以獲得。
X21為-Zn-X21a之化合物ba1，可從Focus Synthesis LLC等購買市售品。也可參考WO2014/201206等以合成。
步驟B-2：
可使化合物bb於鹼存在下和化合物bb1反應以獲得化合物bc。
鹼，可列舉例如：氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等鹼金屬氫氧化物，較佳 為氫氧化鉀。
反應溶劑可列舉N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF等醯胺系溶劑，較佳為DMI。又，也可為和水之混合溶劑。
反應溫度通常為-10℃~100℃，較佳為0℃~45℃。
反應時間通常為30分鐘~10小時，較佳為1小時~5小時。
化合物bb可從Aquila Pharmatech LLC等購買市售品。也可以參考WO2013/010904、Organic Letters,7(18),3965-3968,2005、US5998438等合成。
步驟B-3：
可藉由使化合物bc與羥基胺(H2NOH)反應以獲得化合物bd。
反應溶劑，可列舉例如：二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑、甲醇、乙醇等醇系溶劑等，較佳為DMSO。又，也可為和水之混合溶劑。
反應溫度通常為-10℃~100℃，較佳為20℃~45℃。
反應時間通常為2小時~72小時，較佳為3小時~36小時。
化合物bd可不單離或精製而使用在步驟B-4。
步驟B-4：
可藉由使化合物bd於鹼存在下和三光氣、氯碳酸酯(氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丙酯等)、羰基二咪唑等，較佳為羰基二咪唑反應，以獲得化合物be。
鹼，可列舉例如：三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0040-96
啉、二異丙基 乙胺、1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(DBU)、DABCO等)、金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀)，較佳為DBU等三級胺。
溶劑，可列舉例如：二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑、甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃(THF)、二***、二
Figure 106132936-A0305-02-0041-97
烷等醚系溶劑等，較佳為DMSO。
反應溫度通常為-10℃~100℃，較佳為20℃~45℃。
反應時間通常為10分鐘~10小時，較佳為15分鐘~2小時
步驟B-5：
可藉由將經P21保護之化合物be使用鹼予以去保護，以獲得化合物bf。
鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等鹼金屬氫氧化物、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰等金屬醇鹽。
溶劑可列舉甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、第三丁醇等醇系溶劑；THF、二***等醚系溶劑、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF等醯胺系溶劑。又，也可為和水之混合溶劑。
反應溫度通常為-20℃~120℃，較佳為20℃~100℃。
反應時間通常為20分鐘~10小時，較佳為30分鐘~5小時。
又，步驟B-1、B-2、B-3、B-4及B-5的順序可以替換。可列舉例如可藉由使化合物ba按順序進行步驟B-2、步驟B-1以獲得化合物bc。可藉由使化合物ba按順序進行步驟B-2、步驟B-3、步驟B-4、步驟B-5、步驟B-1以獲得化合物bf。 可藉由使化合物ba按順序進行步驟B-2、步驟B-3、步驟B-4、步驟B-1、步驟B-5以獲得化合物bf。
步驟B-Aa及步驟B-Ab：
又，X21為鹵素原子時，可藉由將化合物ba進行以下之步驟B-Aa及步驟B-Ab以獲得化合物bb，也可將其進行步驟B-2。
Figure 106132936-A0305-02-0042-14
式中，RQc及RQd獨立而表示氫原子或C1-6烷基，或也可RQc及RQd和它們所鍵結之氧原子及氧原子所鍵結之硼原子成為一體而形成1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1,3,2-dioxaborolanlyl)或1,3,2-二氧雜環己硼烷基(1,3,2-dioxaborinanyl)。
步驟B-Aa：
可藉由使化合物ba於鈀觸媒存在下和化合物ba2或化合物Ba3反應以獲得有機硼化合物baa。本步驟也可於鹼存在下進行。
此步驟和步驟B-1同樣地進行，反應使用之鈀觸媒、鹼、溶劑、反應溫度、反應時間也和步驟B-1同樣。
化合物ba2，可列舉例如：頻哪醇硼(pinacol borane)、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷。化合物ba3，可列舉例如：二硼酸、頻哪醇二硼(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二 氧雜環戊硼烷))、雙(新戊基乙二醇)二硼、雙(伸己基乙二醇)二硼。該等化合物可由東京化成工業等購買市售品。也可參考Journal of the American Chemical Society、131(45)，16346-16347，2009、Organic Synthesis,77,176-185,2000，使用i)頻哪醇與ii)二硼烷、BH3‧THF錯合物或BH3‧二甲基硫醚錯合物合成。
有機硼化合物baa可不單離而使用在步驟B-Ab。
步驟B-Ab：
可藉由使有機硼化合物baa於鹼存在下和化合物ba1反應以獲得化合物bb。
鹼，可列舉例如弱鹼性無機鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，較佳為碳酸鈉。
反應使用之溶劑、反應溫度、反應時間和步驟B-1同樣。
又，也可使化合物ba1以和從化合物ba變換為化合物baa同樣地變換為有機硼化合物，並使其和化合物ba反應，以獲得化合物bb。
步驟B-B：
又，化合物bb1為以X21-(CH2)n1-CH2-CN表示時，將對應於在步驟B-2獲得之化合物bc之化合物bca使用在以下之步驟B-B，亦即，於鹼存在下使其和化合物bc1反應，以使R7與R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-15環烷環，又，R7與R8成為一體而形成之C3-15環烷環也可經1~3個C1-6烷基取代、獲得對應於化合物bc之化合物bcb，可將其使用在步驟B-3。
Figure 106132936-A0305-02-0044-15
式中，R7c、R7e及有n8個的R7d各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基，n8表示0~3之整數。
鹼，可列舉例如：氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)、及雙(三甲基矽基)胺化鈉(NaHMDS)、雙(三甲基矽基)胺化鉀(KHMDS)、二異丙基胺基鋰(LDA)、及鋰2,2,6,6-四甲基吡咯烷等金屬氫化物等，較佳為KHMDS。
溶劑，可列舉例如：THF、二***、及二
Figure 106132936-A0305-02-0044-98
烷等醚系溶劑、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啶酮(DMI)、DMF、N,N’-二甲基伸丙基脲(DMPU)等醯胺系溶劑，較佳為DMPU等醯胺系溶劑。
反應溫度例如：-20℃~40℃，較佳為-10℃~10℃。
反應時間例如：30分鐘~8小時，較佳為1小時~4小時。
化合物bc1可從CGeneTech.Inc.等購買市售品。也可參考Organic Letters，12(17)，3938-3941,2010合成。
<一般製法C>
步驟C-1：
Figure 106132936-A0305-02-0045-16
可藉由使化合物f(或化合物p)及化合物bf於鹼存在下使用縮合劑進行縮合，以獲得化合物(Ia)。
縮合劑，可列舉例如：六氟磷酸苯并***-1-基氧-參(二甲胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并***-1-基氧-參(吡啶烷基)鏻(PyBOP(註冊商標))、PyAOP、BroP、PyCloP、PyBroP(註冊商標)、DEPBT等BOP系縮合劑、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 106132936-A0305-02-0045-99
-2-基)-4-甲基氯化
Figure 106132936-A0305-02-0045-100
啉鎓鹽n-水合物(DMT-MM)、四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(TBTU)、六氟磷酸[二甲胺基(***并[4,5-b]吡啶-3-基氧)亞甲基]-二甲基銨(HATU)、(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)等，較佳為HATU等。
鹼，可列舉例如：三級胺(三乙胺、N-甲基
Figure 106132936-A0305-02-0045-101
啉、二異丙基乙胺、DBU、DABCO等)、含氮芳香族化合物(吡啶、二甲胺基吡啶、甲基吡啶、(2,6-)二甲基吡啶、吡
Figure 106132936-A0305-02-0045-102
、嗒
Figure 106132936-A0305-02-0045-103
等)，較佳為二異丙基乙胺等三級胺。
溶劑，可列舉例如：THF、二***、及二
Figure 106132936-A0305-02-0045-104
烷等醚系溶劑、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、及1-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑等，較佳為DMF等非質子性極性溶劑。
反應溫度例如：0℃~80℃，較佳為20℃~60℃。
反應時間例如：1分鐘~10小時，較佳為30分鐘~5小時。
又，例如：將化合物d按順序進行步驟A1-5、步驟C-1、步驟A1-4、化合物ba按順序進行步驟B-2、步驟B-3、步驟B-4、步驟B-5、步驟C-1、步驟B-1等的步驟的順序調換也可以獲得化合物(Ia)。
又，可藉由使式(I)表示之化合物和能使用於醫藥品之製造之酸或鹼接觸或反應以獲得其鹽。鹽為醫藥上可容許之鹽即可，如此的鹽，可列舉例如：無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、磺酸鹽(甲磺酸鹽、乙烷磺酸、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、羧酸鹽(甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、葡萄糖酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、菸鹼酸鹽等)、鹼金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、銣鹽等)、鹼土類金屬鹽(鎂鹽、鈣鹽等)、銨鹽(銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等)、鹼性胺基酸鹽(離胺酸鹽、精胺酸鹽等)，鹼金屬鹽、鹼土類金屬鹽較佳，鈉鹽、鈣鹽又更佳。
例如可藉由使式(I)表示之化合物之游離體懸浮或溶解在甲醇、乙醇等醇、乙腈、丙酮、二甲基亞碸等，並添加氫氧化鈉等含有鈉離子之鹼性水溶液、含甲醇鈉之甲醇溶液、或含乙醇鈉之乙醇溶液，以獲得式(I)表示之化合物之鈉鹽。反應溫度例如：0℃~80℃，較佳為20℃~60℃。
式(1)表示之化合物或其鹽也可為溶劑合物，也可為非溶劑合物。溶劑合物中含有的溶劑可以為水、有機溶劑中之任一者。有機溶劑可使用醇(可列舉例如：甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、二甲基亞碸等。式(I)表示之化合物及其鹽宜以水合物之形態使用，也宜以非溶劑合物之形態使用。相對於1分子之式(I)表示之化合物或其鹽，溶劑分子(較佳為水分子)之比例例如為0.1~10，0.5~6更佳。又，此比例也可依濕度、製造方法、製造時期等變動。
式(I)表示之化合物或其鹽之溶劑合物可依照例如使式(I)表示之化合物或其鹽從溶劑析出等常法獲得。又，水合物，也可藉由使式(I)表示之化合物或其鹽從含水有機溶劑析出以獲得。
式(I)表示之化合物或其鹽之溶劑合物可藉由例如於減壓下加熱等常法，以變換為式(I)表示之化合物或其鹽。
作為醫藥使用之化合物宜為式(I)表示之化合物本身(游離體)、游離體之水合物、游離體之鹽、鹽之水合物較佳，游離體、游離體之水合物、游離體之鈉鹽、鈉鹽之水合物、游離體之鈣鹽、鈣鹽之水合物更佳。
本發明中，式(I)表示之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物也能夠以形成了結晶之狀態使用，也能夠以非晶質(非晶質)之狀態使用。
本發明中，包括式(I)表示之化合物之全部立體異構物(例如：鏡像異構物、非鏡像異構物(包括順式及反式幾何異構物))、前述異構物之消旋體、及其他之混合物。例如：本 發明之化合物可以有1個以上之不對稱點，本發明包括如此的化合物之消旋混合物、非鏡像異構物混合物、及鏡像異構物。
本發明也包括構成式(I)表示之本發明之化合物分子之原子為同位素者，包括至少1個原子經原子編號(質子數)相同且質量數(質子與中性子之數之和)不同之原子取代者。本發明之化合物中含有的同位素，可列舉例如有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，各包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。尤其，如3H、14C之類之發出放射線而衰變的放射性同位素，當進行醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等時為有用。安定的同位素不會發生衰變，存在量幾乎無變化，也無放射能，能夠安全地使用。構成本發明之化合物分子之原子為同位素者，可藉由將合成使用之試藥置換成含有對應同位素之試藥，並依常法進行變換。
本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物，具有GLP1受體促效作用及血糖值降低作用，藉由直接、或以醫藥組合物之形態利用將藥學上有效的量以適當的投予方法對於患者投予，可用在胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能力異常症、胰島素依賴性糖尿病(第1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥胖症、高血壓症、脂質異常症、動脈硬化症、心肌梗塞、冠狀動脈性心疾病、腦梗塞、非醇性脂肪性肝炎、帕金森氏病、或認知症之預防或治療。
本發明中，「糖尿病」，係指由於無法維持體內的適當血糖值、而於葡萄糖之產生及利用出現代謝異常之疾病 或狀態，包括胰島素依賴性糖尿病(第1型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)。
「高血糖症」，係指於空腹時或葡萄糖投予後之血漿葡萄糖水平比起正常值(可列舉例如：人在空腹時為80~110mg/dL)為高的狀態，也是糖尿病的代表性症狀之一。
「耐糖能力異常症」包括胰島素抵抗性耐糖能力異常症及胰島素分泌不全。
「糖尿病性合併症」，係指起因於糖尿病或高血糖症之合併症，可為急性合併症及慢性合併症中任一者。「急性合併症」是指，例如：酮酸症、感染症(可列舉例如：皮膚感染、軟部組織感染、膽管系感染、呼吸系感染、***)，「慢性合併症」，可列舉例如：細小血管症(可列舉例如：腎症、網膜症)、神經障礙(可列舉例如：感覺神經障礙、運動神經障礙、自律神經障礙)、足壞症(gangrene)。主要的糖尿病合併症可列舉糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神經障礙。
「冠狀動脈性心疾病」包括心肌梗塞、狹心症等。
「認知症」，可列舉例如：阿茲海默病、血管性認知症、糖尿病性認知症。
投予方法可為經口投予、直腸投予、靜脈內投予、肌肉內投予、皮下投予、***內投予、腹腔內投予、膀胱內投予、吸入投予等全身投予、及利用軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑等之局部投予中之任一者。
本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物係以醫藥組合物之形態使用時，通常係製備成一定的製劑(劑形)後 使用。如此的製劑，可列舉例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細粒劑、丸劑、水性或非水性之溶液或懸浮液等。又，本發明之化合物或其鹽、或溶劑合物，也能以各種釋出控制製劑之形態使用。如此的釋出控制製劑，例如埋入在體內使用者、適用於口腔黏膜或鼻黏膜者等。又，溶液或懸浮液可填充在適合各個投予量之小分量的容器並保存。
上述各種製劑，可將本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物與醫藥上可容許之添加劑混合並以周知之方法製造。如此的添加劑，可列舉例如：賦形劑、滑澤劑(包被劑)、黏結劑、崩散劑、安定劑、矯味矯臭劑、基劑、分散劑、稀釋劑、界面活性劑、乳化劑。
賦形劑，可列舉例如：澱粉(澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等)、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。
滑澤劑(包被劑)，可列舉例如：乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、巴西棕櫚蠟、石蠟等。
黏結劑，可列舉例如：聚乙烯基吡咯烷酮、Macrogol以外，可列舉和上述賦形劑同樣的化合物等。
崩散劑，可列舉例如：交聯羧甲纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮等、經化學修飾之澱粉類、及纖維素類，此外，可列舉與上述賦形劑同樣的化合物等。
安定劑，可列舉例如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；羥基氯苯胺；苯酚、甲酚等苯酚類；硫柳汞(thimerosal)；去氫乙酸；山梨酸等。
矯味矯臭劑，可列舉例如：通常使用之甘味料、酸味料、香料等。
基劑，可列舉例如：豬脂等脂肪類；橄欖油、麻油等植物油；硬脂醇、鯨蠟醇等高級醇類；動物油；羊毛脂；凡士林；石蠟；膨潤土；甘油；二醇油(glycol oil)油等。
分散劑，可列舉例如：纖維素衍生物(***膠、西黃蓍膠(tragacanth)、甲基纖維素等)、硬脂酸聚酯類、倍半油酸山梨醇酐、單硬脂酸鋁、海藻酸鈉、聚山梨醇酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類等。
液劑中之溶劑或稀釋劑，可列舉例如：苯酚、氯甲酚、精製水、蒸餾水等。
界面活性劑或乳化劑，可列舉例如：polysorbate 80、硬脂酸polyoxyl40、lauromacrogol等。
製劑中之本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物之含量，因應劑形而有不同，一般而言，為0.01~100重量%。
製劑可僅含有本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物中的1種，或也可含有2種以上。
本發明之化合物或其鹽、或它們的溶劑合物使用於作為胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑，其投予量可因應症狀之輕重、年齡、體重、相對的健康狀態、是否併用藥物、投予方法等適當決定。舉例而言，投予對象為恆溫動物，尤其人時，每1日之投予量，於經口投予例如為0.01~10000mg，較佳為0.1~1000mg。又，於非經口 投予例如為0.001~3000mg，較佳為0.01~300mg。又，上述投予量可每1日~數週投予1次，也可每1日分2次以上進行投予。
本發明之化合物、其鹽、或它們的任一者之溶劑合物之有效量，係指治療有效量或預防有效量，可因應症狀之輕重、年齡、體重、相對的健康狀態、是否併用藥物、投予方法等適當決定。
【實施例】
本發明之內容依以下之實施例及參考例進一步說明。全部起始物質及試藥係從商業的供給業者取得、或使用公知之方法合成。室溫(rt)係指5~35℃。矽膠使用SHOKO Scientific Purif-Pack(註冊商標)SI 60μm(SHOKO SCIENTIFIC製)、Biotage(註冊商標)SNAP Ultra Silica Cartridge(Biotage製)、或SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage製)、逆相矽膠為WAKOSIL(註冊商標)25C18(和光純藥)、或Biotage(註冊商標)SNAP Ultra C18 Cartridge(Biotage製)。化合物之HPLC精製係使用AutoPurification HPLC/MS System(Waters製)或Preprative HPLC system with injection/fractionation function(gilson製)進行。1H-NMR光譜，係使用Me4Si作為內部標準物質，或不使用，使用ECP-400(JEOL製)、Agilent400-MR(安捷倫科技製)、AVANCE3 300MHz(Bruker製)或AVANCE3 600MHz Cryo-TCI(Bruker製)進行測定(s=單線、brs=寬廣單線、d=雙線、t=三線、q=四線、dd=雙重雙線、ddd=雙重雙重雙線、m=多線)。NMR數據之化學偏移，係以Me4Si或 氘化溶劑作為基準，以ppm(parts per million，δ)表示，結合常數(J)以Hz(Hertz)表示。LC/MS係利用表1之裝置及分析條件實施保持時間之測定與質量分析。微波，係使用InitiatorTM(Biotage製)照射。LC/MS之質量分析，係使用質量分析裝置：SQD(Waters製)、SQD2(Waters製)、2020(Shimadzu製)、或2010EV(Shimadzu製)測定。
Figure 106132936-A0305-02-0053-17
Figure 106132936-A0305-02-0054-18
Figure 106132936-A0305-02-0055-19
<實施例1>3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0055-105
二唑-5-酮(化合物1)之合成
Figure 106132936-A0305-02-0056-20
(步驟1-1)
[(5-氰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)胺基]鉀(化合物1b)
於3-(2-氰基乙胺基)丙烷腈(化合物1a、22.0g、179mmol)之四氫呋喃(THF)(179mL)溶液中加入1M第三丁醇鉀之THF溶液(179mL)，於室溫攪拌1小時。濾取反應混合物，以THF(50mL)洗淨後進行減壓乾燥，獲得淡褐色固體之標題化合物1b(23.8g、產率83%)。
LC/MS質量分析：m/z124([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.14分(分析條件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：3.33(2H,t,J=1.3Hz)，2.90(2H,t,J=5.9Hz)，2.21(2H,tt,J=5.9，1.3Hz)。
(步驟1-2)
3-胺基-2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物1d)
於3,5-二甲基苯基聯胺鹽酸鹽(化合物1c、5.00g、29.0mmol)及步驟1-1獲得之化合物1b(4.67g、29.0mmol)之乙醇(57.9mL)溶液中加入2N鹽酸(23.2mL、46.3mmol)，於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻到0℃，加入5M氫氧化鈉水溶液(9.27mL、46.3mmol)、二碳酸二第三丁酯(6.64g、30.4mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=0：1至1：1)精製，獲得淡黃色固體之標題化合物1d(7.82g、產率79%)。
LC/MS質量分析：m/z343([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.99分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟1-3)
3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物1f)
於步驟1-2獲得之化合物1d(2.53g、7.39mmol)之吡啶(7.39mL)溶液中加入2-異氰酸基-1,1-二甲氧基乙烷(化合物1e、1.94g、14.8mmol)，於室溫攪拌。3小時15分後加入二乙胺(1.08g、14.8mmol)，於室溫攪拌5分鐘後，加入水(50.6mL)，於室溫攪拌20分鐘。將成為懸浮液之反應混合物過濾，將濾取的固體以水(12.7mL)洗淨後減壓乾燥，獲得淡黃色固體之標 題化合物1f(3.20g、產率91%)。
LC/MS質量分析：m/z474([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.78分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟1-4)
3-[2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮(化合物1g)
於步驟1-3獲得之化合物1f(158mg、0.334mmol)中加入甲酸(3.84mL、100mmol)，於室溫下攪拌21小時。將反應混合物於減壓下濃縮，加入甲苯，於減壓下將溶劑餾去。於殘留物中加入二氯甲烷(1mL)並溶解後，於室溫加入氯化氫(4M二
Figure 106132936-A0305-02-0058-106
烷溶液、0.835mL、3.34mol)。將反應混合物於減壓下濃縮，加入甲苯並於減壓下將溶劑餾去，獲得標題化合物1g之粗產物(176mg)。
LC/MS質量分析：m/z310([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.39分(分析條件：SQD-FA05-3)。
(步驟1-5)
4-溴-2-乙基-3-甲基吡啶(化合物1i)
將4-溴-2,3-二甲基吡啶(化合物1h、7.05g、37.9mmol)之THF(75.0mL)溶液冷卻到-78℃，緩慢添加1.11M二異丙基胺基鋰正己烷-THF溶液(35.8mL、39.8mmol)。於-78℃攪拌5分鐘後，加入碘甲烷(2.84mL、45.5mmol)。於-78℃攪拌5分鐘後，將反應溶液慢慢地升溫到室溫，攪拌30分鐘後於減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物1i(6.98g、產率92%)之橙色油狀物。
LC/MS質量分析：m/z200([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.38分(分析條件：SQD-FA05-3)。
(步驟1-6)
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物1l)
將5-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物1j、3.60g、11.7mmol)及(4R)-4-甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(化合物1k、4.86g、35.2mmol)之N,N’-二甲基伸丙基脲(117mL)溶液進行減壓脫氣後，進行氮氣取代，並冷卻到0℃。於氮氣環境下慢慢滴加1.0M鉀雙(三甲基矽基)醯胺之THF溶液(46.9mL、46.9mmol)。於0℃攪拌2.5小時後，加入甲酸(5.30mL、141mmol)，以己烷/乙酸乙酯之混合溶液(1：3)進行萃取。將有機層以水洗3次、以飽和碳酸氫鈉水溶液洗2次、以飽和食鹽水洗1次，並以硫酸鈉乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：19至1：4)精製，獲得標題化合物1l(1.70g、產率42%)之白色固體。
LC/MS質量分析：m/z347([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.69分(分析條件：SQD-AA50-1)。
(步驟1-7)
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物1m)
將步驟1-6獲得之化合物1l(2.70g、7.78mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.17g、8.55mmol)、及乙酸鉀(1.15g、11.7mmol)之二
Figure 106132936-A0305-02-0059-107
烷 (44mL)懸浮液於室溫進行減壓脫氣後，進行氮氣取代。於氮氣環境下加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.29g、1.56mmol)，於100℃攪拌3小時。冷卻到室溫後，將4-溴-2-乙基-3-甲基吡啶(化合物1i、2.33g、11.7mmol)、碳酸鈉(2.47g、23.3mmol)、水(7.4mL)加到溶液中，減壓脫氣後進行氮氣取代，於100℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，加入水(5.4mL)、N-乙醯基半胱胺酸(0.635g、3.89mmol)，攪拌0.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗1次，以硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：19至2：3)精製，獲得淡黃色橡膠狀之標題化合物1m(2.92g、產率97%)。
LC/MS質量分析：m/z388([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SQD-AA05-2)。
(步驟1-8)
5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0060-108
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸乙酯(化合物1n)
於步驟1-7獲得之化合物1m(0.225g、0.581mmol)之二甲基亞碸(DMSO)(2.9mL)溶液中加入50%羥基胺水溶液(0.356mL、5.81mmol)，於室溫攪拌17小時。加入乙酸乙酯(50mL)，以水(10mL)與飽和食鹽水(10mL)洗淨，並以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，將獲得之殘渣溶於DMSO(1.9mL)，加入羰基二咪唑(188mg、1.16mmol)及1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(0.219mL、1.45mmol)，於室溫攪拌0.5小 時。加入甲酸，直接以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得白色粉末之標題化合物1n(169mg、產率65%)。
LC/MS質量分析：m/z447([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.80分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟1-9)
5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0061-109
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物1o)
於步驟1-8獲得之化合物1n(3.61g、8.08mmol)之DMSO(40mL)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(10.1mL、20.2mmol)，於室溫攪拌1.5小時。加入甲酸，直接以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得白色粉末之標題化合物1o(3.38g、產率100%)。
LC/MS質量分析：m/z419([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.83分(分析條件：SQD-AA05-2)。
(步驟1-10)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0061-110
二唑-5-酮(化合物1p)
於步驟1-4獲得之化合物1g(1.25g、3.61mmol)、步驟1-9獲得之化合物1o(1.59g、3.80mmol)、及六氟磷酸[二甲胺基(***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨(1.51g、3.98mmol)之N,N’-二甲基甲醯胺(DMF)(24.1mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(3.15mL，18.1mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應混合物直 接以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得淡褐色泡狀之標題化合物1p(2.44g、產率95%)。
LC/MS質量分析：m/z710([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.85分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟1-11)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0062-111
二唑-5-酮(化合物1)
於步驟1-10獲得之化合物1p(20mg、0.028mmol)、5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q、11.9mg、0.056mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.6mg、0.011mmol)、及碳酸鉀(11.7mg、0.085mmol)之N-甲基吡咯烷酮(0.188mL)懸浮液中，於室溫加入碘化銅(I)(1.1mg、0.0056mmol)，將其混合液於氮氣環境下在130℃攪拌3小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得淡褐色泡狀之標題化合物1(17.2mg、產率73%)。
LC/MS質量分析：m/z840([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.12分(分析條件：SMD-TFA05-3)。
<實施例2~50>
使用下列之表2-2所示之2-側氧基咪唑化合物及表2-3所示之鹵化合物之組合，及適當的試藥，實施和實施例1之步驟1-11同樣的操作，依以下之反應獲得表2-1所示之實施例化合物2~50。
Figure 106132936-A0305-02-0063-21
Figure 106132936-A0305-02-0063-22
Figure 106132936-A0305-02-0064-23
Figure 106132936-A0305-02-0065-24
Figure 106132936-A0305-02-0066-25
Figure 106132936-A0305-02-0067-26
Figure 106132936-A0305-02-0068-27
Figure 106132936-A0305-02-0069-28
Figure 106132936-A0305-02-0070-29
Figure 106132936-A0305-02-0071-30
Figure 106132936-A0305-02-0072-31
Figure 106132936-A0305-02-0073-32
表2-1中之化合物存在旋轉異構物，可列舉例如實施例化合物2之1H-NMR如下。
旋轉異構物A
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.29(1H,s)，8.40(1H,d,J=5.2Hz)，7.93(1H,s)，7.74(1H,d,J=1.5Hz)，7.70(1H,d,J=8.6Hz)，7.56(1H,s)，7.45(1H,dd,J=9.0，1.5Hz)，7.38(1H,d,J=9.0Hz)，7.28(1H,m)，7.14(1H,d,J=5.2Hz)，7.04(2H,d,JHF=5.9Hz)，6.82(1H,s)，6.59(1H,d,J=3.0Hz)，6.08(1H,d,J=3.0Hz)，4.96(1H,d,J=16.0Hz)，4.92(1H,d,J=16.0Hz)，4.69(1H,ddd,J=13.1,4.4,4.4Hz)，4.06(3H,s)，3.75(1H,ddd,J=13.1,9.5,5.0Hz)，3.07(2H,m)，2.97(2H,q,J=7.6Hz)，2.26(3H,s)，2.25(6H,s)，1.88(1H,s)，1.51(2H,m)，1.37(3H,t,J=7.6Hz)，1.17(3H,d,J=5.6Hz)。
旋轉異構物B
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.29(1H,s)，8.44(1H,d,J= 5.2Hz)，8.04(1H,s)，7.90(1H,d,J=1.4Hz)，7.73(1H,d,J=8.8Hz)，7.63(1H,dd,J=9.0，1.4Hz)，7.60(1H,s)，7.51(1H,d,J=9.0Hz)，7.30(1H,m)，7.20(1H,d,J=5.2Hz)，7.11(2H,d,JHF=6.0Hz)，6.81(1H,s)，6.71(1H,d,J=3.0Hz)，6.22(1H,d,J=3.0Hz)，5.24(1H,d,J=16.3Hz)，4.64(1H,d,J=16.3Hz)，4.45(1H,ddd,J=13.5，4.6，4.0Hz)，4.12(3H,s)，3.87(1H,ddd,J=13.5,10.2,3.8Hz)，3.17(1H,ddd,J=15.5,10.2,4.6Hz)，3.02(1H,m)，3.00(2H,q,J=7.6Hz)，2.30(3H,s)，2.28(6H,s)，1.96(1H,dd,J=6.0Hz)，1.64(1H,m)，1.58(1H,dd,J=9.4,6.0Hz)，1.39(3H,t,J=7.6Hz)，1.19(3H,d,J=6.1Hz)。
Figure 106132936-A0305-02-0074-33
Figure 106132936-A0305-02-0075-34
Figure 106132936-A0305-02-0076-35
Figure 106132936-A0305-02-0077-36
Figure 106132936-A0305-02-0077-37
Figure 106132936-A0305-02-0078-38
實施例化合物2~5之合成使用之2-側氧基咪唑化合物(3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0078-112
二唑-5-酮、化合物2g)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0079-39
(步驟2-1)
4-氟-3,5-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物2b)
將4-氟-3,5-二甲基苯胺(化合物2a、3.97g、28.5mmol)於室溫加入攪拌中的濃鹽酸(20mL)與水(20mL)中。直接在此溫度攪拌1小時，濾取反應混合物中之固體並乾燥。對於獲得之固體進一步加入甲氧基環戊烷(20mL)，於50℃攪拌1小時後，於室溫攪拌1.5小時。濾取析出之固體，以甲氧基環戊烷(12mL)洗淨。將獲得之固體於減壓乾燥，獲得灰白色固體之標題化合物2b(4.88g、產率97%)。
此化合物直接用在次一步驟(步驟2-2)。
(步驟2-2)
(4-氟-3,5-二甲基苯基)聯胺鹽酸鹽(化合物2c)
於步驟2-1獲得之化合物2b(1.00g、5.69mmol)加入濃鹽酸(10mL)，於0℃劇烈攪拌中將亞硝酸鈉(511mg、7.40mmol)之水(2.4mL)溶液費時1分鐘加入，於0℃攪拌30分鐘。然後將氯化錫(II)(2.27g、12.0mmol)之水(2.4mL)溶液費時2分鐘加入。再加水(7mL)，於室溫攪拌1小時。濾取反應混合物中之固體，以水(2mL)洗淨後乾燥，獲得灰色固體之標題化合物2c(1.75g、產率77%、含量48%)。
LC/MS質量分析：m/z155([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.54分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟2-3)
3-胺基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物2d)
由步驟1-1獲得之化合物1b與步驟2-2獲得之化合物2c，使用適當試藥，依和實施例1之步驟1-2為同樣的操作獲得。
LC/MS質量分析：m/z361([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.04分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟2-4)
3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物2e)
由步驟2-3獲得之化合物2d，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3為同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z492([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.07分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟2-5)
3-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物2f)
由步驟2-4獲得之化合物2e，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z328([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.61分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟2-6)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0081-113
二唑-5-酮(化合物2g)
由步驟2-5獲得之化合物2f與步驟1-9獲得之化合物1o，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物6之合成使用之2-側氧基咪唑化合物(3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0081-114
二唑-5-酮、化合物6i)，依以下方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0082-40
(步驟6-1)
5-溴-1-(氰基甲基)-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物6c)
由5-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-羧酸(化合物6a)與N-甲基苯胺(化合物6b)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z368([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.25分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟6-2)
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物6d)
由步驟6-1獲得之化合物6c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作進行合成。
LC/MS保持時間：1.37分(分析條件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：7.69(1H,s)，7.65-7.25(7H,m)，6.02(1H,brs)，3.44(3H,s),3.31(3H,d,J=9.5Hz)、2.04-1.74(3H,m)。
(步驟6-3)
5-溴-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0083-115
二唑-3-基)環丙基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物6e)
由步驟6-2獲得之化合物6d，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z467([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.33分(分析條件：SMD-FA05-01)。
(步驟6-4)
5-溴-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0083-116
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物6f)
將步驟6-3獲得之化合物6e(9.70g、20.8mmol)、氫氧化鉀(11.7g、208mmol)、甲氧基乙醇(41.5mL)之混合溶液於100℃攪拌4小時。於冰冷下加入6N鹽酸(51.9mL)，將懸浮液於室溫攪拌30分鐘。濾取，以水(29.1mL)洗淨後，將獲得之固體減壓乾燥，獲得淡褐色固體之標題化合物6f(7.42g、產率95%)。
LC/MS質量分析：m/z376([M-H]-)。
LC/MS保持時間：1.10分(分析條件：SMD-FA05-2)。
(步驟6-5)
5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0084-117
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物6h)
將步驟6-4獲得之化合物6f(3.00g、7.93mmol)、乙酸鈀(II)(0.178g、0.793mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基-[1,1’-聯苯]-2-基)磷烷(0.756g、1.587mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(3.02g、11.9mmol)、磷酸鉀(10.1g、47.6mmol)之DMSO(34.7mL)懸浮液於室溫減壓脫氣後，進行氮氣取代。於氮氣環境下於100℃攪拌0.5小時後，冷卻到室溫。將4-碘-2-甲氧基-3-甲基吡啶(化合物6g、1.98g、7.93mmol)、水(4.96mL)加入到溶液，減壓脫氣後進行氮氣取代，於100℃攪拌0.5小時。冷卻到室溫後，加入水(12.4mL)與甲酸(6mL)，過濾後將濾液直接以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得標題化合物6h(1.83g、產率55%)。
LC/MS質量分析：m/z421([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.10分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟6-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0084-118
二唑-5-酮(化合物6i)
由步驟2-5獲得之化合物2f與步驟6-5獲得之化合物6h， 使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物6之合成使用之鹵化合物(1-(5-溴吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、化合物6l)，依以下之方式合成。
(步驟6-7)
1-(5-溴吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物6k)
Figure 106132936-A0305-02-0085-41
將5-溴吲唑(化合物6j、150mg、0.761mmol)與2,2-二甲基環氧乙烷(化合物6k、274mg、3.81mmol)溶於1-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)(1.52mL)，加入碳酸鉀(526mg、3.81mmol)。於微波下於180℃攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，於減壓下將溶劑餾去。利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：1)精製，獲得標題化合物6l(115mg、產率56%)。
LC/MS質量分析：m/z269([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.00分(分析條件：SMD-FA05-2)。
實施例化合物7之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-二甲基
Figure 106132936-A0305-02-0085-119
啉-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0085-120
二唑-5-酮、化合物7c)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0086-42
(步驟7-1)
5-(2,2-二甲基
Figure 106132936-A0305-02-0086-121
啉-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0086-122
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物7b)
將2,2-二甲基
Figure 106132936-A0305-02-0086-123
啉(化合物7a、1.98g、17.2mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.121g、0.132mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯(0.123g、0.264mmol)、第三丁醇鈉(5.08g、529mmol)之NMP(44mL)懸浮液於室溫減壓脫氣後，進行氮氣取代。於氮氣環境下加入步驟6-4獲得之化合物6f(5.0g、13.2mmol)，於100℃攪拌0.5小時後，冷卻到室溫。加入甲酸，直接以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得標題化合物7b(5.26g、產率96%)。
LC/MS質量分析：m/z413([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.00分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟7-2)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-二甲基
Figure 106132936-A0305-02-0086-124
啉-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0086-125
二 唑-5-酮(化合物7c)
由步驟7-1獲得之化合物7b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物8~10之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0087-126
二唑-5-酮、化合物8c)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0087-43
(步驟8-1)
1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0087-127
二唑-3-基)環丙基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-2-羧酸(化合物8b)
將步驟6-4獲得之化合物6f(0.30g、0.793mmol)、乙酸鈀(II)(35.6mg、0.159mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(0.148g、0.317mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(2.64mL)懸浮液進行減壓脫氣後，進行氮氣取代，於室溫攪拌15分鐘。於氮氣環境下加入1M(四氫-2H-哌喃-4-基)碘化鋅(II)(化合物8a)之DMA溶液(7.9mL、7.93mmol)，於80℃攪拌15分鐘 後，冷卻到室溫。加入甲酸，直接以逆相層析(甲醇/水)精製，獲得標題化合物8b(0.19g、產率61%)。
LC/MS質量分析：m/z382([M-H]-)。
LC/MS保持時間：1.00分(分析條件：SMD-FA05-2)。
(步驟8-2)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0088-128
二唑-5-酮(化合物8c)
由步驟8-1獲得之化合物8b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物8之合成使用之鹵化合物(5-溴-1-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑、化合物8f)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0088-44
(步驟8-3)
4-甲基苯磺酸[(3S)-氧雜環戊烷-3-酯](化合物8e)
於(3S)-氧雜環戊烷-3-醇(化合物8d、500mg、5.68mmol)之二氯甲烷溶液(3.78mL)，於0℃加入吡啶(1.28mL、15.9mmol)及4-甲基苯磺醯氯(1.51g、7.95mmol)。於室溫攪拌，15小時 後加入水及1N鹽酸，並將有機層分離。將有機層按順序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將溶劑於減壓下餾去，獲得標題化合物8e(1.36g、產率99%)。
LC/MS保持時間：0.96分(分析條件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.79(2H,d,J=8Hz)，7.35(2H,d,J=8Hz)，5.12(1H,m)，3.93-3.76(4H,m)，2.46(3H,s)，2.13-2.05(2H,m)。
(步驟8-4)
5-溴-1-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑(化合物8f)
於5-溴-1H-吲唑(化合物6j、300mg、1.52mmol)之DMF(3.8mL)溶液中加入碳酸銫(992mg、3.05mmol)與步驟8-3獲得之化合物8e(369mg、1.52mmol)，於100℃攪拌2小時。冷卻到室溫後於反應液中加水，以乙酸乙酯進行萃取。將此有機層以水洗淨，於減壓下將溶劑餾去。利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物8f(198mg、產率49%)。
LC/MS質量分析：m/z267([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.07分(分析條件：SMD-FA05-1)。
於實施例化合物9之合成使用之鹵化合物(N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺、化合物9c)，依以下之方式合成。
(步驟9-1)
Figure 106132936-A0305-02-0090-45
於N-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物9a、80mg、0.33mmol)之DMF(0.8mL)溶液中，按順序加入氫化鈉(50wt%油分散液)(18.9mg、0.39mmol)與1-溴-3-甲氧基丙烷(75mg、0.49mmol)，於室溫攪拌12小時。於反應液加入甲酸，以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得無色膠狀物之標題化合物9c(103mg、產率99%)。
LC/MS質量分析：m/z316([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.02分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物10之合成使用之鹵化合物(5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑、化合物10b)，依以下之方式合成。
(步驟10-1)
Figure 106132936-A0305-02-0090-46
由三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(化合物10a)與5-溴-1H-吲唑(化合物6j)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟 8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z279([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.17分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物11~13之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0091-129
二唑-5-酮、化合物11m)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0091-47
(步驟11-1)
N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]胺甲酸第三丁酯(化合物11b)
使5-溴-2-氟-1,3-二甲基苯(化合物11a、4.66g、22.6mmol)溶於THF(47.6mL)，於外溫-70℃冷卻。於-70℃以下滴加1.55M正丁基鋰(13.1mL、20.4mmol)，攪拌1小時。於內溫-40℃以下滴加20wt%偶氮二羧酸二第三丁酯之甲苯溶液(25.0g、21.7mmol)，攪拌30分鐘後，費時1小時升溫到室溫，加入庚烷(23.8mL)與20%氯化銨水溶液(47.6mL)，進行萃取。將有機層濃縮，加入庚烷(7.14mL)，加熱到外溫70℃，使其溶解，費時1小時使其冷卻，使結晶析出。濾取結晶，以庚烷(2.38mL)洗淨。使結晶乾燥，合成標題化合物11b之粗產物(3.53g、產率44%)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：9.64-9.51(0.8H,m)，9.24-9.07(0.2H,m)，7.09-6.91(2H,m)，2.29-2.09(6H,m)，1.53-1.32(18H,m)。
LC/MS保持時間：1.40分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟11-2、3、及4)
(2S)-3-氰基-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物11g)
使(3S)-3-胺基丁烷腈鹽酸鹽(化合物11c、10.0g、82.9mmol)溶於乙醇(50.0mL)，於室溫加入三乙胺(13.9mL、99.5mmol)與丙烯酸乙酯(10.8mL、99.5mmol)。將溶液於外溫70℃攪拌3小時，冷卻到室溫，獲得含有3-[[(2S)-1-氰基丙-2-基]胺基]丙 酸乙酯(化合物11e)之混合物。
於反應液中在室溫加入二碳酸二第三丁酯(21.7mL、99.5mmol)。將溶液於室溫攪拌14小時，加入N-甲基哌
Figure 106132936-A0305-02-0093-130
(2.76mL、24.9mmol)，攪拌4小時。加入1N鹽酸(50mL)，以甲苯(50mL)萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液(50.0mL)洗淨。將有機層進行減壓濃縮，獲得含有3-[[(2S)-1-氰基丙-2-基]-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸乙酯(化合物11f)之混合物。
於此混合物中加入THF(50.0mL)，於內溫30℃以下加入第三丁醇鉀(10.2g、91.2mmol)，於室溫攪拌1小時。設內溫為15℃，加入2N鹽酸(82.9mL、99.5mmol)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液(50.0mL)洗淨2次後濃縮，獲得標題化合物11g(15.8g、產率80%)。
LC/MS質量分析：m/z237([M-H]-)。
LC/MS保持時間：0.92分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟11-5)
(4S)-3-胺基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物11h)
使步驟11-1獲得之化合物11b(2.13g、6.01mmol)溶於NMP(6.39mL)，加入甲磺酸(1.30g、13.2mmol)，於外溫80℃攪拌7小時。冷卻至室溫後，於反應液中加入甲苯(12.8mL)、碳酸鉀(0.914g)、水(12.8g)，於室溫攪拌10分鐘。將水層除去，加入步驟11-4獲得之化合物11g(1.43g、6.01mmol)之甲苯(6.3mL)溶液、吡啶鹽酸鹽(71.0mg、0.60mmol)、及甲苯 (4.2mL)，於外溫90℃攪拌1小時。將反應液冷卻，以1M氫氧化鈉水溶液(12.6mL)洗淨。將有機層減壓濃縮，合成標題化合物11h(1.68g、產率75%)。
LC/MS質量分析：m/z375([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.08分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟11-6)
(4S)-3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物11j)
於步驟11-5獲得之化合物11h(106mg、0.283mmol)之DMA(0.53mL)溶液中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)咪唑-1-羧醯胺(化合物11i、62.0mg、0.311mol)，於氮氣環境下加入第三丁醇鉀(95.0mg、0.849mol)，於外溫25℃攪拌4小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，於減壓下將溶劑餾去。利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=3：2)精製，獲得標題化合物11j(105mg、產率73%)。
LC/MS質量分析：m/z506([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.09分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟11-7)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物11k)
於步驟11-6獲得之化合物11j(4.45g，8.79mmol)加入THF(44.5mL)，使其懸浮，加入甲基磺酸(0.676g，7.03mmol)， 於外溫60℃攪拌2小時。冷卻到室溫後加入磷酸三鉀(1.87g，8.79mmol)之水(17.8mL)溶液，加入二碳酸二第三丁酯(0.768g、3.52mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾後將有機層減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=3：7)精製，獲得標題化合物11k(3.43g、產率88%)。
LC/MS質量分析：m/z442([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.09分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟11-8)
3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物11l)
於步驟11-7獲得之化合物11k(1.85g、4.19mmol)之二氯甲烷(8.38ml)溶液中加入4M氯化氫二
Figure 106132936-A0305-02-0095-131
烷溶液(10.5mL、41.9mmol)。將此混合物於室溫攪拌1小時後將反應混合物於減壓下濃縮，獲得含有褐色固體之標題化合物11l粗產物(1.63g)。
LC/MS質量分析：m/z342([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.63分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟11-9)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0095-132
二唑-5-酮(化合物11m)
由步驟11-8獲得之化合物11l與步驟6-5獲得之化合物6h，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物14之合成所使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0096-133
二唑-5-酮、化合物14d)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0096-48
(步驟14-1)
5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0096-134
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物14b)
由步驟6-4獲得之化合物6f與2-氯-3-氟-4-碘吡啶(化合物14a)，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-5同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z429([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.14分(分析條件：SMD-TFA05-3)。
(步驟14-2)
5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0097-135
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物14c)
將步驟14-1獲得之化合物14b(810mg、1.32mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(48mg、0.066mmol)、碳酸鉀(2.74g、19.8mmol)、甲基硼酸(792mg、13.2mmol)之DMSO/水之7：1(13.2mL)之混合懸浮液於室溫減壓脫氣後進行氮氣取代。於氮氣環境下，在100℃攪拌0.5小時後冷卻到室溫。加入甲酸，直接以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得淡黃色固體之標題化合物14c(124mg、產率23%)。
LC/MS質量分析：m/z409([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.85分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟14-3)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0097-136
二唑-5-酮(化合物14d)
由步驟11-8獲得之化合物11l與步驟14-2獲得之化合物14c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物15之合成所使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(二甲胺基)-3-甲基吡啶-4-基]-2-[(4S)-2- (4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0098-137
二唑-5-酮、化合物15d)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0098-49
(步驟15-1)
4-碘-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺(化合物15b)
將2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(化合物15a、500mg、1.97mmol)、N-乙基-正丙-2-基丙烷-2-胺(0.515mL、2.96mmol)、2M二甲胺之THF溶液(2.96mL、5.92mmol)之DMF(7.9mL)溶液於130℃攪拌17小時後冷卻到室溫，加入甲酸(0.4mL)。以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得淡褐色液體之標題化合物15b(258mg、產率50%)。
LC/MS質量分析：m/z263([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.52分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟15-2)
5-[2-(二甲胺基)-3-甲基吡啶-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0098-138
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物15c)
由步驟6-4獲得之化合物6f與步驟15-1獲得之化合物 15b，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-5同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z432([M-H]-)。
LC/MS保持時間：0.51分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟15-3)
3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(二甲胺基)-3-甲基吡啶-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0099-139
二唑-5-酮(化合物15d)
由步驟15-2獲得之化合物15c與步驟11-8獲得之化合物11l，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物16~30之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0099-140
二唑-5-酮、化合物16a)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0099-50
(步驟16-1)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0100-141
二唑-5-酮(化合物16a)
由步驟11-8獲得之化合物11l與步驟8-1獲得之化合物8b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物17之合成使用之鹵化合物(5-溴-1-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]吲唑、化合物17b)，依以下之方式合成。
(步驟17-1)
Figure 106132936-A0305-02-0100-51
由3-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺醯基甲基]氧雜環丁烷(化合物17a)與5-溴-1H-吲唑(化合物6j)，使用適當的試藥，依和實施例9之步驟9-1同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z281([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.10分(分析條件：SMD-FA05-2)。
實施例化合物20之合成使用之鹵化合物(2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1-醇、化合物20b)，依以下之方式合成。
(步驟20-1)
2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-1-醇(化合物20b)
Figure 106132936-A0305-02-0101-52
於氮氣環境下，於2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙烷羧酸(化合物20a、400mg、1.38mmol)之THF溶液(1.38mL)中於0℃滴加硼烷之THF溶液(0.95M、4.37mL、4.15mmol)，攪拌24小時。加入1M氫氧化鈉水溶液，攪拌後，加入1N鹽酸並中和。加入乙酸乙酯並萃取。將有機層以水洗淨，並將溶劑於減壓下餾去，獲得標題化合物20b(339mg、產率89%)。
LC/MS保持時間：1.04分(分析條件：SMD-FA05-3)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.04-7.01(2H,m)，6.90-6.86(1H,m)，3.85(3H,s)，3.44(2H,m)，3.34(1H,m)，1.28(6H,s)。
實施例化合物22之合成使用之鹵化合物(5-溴-1-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑、化合物22c)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0101-53
(步驟22-1)
4-甲基苯磺酸[(3R)-氧雜環戊烷-3-酯](化合物22b)
由(3R)-氧雜環戊烷-3-醇，使用適當的試藥，依 和實施例8之步驟8-3同樣的操作進行合成。
LC/MS保持時間：0.95分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟22-2)
5-溴-1-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑(化合物22c)
由步驟22-1獲得之化合物22b與5-溴-1H-吲唑，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z267([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SMD-FA05-3)。
實施例化合物24之合成使用之鹵化合物(6-溴-1,1-二甲基-3,4-二氫異
Figure 106132936-A0305-02-0102-142
烯、化合物24d)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0102-54
(步驟24-1)
三氟甲磺酸(1,1-二甲基-3,4-二氫異
Figure 106132936-A0305-02-0102-143
烯-6-基)(化合物24b)
由1,1-二甲基-3,4-二氫異
Figure 106132936-A0305-02-0102-144
烯-6-醇(化合物24a)與三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(三氟甲磺酸酐)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-3同樣的操作進行合成。
LC/MS保持時間：0.96分(分析條件：SQD-FA05-01)。
(步驟24-2)
2-(1,1-二甲基-3,4-二氫異
Figure 106132936-A0305-02-0103-145
烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物24c)
將步驟24-1獲得之化合物24b(120mg，0.387mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(147mg，0.580mmol)、三乙胺(0.162mL，1.16mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.2mg，0.019mmol)之1,4-二
Figure 106132936-A0305-02-0103-146
烷(2.58mL)溶液進行減壓脫氣後，進行氮氣取代，於100℃攪拌14小時。冷卻到室溫後加入甲酸，以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得含有淡褐色液體之標題化合物24c之混合物(134mg)。
LC/MS質量分析：m/z289([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.03分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟24-3)
6-溴-1,1-二甲基-3,4-二氫異
Figure 106132936-A0305-02-0103-147
烯(化合物24d)
於步驟24-2獲得之化合物24c(111mg、0.385mmol)之甲醇(1.9mL)溶液中加入溴化銅(II)(258mg、1.16mmol)之水溶液(1.9mL)，於60℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取二次，將有機層以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：4)精製，獲得無色液體之標題化合物24d(47.7mg、產率51%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.29(1H,dd,J=2.0，8.4Hz)、7.24-7.22(1H,m)、6.97(1H,d,J=8.4Hz)、3.92(2H,t,J=5.6Hz)、2.80(2H,t,J=5.6Hz)、1.50(6H,s)。
LC/MS保持時間：0.96分(分析條件：SQD-FA05-1)。
實施例化合物25之合成使用之鹵化合物(6-(4-溴-2-甲基苯基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺、化合物25b)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0104-55
(步驟25-1)
6-(4-溴-2-甲基苯基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(化合物25b)
於4-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯嘧啶(化合物25a、12.9mg、0.045mmol)之甲醇(0.2mL)溶液中加入2M二甲胺THF溶液(0.227mL、0.455mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以逆相矽膠管柱層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得為灰白色固體之標題化合物25b(9.2mg、產率69%)。
LC/MS質量分析：m/z292([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.67分(分析條件：SMD-FA05-3)。
實施例化合物28之合成使用之鹵化合物(5-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑、化合物28b)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0104-56
(步驟28-1)
5-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑(化合物28b)
由三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(化合物10a)與5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z297([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.20分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物29之合成使用之鹵化合物(5-溴-4-氟-1-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]吲唑、化合物29a)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0105-57
(步驟29-1)
5-溴-4-氟-1-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]吲唑(化合物29a)
由3-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺醯基甲基]氧雜環丁烷(化合物17a)與5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z299([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.11分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物30之合成使用之鹵化合物(1-(5-溴-4-氟吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、化合物30a)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0106-165
(步驟30-1)
1-(5-溴-4-氟吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物30a)
由5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)與2,2-二甲基環氧乙烷(化合物6k)，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-7同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z287([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.01分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物31~40之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0106-117
二唑-5-酮、化合物31l)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0107-166
(步驟31-1)
5-(2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物31c)
使鋅粉末(1.95g、29.8mmol)懸浮於DMF(6mL)，進行氮氣取代。加入氯三甲基矽烷(0.417mL，3.28mmol)、1,2-二溴乙烷(0.284mL、3.28mmol)，於室溫攪拌5分鐘。滴加4-碘-2,2-二 甲基四氫吡喃(5.37g、22.4mmol)之DMF(9mL)溶液，於室溫攪拌20分鐘。於此溶液中加入乙酸鈀(II)(0.084g、0.373mmol)、4-(N,N-二甲胺基)苯基]二第三丁基膦(0.198g、0.746mol)、5-溴吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，7.46mmol)，進行氮氣取代。於外溫50℃攪拌1小時後，將外溫冷卻到0℃，以5N鹽酸(6mL)中和。加入30%氯化鈉水溶液(50mL)及乙酸乙酯(100mL)，以矽藻土去除不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取，並以30%氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂乾燥後過濾，並將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得淡桃色固體之標題化合物31c(1.86g、產率83%)。
LC/MS質量分析：m/z302([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.90分(分析條件：SQD-FA05-4)。
(步驟31-2)
5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物31d)
將步驟31-1獲得之化合物31c(900mg)中含有的立體異構物以超臨界流體層析分離，獲得標題化合物31d(423mg、產率47%)。
分離條件
設備：SFC15(Waters)
管柱：CHIRALPAK-IE/SFC，10×250mm，5μm(Daicel)
管柱溫度：40℃
溶劑：超臨界二氧化碳/甲醇：乙酸乙酯(1：1)=60/40(均勻系)
流速：15mL/分，140bar
分析條件
設備：Nexera(Shimadzu)
管柱：CHIRALPAK-IE，4.6×250mm，5μm(Daicel)
管柱溫度：25℃
溶劑：己烷/乙醇=30/70(均勻系)
流速：1mL/分、室溫
標題化合物保持時間：9.98分、異構物保持時間：6.86分
又，利用化合物31j之X射線結晶結構解析，確認標題化合物係S體。
(步驟31-3)
5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物31e)
使步驟31-2獲得之化合物31d(993mg、3.29mmol)溶於甲醇(14.9mL)，滴加2M氫氧化鈉水溶液(3.62mL、7.25mmol)，於外溫65℃攪拌1小時。於外溫15℃將反應液冷卻，並滴加5N鹽酸(1.52mL、7.58mmol)。滴加水(7.45mL)，濾取析出之固體。將獲得之固體以水(5.0mL)洗淨並減壓乾燥，獲得標題化合物31e(827mg、產率96%)。
LC/MS質量分析：m/z274([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.65分(分析條件：SQD-FA05-4)。
(步驟31-4)
5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-羧醯胺(化合物31f)
使步驟31-3獲得之化合物31e(805mg、2.95mmol)溶於DMA (8.0mL)，於內溫10℃以下滴加亞硫醯氯(0.256mL、3.53mmol)。攪拌1小時後，於10℃以下滴加N-甲基苯胺(0.384mL、3.53mmol)與三乙胺(0.985mL、7.07mmol)，於室溫攪拌1小時。滴加水(4.0mL)，濾取析出之固體。將獲得之固體以水(8.0mL)洗淨，並減壓乾燥，獲得標題化合物31f(995mg、產率93%)。
LC/MS質量分析：m/z363([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.20分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟31-5)
1-(氰基甲基)-5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物31h)
使步驟31-4獲得之化合物31f(101mg、0.276mmol)於室溫溶於1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)(1.0mL)，加入8M氫氧化鉀水溶液(0.103mL、0.828mmol)、水(0.10mL)。於獲得之溶液中，於外溫10℃加入2-氯乙腈(0.026mL、0.414mmol)，攪拌2.5小時。於反應溶液中加入5N鹽酸(0.193mL)、水(0.10mL)、環戊基甲醚(1.0mL)並萃取，將水層再度以環戊基甲醚(1.0mL)萃取。將合併的有機層以15%氯化鈉水溶液(1.0mL)洗淨後，於外溫40℃減壓濃縮，獲得之淡褐色油狀物之標題化合物31h不經精製而用在下一次步驟31-6。
LC/MS質量分析：m/z402([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.93分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟31-6)
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物31i)
由步驟31-5獲得之化合物31h，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z442([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.95分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟31-7)
5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0111-118
二唑-3-基)環丙基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物31j)
由步驟31-6獲得之化合物31i，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z501([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.99分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟31-8)
5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0111-120
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物31k)
由步驟31-7獲得之化合物31j，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z401([M-H]-)。
LC/MS保持時間：1.05分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟31-9)
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2- 甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0112-121
二唑-5-酮(化合物31l)
由步驟11-8獲得之化合物11l與步驟31-8獲得之化合物31k，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物33之合成使用之鹵化合物5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯并咪唑-2-酮(化合物33b)，依以下之方式合成。
(步驟33-1)
Figure 106132936-A0305-02-0112-167
由5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(化合物33a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z285([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.95分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物36之合成使用之鹵化合物(5-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑、化合物36a)，依以下之方式合成。
(步驟36-1)
Figure 106132936-A0305-02-0112-168
由5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z273([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.10分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物40之合成使用之鹵化合物(5-溴-4-氟-1-[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑、化合物40a)，依以下之方式合成。
(步驟40-1)
Figure 106132936-A0305-02-0113-169
由5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)與4-甲基苯磺酸[(3R)-氧雜環戊烷-3-基](化合物22b)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z285([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.10分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物41之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(2S,4S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0113-122
二唑-5-酮、化合物41f)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0114-170
(步驟41-1、及2)
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-N-甲基-5-[(2S,4S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物41c)
將鋅(29mg、0.44mmol)之DMA(0.12mL)懸浮液於室溫減壓脫氣後，進行氮氣取代。於氮氣環境下加入氯三甲基矽烷/1,2-二溴乙烷之7：5混合溶液(0.0083mL、氯三甲基矽烷為0.039mmol)，攪拌15分鐘後，於室溫滴加(2S)-4-碘-2-甲基四氫-2H-哌喃(80mg、0.35mmol)，攪拌30分鐘，獲得含有[(2S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]碘化鋅(化合物41b)之混合物。加入乙酸鈀(II)(6.4mg、0.028mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(26mg、0.057mmol)、5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(58mg、0.14mmol)、DMA(0.123mL)，減壓脫氣後進行氮氣取代，於80℃攪拌1小 時。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯與1N鹽酸，過濾後將濾液以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨1次，於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：1)精製，獲得標題化合物41c(31mg、產率51%)。
LC/MS質量分析：m/z428([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.01分(分析條件：SQD-AA05-1)。
(步驟41-3)
N-甲基-5-[(2S,4S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0115-123
二唑-3-基)環丙基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物41d)
由步驟41-2獲得之化合物41c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z487([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.30分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟41-4)
5-[(2S,4S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0115-124
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物41e)
由步驟41-3獲得之化合物41d，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-4同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z396([M-H]-)。
LC/MS保持時間：1.02分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟41-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 -5-羰基]-5-[(2S,4S)-2-甲基氧雜環己烷-4-基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0116-125
二唑-5-酮(化合物41f)
由步驟41-4獲得之化合物41e，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物42及43之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0116-126
二唑-5-酮、化合物42g)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0116-171
(步驟42-1、2)
(4S)-3-胺基-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物42c)
由4-氯-3,5-二甲基苯胺(化合物42a)，使用適當的試藥， 進行和實施例2之步驟2-2同樣的操作，獲得(4-氯-3,5-二甲基苯基)聯胺鹽酸鹽(化合物42b)後，使用步驟11-4獲得之化合物11g與使用適當的試藥，依和實施例1、步驟1-2同樣的操作進行合成化合物42c。
LC/MS質量分析：m/z391([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.22分(分析條件：SMD-FA10-4)。
(步驟42-3)
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物42d)
由步驟42-2獲得之化合物42c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z522([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.55分(分析條件：SMD-TFA05-5)。
(步驟42-4)
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物42e)
由步驟42-3獲得之化合物42d，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z458([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.16分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟42-5)
3-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物42f)
由步驟42-4獲得之化合物42e，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z358([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.69分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟42-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0118-127
二唑-5-酮(化合物42g)
由步驟42-5獲得之化合物42f與步驟31-8獲得之化合物31k，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物44及45之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0118-128
二唑-5-酮、化合物44a)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0118-172
(步驟44-1)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0119-129
二唑-5-酮(化合物44a)
由步驟42-5獲得之化合物42f與步驟8-1獲得之化合物8b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物46及47之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0119-130
二唑-5-酮、化合物46f)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0119-173
(步驟46-1)
(4S)-3-胺基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物46b)
由(4-氟-3-甲基苯基)聯胺鹽酸鹽(化合物46a)與步驟11-4獲得之化合物11g，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-2同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z361([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.02分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟46-2)
(4S)-3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物46c)
由步驟46-1獲得之化合物46b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z492([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.03分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟46-3)
(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物46d)
由步驟46-2獲得之化合物46c，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-7同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z428([M+H]+)。
LC/MS保持時間：2.11分(分析條件：SMD-FA05-long)。
(步驟46-4)
3-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物46e)
由步驟46-3獲得之化合物46d，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z328([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.59分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟46-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0121-131
二唑-5-酮(化合物46f)
由步驟46-4獲得之化合物46e與步驟8-1獲得之化合物8b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
實施例化合物48~50之合成使用之2-側氧基咪唑試藥(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0121-132
二唑-5-酮、化合物48a)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0122-174
(步驟48-1)
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0122-133
二唑-5-酮(化合物48a)
由步驟46-5獲得之化合物46e與步驟31-8獲得之化合物31k，使用適當的試藥依和實施例1之步驟1-10同樣的操作合成。
<實施例51~53>
使用3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0122-134
二唑-5-酮(化合物51d)及取代
Figure 106132936-A0305-02-0122-136
啉、及適當的試藥，實施和實施例7之步驟7-1同樣的操作，依以下之反應獲得表2-4所示之實施例化合物51~53。
Figure 106132936-A0305-02-0123-175
Figure 106132936-A0305-02-0123-176
化合物51d，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0124-177
(步驟51-1)
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物51a)
於步驟2-5獲得之化合物2f(0.611g、1.68mmol)之二氯甲烷(16.8mL)懸浮液中加入三乙胺(0.936mL、6.72mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.425mL、1.85mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水(20.0mL)與5%硫酸氫鉀水溶液(20.0mL)後，以二氯甲烷萃取，並以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=0：1至1：0)精製，獲得標題化合物51a(0.360g、產率50%)。
LC/MS質量分析：m/z428([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟51-2)
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物51b)
由步驟51-1獲得之化合物51a與5-溴-1-甲基吲唑，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z558([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.25分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟51-3)
1-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物51c)
由步驟51-2獲得之化合物51b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-9同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z458([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.78分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟51-4)
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0125-137
二唑-5-酮(化合物51d)
由步驟51-3獲得之化合物51c與步驟6-4獲得之化合物6f，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z817([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.41分(分析條件：SMD-FA05-1)。
<實施例54~73>
使用胺衍生物及羧酸衍生物，實施和實施例1之步驟1-10同樣的操作，依以下之反應獲得表2-5所示之實施例化合物54~72、及實施例化合物73。
Figure 106132936-A0305-02-0126-178
Figure 106132936-A0305-02-0126-179
Figure 106132936-A0305-02-0127-180
Figure 106132936-A0305-02-0128-181
Figure 106132936-A0305-02-0129-182
Figure 106132936-A0305-02-0130-183
又，表2-5中之化合物存在旋轉異構物，例如實施例化合物66及67之1H-NMR如下。
<實施例化合物66>
主旋轉異構物
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.32(1H,s)，8.04(1H,d,J=0.4Hz)，7.86(1H,d,J=1.4Hz)，7.61(1H,m)，7.59(1H,m)，7.52(1H,s)，7.50(H,d,J=9.0Hz)，7.27(1H,m)，7.15(2H,d,JHF=6.0Hz)，6.74(1H,d,J=3.1Hz)，6.70(1H,s)，6.32(1H,d,J=3.1Hz)，5.79(1H,q,J=6.6Hz)，4.47(1H,dd,J=13.6，5.0Hz)，4.12(3H,s)，3.89-3.81(2H,m)，3.60(1H,ddd,J=13.6，13.1,3.6Hz)，3.15(1H,ddd,J=16.0，13.1,5.0Hz)，3.09-2.98(2H,m)，2.27(6H,d,JHF=1.4Hz)，1.91(1H,dd,J=6.0Hz)，1.82-1.60(4H,m)，1.60-1.50(2H,m)，1.55(3H,d,J=6.6Hz)，1.34(3H,s)，1.28(3H,s)，1.19(3H,d,J=5.9Hz)。
副旋轉異構物
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.26(1H,s)，7.93(1H,s)，7.65(1H,s)，7.57(1H,d,J=8.6Hz)，7.49(1H,m)，7.34(2H,s)，7.25(1H,m)，7.05(2H,d,JHF=6.0Hz)，6.69(1H,s)，6.59(1H,d,J=3.1Hz)，6.09(1H,d,J=3.1Hz)，5.26(1H,q,J=6.6Hz)，4.87(1H,dd,J=12.8，5.1Hz)，4.07(3H,s)，3.90-3.78(2H,m)，3.40(1H,ddd,J=12.8，12.6，4.5Hz)，3.10-2.98(3H,m)，2.23(6H,s)，1.82-1.37(10H,m)，1.33(3H,s)，1.25(3H,s)，1.06(3H,d,J=6.2Hz)。
<實施例化合物67>
主旋轉異構物
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.32(1H,s)，8.13(1H,d,JHF=0.7Hz)，7.59(1H,d,J=8.6Hz)，7.52(1H,s)，7.48(1H,dd,J=8.9Hz，JHF=6.9Hz)，7.28(1H,d,J=8.9Hz)，7.26(1H,dd,J=8.6，1.7Hz)，7.16(2H,d,JHF=6.1Hz)，6.70(1H,s)，6.61(1H,dd,J=3.0Hz，JHF=1.1Hz)，6.31(1H,d,J=3.0Hz)，5.79(1H,q,J=6.7Hz)，4.47(1H,dd,J=13.5,5.2Hz)，4.12(3H,s)，3.88(1H,m)，3.83(1H,m)，3.60(1H,ddd,J=13.5，12.9，3.6Hz)，3.15(1H,ddd,J=15.8，12.9，5.2Hz)，3.04(1H,m)，3.00(1H,m)，2.29(6H,d,JHF=1.1Hz)，1.91(1H,dd,J=6.1,5.8Hz)，1.79-1.76(2H,m)，1.74(1H,m)，1.65(1H,m)，1.57(3H,d,J=6.7Hz)，1.60-1.55(1H,m)，1.52(1H,dd,J=9.5,5.8Hz)，1.34(3H,s)，1.28(3H,s)，1.20(3H,d,J=6.0Hz)。
副旋轉異構物
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：11.27(1H,s)，8.04(1H,s)， 7.55(1H,d,J=8.7Hz)，7.52(1H,s)，7.25-7.22(2H,m)，7.12(1H,d,J=8.8Hz)，7.06(2H,d,JHF=6.0Hz)，6.71(1H,s)，6.47(1H,m)，6.08(1H,d,J=3.0Hz)，5.26(1H,q,J=6.6Hz)，4.87(1H,dd,J=13.1,4.8Hz)，4.07(3H,s)，3.90-3.80(2H,m)，3.39(1H,ddd,J=13.1,12.2,4.6Hz)，3.08-2.97(3H,m)，2.25(6H,s)，1.79-1.73(3H,m)，1.67(3H,d,J=6.6Hz)，1.64(1H,m)，1.45-1.37(2H,m)，1.34(3H,s)，1.28(3H,s)，1.06(3H,d,J=6.0Hz)。
實施例化合物55之合成使用之化合物55e，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0132-184
(步驟55-1)
3-胺基-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物55a)
由步驟42-1獲得之化合物42a與步驟1-1獲得之化合物1b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-2同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z377([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.87分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟55-2)
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物55b)
由步驟55-1獲得之化合物55a，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z508([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.83分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟55-3)
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物55c)
將步驟55-2獲得之化合物55b(903mg、1.78mmol)、對甲苯磺酸一水合物(338mg、1.78mmol)之DMF(7.11mL)懸浮液於80℃攪拌1小時。冷卻到室溫後，加入磷酸鉀(377mg、1.78mmol)、水(3.5mL)、二碳酸二第三丁酯(388mg、1.78mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：4至1：0)精製，獲得淡黃色泡狀物之標題化合物55c(799mg、產率100%)。
LC/MS質量分析：m/z444([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.82分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟55-4)
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物55d)
由步驟55-3獲得之化合物55c與5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z574([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.34分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟55-5)
1-[2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物55e)
由步驟55-4獲得之化合物55d，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z474([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.81分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物56之合成使用之化合物56c，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0134-185
(步驟56-1)
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物56b)
由步驟51-1獲得之化合物51a與5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z602([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.30分(分析條件：SMD-FA05-2)。
(步驟56-2)
1-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物56c)
由步驟56-1獲得之化合物56b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z502([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.54分(分析條件：SQD-FA05-1)。
實施例化合物57之合成使用之胺衍生物(化合物57j)，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0136-186
(步驟57-1)
N-(4-異氰酸基立方烷-1-基)胺甲酸第三丁酯(化合物57b)
於4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰胺基]立方烷-1-羧酸(化合物57a、111mg、0.423mmol)之甲苯(2.1mL)溶液中，於室溫加入三乙胺(0.0676mL、0.487mmol)及二苯基磷酸基疊氮化物(0.10mL、0.465mmol)，於室溫攪拌100分鐘，然後於85℃攪拌3.5小時。將反應混合物於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物57b之粗產物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.3(1H,brs)、3.95(6H,brs)、1.45(9H,s)。
(步驟57-2)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰胺基]立方烷-1-基]胺甲醯基胺基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57c)
由步驟57-1獲得之化合物57b與步驟11-5獲得之化合物11h，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z636([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.93分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-3)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[5-羥基-3-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰胺基]立方烷-1-基]-2-側氧基咪唑啶-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57d)
於步驟57-2獲得之化合物57c(31.6mg、0.050mmol)及碳酸銫(82.8mg、0.254mmol)之DMA(0.25mL)懸浮液中，於室溫加入1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(0.0155mL、0.127mmol)，於室溫下攪拌170分鐘。於反應混合物加入碳酸銫(104mg、0.32mmol)，然後於室溫加入1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(0.0184mL、0.162mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，加入1N鹽酸(0.54mL)，調整成pH7後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層在硫酸鎂上乾燥後，於減壓下將溶劑餾去，之後加入甲苯，於減壓下將溶劑餾去，獲得標題化合物 57d之粗產物。
LC/MS質量分析：m/z678([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.98分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-4)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰胺基]立方烷-1-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57e)
於步驟57-3獲得之化合物57d(115mg、0.17mmol)之THF(1.1mL)溶液中，在室溫加入甲基磺酸(0.011mL、0.17mmol)，之後於60℃攪拌90分鐘。於反應混合物加入磷酸鉀(36.5mg、0.172mmol)、水(0.45mL)及碳酸(2-甲基丙-2-基)氧基羰基第三丁酯(0.012mL、0.052mmol)，攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋後水洗。將有機層在硫酸鎂上乾燥，於減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：2至1：1)精製，獲得標題化合物57e(48.5mg、產率43%)。
LC/MS質量分析：m/z660([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.04分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-5)
(4S)-3-[3-[4-[乙醯基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]立方烷-1-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57f)
於步驟57-4獲得之化合物57e(16.1mg、0.024mmol)之THF(0.22mL)溶液中，於-26℃加入1.7M戊醇鉀甲苯溶液 (0.024mL、0.041mmol)，於-30℃攪拌3分鐘。於反應混合物中，於-30℃加入乙酸酐(8μL、0.085mmol)，於-30℃至-25℃攪拌5分鐘，於-25℃至室溫攪拌3分鐘。於反應混合物中加入水(0.5mL)後，以乙酸乙酯稀釋，再加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，於減壓下餾去溶劑，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：3至2：3)精製，獲得標題化合物57f(9.2mg、產率54%)。
LC/MS質量分析：m/z701([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.12分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-6)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-側氧基咪唑-1-基]立方烷-1-基]乙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物57g)
於步驟57-5獲得之化合物57f(8.5mg、0.012mmol)之二氯甲烷(0.097mL)溶液中，於室溫加入TFA(0.019mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物於減壓下溶劑餾去後，加入甲苯並餾去溶劑，加入己烷-二氯甲烷，將溶劑餾去，獲得標題化合物57g(9.4mg)之粗產物。
LC/MS質量分析：m/z501([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.49分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-7)
(4S)-3-[3-(4-乙醯胺立方烷-1-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57h)
由步驟57-6獲得之化合物57g，使用適當的試藥，依和實施例51之步驟51-1同樣的操作進行合成。
LC/MS質量分析：m/z602([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.85分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-8)
(4S)-3-[3-[4-[乙醯基(2-甲氧基乙基)胺基]立方烷-1-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物57i)
由步驟57-7獲得之化合物57h，使用適當的試藥，依和實施例57之步驟57-5同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z660([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.93分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟57-9)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-側氧基咪唑-1-基]立方烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺鹽酸鹽(化合物57j)
由步驟57-8獲得之化合物57i，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z560([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.53分(分析條件：SQD-FA05-1)。
實施例化合物58之合成使用之化合物58e，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0141-187
(步驟58-1)
3-胺基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物58a)
由步驟1-1獲得之化合物1b與步驟46-1獲得之化合物46a，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-2同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z347([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.98分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟58-2)
3-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基胺基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物58b)
由步驟58-1獲得之化合物58a，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-3同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z478([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.03分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟58-3)
2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物58c)
由步驟58-2獲得之化合物58b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-7同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z414([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.72分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟58-4)
2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物58d)
由步驟58-3獲得之化合物58c與5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z588([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.88分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟58-5)
1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物58e)
由步驟58-4獲得之化合物58d，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-9同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z488([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.50分(分析條件：SQD-FA05-1)。
實施例化合物60之合成使用之化合物60c，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0143-188
(步驟60-1)
2-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物60a)
由步驟1-4獲得之化合物1g，使用適當的試藥，依和實施例51之步驟51-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z410([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.77分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟60-2)
2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物60b)
由步驟60-1獲得之化合物60a與5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z540([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.24分(分析條件：SMD-FA05-3)。
(步驟60-3)
1-[2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物60c)
由步驟60-2獲得之化合物60b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z440([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.74分(分析條件：SMD-FA05-2)。
實施例化合物61之合成使用之化合物61b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0144-189
(步驟61-1)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物61a)
由步驟11-7獲得之化合物11k與5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z572([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.30分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟61-2)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽 (化合物61b)
由步驟61-1獲得之化合物61a，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z472([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.79分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物62之合成使用之化合物62b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0145-190
(步驟62-1)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物62a)
由步驟11-7獲得之化合物11k與5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z616([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.29分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟62-2)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物62b)
由步驟62-1獲得之化合物62a，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z516([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.76分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物63之合成使用之化合物63g，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0146-191
(步驟63-1)
5-溴-7-氟-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-羧醯胺(化合物63b)
由5-溴-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸(化合物63a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
(步驟63-2)
5-溴-1-(氰基甲基)-7-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物63c)
由步驟63-1獲得之化合物63b，使用適當的試藥，依和實施例9之步驟9-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z386([M+H]+)。
LC/MS保持時間：3.17分(分析條件：SMD-FA10-long)。
(步驟63-3)
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-7-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物63d)
由步驟63-2獲得之化合物63c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z426([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.36分(分析條件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(1H,s)，7.43-7.30(6H,m)，6.08(1H,brs)，3.44(3H,s)，2.11-1.69(3H,m)，1.40-1.35(3H,m)。
(步驟63-4)
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-7-氟-N-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基)-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物63e)
由步驟63-3獲得之化合物63d與(四氫-2H-哌喃-4-基)碘化鋅(II)(化合物8a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z432([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.22分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟63-5)
7-氟-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0148-138
二唑-3-基)環丙基]-5-(氧雜環己烷-4-基)-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物63f)
由步驟63-4獲得之化合物63e，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z491([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.21分(分析條件：SQD-FA05-01)。
(步驟63-6)
7-氟-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0148-139
二唑-3-基)環丙基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-2-羧酸(化合物63g)
由步驟63-5獲得之化合物63f，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-4同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z402([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.97分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物64之合成使用之化合物64b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0148-192
(步驟64-1)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[2-側氧基-3-[1-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑-5-基]咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物64a)
由步驟11-7獲得之化合物11k與步驟8-4獲得之化合物8f，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z628([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.32分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟64-2)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1-[(3R)-氧雜環戊烷-3-基]吲唑-5-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物64b)
由步驟64-1獲得之化合物64a，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z528([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.78分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物65之合成使用之化合物65c，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0149-193
(步驟65-1)
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5- 基)-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物65b)
由步驟42-4獲得之化合物42e與5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z606([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.38分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟65-2)
1-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物65c)
由步驟65-1獲得之化合物化合物65b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z506([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.86分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物67之合成使用之化合物67b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0150-194
(步驟67-1)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5- 基)-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物67a)
由步驟11-7獲得之化合物11k與5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z590([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.31分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟67-2)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物67b)
由步驟67-1獲得之化合物化合物67a，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z490([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.80分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物68之合成使用之化合物68c，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0151-195
(步驟68-1)
(4S)-3-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物68b)
由步驟11-7獲得之化合物11k與5-溴-4-氯-1-甲基吲唑(化合物68a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z606([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.34分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟68-2)
1-(4-氯-1-甲基吲唑-5-基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物68c)
由步驟68-1獲得之化合物68b，使用適當的試藥依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z506([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.83分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物69之合成使用之化合物69b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0152-196
(步驟69-1)
(4S)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物69a)
由步驟46-3獲得之化合物46d與5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z576([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.25分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟69-2)
1-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物69b)
由步驟69-1獲得之化合物69a，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z476([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.77分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物70之合成使用之化合物70c，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0153-197
(步驟70-1)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物70b)
由步驟11-7獲得之化合物11k與5-溴-6-氟-1-甲基吲唑(化合物70a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z590([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.28分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟70-2)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物70c)
由步驟70-1獲得之化合物70b，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z490([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.81分(分析條件：SMD-FA05-1)。
實施例化合物71之合成使用之化合物71b，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0155-198
(步驟71-1)
5-溴-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物71b)
由5-溴-6-氟-1H-吲唑(化合物71a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-4同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z273([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟71-2)
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(化合物71c)
由步驟11-7獲得之化合物11k與步驟71-1獲得之化合物71b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-11同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z634([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.30分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟71-3)
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮鹽酸鹽(化合物71d)
由步驟71-2獲得之化合物71c，使用適當的試藥，依和實施例11之步驟11-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z534([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.83分(分析條件：SMD-FA05-1)。
<實施例73>3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0156-140
二唑-5-酮(化合物73)之合成
(步驟73-1)
Figure 106132936-A0305-02-0156-199
於依和步驟61-2獲得之化合物同樣的方法合成的消旋體(化合物73a、29.6mg、0.058mmol)與步驟1-9獲得之化合物1o(26.8mg、0.064mmol)之DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(26.6mg、0.070mmol)與N,N-二異丙基乙胺(18.1mg、 0.14mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，並以蒸餾水洗淨。將有機層減壓濃縮，獲得立體異構物之混合物殘渣。以逆相HPLC將立體異構物分離，獲得實體(Entity)A(14.5mg、產率29%)及白色固體之標題化合物73之Entity B(15.5mg、產率31%)。
分離條件
管柱：YMC Actus ODS-A，20×100mm，5μm
溶劑：0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液=40/60(均勻系)
流速：20mL/分、室溫
Entity A
LC/MS質量分析：m/z872([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.99分(分析條件：SMD-FA05-3)。
Entity B(化合物73)
LC/MS質量分析：m/z872([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.01分(分析條件：SMD-FA05-3)。
<實施例74>3-[(1S,2S)-1-[6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0157-141
二唑-5-酮(化合物74)之合成
Figure 106132936-A0305-02-0158-200
(步驟74-1)
5-溴-6-氟-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-羧醯胺(化合物74b)
由5-溴-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸(化合物74a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z347([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SMD-TFA05-4)。
(步驟74-2)
5-溴-1-(氰基甲基)-6-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物74c)
由步驟74-1獲得之化合物74b，使用適當的試藥，依和實施例9之步驟9-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z386([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.06分(分析條件：SMD-TFA50-4)。
(步驟74-3)
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基環丙基]-6-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物74d)
由步驟74-2獲得之化合物74c與(4R)-4-甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(化合物1k)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z426([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.04分(分析條件：SMD-FA10-5)。
(步驟74-4)
5-溴-6-氟-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0159-142
二唑-3-基)環丙基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物74e)
由步驟74-3獲得之化合物74d，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z485([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.33分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟74-5)
5-溴-6-氟-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0159-143
二唑-3-基)環丙基]吲哚-2-羧酸(化合物74f)
由步驟74-4獲得之化合物74e，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-4同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z396([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.80分(分析條件：SQD-FA05-1)。
(步驟74-6)
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0160-144
二唑-5-酮(化合物74g)
由步驟74-5獲得之化合物74f及步驟61-2獲得之化合物61b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z849([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.42分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟74-7)
3-[(1S,2S)-1-[6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0160-145
二唑-5-酮(化合物74)
使用步驟74-6獲得之化合物74g及4-碘-2-甲氧基-3-甲基吡啶(化合物6g)、及適當的試藥，依和實施例6之步驟6-5同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z892([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.48分(分析條件：SMD-TFA05-1)。
<實施例75~77>
使用溴化吲哚化合物及(氧雜環己烷-4-基)碘化鋅衍生 物、及適當的試藥，實施和實施例8之步驟8-1同樣的操作，依以下之反應獲得表2-6所示之實施例化合物75~77。
Figure 106132936-A0305-02-0161-201
Figure 106132936-A0305-02-0161-202
Figure 106132936-A0305-02-0162-203
實施例化合物75之合成使用之化合物75b，依以下之方式合成。
(步驟75-1)
(6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)碘化鋅(化合物75b)
Figure 106132936-A0305-02-0162-204
由9-碘-6-氧雜螺[4.5]癸烷(化合物75a)，使用適當的試藥，依和實施例41之步驟41-1同樣的操作實施合成。
此化合物直接使用在下一步驟。
實施例化合物76之合成使用之化合物76a，依以下之方式合成。
Figure 106132936-A0305-02-0162-205
(步驟76-1)
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0163-146
二唑-5-酮(化合物76a)
由步驟56-1獲得之化合物56b與步驟6-4獲得之化合物6f，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z861([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.45分(分析條件：SMD-FA05-2)。
<實施例77>
Figure 106132936-A0305-02-0163-206
(步驟77-1)
2-乙基-4-碘氧雜環己烷(化合物77b)
於丁-3-烯-1-醇(0.588mL、6.93mmol)之乙酸(2.48mL)溶液中，按順序加入丙醛(0.650mL、9.01mmol)與碘化鋰(2.78g、20.8mmol)，於60℃攪拌1小時。於反應混合物中加水，以二 氯甲烷萃取。將有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，(150hpa作為下限)，將殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/己烷=0：1至1：9)精製，獲得為非鏡像異構物混合物之淡黃色油狀物之標題化合物77b(1.12g、產率67%、syn：anti=1.00：0.45)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
syn δ：4.31-4.23(1H,m)，3.90-3.82(1H,m)，3.44-3.37(1H,m)，3.21-3.15(1H,m)，2.37-1.38(6H,m)，0.92(3H,t,J=7.4Hz)。
anti δ：4.87-4.84(1H,m)，3.90-3.82(2H,m)，3.70-3.64(1H,m)，2.37-1.38(6H,m)，0.94(3H,t,J=7.6Hz)。
(步驟77-2)
(2-乙基氧雜環己烷-4-基)-碘化鋅(化合物77c)
於鋅(102mg、1.56mmol)之DMA(0.25mL)溶液中，於氮氣環境下將氯(三甲基)矽烷(0.017mL、0.137mmol)與1,2-二溴乙烷(0.012mL、0.137mmol)之混合物以保持65℃以下的方式緩慢滴加，於室溫攪拌15分鐘。然後，將步驟77-1獲得之化合物77b(300mg、1.25mmol)之DMA(0.625mL)溶液以保持65℃以下的方式緩慢滴加，於氮氣環境下在室溫攪拌30分鐘，獲得標題化合物77c之非鏡像異構物混合物之DMA溶液(0.86M)。
(步驟77-3)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基氧雜環己烷-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙 基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0165-147
二唑-5-酮(化合物77)
於步驟51-4獲得之化合物51d(40.0mg、0.049mmol)之DMA(0.163mL)溶液中，加入乙酸鈀(II)(2.20mg、0.00978mmol)、2-(2-二環己基磷烷基苯基)-1-N,1-N,3-N,3-N-四甲基苯-1,3-二胺(8.54mg、0.020mmol)，減壓脫氣後進行氮氣取代，於室溫攪拌5分鐘。然後，加入步驟77-2獲得之化合物77c之DMA(0.86M、0.398mL、0.342mmol)溶液，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中加入甲酸，以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得syn體非鏡像異構物混合物。將syn體非鏡像異構物混合物以逆相HPLC分離出立體異構物，獲得白色非晶質狀物之Entity A(17.4mg、產率41%)及白色非晶質狀物之標題化合物77之Entity B(14.9mg、產率37%)。
分離條件
管柱：CHIRALCEL OD-RH 5μm，4.6mm×150mm(Daicel)
溶劑：0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液=20/80(均勻系)
流速：1.0mL/分、室溫
Entity A
LC/MS質量分析：m/z 851([M+H]+)。
HPLC保持時間：4.99分(分離條件)。
LC/MS保持時間：1.46分(分析條件：SMD-FA05-1)。
Entity B(化合物77)
LC/MS質量分析：m/z 851([M+H]+)。
HPLC保持時間：6.64分(分離條件)。
LC/MS保持時間：1.46分(分析條件：SMD-FA05-1)。
<實施例78>3-[(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0166-148
二唑-5-酮(化合物78)之合成
Figure 106132936-A0305-02-0166-207
(步驟78-1)
2-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]乙腈(化合物78a)
由步驟51-3獲得之化合物51c與5-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-羧酸(化合物6a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z718([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.30分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟78-2)
2-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]乙腈(化合物78b)
由步驟78-1獲得之化合物78a與(四氫-2H-哌喃-4-基)碘化鋅(II)(化合物8a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z724([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.21分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟78-3)
(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]環丙烷-1-碳化腈(化合物78d)
由步驟78-2獲得之化合物78b，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z778([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.27分(分析條件：SMD-FA05-RP)。
(步驟78-4)
3-[(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]環丙 基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0168-149
二唑-5-酮(化合物78)
由步驟78-2獲得之化合物78d，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z837([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.39分(分析條件：SMD-TFA05-2)。
<實施例79>3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-(羥基甲基)環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0168-150
二唑-5-酮(化合物79)之合成
Figure 106132936-A0305-02-0168-208
(步驟79-1)
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-(苯基甲氧基甲基)環丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物79b)
由步驟6-1獲得之化合物6c與(4R)-4-(苯基甲氧基甲基)-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(化合物79a)，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-6同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z514([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.48分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟79-2)
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-(苯基甲氧基甲基)環丙基]-N-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基)-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(化合物79c)
由步驟79-1獲得之化合物79b與(四氫-2H-哌喃-4-基)碘化鋅(II)(化合物8a)，使用適當的試藥，依和實施例8之步驟8-1同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z520([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.37分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟79-3)
N-甲基-5-(氧雜環己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0169-151
二唑-3-基)-2-(苯基甲氧基甲基)環丙基]-N-苯基吲哚-2-羧醯胺(79d)
由步驟79-2獲得之化合物79c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-8同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z579([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.37分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟79-4)
5-(氧雜環己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0170-152
二唑-3-基)-2-(苯基甲氧基甲基)環丙基]吲哚-2-羧酸(79e)
由步驟79-3獲得之化合物79d，使用適當的試藥，依和實施例6之步驟6-4同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z490([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.12分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟79-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-(苯基甲氧基甲基)環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0170-153
二唑-5-酮(化合物79f)
由步驟79-4獲得之化合物79e與步驟51-3獲得之化合物51c，使用適當的試藥，依和實施例1之步驟1-10同樣的操作實施合成。
LC/MS質量分析：m/z929([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.41分(分析條件：SMD-FA05-1)。
(步驟79-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-(羥基甲基)環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0170-154
二唑-5-酮(化合物79)
將步驟79-5獲得之化合物79f(35.4mg、0.0381mmol)之二 氯甲烷(0.762mL)溶液冷卻到0℃，緩慢添加1M三氯化硼之己烷溶液(0.191mL、0.191mmol)。將反應溶液升溫到室溫，攪拌105分鐘後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，並將殘渣以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，獲得標題化合物(18.5mg、產率50%)。
LC/MS質量分析：m/z839([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.20分(分析條件：SMD-TFA05-1)。
<實施例80>3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0171-155
二唑-5-酮(化合物80)之合成
Figure 106132936-A0305-02-0172-209
(步驟80-1)
(E)-3-[[(2S)-1-氰基丙-2-基]胺基]丁-2-烯酸乙酯(化合物80c)
於(3S)-3-胺基丁烷腈(化合物80b、7.0g、83.2mmol)與碘(2.12g、8.35mmol)之乙腈(50mL)溶液中，加入3-側氧基丁酸乙酯(化合物80a、13g、99.9mmol)，於室溫攪拌4小時。將反應液於減壓下濃縮並餾去溶劑後，將殘渣以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：2)精製，獲得為黃色油狀物質之標題化合物80c(9.5g、產率58%)。
LC/MS質量分析：m/z197([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.86分(分析條件：SMD-FA10-1)。
(步驟80-2)
3-[[(2S)-1-氰基丙-2-基]胺基]丁酸乙酯(化合物80d)
於步驟80-1獲得之化合物80c(10g、51.0mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(43.3g、204mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中加入乙酸(3mL)，於室溫攪拌16小時。於反應液加入水與乙酸，調整為pH5後，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。過濾後將濾液於減壓下濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：4)精製，獲得為黃色油狀物質之標題化合物80d(5.5g、產率54%)。
LC/MS保持時間：0.83分(分析條件：SMD-FA10-4)。
(步驟80-3)
(6S)-1-甲醯基-4-羥基-2,6-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-碳化腈(化合物80e)
於第三丁醇鉀(680mg、6.06mmol)之甲苯(10mL)溶液中，於80℃緩慢滴加步驟80-2獲得之化合物80d(1.0g、5.04mmol)之甲苯(5mL)溶液。於80℃攪拌1小時後冷卻到室溫，獲得(6S)-4-羥基-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-碳化腈之甲苯溶液。
於0℃在甲酸(7.26g)緩慢滴加乙酸酐(12.1g、118mmol)之甲苯(5mL)溶液，於0℃攪拌30分鐘後，緩慢地滴加製備之(6S)-4-羥基-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-碳化腈之甲苯溶液。於110℃攪拌16小時後冷卻到室溫，將反應液於減壓下濃縮，餾去溶劑，獲得油狀物質形態的含有標題化合物80e之混合物(1.3g)。
(步驟80-4)
(4S)-3-胺基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醛(化合物80f)
將步驟80-3獲得之化合物80e(1.30g、7.21mmol)與(4-氟-3,5-二甲基苯基)聯胺之鹽酸鹽(化合物2c、690mg、3.62mmol)之乙醇(30mL)溶液升溫到75℃並攪拌16小時。冷卻到室溫，將反應液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=1：0至9：1)精製，獲得為黃色固體之標題化合物80f(自步驟80-3起二步驟、800mg、產率35%)。
LC/MS質量分析：m/z317([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.79分(分析條件：SMD-FA10-3)。
(步驟80-5)
1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯 基)-5-甲醯基-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]脲(化合物80g)
於N,N’-碳二咪唑(1.63g、10.1mmol)之DMA(50mL)溶液中，於0℃加入2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.14g、10.8mmol)，攪拌30分鐘。於此溶液中按順序加入第三丁醇鉀(5.62g、50.1mmol)與步驟80-4獲得之化合物80f(2.64g、8.34mmol)。於室溫攪拌6小時後加水，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得為褐色油狀物質之標題化合物80g(2.80g、產率75%)。
LC/MS質量分析：m/z448([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.84分(分析條件：SMD-FA10-2)。
(步驟80-6)
(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醛(化合物80h)
將步驟80-5獲得之化合物80g(2.50g、5.59mmol)與4-甲基苯磺酸(1.06g，6.16mmol)之DMF(30mL)溶液升溫到80℃，攪拌2小時。冷卻到室溫後加水，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液於減壓下濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)精製，獲得為白色固體之含有標題化合物(化合物80h)之非鏡像異構物混合物(480mg)。
LC/MS質量分析：m/z384([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.64分(分析條件：SMD-TFA05-6)。
將含有標題化合物(化合物80h：(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醛)之非鏡像異構物混合物(480mg、5.59mmol)以SFC分離出立體異構物，取得標題化合物80h之Entity A(155mg、產率7.0%)及Entity B(270mg、產率12%)。
SFC分離條件
管柱：CHIRALPAK AD-H，50×500mm，3μm(Daicel)
溶劑：超臨界二氧化碳/乙醇=70：30(均勻系)
流速：150mL/分、35℃
檢測波長：254nm
Entity A(化合物80h)
SFC保持時間：4.07分。
LC/MS質量分析：m/z384([M+H]+)。
LC/MS保持時間：2.15分(分析條件：SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：10.35(1H,s)，8.24(1H,s)，7.11(2H,d,J=6.3Hz)，6.60-6.58(2H,m)，5.21-5.14(1H,m)，4.46-4.21(1H,m)，2.96-2.89(1H,m)，2.74-2.68(1H,m)，2.20(6H,s)，1.27-1.13(6H,m)。
又，由2D-NOESY確定立體配置為順式，確認了化合物80h為6R體。
Entity B
SFC保持時間：5.60分。
LC/MS質量分析：m/z384([M+H]+)。
LC/MS保持時間：2.16分(分析條件：SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：10.35(1H,s)，8.31(1H,s)，7.08(2H,d,J=6.3Hz)，6.61-6.54(2H,m)，5.39(1H,q,J=6.9Hz)，3.89-3.84(1H,m)，2.90(1H,dd,J=3.3，15.6Hz)，2.59-2.51(1H,m)，2.20(6H,d,J=2.1Hz)，1.55(3H,d,J=6.6Hz)，1.18(3H,d,J=6.6Hz)。
(步驟80-7)
3-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮(化合物80i)
於步驟80-6獲得之化合物80h(100mg、0.261mmol)之乙醇(1.0mL)溶液中加入5M氫氧化鈉水溶液(0.261mL)，於80℃攪拌10小時。冷卻到室溫，攪拌60小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，合成白色固體之標題化合物80i(79%、73mg)。
LC/MS質量分析：m/z356([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.44分(分析條件：SQD-FA05-2)。
(步驟80-8)
1-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮(化合物80j)
於步驟80-7獲得之化合物80i(15mg、0.042mmol)、5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q、10.7mg、0.051mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(6.00mg、0.042mmol)、及碳酸鉀(17.5mg、0.127mmol)之N-甲基哌
Figure 106132936-A0305-02-0177-156
(0.188mL)懸浮液中，於室 溫加入碘化銅(I)(4.02mg、0.021mmol)，將此混合液於氮氣環境下在130℃攪拌90分鐘。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製並減壓濃縮。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層減壓濃縮，獲得標題化合物80j(17.4mg、產率85%)。
LC/MS質量分析：m/z486([M+H]+)。
LC/MS保持時間：0.51分(分析條件：SQD-FA05-2)。
(步驟80-9)
5-(氧雜環己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-2-[5-側氧基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0178-157
二唑-3-基]-2-甲基環丙基]吲哚-2-羧酸2-三甲基矽基乙氧基甲酯(化合物80k)
於步驟8-1獲得之化合物8b(100mg、0.261mmol)之DMF(2.6mL)溶液中，加入55wt%氫化鈉(34.1mg、0.782mmol)與2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.116mL、0.652mmol)，於室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，濃縮後將獲得之殘渣以順相管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得黃色橡膠狀物之標題化合物80k(147mg、產率88%)。
LC/MS保持時間：1.21分(分析條件：SQD-FA05-2)
(步驟80-10)
5-(氧雜環己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-[5-側氧基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0178-158
二唑-3-基]-2-甲基環丙基]吲哚-2-羧酸(801)
於步驟80-9獲得之化合物80k(147mg、0.228mmol)之二氯甲烷(2.3mL)溶液中加入溴化鎂‧二***錯合物(295mg、 1.14mmol)，0℃攪拌6.5小時。升溫到室溫，攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。濃縮後將殘渣以DMSO與水稀釋，以逆相層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，合成標題化合物80l(60mg、產率51%)。
LC/MS質量分析：m/z512([M-H]-)。
LC/MS保持時間：1.03分(分析條件：SQD-FA05-2)。
(步驟80-11)
5-(氧雜環己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-2-[5-側氧基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0179-159
二唑-3-基]-2-甲基環丙基]吲哚-2-羰基氯(化合物80m)
於步驟80-10獲得之化合物80l(18mg、0.036mmol)之乙腈(0.36mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.0057mL、0.043mmol)，於室溫下攪拌2小時後濃縮，獲得標題化合物80m之粗產物。此化合物直接使用於下一步驟。
(步驟80-12)
3-[(1S,2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0179-160
二唑-5-酮(化合物80n)
將步驟80-11獲得之化合物80m溶於THF(0.717mL)，加入步驟80-8獲得之化合物80j(19.1mg、0.036mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.0188mL、0.108mmol)，於室溫下攪拌22小時後，加入甲醇與甲酸。濃縮並將殘渣以DMSO與水稀釋，以逆相管 柱層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，合成標題化合物80n(32mg、產率91%)。
LC/MS質量分析：m/z982([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.12分(分析條件：SQD-FA50-1)。
(步驟80-13)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧雜環己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0180-161
二唑-5-酮(化合物80)
於步驟80-12獲得之化合物80n(32mg、0.033mmol)之THF(0.326mL)溶液中加入乙酸(0.0019mL、0.033mmol)與1M四丁基氟化銨之THF溶液(0.065mL、0.065mmol)，於80℃攪拌66小時。加入乙酸(0.0019mL、0.033mmol)與1M四丁基氟化銨之THF溶液(0.065mL、0.065mmol)，攪拌23.5小時，再加入1M四丁基氟化銨之THF溶液(0.065mL、0.065mmol)，攪拌7小時後加入甲酸。濃縮後以DMSO與水稀釋，以逆相管柱層析(乙腈/水、0.1%甲酸)精製，合成標題化合物80(18mg、產率65%)。
LC/MS質量分析：m/z851([M+H]+)。
LC/MS保持時間：1.42分(分析條件：SMD-TFA05-1)。
又，與實施例1~80同樣地合成以下之表2-7所示之實施例化合物101~159。
【表2-7】
Figure 106132936-A0305-02-0181-210
Figure 106132936-A0305-02-0182-211
Figure 106132936-A0305-02-0183-212
Figure 106132936-A0305-02-0184-213
Figure 106132936-A0305-02-0185-214
Figure 106132936-A0305-02-0186-215
Figure 106132936-A0305-02-0187-216
Figure 106132936-A0305-02-0188-217
Figure 106132936-A0305-02-0189-218
Figure 106132936-A0305-02-0190-219
Figure 106132936-A0305-02-0191-220
Figure 106132936-A0305-02-0192-221
<實施例160>化合物1之1鈉鹽水合物結晶之製備
於實施例1獲得之3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0193-162
二唑-5-酮(化合物1、1005.5mg)加入乙腈(3.02mL)，於室溫溶解。於此溶解液中加入5M氫氧化鈉水溶液(0.495mL)與化合物1之鈉鹽水合物之種結晶，於室溫攪拌2小時。進一步加入第三丁基甲醚(3.02mL)，於室溫攪拌1小時後，加入第三丁基甲醚(9.05mL)，於室溫攪拌2小時，獲得為粉末狀結晶之標題化合物之鈉鹽水合物結晶(1007.0mg)(樣本160a)。又，種結晶依以下之方法獲得。
於化合物1(26.9mg)加入DMSO(0.244mL)與2M氫氧化鈉水溶液(0.032mL)。將此溶解液(0.030mL)於-20℃冷凍乾燥2日。於獲得之冷凍乾燥物加入乙腈(0.015mL)，於室溫振盪攪拌2日後，加入第三丁基甲醚(0.015mL)，於室溫振盪攪拌12日，以獲得為粉末狀結晶之化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160b)。
<實施例161>實施例化合物66之結晶製備
使3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0193-163
二唑-5-酮(實施例化合物66、400.3mg)懸浮於乙醇(8.00mL)，加入實施例化合物66之種結晶，於70℃攪拌5分鐘。將此懸浮液於50℃攪拌1小時後，於室溫攪拌17小時，以獲得為粉末狀結晶之實施例化合物66之結晶(381.1mg)(樣本161a)。又，種結晶依以下之方法獲得。
使實施例化合物66(31.8mg)懸浮於乙醇(0.636mL)，於80℃攪拌。將此懸浮液於40℃攪拌1小時後，於室溫攪拌22小時，獲得為粉末狀結晶之實施例化合物66之結晶(24.2mg)(樣本161b)。
<實施例162>實施例化合物67之1/2鈣鹽水合物結晶之製備
於3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧雜環己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基環丙基]-4H-1,2,4-
Figure 106132936-A0305-02-0194-164
二唑-5-酮(實施例化合物67、1120mg)加入乙醇(5.60mL)與2M氫氧化鈉水溶液(0.75mL)，於室溫溶解。於此溶解液加入1.26M醋酸鈣水溶液(0.68mL)與實施例化合物67之鈣鹽水合物之種結晶、水(0.68mL)，於室溫攪拌3小時。進一步加水(1.2mL)，於室溫攪拌1小時後，加水(2.3mL)，於室溫攪拌1小時，以獲得粉末狀結晶之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(973.0mg)(樣本162a)。又，種結晶依以下之方法獲得。
使實施例化合物67(69.0mg)溶於DMSO(0.229mL)，加入1.06M甲氧基乙醇鈣(0.147mL)。將此溶解液(0.015mL)於-20℃冷凍乾燥2日。於獲得之冷凍乾燥物加入水-乙腈混合液(3：1、0.015mL)，於室溫振盪攪拌7日，以獲得為粉末狀結晶之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162b)。
<實施例163>粉末X射線繞射測定
將實施例160獲得之化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160a及160b)、實施例161獲得之實施例化合物66之結晶(樣 本161a及161b)、實施例162獲得之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162a及162b)，依以下之測定方法分別進行粉末X射線繞射測定。結果示於第1圖~第6圖。
測定裝置：D8 Discover with GADDS CS diffractometer(Bruker AXS公司製)
對陰極：Cu
管電壓：40kV
管電流：40mA
掃描範圍：5~25.3°
取樣幅度：0.02°
<實施例164>熱重量測定‧示差熱分析
將化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160a)及實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162a)，分別依以下之測定方法進行熱重量‧示差熱分析。結果示於第7圖及第8圖。又，樣本160a，在直到110℃附近脫水合，未呈明確熔點。又，樣本162a在直到240℃附近脫水合，未呈明確熔點。
測定裝置：EXSTAR TG/DTA6200R(SEIKO INSTRUMENTS(現公司名：HITACHI HIGHTECH SCIENCE)製)
測定範圍：30~350℃
升溫速度：10℃/分
氣體環境：氮氣
<實施例165>卡爾費雪水分測定
化合物1之鈉鹽水合物結晶(樣本160a)及實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162a)中含有的水分比例，以電量法卡 爾費雪水分計(METROHM製756 KF Coulometer)測定。結果，樣本160a為7.4%、樣本162a為6.2%。
由實施例164及實施例165之結果，確認了化合物1之鈉鹽水合物結晶及實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶中含有的水，主要為結晶水。
<試驗例1>人類GLP1R中之化合物之試管內(in vitro)cAMP訊號活化測定
(胜肽)
由胜肽研究所購買人類GLP-1(7-37)，溶於磷酸緩衝生理食鹽水，調成200μM，於-80℃冷凍庫保存。
(細胞培養)
實驗使用人類GLP1R安定表現細胞株(hGLP1R-HEK293)。將細胞在添加了10%胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100單位/mL盤尼西林G及100μg/mL硫酸鏈黴素(Gibco)、500μg/mL遺傳黴素(Geneticin)(Gibco)之Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)中，於含5%CO2之加濕氣體環境下於37℃培養。
(cAMP分析)
將hGLP1R-HEK293以每孔為2.0×104個接種在96孔盤，培養一晚。次日將細胞培養用之培養基取代為50μL之培養基A(DMEM、20mM HEPES、0.05%BSA、0.5mM 3-isobutyl-1-methylxanthine)，於37℃溫育30分鐘。然後，添加含有GLP-1或化合物之50μL之培養基B(DMEM、20mM HEPES、0.05%BSA、0.5mM 3-isobutyl-1-methylxanthine)，再於37℃溫育30分鐘。之後添加100μL之Assay lysis buffer(Applied Bioscience)，於37℃溫育30 分鐘。使用cAMP HiRange kit(Cisbio Bioassays)定量cAMP濃度。
(EC50之計算)
以濃度1nM使人類GLP-1(7-37)作用時之cAMP濃度設為100%，將各孔之cAMP濃度變換為反應率(%)。使用利用XLfit(ver5.4.0.8)之4參數邏輯回歸分析，製作各實施例化合物之用量反應曲線，算出50%效果濃度(EC50)。結果示於表3。
Figure 106132936-A0305-02-0197-222
<試驗例2>：胰島素分泌促進作用及血糖降低作用
對於雄食蟹獼猴(Macaca fascicularis)於麻醉下，經靜脈內持續40分鐘投予實施例化合物67溶解液(溶劑：PEG400(10vol%)：丙二醇(10vol%)：100mM Glycine-NaOH緩衝液，pH9.0(80vol%))，成為血漿中藥物濃度為0.94、1.6、或4.8nmol/L之穩定狀態。又，同樣地投予對照藥物Exenatide溶解液(溶劑：Tween0.05%/PBS(-))，成為血漿中藥物濃度為9.2或23.9pmol/L之穩定狀態。對於溶劑群投予實施例化合物67溶解液之溶劑。然後以葡萄糖量成為0.5g/kg之方式實施靜脈內投予50%葡萄糖溶液，隔5分鐘或10分鐘鐘採血，測定血漿胰島素濃度與葡萄糖濃度。由各參數於藥物投予時間後之時間變化，算出曲線下面積，並評價胰島素分泌促進作用與血糖降低作用。
實施例化合物67投予群中，於穩定狀態之血漿中濃度0.94~4.8nmol/L確認了藥物濃度依賴的胰島素曲線下面積增加(第9圖)與血漿葡萄糖曲線下面積之減少(第10圖)。對照藥物之Exenatide投予群，於靜脈內持續投予獲得的穩定狀態之血漿中濃度9.2~23.9pmol/L，也確認同樣胰島素曲線下面積增加(第9圖)與血漿葡萄糖曲線下面積減少(第10圖)。
又，Exenatide之9.2pmol/L(38.5pg/mL)，係接近人類糖尿病患者之Exenatide濃度之治療濃度域(50~350pg/mL)(醫藥品訪談單(interview form)，Byetta皮下注5μg筆300，Byetta皮下注10μg筆300，2016年9月(修訂第9版))之下限值的值。由以上顯示實施例化合物67在血漿中濃度1.6nmol/L以上顯示 與Exenatide同等之胰島素分泌促進作用、血糖降低作用。
<試驗例3>：攝餌抑制作用
對於雄食蟹獼猴(Macaca fascicularis)將實施例化合物67連續5日經口投予，探討對於各日投予3小時後算起90分鐘期間之攝餌量之影響。又，連續5日皮下投予對照藥物Exenatide，探討對於投予30分鐘後算起90分鐘期間之攝餌量之影響。對於溶劑群，投予實施例化合物67之經口投予用溶劑(DMSO(10vol%)：Cremophor EL(10vol%)：PEG400(15vol%)：100mM Glycine-NaOH緩衝液pH10(65vol%)，1mL/kg)與Exenatide之皮下投予用溶劑(0.05w/v% Tween/PBS(-)，0.1mL/kg)兩者。並配合對於實施例化合物67投予群(投予藥物濃度、0.05或0.1mg/mL)各別追加投予皮下投予用溶劑、對於Exenatide投予群(投予藥物濃度、3或6μg/mL)追加投予經口投予用溶劑。
實施例化合物67，用量依賴地抑制了攝餌量(第11圖A)。其抑制程度和為對照藥物之Exenatide(第11圖B)大約同等。各群之攝餌量剛測定時之血漿中藥物濃度(平均值±標準誤差)，在實施例化合物67投予群為8.0±1.0nM(0.05mg/kg群)及16.3±2.3nM(0.1mg/kg群)，在Exenatide投予群為91±8.5pM(0.3μg/kg群)及199±13.1pM(0.6μg/kg群)。
<試驗例4>化合物之藥物動力學
將實施例162獲得之實施例化合物67之鈣鹽水合物結晶(樣本162a)之懸浮液(用量：0.05、0.15、0.45及1.35mg/kg)對於雄食蟹獼猴(Macaca fascicularis)(各用量皆n=2)經口投予 (利用胃管強制胃內投予)後，經時地從靜脈抽血並分離出血漿。對於血漿中之藥物濃度以液體層析串聯質量分析定量。定量下限為0.3ng/mL。血漿中藥物濃度變化示於圖12，最高血漿藥物濃度到達時間(Tmax)，最高血漿藥物濃度(Cmax)及直到投予後24小時之血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0-24h)，示於表4。
經口投予後之血漿中藥物濃度，在全部的用量中，投予2小時後到達Cmax後，以類似的變化模式下降。用量0.05、0.15、0.45及1.35mg/kg(用量比：1：3：9：27)時，血漿中藥物之暴露增加大約和用量增加成比例(Cmax比：1.0：4.3：6.7：31、AUC0-24h比：1.0：5.7：8.8：44)。本物質顯示用量依賴地被消化道吸收並消失。
Figure 106132936-A0305-02-0200-223
Figure 106132936-A0202-11-0002-199

Claims (16)

  1. 一種化合物、其鹽、或該等中的任一者之水合物或醇合物，該化合物以式(I)表示，
    Figure 106132936-A0305-02-0201-224
     [式中，X表示-N=或-CRa=；Ra選自於氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基；Y選自-C(=O)-、-CHR-、及-S(=O)2-；R表示氫原子或C1-6烷基；Q1表示C6-10芳基或5~10員之雜芳基，在此，C6-10芳基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基獨立選擇之1~5個取代基取代；Q2表示3~12員之雜環基或5~10員之雜芳基，在此，3~12員之雜環基及5~10員之雜芳基也可經從鹵素原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基亦可經1個以上之鹵素原子取代)、C1-6烷氧基、及-NRQaRQb獨立選擇之1~3個取代基取代，再者，也可2個C1-6烷基與它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8碳環；RQa及RQb獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基；R1、R2、及R3各自獨立地選自氫原子及C1-6烷基(在此， C1-6烷基也可經從鹵素原子、C1-6烷氧基、及羥基獨立選擇之1個以上之取代基取代)；R4、R5、及R6各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、及C1-6烷基；R7及R8獨立地表示氫原子或C1-6烷基，在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子及C3-15環烷基獨立選擇之1個以上之取代基取代，或也可R7與R8與它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-15環烷環，或R7與R8成為一體而形成之C3-15環烷環也可經1~3個C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NR7aR7b、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，R7a及R7b獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基；n1表示0~3之整數；n2表示0~5之整數；R9選自於式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)：
    Figure 106132936-A0305-02-0202-225
     -CO2R9f、及-C(=O)-NR9gR9h所表示之基；R9a、R9b、R9c、R9d、及R9g各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基(在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代)、及(C1-6烷基)羰基，R9e表示氫原子、或也可經1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基，R9f表示氫原子或C1-6烷基，R9h表示氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基、 氰基、或-S(=O)n3-R9i；n3表示0~2之整數，R9i表示C1-6烷基；Z1選自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、及(IIIe)：
    Figure 106132936-A0305-02-0203-226
     表示之基；Rza選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，Rzb及Rzc獨立地表示氫原子或C1-6烷基，n4表示1~3之整數，n5及n6獨立地表示0~10之整數(＊代表與吡唑并吡啶骨架之鍵結部位，＊＊代表與Z2之鍵結部位)；Z2選自C1-6烷基、C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基，在此，C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基也可經從A群獨立選擇之1~5個取代基取代：A群：a)側氧基、b)鹵素原子、c)氰基、d)-NRzdRze；在此，Rzd及Rze各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、e)-C(=O)-NRzfRzg；在此，Rzf及Rzg各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、 f)-S(=O)n7-Rzh；在此，n7表示0~2之整數，Rzh表示氫原子或C1-6烷基、g)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NRziRzj、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzi及Rzj獨立地表示氫原子或C1-6烷基，3~12員之雜環基也可經從羥基、C1-6烷基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代、h)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經從羥基、鹵素原子、及C1-6烷氧基獨立選擇之1個以上之取代基取代、i)3~12員之雜環基；在此，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代、j)C6-10芳基；在此，C6-10芳基也可經1個以上之(C1-6烷基)羰基取代、及k)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRzkRzl、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzk及Rzl獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，3~12員之雜環基也可經從C1-6烷基及(C1-6烷基)羰基獨立選擇之1個以上之取代基取代；在此，雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
    Figure 106132936-A0305-02-0204-172
    唑基、異
    Figure 106132936-A0305-02-0204-174
    唑基、
    Figure 106132936-A0305-02-0204-175
    二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
    Figure 106132936-A0305-02-0204-176
    基、吡
    Figure 106132936-A0305-02-0204-177
    基、三
    Figure 106132936-A0305-02-0204-178
    基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并
    Figure 106132936-A0305-02-0204-179
    唑基、苯并
    Figure 106132936-A0305-02-0204-180
    二唑基、苯并 咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、
    Figure 106132936-A0305-02-0205-181
    啉基、喹唑啉基、喹
    Figure 106132936-A0305-02-0205-182
    啉基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、吲
    Figure 106132936-A0305-02-0205-183
    基、咪唑并吡啶基、苯并異
    Figure 106132936-A0305-02-0205-184
    唑基及苯并異噻唑基，且雜環基係選自環氧丙烷基、三亞甲亞胺基(azetidinyl)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、哌
    Figure 106132936-A0305-02-0205-185
    基、哌啶基、
    Figure 106132936-A0305-02-0205-186
    啉基、硫
    Figure 106132936-A0305-02-0205-187
    啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚基、
    Figure 106132936-A0305-02-0205-188
    唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、硫化環戊烷基(thianyl)、氧雜環己烷基(oxanyl)、氧硫
    Figure 106132936-A0305-02-0205-189
    基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫吲哚啉基、
    Figure 106132936-A0305-02-0205-190
    啶基(quinuclidinyl)、氮
    Figure 106132936-A0305-02-0205-191
    基(azepanyl)及托烷基(tropanyl)]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，Q1為苯基或吡啶基，在此，苯基及吡啶基經從鹵素原子及C1-6烷基獨立選擇之1~4個取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，R7及R8皆為氫原子；或R7及R8皆為C1-6烷基；或R7為氫原子且R8為C1-6烷基；或R7及R8和它們所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環，在此，形成之C3-8環烷基也可經1~2個C1-6烷基取代，在此，C1-6烷基也可經從羥基、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，Z2選自C1-6烷基、C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基，在此，C3-15環烷基、3~12員之雜環基、C6-10芳基、及5~10員之雜芳基也可經從B群獨立選擇之1~4個取代基取代：B群：a)側氧基、b)鹵素原子、c)-NRzd1Rze1；在此，Rzd1及Rze1獨立地選自氫原子、C1-6烷基、及(C1-6烷基)羰基，在此，C1-6烷基也可經1個以上之C1-6烷氧基取代、d)-S(=O)n7-Rzh1；在此，n7表示0~2之整數，Rzh1表示C1-6烷基、e)C1-6烷基；在此，C1-6烷基也可經從鹵素原子、羥基、-NRziRzj、C1-6烷氧基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代，在此，Rzi及Rzj獨立地表示氫原子或C1-6烷基，3~12員之雜環基也可經從羥基、C1-6烷基、及3~12員之雜環基獨立選擇之1個以上之取代基取代、f)C1-6烷氧基；在此，C1-6烷氧基也可經1個以上之羥基取代、g)3~12員之雜環基；在此，3~12員之雜環基也可經1個以上之(C1-6烷基)羰基取代，及h)5~10員之雜芳基；在此，5~10員之雜芳基也可經從C1-6烷基、及-NRzk1Rzl1獨立選擇之1個以上之取代基取代，在 此，Rzk1及Rzl1獨立地選自氫原子及C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，Y為-C(=O)-。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，R1為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，n1及n2皆為0。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，R9以式(IIb)表示
    Figure 106132936-A0305-02-0207-227
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，X為-N=、-CH=、或-CF=。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中，Z1以式(IIIa)表示
    Figure 106132936-A0305-02-0207-228
     ＊代表和吡唑并吡啶骨架之鍵結部位，＊＊代表和Z2之鍵結部位。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其鹽、或該等中任 一者之水合物或醇合物，其中該化合物以下式表示，
    Figure 106132936-A0305-02-0208-229
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物，其中該化合物以下式表示，
    Figure 106132936-A0305-02-0208-230
  13. 一種如申請專利範圍第11或12項所述之化合物之1/2鈣鹽水合物。
  14. 一種醫藥組合物，含有如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物作為有效成分。
  15. 一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、胰島素依賴性糖尿病(第1型糖尿病)、糖尿病 性合併症、或肥胖症之預防劑或治療劑，含有如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物作為有效成分。
  16. 一種胰島素非依賴性糖尿病(第2型糖尿病)或肥胖症之預防劑或治療劑，含有如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物、其鹽、或該等中任一者之水合物或醇合物作為有效成分。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
CU20200045A7 (es) * 2017-11-02 2021-03-11 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de indol-2-carboxamidas sustituidos con pirazolo-piperidina activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP7461104B2 (ja) 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
US10934279B2 (en) * 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
JP7360301B2 (ja) 2019-11-08 2023-10-12 Ｋｙｂ株式会社 作動流体供給システム
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP4166142A1 (en) * 2020-06-10 2023-04-19 Medshine Discovery Inc. Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof
AU2021311567A1 (en) * 2020-07-20 2023-02-16 Eccogene Inc. Tetrahydropyrazolo-pyrazinyl-dihydroimidazolone or tetrahydropyrazolo-pyridinyl-dihydroimidazolone compounds and methods of using same
CN116323599A (zh) * 2020-08-06 2023-06-23 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2022042691A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20230322756A1 (en) 2020-09-01 2023-10-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
US20230322771A1 (en) * 2020-09-07 2023-10-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2022078152A1 (zh) 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022111624A1 (zh) 2020-11-27 2022-06-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
EP4317142A1 (en) 2021-03-22 2024-02-07 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof
EP4317145A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
CA3219984A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Wenqiang ZHAI Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof
WO2023016546A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2022344074A1 (en) 2021-09-08 2024-02-29 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
WO2023138684A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023220112A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 tablet compositions
WO2023220109A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions
CN116003403A (zh) * 2022-11-20 2023-04-25 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101621931A (zh) * 2006-11-27 2010-01-06 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺衍生物
US8987295B2 (en) * 2009-03-30 2015-03-24 Transtech Pharma, Llc Substituted azoanthracene derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TW201518284A (zh) * 2013-02-06 2015-05-16 Boehringer Ingelheim Int 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998438A (en) 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
KR100596664B1 (ko) 1998-04-01 2006-07-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｄｅ ｉｖ 억제용 피리딘 유도체
EP1572113B1 (en) * 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
CN1771231B (zh) * 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
DE10360774A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Brennstoffeinspritzventils und Brennstoffeinspritzventil
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
CN101959405B (zh) 2008-03-07 2014-07-02 转化技术制药有限责任公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
CA2727032C (en) 2008-06-10 2018-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
BRPI1013288A2 (pt) * 2009-07-09 2016-03-29 Raqualia Pharma Inc uso de um composto, método de composição farmacêutica para o tratamento de doenças em que a motilidade gastrointestinal anormal está envolvida, kit e embalagem comercial que compreende uma composição farmacêutica contendo o composto
KR101925620B1 (ko) 2010-12-16 2018-12-05 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｌｐ-1 아고니스트 및 ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물
WO2013010904A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators
CN103086955B (zh) 2013-02-19 2014-10-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法
WO2014201173A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
EP2993174A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101621931A (zh) * 2006-11-27 2010-01-06 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺衍生物
US8987295B2 (en) * 2009-03-30 2015-03-24 Transtech Pharma, Llc Substituted azoanthracene derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TW201518284A (zh) * 2013-02-06 2015-05-16 Boehringer Ingelheim Int 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸

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Publication number Publication date
EP3517538A1 (en) 2019-07-31
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AU2017330733A1 (en) 2019-03-14

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