JP7461104B2 - Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
化管を通過した際に小腸のL細胞から分泌されるインクレチンであり、GLP-1受容体を介してグルコース依存的インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制、胃排出遅延、摂食抑制などの多彩な作用を示すことが知られている。既にGLP-1アナログは糖尿病治療薬として実用化されており、強力なHbA1c低下作用、体重低下作用を示すことから、最も有効な糖尿病治療薬の1つとみなされているが、それらは全て侵襲的な皮下投与が必要である。そのため、非侵襲的投与が可能なGLP-1受容体アゴニストの創出が期待されている。例えば吸収促進剤(sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate:SNAC
)を用いたGLP-1アナログ:Semaglutideの経口投与時の生体利用率の向上(特許文献1)や、低分子GLP-1受容体アゴニストの創出(特許文献2および3)が試みられているが、活性、代謝安定性および生体利用率などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
物が、知られている。
[1]式(I):
Yは、-C(=O)-、-CHR-、および-S(=O)2-から選択され;Rは、水素原子またはC1-6アルキルを表し;
Q1は、C6-10アリールまたは5~10員のヘテロアリールを表し、ここで、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよく;
Q2は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールを表し、ここで、3~12員のヘテロシクリルおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、および-NRQaRQbから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく、さらに、2個のC1-6アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、C3-8炭素環を形成してもよく;RQaおよびRQbは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素原子およびC1-6アルキル(ここ
でC1-6アルキルは、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい)から選択され;
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8は、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子およびC3-15シクロアルキルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、または、R7およびR8がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、C3-15シクロアルカン環を形成してもよく、ここで、R7およびR8が一緒になって形成したC3-15シクロアルカン環は、1~3個のC1-6アルキルで置換されていてもよく、ここでC1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NR7aR7b、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、R7aおよびR7bは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され;
n1は、0~3の整数を表し;n2は、0~5の整数を表し;
R9は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId):
Z1は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、および(IIIe):
Z2は、C1-6アルキル、C3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、C3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~
10員のヘテロアリールは、A群:
A群:a)オキソ、
b)ハロゲン原子、
c)シアノ、
d)-NRzdRze;ここでRzdおよびRzeは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
e)-C(=O)-NRzfRzg;ここでRzfおよびRzgは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
f)-S(=O)n7-Rzh;ここでn7は、0~2の整数を表し、Rzhは、水素原子またはC1-6アルキルを表す、
g)C1-6アルキル;ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NRziRzj、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RziおよびRzjは、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、3~12員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
h)C1-6アルコキシ;ここでC1-6アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
i)3~12員のヘテロシクリル;ここで3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
j)C6-10アリール;ここでC6-10アリールは、1以上の(C1-6アルキル)カルボニルで置換されていてもよい、および
k)5~10員のヘテロアリール;ここで5~10員のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NRzkRzl、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RzkおよびRzlは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
B群:a)オキソ、
b)ハロゲン原子、
c)-NRzd1Rze1;ここでRzd1およびRze1は、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、C1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
d)-S(=O)n7-Rzh1;ここでn7は、0~2の整数を表し、Rzh1は、C1-6アルキルを表す、
e)C1-6アルキル;ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NRziRzj、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RziおよびRzjは、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、3~12員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
f)C1-6アルコキシ;ここでC1-6アルコキシは、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
g)3~12員のヘテロシクリル;ここで3~12員のヘテロシクリルは、1以上の(C1-6アルキル)カルボニルで置換されていてもよい、および
h)5~10員のヘテロアリール;ここで5~10員のヘテロアリールは、C1-6アルキル、および-NRzk1Rzl1から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rzk1およびRzl1は、独立に、水素原子およびC1-6アルキルから選択される、
から独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい、[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]R1が、水素原子である、[1]~[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]n1およびn2が、共に0である、[1]~[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[10]Z1が、式(IIIa):
[11]3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、またはその塩を含有する、[1]~[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防または治療において使用するための、[1]~[12]のいずれかに記載の医薬組成物。ここで、認知症としては、例えば、アルツハイマー病が挙げられる。
[15][1]~[12]のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防または治療方法。ここで、認知症としては、例えば、アルツハイマー病が挙げられる。
定義
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリールなどの置換基となる場合(例えば、式(I)中のXが-CRa=である場合におけるRa)、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子および塩素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキルなどの置換基となる場合(例えば、式(I)中のQ1のC6-10アリールまたは5~10員のヘテロアリールがC1-6アルキルで置換されている場合における、さらにその置換基)、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子および塩素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有するC1-6アルキルの具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオ
ロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロエチル、ヘプタフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、1-フルオロ-3-ブロモプロピル、4-ブロモブチル、3,3,3,4,4-ペンタフルオロブチル、4
,4-ジクロロブチル、5-ヨードペンチル、5,5-ジフルオロペンチル、6-クロロヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
―イソキノリン-3-オニル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オニルなど
が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアニル、オキサニル、チオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロインドリニル、キヌクリジニル、アゼピニル、トロパニルなどが挙げられる。
Q1は、C6-10アリールまたは5~10員のヘテロアリールを表し、ここで、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい。Q1は、好ましくはフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルまたはピリジルは、ハロゲン原子およびC1-6アルキルから独立して選択される1~4個の置換基で置換されている。より好ましくは、Q1は、ハロゲン原子およびC1-6アルキルから独立して選択される2~3個の置換基で置換されているフェニルである。
およびR8が一緒になって形成したC3-15シクロアルカン環は、1~3個のC1-6アルキルで置換されていてもよく、ここでC1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NR7aR7b、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、R7aおよびR7bは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択される。R7およびR8は、好ましくは、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、C3-8シクロアルカン環を形成しており、ここで、R7およびR8が一緒になって形成したC3-8シクロアルキルは、1以上のC1-6アルキルで置換されていてもよく、ここでC1-6アルキルは、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい。また、C3-8シクロアルキルは、C3-6シクロアルキルであるのが好ましい。好ましいC3-6シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンチルが挙げられる。
Z2は、C1-6アルキル、C3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~10員のヘテロアリールから選択され、ここでC3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、A群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい。
b)ハロゲン原子、
c)シアノ、
d)-NRzdRze;ここでRzdおよびRzeは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
e)-C(=O)-NRzfRzg;ここでRzfおよびRzgは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
f)-S(=O)n7-Rzh;ここでn7は、0~2の整数を表し、Rzhは、水素原子またはC1-6アルキルを表す、
g)C1-6アルキル;ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NRziRzj、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RziおよびRzjは、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、3~12員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
h)C1-6アルコキシ;ここでC1-6アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
i)3~12員のヘテロシクリル;ここで3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
j)C6-10アリール;ここでC6-10アリールは、1以上の(C1-6アルキル)カルボニルで置換されていてもよい、および
k)5~10員のヘテロアリール;ここで5~10員のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NRzkRzl、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RzkおよびRzlは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、Z2は、i)1以上の-NRzdRzeで置換されていてもよいC3-15シクロアルキル、ii)C群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール、およびiii)D群から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールから選択される。
b)-NRzd2Rze2;ここでRzd2およびRze2は、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、1以上のC1-6アルコキシで置換されていてもよい、
c)-S(=O)n7-Rzh1;ここでn7は、0~2の整数を表し、Rzh1は、C1-6アルキルを表す、
d)C1-6アルキル、
e)C1-6アルコキシ;ここでC1-6アルコキシは、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
f)5~10員のヘテロアリール;ここで5~10員のヘテロアリールは、-NRzk1Rzl1から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rzk1およびRzl1は、独立に、水素原子およびC1-6アルキルから選択される。
b)ハロゲン原子、
c)C1-6アルキル;ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、3~12員のヘテロシクリルは、1以上のC1-6アルキルで置換されていてもよい、および
d)3~12員のヘテロシクリル。
式(I)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、i)一般製法A1または一般製法A2、ii)一般製法B、およびiii)一般製法Cを経て製造される。本製法は、式(I)で表される化合物のうち、Z1が式(IIIa)で表される基であり、Yが-C(=O)-で表され、R9が式(IIb)で表される基であり、R9bが水素原子である場合、すなわち、式(Ia)で表される化合物の好ましい製法の一例である。
以下のスキームで示される一般製法A1により、化合物fを合成することができる。
P2は、水素原子またはC1-6アルキルを表し、P1aは、アミノの保護基を表し、P3aおよびP3bは、独立に、C1-6アルキルを表し、または、P3aおよびP3bが、それらが結合する酸素原子および酸素原子が結合する炭素原子と共に一緒になって、5~7員の1,3-ジオキサシクロアルカン環を形成してもよく、Y1は、シアノまたは
-CO-OP2を表し、Y2は、=Oまたは=NHを表し、X1は、脱離基を表す。
工程A1-1a:
化合物aを塩基と反応させることにより、化合物a1を得ることができる。
反応温度は、通常-30℃~30℃、好ましくは-10℃~10℃である。
化合物a1は単離してもよく、単離することなく工程A1-1bに付してもよい。
化合物aは、Aldlab Chemicals,LLCや東京化成工業などから市販品を購入することができる。また、Bioorganic Medicinal Chemistry,1999,7,795-809、CN 103086955を参考にして
合成することもできる。
工程A1-1b:
化合物a1を、化合物a2と反応させることにより、化合物bを得ることができる。この反応は、酸の存在下で行うのが好ましい。
溶媒としては、炭化水素系溶媒(ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)やアルコール系溶媒(メタノール、エタノールなど)が挙げられる。また、系中に水が存在していても良い。
反応時間は、通常6分間~30時間、好ましくは30分間~3時間である。
化合物a2は、Alfa Aesarなどから、塩化水素などが付加した塩として、市販品を購入することができる。Synlett,2011,17,2555-2558を参考に、ヒドラジン部分がt-ブトキシカルボニルで保護された化合物a2を、メタンス
ルホン酸などの酸で脱保護してから使用することもできる。また、Journal of
Medicinal Chemistry 2003,46,1546-1553を参考に、化合物:Q1-NH2を出発原料として合成することも出来る。
化合物bを、塩基の存在下、化合物b1または化合物b2と反応させることにより化合物cを得ることができる。
反応時間は、通常15分間~72時間、好ましくは1時間~30時間である。
化合物b1は、Enamine LTD.などから市販品を購入することができる。また、WO2006/048727を参考に、化合物:H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)とホスゲンまたはトリホスゲンとを反応させて合成することもできる。化合物b2は、UkrOrgSyntez Ltd.などから市販品を購入することも出来る。また、WO99/50262を参考に、化合物:H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)とCDIなどのジイソシアネートとを反応させて合成することもできる。
化合物cを、酸と反応させることにより、化合物dを得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)、スルホン酸(メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、カルボン酸(ギ酸(FA)、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など)が挙げられる。
反応時間は、通常10分間~20時間、好ましくは30分間~5時間である。
工程A1-4:
a)Z2が、C1-6アルキル、C3-15シクロアルキルおよび3~12員のヘテロシクリルである場合、化合物dを、塩基の存在下、化合物d1と反応させることにより、化合物eを得ることができる。
反応時間は、通常15分間~24時間、好ましくは30分間~5時間である。
b)Z2が、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールである場合、化合物dを、塩基、銅触媒およびリガンドの存在下、化合物d1と反応させることにより、化合物eを得ることができる。
ルコール系溶媒(メタノール、エタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオールなど)、酢酸エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど)、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはN-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒である。
反応時間は、通常1時間~15時間、好ましくは3時間~9時間である。
工程A1-5:
化合物eを、脱保護することにより、化合物fを得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸(塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)、スルホン酸(メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、カルボン酸(ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など)が挙げられる。
反応時間は、通常30分間~10時間、好ましくは1時間~6時間である。
なお、化合物fは、反応に用いた酸との塩として得られることがあるが、そのような塩も次工程に付すことができる。
Z2が、-NRzdRzeで置換されているC3-15シクロアルキルなど、嵩高い基である場合は、以下のスキームで示される一般製法A2でも、化合物fに相当する化合物pを合成することができる。
P1aおよびP2aは、アミノの保護基を表し、
X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立に脱離基を表し、
R10aおよびR10bは、独立に、C1-6アルキルを表し、または、R10aおよびR10bが、それらが結合する酸素原子および酸素原子が結合する炭素原子と共に一緒になって、5~7員の1,3-ジオキサシクロアルカン環を形成してもよい。
工程A2-1:
化合物gを、塩基の存在下、アジドと反応させることにより化合物hを得ることができる。
アジドとしては、アジ化ナトリウムなどの金属アジド、トリメチルシリルアジド、ジフェニルホスホリルアジドが挙げられ、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。
反応時間は、通常1時間~10時間、好ましくは2時間~6時間である。
化合物gは、例えば、Journal of the American Chemical Society,2016,138,1698-1708やWO2009/152133などに記載されている。また、Enamine Ltd.などで市販品を購入することもできる。
工程A1-1bで得られる化合物bを、塩基の存在下、化合物hと反応させることにより、化合物iを得ることができる。
反応時間は、通常30分間~50時間、好ましくは2時間~10時間である。
工程A2-3:
化合物iを、塩基の存在下、化合物i1または化合物i2と反応させることにより化合物jを得ることができる。
反応時間は、通常1時間~72時間、好ましくは12分間~35時間である。
工程A2-4:
化合物jを、酸と反応させることにより、化合物kを得ることができる。
反応温度は、通常0℃~100℃、好ましくは20℃~80℃である。
工程A2-5:
化合物kを、塩基の存在下、化合物k1と反応させることにより、化合物lを得ることができる。
反応時間は、通常1分間~2時間、好ましくは3分間~30分間である。
工程A2-6:
化合物lを脱保護することにより、化合物mを得ることができる。
酸としては、例えば、無機酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)、スルホン酸(メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、カルボン酸(ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸など)が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸である。
反応時間は、通常30分間~10時間、好ましくは1時間~5時間である。
なお、化合物mは、反応に用いた酸との塩として得られることがあるが、そのような塩も工程A2-7に付すことができる。
化合物m中のアミノの1つを保護することにより、化合物nを得ることができる。
保護は、保護基の種類により適切な試薬、反応条件を選択できるが、保護基がC1-6アルコキシカルボニルである場合は、塩基と反応させるのが好ましい。
反応時間は、通常30分間~20時間、好ましくは1時間~5時間である。
工程A2-8:
化合物nを、塩基の存在下、化合物n1と反応させることにより、化合物oを得ることができる。
工程A2-9:
化合物oを脱保護することにより、化合物pを得ることができる。
<一般製法B>
以下のスキームで示される一般製法Bにより、化合物bfを合成することができる。
P21は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または-NR21aR21bを表し、R21aおよびR21bは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、またはC6-10アリールを表し、
X21は、水素原子、ハロゲン原子、または-Zn-X21aを表し、
X21aは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
X22は、脱離基を表す。
工程B-1:
化合物baを、パラジウム触媒の存在下、化合物ba1と反応させることにより化合物bbを得ることができる。
物、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、水酸化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、およびジ-μ-クロロビス[(η-アリル)パラジウム(II)]が挙げられる。工程11においては、ジ-μ-クロロビス[(η-アリル)パラジウム(II)]をパラジウム化合物とし、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニルをリガンドとして形成される複合体を触媒として用いるのが好ましい。
塩基としては、例えば弱塩基性無機塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムなど)、金属水素化物(水素化ナトリウム、水素化カリウムなど)、金属アルコキシド(カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、カリウムt-ペントキシド、ナトリウムt-ペントキシド、リチウムt-ペントキシドなど)などが挙げられる。
反応時間は、通常1分間~20時間、好ましくは10分間~10時間である。
化合物baは、Aurora Fine Chemicalsなどから市販品を購入することができる。Synthetic Communications,39(14),2506-2515,2009を参考にして合成することもできる。-COP21が-COOHである化合物baをエステル化またはアミド化することでも得ることができる。
化合物bbを、塩基存在下、化合物bb1と反応させることにより化合物bcを得ることができる。
反応時間は、通常30分間~10時間、好ましくは1時間~5時間である。
化合物bbは、Aquila Pharmatech LLCなどから市販品を購入することができる。WO2013/010904、Organic Letters,7(18),3965-3968,2005、US5998438などを参考にして合成することもできる。
化合物bcを、ヒドロキシアミン(H2NOH)と反応させることにより化合物bdを得ることができる。
反応時間は、通常2時間~72時間、好ましくは3時間~36時間である。
化合物bdは、単離または精製することなく、工程B-4に付してもよい。
化合物bdを、塩基の存在下、トリホスゲン、クロロ炭酸エステル(クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなど)、カルボニルジイミダゾールなど、好ましくはカルボニルジイミダゾールと反応させることにより化合物beを得ることができる。
反応時間は、通常10分間~10時間、好ましくは15分間~2時間である
工程B-5:
P21で保護されている化合物beを、塩基を用いて脱保護することにより、化合物bfを得ることができる。
などのアルコール系溶媒;THF、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N,N-ジメチルイミダゾリジノン(DMI)、DMFなどのアミド系溶媒が挙げられる。また、水との混合溶媒であってもよい。
反応時間は、通常20分間~10時間、好ましくは30分間~5時間である
なお、工程B-1、B-2、B-3、B-4およびB-5は、順番を入れ替えることができる。例えば、化合物baを、工程B-2、工程B-1に順次付すことにより化合物bcを得ることができる。化合物baを、工程B-2、工程B-3、工程B-4、工程B-5、工程B-1に順次付すことにより、化合物bfを得ることができる。化合物baを、工程B-2、工程B-3、工程B-4、工程B-1、工程B-5に順次付すことにより、化合物bfを得ることができる。
また、X21が、ハロゲン原子である場合は、化合物baを、以下の工程B-Aaおよび工程B-Abに付すことでも、化合物bbを得ることができ、これを工程B-2に付してもよい。
化合物baを、パラジウム触媒の存在下、化合物ba2または化合物Ba3と反応させることにより有機ホウ素化合物baaを得ることができる。本工程は、塩基の存在下で行ってもよい。
化合物ba2としては、例えば、ピナコールボラン、4,6,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナンが挙げられる。化合物ba3としては、例えば、ジボロン酸、ピナコールジボラン(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン))、ビス(ネオペンチルグリコラト)二ホウ素、ビス(ヘキシレングリコラト)二ホウ素が挙げられる。これらの化合物は、東京化成工業などから市販品を購入することができる。Journal of the American Chemical Society、131(45),16346-16347,2009やOrganic Synthesis,77,176-185,2000を参考にして、i)ピナコールと、ii)ジボラン、BH3・THF錯体またはBH3・ジメチルスルフィド錯体とを用いて合成することもできる。
工程B-Ab:
有機ホウ素化合物baaを、塩基の存在下、化合物ba1と反応させることにより化合物bbを得ることができる。
なお、化合物ba1を、化合物baから化合物baaへの変換と同様に有機ホウ素化合物に変換し、これを化合物baと反応させることでも、化合物bbを得ることができる。
また、化合物bb1がX21-(CH2)n1-CH2-CNで表される場合、工程B-2で得られる化合物bcに対応する化合物bcaを、以下の工程B-Bに付す、すなわち、塩基の存在下、化合物bc1と反応させることにより、R7およびR8がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、C3-15シクロアルカン環を形成しており、ここで、R7およびR8が一緒になって形成したC3-15シクロアルカン環は、1~3個のC1-6アルキルで置換されていてもよい、化合物bcに対応する化合物bcbを得ることができ、これを工程B-3に付してもよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、およびリチウム2,2,6,6-テトラメチルピロリジドなどの金属水素化物などが挙げられ、好ましくはKHMDSである。
反応時間は、例えば、30分間~8時間、好ましくは1時間~4時間である。
化合物bc1は、CGeneTech.Inc.などから市販品を購入することができる。Organic Letters,12(17),3938-3941,2010を参考にして合成することもできる。
工程C-1:
縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、PyAOP、BroP、PyCloP、PyBroP(登録商標)、DEPBTなどのBOP系縮合剤、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウムクロリド n-水和物(DMT-MM)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-ジメチルアザニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)、エチル(ヒドロキシイミノ)シアノアセタート(Oxyma)などが挙げられ、好ましくは、HATUなどである。
反応時間は、例えば、1分間~10時間、好ましくは30分間~5時間である。
なお、例えば、化合物dを、工程A1-5、工程C-1、工程A1-4に順次付す、化合物baを、工程B-2、工程B-3、工程B-4、工程B-5、工程C-1、工程B-1に順次付すなど、工程の順番を入れ替えることでも、化合物(Ia)を得ることができる。
また、式(I)で表される化合物は、医薬品の製造に使用可能な酸または塩基を接触または反応させることにより、その塩を得ることができる。塩は医薬的に許容可能な塩であ
ればよく、そのような塩としては、例えば、無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、カルボン酸塩(ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ニコチン酸塩など)、アルカリ金属塩(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩など)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩など)、アンモニウム塩(アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩など)、塩基性アミノ酸塩(リシン塩、アルギニン塩など)が挙げられ、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、ナトリウム塩、カルシウム塩がさらに好ましい。 例えば、式(I)で表される化合物のフリー体を、メタノール、エタノールなどのアルコール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドなどに懸濁または溶解させ、水酸化ナトリウムなどのナトリウムイオンを含む塩基性水溶液、ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液、またはナトリウムエトキシドを含むエタノール溶液を添加することで、式(I)で表される化合物のナトリウム塩を得ることができる。反応温度は、例えば、0℃~80℃、好ましくは20℃~60℃である。
式(I)で表される化合物またはその塩の溶媒和物としては、式(I)で表される化合物自体(フリー体)、フリー体の水和物、フリー体の塩、塩の水和物が好ましく、フリー体、フリー体の水和物、フリー体のナトリウム塩、ナトリウム塩の水和物、フリー体のカルシウム塩、カルシウム塩の水和物がより好ましい。
本発明の医薬組成物は、GLP1受容体アゴニスト作用および血糖値降下作用を有し、その薬学上の有効量を適当な投与方法で患者に投与することにより、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症の予防または治療のために使用することができる。
「糖尿病性合併症」は、糖尿病または高血糖症に起因する合併症を意味し、急性合併症および慢性合併症のいずれでもよい。「急性合併症」としては、例えば、ケトアシドーシス、感染症(例えば、皮膚感染、軟部組織感染、胆道系感染、呼吸系感染、***)が挙げられ、「慢性合併症」としては、例えば、細小血管症(例えば、腎症、網膜症)、神経障害(例えば、感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害)、足壊症が挙げられる。主要な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害が挙げられる。 「冠状動脈性心疾患」には、心筋梗塞、狭心症などが含包される。
本発明の医薬組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、および軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などによる局所投与のいずれでもよい。
、溶液または懸濁液は、個々の投与量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。
滑沢剤(コーティング剤)としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど、化学修飾されたデンプン類、およびセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物などが挙げられる。
基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類;オリーブ油、ゴマ油などの植物油;ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類;動物油;ラノリン酸;ワセリン;パラフィン;ベントナイト;グリセリン;グリコール油などが挙げられる。
界面活性剤または乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
製剤は、式(I)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の1種類のみを含んでいても、または2種類以上を含んでいてもよい。
は0.1~1000mgである。また、非経口投与においても、例えば0.001~3000mg、好ましくは0.01~300mgである。なお、上記投与量は、1日~数週間当たり1回投与しても、1日当たり2回以上に分けて投与してもよい。
ル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物1)の合成
[(5-シアノ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)アミノ]カリウム(化合物1b)
3-(2-シアノエチルアミノ)プロパンニトリル(化合物1a、22.0g、179mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(179mL)溶液に、1Mカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液(179mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ取し、THF(50mL)にて洗浄したのち、減圧乾燥し、淡褐色固体の表題化合物1b(23.8g、収率83%)を得た。
LC/MS保持時間:0.14分(分析条件:SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ:3.33(2H,t,J=1.3Hz),2.90(2H,t,J=5.9Hz),2.21(2H,tt,J=5.9,1.3Hz)。
3-アミノ-2-(3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物1d)
3,5-ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(化合物1c、5.00g、29.0mm
ol)および工程1-1で得られた化合物1b(4.67g、29.0mmol)のエタノール(57.9mL)溶液に、2N塩酸(23.2mL、46.3mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、5M水酸化ナトリウム水溶液(9.27mL、46.3mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(6.64g、30.4mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0:1から1:1)で精製し、淡黄色固体の表題化合物1d(7.82g、収率79%)を得た。
LC/MS保持時間:0.99分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程1-3)
3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物1f)
工程1-2で得られた化合物1d(2.53g、7.39mmol)のピリジン(7.39mL)溶液に、2-イソシアナト-1,1-ジメトキシエタン(化合物1e、1.94g、14.8mmol)を加え、室温で撹拌した。3時間15分後、ジエチルアミン(1.08g、14.8mmol)を加え、5分間室温撹拌したのち、水(50.6mL)を加えて室温にて20分間撹拌した。懸濁液となった反応混合物をろ過し、ろ取した固体を水(12.7mL)で洗浄後、減圧乾燥し、淡黄色固体の表題化合物1f(3.20g、収率91%)を得た。
LC/MS保持時間:0.78分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程1-4)
3-[2-(3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン(化合物1g)
工程1-3で得られた化合物1f(158mg、0.334mmol)に、ギ酸(3.84mL、100mmol)を加え、室温下21時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて減圧下溶媒留去した。残留物にジクロロメタン(1mL)を加えて溶解した後、塩化水素(4Mジオキサン溶液、0.835mL、3.34mol)を室温下加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて減圧下溶媒留去し、表題化合物1gの粗生成物(176mg)を得た。
LC/MS保持時間:0.39分(分析条件:SQD-FA05-3)。
(工程1-5)
4-ブロモ-2-エチル-3-メチルピリジン(化合物1i)
4-ブロモ-2,3-ジメチルピリジン(化合物1h、7.05g、37.9mmol)のTHF(75.0mL)溶液を-78℃に冷却し、1.11M リチウムジイソプロピルアミド n-ヘキサン-THF溶液(35.8mL、39.8mmol)をゆっくり加えた。-78℃で5分間攪拌後、ヨードメタン(2.84mL、45.5mmol)を加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応溶液をゆっくりと室温まで昇温し、30分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物1i(6.98g、収率92%)を橙色油状物として得た。
LC/MS保持時間:0.38分(分析条件:SQD-FA05-3)。
(工程1-6)
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]インドール-2-カルボン酸エチル(化合物1l)
5-ブロモ-1-(シアノメチル)インドール-2-カルボン酸エチル(化合物1j、3.60g、11.7mmol)および(4R)-4-メチル-1,3,2-ジオキサチオラン2,2-ジオキシド(化合物1k、4.86g、35.2mmol)のN,N’-ジメチルプロピレンウレア(117mL)溶液を減圧脱気した後、窒素置換し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下、1.0Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(46.9mL、46.9mmol)をゆっくり滴下した。0℃にて2.5時間撹拌した後、ギ酸(5.30mL、141mmol)を加え、ヘキサン/酢酸エチルの混合溶液(1:3)で抽出した。有機層を水で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:19から1:4)で精製し、表題化合物1l(1.70g、収率42%)を白色固体として得た。
LC/MS保持時間:0.69分(分析条件:SQD-AA50-1)。
(工程1-7)
1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-2-カルボン酸エチル(化合物1m)
工程1-6で得られた化合物1l(2.70g、7.78mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.17g、8.55mmol)、および酢酸カリウム(1.15g、11.7mmol)のジオキサン(44mL)懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタンコンプレックス(1.29g、1.56mmol)を加え、100℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、4-ブロモ-2-エチル-3-メチルピリジン(化合物1i、2.33g、11.7mmol)、炭酸ナトリウム(2.47g、23.3mmol)、水(7.4mL)を溶液に加え、減圧脱気した後、窒素置換し100℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後、水(5.4mL)、N-アセチルシステイン(0.635g、3.89mmol)を加え0.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:19から2:3)で精製し、淡黄色ガム状の表題化合物1m(2.92g、収率97%)を得た。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SQD-AA05-2)。
(工程1-8)
5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸エチル(化合物1n)
工程1-7で得られた化合物1m(0.225g、0.581mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(2.9mL)溶液に、50%ヒドロキシアミン水溶液(0.356mL、5.81mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をDMSO(1.9mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(188mg、1.16mmol)および1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(0.219mL、1.45mmol)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、白色粉末の表題化合物1n(169mg、収率65%)を得た。
LC/MS保持時間:0.80分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程1-9)
5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物1o)
工程1-8で得られた化合物1n(3.61g、8.08mmol)のDMSO(40mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(10.1mL、20.2mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、白色粉末の表題化合物1o(3.38g、収率100%)を得た。
LC/MS保持時間:0.83分(分析条件:SQD-AA05-2)。
(工程1-10)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物1p)
工程1-4で得られた化合物1g(1.25g、3.61mmol)、工程1-9で得られた化合物1o(1.59g、3.80mmol)、および[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-ジメチルアザニウムヘキサフルオロリン酸(1.51g、3.98mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(DMF)(24.1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.15mL,18.1mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物はそのまま逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、淡褐色泡状の表題化合物1p(2.44g、収率95%)を得た。
LC/MS保持時間:0.85分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程1-11)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物1)
工程1-10で得られた化合物1p(20mg、0.028mmol)、5-ブロモ-1-メチルインダゾール(化合物1q、11.9mg、0.056mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.6mg、0.011mmol)、および炭酸カリウム(11.7mg、0.085mmol)のN-メチルピロリドン(0.188mL)懸濁液に、ヨウ化銅(I)(1.1mg、0.0056mmol)を室温にて加え、その混合液を窒素雰囲気下にて130℃で3時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、淡褐色泡状の表題化合物1(17.2mg、収率73%)を得た。
LC/MS保持時間:1.12分(分析条件:SMD-TFA05-3)。
<実施例2~50>
下記の表2-2に示す2-オキソイミダゾール化合物および表2-3に示すハロゲン化合物の組合せ、ならびに適切な試薬を用いて実施例1の工程1-11と同様な操作を行い、以下の反応により表2-1に示す実施例化合物2~50を得た。
回転異性体A
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.29(1H,s),8.40(1H,d,J=5.2Hz),7.93(1H,s),7.74(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,s),7.45(1H,dd,J=9.0,1.5Hz),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.28(1H,m),7.14(1H,d,J=5.2Hz),7.04(2H,d,JHF=5.9Hz),6.82(1H,s),6.59(1H,d,J=3.0Hz),6.08(1H,d,J=3.0Hz),4.96(1H,d,J=16.0Hz),4.92(1H,d,J=16.0Hz),4.69(1H,ddd,J=13.1,4.4,4.4Hz),4.06(3H,s),3.75(1H,ddd,J=13.1,9.5,5.0Hz),3.07(2H,m),2.97(2H,q,J=7.6Hz),2.26(3H,s),2.25(6H,s),1.88(1H,s),1.51(2H,m),1.37(3H,t,J=7.6Hz),1.17(3H,d,J=5.6Hz)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.29(1H,s),8.44(1H,d,J=5.2Hz),8.04(1H,s),7.90(1H,d,J=1.4Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,dd,J=9.0,1.4Hz),7.60(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,m),7.20(1H,d,J=5.2Hz),7.11(2H,d,JHF=6.0Hz),6.81(1H,s),6.71(1H,d,J=3.0Hz),6.22(1H,d,J=3.0Hz),5.24(1H,d,J=16.3Hz),4.64(1H,d,J=16.3Hz),4.45(1H,ddd,J=13.5,4.6,4.0Hz),4.12(3H,s),3.87(1H,ddd,J=13.5,10.2,3.8Hz),3.17(1H,ddd,J=15.5,10.2,4.6Hz),3.02(1H,m),3.00(2H,q,J=7.6Hz),2.30(3H,s),2.28(6H,s),1.96(1H,dd,J=6.0Hz),1.64(1H,m),1.58(1H,dd,J=9.4,6.0Hz),1.39(3H,t,J=7.6Hz),1.19(3H,d,J=6.1Hz)。
4-フルオロ-3,5-ジメチルアニリン塩酸塩(化合物2b)
4-フルオロ-3,5-ジメチルアニリン(化合物2a、3.97g、28.5mmol)を濃塩酸(20mL)と水(20mL)を撹拌している中に室温にて加えた。そのままの温度で1時間撹拌し、反応混合物中の個体をろ取し、乾燥した。得られた固体にさらにメトキシシクロペンタン(20mL)を加え、50℃にて1時間撹拌後、室温にて1.5時間撹拌した。析出した固体をろ取し、メトキシシクロペンタン(12mL)にて洗浄した。得られた固体は減圧にて乾燥し、オフホワイト固体の表題化合物2b(4.88g、収率97%)を得た。
(工程2-2)
(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物2c)
工程2-1で得られた化合物2b(1.00g、5.69mmol)に濃塩酸(10mL)を加え、0℃にて激しく撹拌している中に亜硝酸ナトリウム(511mg、7.40mmol)の水(2.4mL)溶液を1分間かけて加え、0℃にて30分間撹拌した。次いで塩化スズ(II)(2.27g、12.0mmol)の水(2.4mL)溶液を2分間かけて加えた。さらに水(7mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物中の固体をろ取し、水(2mL)にて洗浄後、乾燥し、灰色固体の表題化合物2c(1.75g、収率77%、含量48%)を得た。
LC/MS保持時間:0.54分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程2-3)
3-アミノ-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物2d)
工程1-1で得られた化合物1bと工程2-2で得られた化合物2cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-2と同様な操作により得た。
LC/MS保持時間:1.04分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程2-4)
3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物2e)
工程2-3で得られた化合物2dより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS質量分析:m/z492([M+H]+)。
LC/MS保持時間:1.07分(分析条件:SMD-FA05-3)。
3-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物2f)
工程2-4で得られた化合物2eより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.61分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程2-6)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物2g)
工程2-5で得られた化合物2fと工程1-9で得られた化合物1oより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
5-ブロモ-1-(シアノメチル)-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物6c)
5-ブロモ-1-(シアノメチル)インドール-2-カルボン酸(化合物6a)とN-メチルアニリン(化合物6b)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.25分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程6-2)
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物6d)
工程6-1で得られた化合物6cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:7.69(1H,s),7.6
5-7.25(7H,m),6.02(1H,brs),3.44(3H,s), 3.31(3H,d,J=9.5Hz)、2.04-1.74(3H,m)。
5-ブロモ-N-メチル-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物6e)
工程6-2で得られた化合物6dより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.33分(分析条件:SMD-FA05-01)。
(工程6-4)
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物6f)
工程6-3で得られた化合物6e(9.70g、20.8mmol)、水酸化カリウム(11.7g、208mmol)、メトキシエタノール(41.5mL)の混合溶液を、100℃にて4時間撹拌した。氷冷下、6N塩酸(51.9mL)を加え、懸濁液を室温にて30分間撹拌した。ろ取し、水(29.1mL)で洗浄後、得られた固体を減圧乾燥し、淡褐色固体の表題化合物6f(7.42g、収率95%)を得た。
LC/MS保持時間:1.10分(分析条件:SMD-FA05-2)。
(工程6-5)
5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物6h)
工程6-4で得られた化合物6f(3.00g、7.93mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.178g、0.793mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.756g、1.587mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.02g、11.9mmol)、リン酸カリウム(10.1g、47.6mmol)のDMSO(34.7mL)懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、100℃にて0.5時間撹拌した後、室温に冷却した。4-ヨード-2-メトキシ-3-メチルピリジン(化合物6g、1.98g、7.93mmol)、水(4.96mL)を溶液に加え、減圧脱気した後、窒素置換し100℃にて0.5時間撹拌した。室温に冷却した後、水(12.4mL)とギ酸(6mL)を加え、ろ過した後、ろ液をそのまま逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、表題化合物6h(1.83g、収率55%)を得た。
LC/MS保持時間:1.10分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程6-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物6i)
工程2-5で得られた化合物2fと工程6-5で得られた化合物6hより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
1-(5-ブロモインダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(化合物6k)
LC/MS保持時間:1.00分(分析条件:SMD-FA05-2)。
実施例化合物7の合成で使用した2-オキソイミダゾール試薬(3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、化合物7c)は、以下のように合成した。
5-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物7b)
2,2-ジメチルモルホリン(化合物7a、1.98g、17.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.121g、0.132mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(0.123g、0.264mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(5.08g、529mmol)のNMP(44mL)懸濁液を室温にて、減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、工程6-4で得られた化合物6f(5.0g、13.2mmol)を加え、100℃にて0.5時間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、表題化合物7b(5.26g、収率96%)を得た。
LC/MS保持時間:1.00分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程7-2)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物7c)
工程7-1で得られた化合物7bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-2-カルボン酸(化合物8b)
工程6-4で得られた化合物6f(0.30g、0.793mmol)、酢酸パラジウ
ム(II)(35.6mg、0.159mmol)、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(0.148g、0.317mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(2.64mL)懸濁液を減圧脱気した後、窒素置換し、室温にて15分間撹拌した。窒素雰囲気下、1M(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)亜鉛(II)ヨウ化物(化合物8a)のDMA溶液(7.9mL、7.93mmol)を加え、80℃にて15分間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー(メタノール/水)にて精製し、表題化合物8b(0.19g、収率61%)を得た。
LC/MS保持時間:1.00分(分析条件:SMD-FA05-2)。
(工程8-2)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物8c)
工程8-1で得られた化合物8bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
4-メチルベンゼンスルホン酸[(3S)-オキソラン-3-イル](化合物8e)
(3S)-オキソラン-3-オール(化合物8d、500mg、5.68mmol)のジクロロメタン溶液(3.78mL)に、0℃にてピリジン(1.28mL、15.9mmol)および塩化4-メチルベンゼンスルホニル(1.51g、7.95mmol)を加えた。室温で撹拌し、15時間後、水および1N塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物8e(1.36g、収率99%)を得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.79(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),5.12(1H,m),3.93-3.76(4H,m),2.46(3H, s),2.13-2.05(2H,m)。
5-ブロモ-1-[(3R)-オキソラン-3-イル]インダゾール(化合物8f)
5-ブロモ-1H-インダゾール(化合物6j、300mg、1.52mmol)のDMF(3.8mL)溶液に、炭酸セシウム(992mg、3.05mmol)と工程8-3で得られた化合物8e(369mg、1.52mmol)を加え、100℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。そ有機層を水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)により精製し、無色油状物の表題化合物8f(198mg、収率49%)を得た。
LC/MS保持時間:1.07分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物9の合成において使用したハロゲン化合物(N-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N-(3-メトキシプロピル)アセトアミド、化合物9c)は、以下のように合成した。
LC/MS保持時間:1.02分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物10の合成において使用したハロゲン化合物(5-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インダゾール、化合物10b)は、以下のように合成した。
LC/MS保持時間:1.17分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物11~13の合成で使用した2-オキソイミダゾール試薬(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、化合物11m)は、以下のように合成した。
N-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(化合物11b)
5-ブロモ-2-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン(化合物11a、4.66g、
22.6mmol)をTHF(47.6mL)に溶解させ、外温-70℃で冷却した。1.55Mn-ブチルリチウム(13.1mL、20.4mmol)を-70℃以下で滴下し、1時間撹拌した。20wt%アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルのトルエン溶液(25.0g、21.7mmol)を内温-40℃以下で滴下、30分間撹拌した後、1時間かけて室温まで昇温し、ヘプタン(23.8mL)と20%塩化アンモニウム水溶液(47.6mL)を加え抽出した。有機層を濃縮し、ヘプタン(7.14mL)を加え、外温70℃に加熱して溶解させ、1時間かけて冷却させ結晶を析出させた。結晶をろ取し、ヘプタン(2.38mL)で洗浄した。結晶を乾燥させ表題化合物11bの粗生成物(3.53g、収率44%)を合成した。
,m),9.24-9.07(0.2H,m),7.09-6.91(2H,m),2.29-2.09(6H,m),1.53-1.32(18H,m)。
(工程11-2、3、および4)
(2S)-3-シアノ-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物11g)
(3S)-3-アミノブタンニトリル塩酸塩(化合物11c、10.0g、82.9mmol)をエタノール(50.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(13.9mL、99.5mmol)とアクリル酸エチル(10.8mL、99.5mmol)を室温で加えた。溶液を外温70℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、3-[[(2S)-1-シアノプロパン-2-イル]アミノ]プロパン酸エチル(化合物11e)を含む混合物を得た。
LC/MS保持時間:0.92分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程11-5)
(4S)-3-アミノ-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物11h)
工程11-1で得られた化合物11b(2.13g、6.01mmol)をNMP(6.39mL)に溶解させ、メタンスルホン酸(1.30g、13.2mmol)を加え、外温80℃で7時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に、トルエン(12.8mL)、炭酸カリウム(0.914g)、水(12.8g)を加え、室温にて10分間撹拌した。水層を除去し、工程11-4で得られた化合物11g(1.43g、6.01mmol)のトルエン(6.3mL)溶液、、ピリジン塩酸塩(71.0mg、0.60mmol)、およびトルエン(4.2mL)を加え、外温90℃で1時間撹拌した。反応液を冷却し1M水酸化ナトリウム水溶液(12.6mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物11h(1.68g、収率75%)を合成した。
LC/MS保持時間:1.08分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程11-6)
(4S)-3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物11j)
工程11-5で得られた化合物11h(106mg、0.283mmol)のDMA(0.53mL)溶液に、N-(2,2-ジメトキシエチル)イミダゾール-1-カルボキサミド(化合物11i、62.0mg、0.311mol)を加え、窒素雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(95.0mg、0.849mol)を加え、外温25℃にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3:2)により精製し、表題化合物11j(105mg、収率73%)を得た。
LC/MS保持時間:1.09分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程11-7)
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物11k)
工程11-6で得られた化合物11j(4.45g,8.79mmol)にTHF(44.5mL)を加え懸濁させ、メチルスルホン酸(0.676g,7.03mmol)を加え外温60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後リン酸三カリウム(1.87g,8.79mmol)の水(17.8mL)溶液を加え、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.768g、3.52mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3:7)により精製し、表題化合物11k(3.43g、収率88%)を得た。
LC/MS保持時間:1.09分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程11-8)
3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物11l)
工程11-7で得られた化合物11k(1.85g、4.19mmol)のジクロロメタン(8.38ml)溶液に、4M塩化水素ジオキサン溶液(10.5mL、41.9mmol)を加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、褐色固体の表題化合物11lを含む粗生成物(1.63g)を得た。
LC/MS保持時間:0.63分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程11-9)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物11m)
工程11-8で得られた化合物11lと工程6-5で得られた化合物6hより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
5-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物14b)
工程6-4で得られた化合物6fと2-クロロ-3-フルオロ-4-ヨードピリジン(化合物14a)より、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-5と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.14分(分析条件:SMD-TFA05-3)。
(工程14-2)
5-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物14c)
工程14-1で得られた化合物14b(810mg、1.32mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物(48mg、0.066mmol)、炭酸カリウム(2.74g、19.8mmol)、メチルボロン酸(792mg、13.2mmol)のDMSO/水の7:1(13.2mL)の混合懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、100℃にて0.5時間撹拌した後、室温に冷却した。ギ酸を加え、そのまま逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物14c(124mg、収率23%)を得た。
LC/MS保持時間:0.85分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程14-3)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチ
ルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物14d)
工程11-8で得られた化合物11lと工程14-2で得られた化合物14cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
4-ヨード-N,N,3-トリメチルピリジン-2-アミン(化合物15b)
2-クロロ-4-ヨード-3-メチルピリジン(化合物15a、500mg、1.97mmol)、N-エチル-N-プロパン-2-イルプロパン-2-アミン(0.515mL、2.96mmol)、2MジメチルアミンのTHF溶液(2.96mL、5.92mmol)のDMF(7.9mL)溶液を130℃にて17時間撹拌した後、室温まで冷却
し、ギ酸(0.4mL)を加えた。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、淡褐色液体の表題化合物15b(258mg、収率50%)を得た。
LC/MS保持時間:0.52分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程15-2)
5-[2-(ジメチルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル]-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物15c)
工程6-4で得られた化合物6fと工程15-1で得られた化合物15bより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-5と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.51分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程15-3)
3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(ジメチルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物15d)
工程15-2で得られた化合物15cと工程11-8で得られた化合物11lより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物16a)
工程11-8で得られた化合物11lと工程8-1で得られた化合物8bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
(工程17-1)
LC/MS保持時間:1.10分(分析条件:SMD-FA05-2)。
実施例化合物20の合成において使用したハロゲン化合物(2-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)-2-メチルプロパン-1-オール、化合物20b)は、以下のように合成した。
2-(4-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)-2-メチルプロパン-1-オール(化合物20b)
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.04-7.01(2H,m),6.90-6.86(1H,m),3.85(3H,s),3.44(2H,m),3.34(1H,m),1.28(6H,s)。
4-メチルベンゼンスルホン酸[(3R)-オキソラン-3-イル](化合物22b)
(3R)-オキソラン-3-オールと適切な試薬を用い、実施例8の工程8-3と同様な操作により合成した。
(工程22-2)
5-ブロモ-1-[(3S)-オキソラン-3-イル]インダゾール(化合物22c)
工程22-1で得られた化合物22bと5-ブロモ-1H-インダゾールより、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SMD-FA05-3)。
実施例化合物24の合成において使用したハロゲン化合物(6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロイソクロメン、化合物24d)は、以下のように合成した。
トリフルオロメタンスルホン酸(1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロイソクロメン-6-イル)(化合物24b)
1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロイソクロメン-6-オール(化合物24a)とトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル(無水トリフラート)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-3と同様な操作により合成した。
(工程24-2)
2-(1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロイソクロメン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(化合物24c)
工程24-1で得られた化合物24b(120mg,0.387mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(147mg,0.580mmol
)、トリエチルアミン(0.162mL,1.16mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14.2mg,0.019mmol)の1,4-ジオキサン(2.58mL)溶液を減圧脱気した後、窒素置換し、100℃にて14時間撹拌した。室温まで冷却した後ギ酸を加え、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、淡褐色液体の表題化合物24cを含む混合物(134mg)を得た。
LC/MS保持時間:1.03分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程24-3)
6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロイソクロメン(化合物24d)
工程24-2で得られた化合物24c(111mg、0.385mmol)のメタノール(1.9mL)溶液に臭化銅(II)(258mg、1.16mmol)の水溶液(1.9mL)を加え、60℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで二度抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)で精製し、無色液体の表題化合物24d(47.7mg、収率51%)を得た。
実施例化合物25の合成において使用したハロゲン化合物(6-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミン、化合物25b)は、以下のように合成した。
6-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミン(化合物25b)
4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-6-クロロピリミジン(化合物25a、1
2.9mg、0.045mmol)のメタノール(0.2mL)溶液に、2MジメチルアミンTHF溶液(0.227mL、0.455mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、オフホワイト色固体の表題化合物25b(9.2mg、収率69%)を合成した。
LC/MS保持時間:0.67分(分析条件:SMD-FA05-3)。
実施例化合物28の合成において使用したハロゲン化合物(5-ブロモ-4-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インダゾール、化合物28b)は、以下のよ
うに合成した。
5-ブロモ-4-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インダゾール(化合物28b)
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(化合物10a)と5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(化合物28a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.20分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物29の合成において使用したハロゲン化合物(5-ブロモ-4-フルオロ-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]インダゾール、化合物29a)は、以下のように合成した。
5-ブロモ-4-フルオロ-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]インダゾール(化合物29a)
3-メチル-3-[(4-メチルフェニル)スルホニルメチル]オキセタン(化合物17a)と5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(化合物28a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.11分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物30の合成において使用したハロゲン化合物(1-(5-ブロモ-4-フ
ルオロインダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、化合物30a)は、以下のように合成した。
1-(5-ブロモ-4-フルオロインダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(化合物30a)
5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(化合物28a)と2,2-ジメチルオキシラン(化合物6k)より、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-7と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.01分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物31~40の合成で使用した2-オキソイミダゾール試薬(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、化合物31l)は、以下のように合成した。
5-(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(化合物31c)
亜鉛末(1.95g、29.8mmol)をDMF(6mL)に懸濁させ、窒素置換を行った。クロロトリメチルシラン(0.417mL,3.28mmol)、1,2-ジブロモエタン(0.284mL、3.28mmol)、を加え、室温にて5分間撹拌した。4-ヨード-2,2-ジメチルテトラヒドロピラン(5.37g、22.4mmol)のDMF(9mL)溶液を滴下し、室温にて20分間撹拌した。この溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.084g、0.373mmol)、4‐(N,N‐ジメチルアミノ)フェニル]ジ‐tert‐ブチルホスフィン(0.198g、0.746mol)、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチル(2.0g,7.46mmol)を加え窒素置換を行った。外温50℃で1時間撹拌後、外温を0℃に冷却し、5N塩酸(6mL)で中和した。30%塩化ナトリウム水溶液(50mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、セライトにて不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、30%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡桃色固体の表題化合物31c(1.86g、収率83%)を合成した。
LC/MS保持時間:0.90分(分析条件:SQD-FA05-4)。
(工程31-2)
5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(化合物31d)
工程31-1で得られた化合物31c(900mg)に含まれる立体異性体を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、表題化合物31d(423mg、収率47%)を得た。
機器:SFC15(Waters)
カラム:CHIRALPAK-IE/SFC,10×250mm,5μm(Daicel)
カラム温度:40℃
溶媒:超臨界二酸化炭素/メタノール:酢酸エチル(1:1)=60/40(均一系)
流速:15mL/分,140bar
分析条件
機器:Nexera(Shimadzu)
カラム:CHIRALPAK-IE,4.6×250mm,5μm(Daicel)
カラム温度:25℃
溶媒:ヘキサン/エタノール=30/70(均一系)
流速:1mL/分、室温
表題化合物保持時間:9.98分、異性体保持時間:6.86分
なお、表題化合物がS体であることは、化合物31jのX線結晶構造解析により決定した。
5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(化合物31e)
工程31-2で得られた化合物31d(993mg、3.29mmol)をメタノール(14.9mL)に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.62mL、7.25mmol)を滴下し、外温65℃で1時間撹拌した。外温15℃で反応液を冷却し、5N塩酸(1.52mL、7.58mmol)を滴下した。水(7.45mL)を滴下し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水(5.0mL)で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物31e(827mg、収率96%)を得た。
LC/MS保持時間:0.65分(分析条件:SQD-FA05-4)。
(工程31-4)
5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-N-メチル-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物31f)
工程31-3で得られた化合物31e(805mg、2.95mmol)をDMA(8.0mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.256mL、3.53mmol)を内温10℃以下で滴下した。1時間撹拌した後、N-メチルアニリン(0.384mL、3.53mmol)とトリエチルアミン(0.985mL、7.07mmol)を10℃以下で滴下し、室温で1時間撹拌した。水(4.0mL)を滴下し、析出した固体をろ取した。得られた固体を、水(8.0mL)で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物31f(995mg、収率93%)を得た。
LC/MS保持時間:1.20分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程31-5)
1-(シアノメチル)-5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物31h)
工程31-4で得られた化合物31f(101mg、0.276mmol)を室温で1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)(1.0mL)に溶解させ、8M水酸化カリウム水溶液(0.103mL、0.828mmol)、水(0.10mL)を加えた。得られた溶液に2-クロロアセトニトリル(0.026mL、0.414mmol)を外温10℃で加え2.5時間撹拌した。反応溶液に5N塩酸(0.193mL)、水(0.10mL)、シクロペンチルメチルエーテル(1.0mL)を加えて抽出し、水層を再度シクロペンチルメチルエーテル(1.0mL)で抽出した。合わせた有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(1.0mL)で洗浄した後、外温40℃で減圧濃縮することで得られた淡褐色油状物の表題化合物31hは、精製を行うことなく次工程31-6に用いた。
LC/MS保持時間:0.93分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程31-6)
1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物31i)
工程31-5で得られた化合物31hより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.95分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程31-7)
5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-N-メチル-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物31j)
工程31-6で得られた化合物31iより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.99分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程31-8)
5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物31k)
工程31-7で得られた化合物31jより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.05分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程31-9)
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物31l)
工程11-8で得られた化合物11lと工程31-8で得られた化合物31kとより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS質量分析:m/z285([M+H]+)。
実施例化合物36の合成において使用したハロゲン化合物(5-ブロモ-4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール、化合物36a)は、以下のように合成した。
LC/MS質量分析:m/z273([M+H]+)。
実施例化合物40の合成において使用したハロゲン化合物(5-ブロモ-4-フルオロ-1-[(3S)-オキソラン-3-イル]インダゾール、化合物40a)は、以下のよ
うに合成した。
LC/MS保持時間:1.10分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物41の合成で使用した2-オキソイミダゾール試薬(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、化合物41f)は、以下のように合成した。
1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-N-メチル-5-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物41c)
亜鉛(29mg、0.44mmol)のDMA(0.12mL)懸濁液を室温にて減圧脱気した後、窒素置換した。窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン/1,2-ジブロモエタンの7:5混合溶液(0.0083mL、クロロトリメチルシランは0.039 mmol)を加え、15分間撹拌した後、(2S)-4-ヨード-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン(80mg、0.35mmol)を室温にて滴下し、30分間撹拌しヨード-[(2S)-2-メチルオキサン-4-イル]亜鉛(化合物41b)を含む混合物を得た。酢酸パラジウム(II)(6.4mg、0.028mmol)、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(26mg、0.057mmol)、5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(58mg、0.14mmol)、DMA(0.123mL)を加え、減圧脱気した後、窒素置換し、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルと1N塩酸を加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し、表題化合物41c(31mg、収率51%)を得た。
LC/MS保持時間:1.01分(分析条件:SQD-AA05-1)。
(工程41-3)
N-メチル-5-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物41d)
工程41-2で得られた化合物41cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.30分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程41-4)
5-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物41e)
工程41-3で得られた化合物41dより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.02分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程41-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物41f)
工程41-4で得られた化合物41eより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、化合物42g)は、以下のように合成した。
(4S)-3-アミノ-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物42c)
4-クロロ-3,5-ジメチルアニリン(化合物42a)より、適切な試薬を用い、実施例2の工程2-2と同様な操作をして(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物42b)を得た後、工程11-4で得られた化合物11gと適切な試薬を用い、実施例1、工程1-2と同様な操作により化合物42cを合成した。
LC/MS保持時間:1.22分(分析条件:SMD-FA10-4)。
(工程42-3)
(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物42d)
工程42-2で得られた化合物42cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.55分(分析条件:SMD-TFA05-5)。
(工程42-4)
(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物42e)
工程42-3で得られた化合物42dより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.16分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程42-5)
3-[(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物42f)
工程42-4で得られた化合物42eより、適切な試薬を用い、実施例11の工程111-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.69分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程42-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物42g)
工程42-5で得られた化合物42fと工程31-8で得られた化合物31kより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル
フェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物44a)
工程42-5で得られた化合物42fと工程8-1で得られた化合物8bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
(4S)-3-アミノ-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物46b)
(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物46a)と工程11-4で得られた化合物11gより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-2と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.02分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程46-2)
(4S)-3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物46c)
工程46-1で得られた化合物46bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.03分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程46-3)
(4S)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物46d)
工程46-2で得られた化合物46cより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-7と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:2.11分(分析条件:SMD-FA05-long)。
(工程46-4)
3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物46e)
工程46-3で得られた化合物46dより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.59分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程46-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物46f)
工程46-4で得られた化合物46eと工程8-1で得られた化合物8bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物48a)
工程46-5で得られた化合物46eと工程31-8で得られた化合物31kより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
3-[(1S,2S)-1-[5-ブロモ-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物51d)および置換モルホリン、ならびに適切な試薬を用いて、実施例7の工程7-1と同様な操作を行い、以下の反応により表2-4に示す実施例化合物51~53を得た。
2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物51a)
工程2-5で得られた化合物2f(0.611g、1.68mmol)のジクロロメタン(16.8mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.936mL、6.72mmol)、ジ-t-ブチル二炭酸(0.425mL、1.85mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水(20.0mL)と5%硫酸水素カリウム水溶液(20.0mL)を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0:1から1:0)で精製し、表題化合物51a(0.360g、収率50%)を得た。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程51-2)
2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物51b)
工程51-1で得られた化合物51aと5-ブロモ-1-メチルインダゾールより、適
切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.25分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程51-3)
1-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物51c)
工程51-2で得られた化合物51bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11
-9と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.78分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程51-4)
3-[(1S,2S)-1-[5-ブロモ-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物51d)
工程51-3で得られた化合物51cと工程6-4で得られた化合物6fより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.41分(分析条件:SMD-FA05-1)。
<実施例54~73>
アミン誘導体およびカルボン酸誘導体を用いて、実施例1の工程1-10と同様な操作を行い、以下の反応により表2-5に示す実施例化合物54~72、および実施例化合物73を得た。
<実施例化合物66>
主回転異性体
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.32(1H,s),8.04(1H,d,J=0.4Hz),7.86(1H,d,J=1.4Hz),7.61(1H,m),7.59(1H,m),7.52(1H,s),7.50(H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,m),7.15(2H,d,JHF=6.0Hz),6.74(1H,d,J=3.1Hz),6.70(1H,s),6.32(1H,d,J=3.1Hz),5.79(1H,q,J=6.6Hz),4.47(1H,dd,J=13.6,5.0Hz),4.12(3H,s),3.89-3.81(2H,m),3.60(1H,ddd,J=13.6,13.1,3.6Hz),3.15(1H,ddd,J=16.0,13.1,5.0Hz),3.09-2.98(2H,m),2.27(6H,d,JHF=1.4Hz),1.91(1H,dd,J=6.0Hz),1.82-1.60(4H,m),1.60-1.50(2H,m),1.55(3H,d,J=6.6Hz),1.34(3H,s),1.28(3H,s),1.19(3H,d,J=5.9Hz)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.26(1H,s),7.93(1H,s),7.65(1H,s),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.49(1H,m),7.34(2H,s),7.25(1H,m),7.05(2H,d,JHF=6.0Hz),6.69(1H,s),6.59(1H,d,J=3.1Hz),6.09(1H,d,J=3.1Hz),5.26(1H,q,J=6.6Hz),4.87(1H,dd,J=12.8,5.1Hz),4.07(3H,s),3.90-3.78(2H,m),3.40(1H,ddd,J=12.8,12.6,4.5Hz),3.10-2.98(3H,m),2.23(6H,s),1.82-1.37(10H,m),1.33(3H,s),1.25(3H,s),1.06(3H,d,J=6.2Hz)。
主回転異性体
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.32(1H,s),8.13(1H,d,JHF=0.7Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.52
(1H,s),7.48(1H,dd,J=8.9Hz,JHF=6.9Hz),7.28(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.16(2H,d,JHF=6.1Hz),6.70(1H,s),6.61(1H,dd,J=3.0Hz,JHF=1.1Hz),6.31(1H,d,J=3.0Hz),5.79(1H,q,J=6.7Hz),4.47(1H,dd,J=13.5,5.2Hz),4.12(3H,s),3.88(1H,m),3.83(1H,m),3.60(1H,ddd,J=13.5,12.9,3.6Hz),3.15(1H,ddd,J=15.8,12.9,5.2Hz),3.04(1H,m),3.00(1H,m),2.29(6H,d,JHF=1.1Hz),1.91(1H,dd,J=6.1,5.8Hz),1.79-1.76(2H,m),1.74(1H,m),1.65(1H,m),1.57(3H,d,J=6.7Hz),1.60-1.55(1H,m),1.52(1H,dd,J=9.5,5.8Hz),1.34(3H,s),1.28(3H,s),1.20(3H,d,J=6.0Hz)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ:11.27(1H,s),8.04(1H,s),7.55(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,s),7.25-7.22(2H,m),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,JHF=6.0Hz),6.71(1H,s),6.47(1H,m),6.08(1H,d,J=3.0Hz),5.26(1H,q,J=6.6Hz),4.87(1H,dd,J=13.1,4.8Hz),4.07(3H,s),3.90-3.80(2H,m),3.39(1H,ddd,J=13.1,12.2,4.6Hz),3.08-2.97(3H,m),2.25(6H,s),1.79-1.73(3H,m),1.67(3H,d,J=6.6Hz),1.64(1H,m),1.45-1.37(2H,m),1.34(3H,s),1.28(3H,s),1.06(3H,d,J=6.0Hz)。
3-アミノ-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物55a)
工程42-1で得られた化合物42aと工程1-1で得られた化合物1bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-2と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.87分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程55-2)
2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物55b)
工程55-1で得られた化合物55aより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.83分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程55-3)
2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物55c)
工程55-2で得られた化合物55b(903mg、1.78mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(338mg、1.78mmol)のDMF(7.11mL)懸濁液を80℃1時間撹拌した。室温に冷却した後、リン酸カリウム(377mg、1.78mmol)、水(3.5mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(388mg、1.78mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4から1:0)で精製し、淡黄色泡状物の表題化合物55c(799mg、収率100%)を得た。
LC/MS保持時間:0.82分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程55-4)
2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物55d)
工程55-3で得られた化合物55cと5-ブロモ-1-メチルインダゾール(化合物1q)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.34分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程55-5)
1-[2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物55e)
工程55-4で得られた化合物55dより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.81分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物56の合成で使用した化合物56cは、以下のように合成した。
2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物56b)
工程51-1で得られた化合物51aと5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール(化合物56a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.30分(分析条件:SMD-FA05-2)。
(工程56-2)
1-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物56c)
工程56-1で得られた化合物56bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.54分(分析条件:SQD-FA05-1)。
実施例化合物57の合成で使用したアミン誘導体(化合物57j)は、以下のように合成した。
N-(4-イソシアナトキュバン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物57b)
4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]キュバン-1-カルボン酸(化合物57a、111mg、0.423mmol)のトルエン(2.1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.0676mL、0.487mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.10mL、0.465mmol)を室温にて加え、室温で100分間ついで85℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、表題化合物57bを粗生成物として得た。
(工程57-2)
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]キュバン-1-イル]カルバモイルアミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57c)
工程57-1で得られた化合物57bと工程11-5で得られた化合物11hより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.93分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-3)
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[5-ヒドロキシ-3-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]キュバン-1-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57d)
工程57-2で得られた化合物57c(31.6mg、0.050mmol)および炭酸セシウム(82.8mg、0.254mmol)のDMA(0.25mL)懸濁液に1,2-ジクロロ-1-エトキシエタン(0.0155mL、0.127mmol)を室温にて加え室温下170分間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム(104mg、0.32mmol)次いで1,2-ジクロロ-1-エトキシエタン(0.0184mL、0.162mmol)を室温にて加え室温下16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で薄め1N塩酸(0.54mL)を加えてpH7に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した後、減圧下溶媒留去後、トルエンを加え減圧下溶媒留去し、表題化合物57dを粗生成物として得た。
LC/MS保持時間:0.98分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-4)
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]キュバン-1-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57e)
工程57-3で得られた化合物57d(115mg、0.17mmol)のTHF(1.1mL)溶液にメチルスルホン酸(0.011mL、0.17mmol)を室温にて加えたのち、60℃で90分間撹拌した。反応混合物にリン酸カリウム(36.5mg、0.172mmol)、水(0.45mL)および炭酸(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルtert-ブチル(0.012mL、0.052mmol)を加え1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで薄めた後、水洗した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2から1:1)で精製し、表題化合物57e(48.5mg、収率43%)を得た。
LC/MS保持時間:1.04分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-5)
(4S)-3-[3-[4-[アセチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]キュバン-1-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57f)
工程57-4で得られた化合物57e(16.1mg、0.024mmol)のTHF(0.22mL)溶液に-26℃にて、1.7Mカリウムペントキサイドトルエン溶液(0.024mL、0.041mmol)を加え、-30℃にて3分間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(8μL、0.085mmol)を-30℃にて加え-30℃から-25℃で5分間、-25℃から室温で3分間撹拌した。反応混合物に水(0.5mL)を加えた後酢酸エチルで薄め、さらに水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:3から2:3)で精製し、表題化合物57f(9.2mg、収率54%)を得た。
LC/MS保持時間:1.12分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-6)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]キュバン-1-イル]アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(化合物57g)
工程57-5で得られた化合物57f(8.5mg、0.012mmol)のジクロロメタン(0.097mL)溶液にTFA(0.019mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した後、トルエンを加え溶媒留去し、ヘキサン―ジクロロメタンを加えて溶媒留去し、表題化合物57g(9.4mg)を粗生成物として得た。
LC/MS保持時間:0.49分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-7)
(4S)-3-[3-(4-アセトアミドキュバン-1-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57h)
工程57-6で得られた化合物57gより、適切な試薬を用い、実施例51の工程51-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.85分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-8)
(4S)-3-[3-[4-[アセチル(2-メトキシエチル)アミノ]キュバン-1-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物57i)
工程57-7で得られた化合物57hより、適切な試薬を用い、実施例57の工程57-5と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.93分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程57-9)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]キュバン-1-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド塩酸塩(化合物57j)
工程57-8で得られた化合物57iより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.53分(分析条件:SQD-FA05-1)。
実施例化合物58の合成で使用した化合物58eは、以下のように合成した。
3-アミノ-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物58a)
工程1-1で得られた化合物1bと工程46-1で得られた化合物46aより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-2と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.98分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程58-2)
3-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物58b)
工程58-1で得られた化合物58aより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-3と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.03分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程58-3)
2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物58c)
工程58-2で得られた化合物58bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-7と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.72分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程58-4)
2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-[3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物58d)
工程58-3で得られた化合物58cと5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール(化合物56a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.88分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程58-5)
1-[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物58e)
工程58-4で得られた化合物58dより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-9と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.50分(分析条件:SQD-FA05-1)。
実施例化合物60の合成で使用した化合物60cは、以下のように合成した。
2-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物60a)
工程1-4で得られた化合物1gより、適切な試薬を用い、実施例51の工程51-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.77分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程60-2)
2-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物60b)
工程60-1で得られた化合物60aと5-ブロモ-1-メチルインダゾール(化合物1q)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.24分(分析条件:SMD-FA05-3)。
(工程60-3)
1-[2-(3,5-ジメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物60c)
工程60-2で得られた化合物60bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11
-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.74分(分析条件:SMD-FA05-2)。
実施例化合物61の合成で使用した化合物61bは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物61a)
工程11-7で得られた化合物11kと5-ブロモ-1-メチルインダゾール(化合物1q)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.30分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程61-2)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物61b)
工程61-1で得られた化合物61aより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.79分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物62の合成で使用した化合物62bは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物62a)
工程11-7で得られた化合物11kと5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール(化合物56a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.29分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程62-2)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物62b)
工程62-1で得られた化合物62aより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.76分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物63の合成で使用した化合物63gは、以下のように合成した。
5-ブロモ-7-フルオロ-N-メチル-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物63b)
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(化合物63a)より
、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
5-ブロモ-1-(シアノメチル)-7-フルオロ-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物63c)
工程63-1で得られた化合物63bより、適切な試薬を用い、実施例9の工程9-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:3.17分(分析条件:SMD-FA10-long)。
(工程63-3)
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-7-フルオロ-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物63d)
工程63-2で得られた化合物63cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.36分(分析条件:SMD-FA05-1)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:7.75(1H,s),7.43-7.30(6H,m),6.08(1H,brs),3.44(3H,s),2.11-1.69(3H,m),1.40-1.35(3H,m)。
1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-7-フルオロ-N-メチル-5-(オキサン-4-イル)-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物63e)
工程63-3で得られた化合物63dと(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)亜鉛(II)ヨウ化物(化合物8a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.22分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程63-5)
7-フルオロ-N-メチル-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-5-(オキサン-4-イル)-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物63f)
工程63-4で得られた化合物63eより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.21分(分析条件:SQD-FA05-01)。
(工程63-6)
7-フルオロ-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-2-カルボン酸(化合物63g)
工程63-5で得られた化合物63fより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.97分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物64の合成で使用した化合物64bは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[2-オキソ-3-[1-[(3R)-オキソラン-3-イル]インダゾール-5-イル]イミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物64a)
工程11-7で得られた化合物11kと工程8-4で得られた化合物8fより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.32分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程64-2)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-[1-[(3R)-オキソラン-3-イル]インダゾール-5-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物64b)
工程64-1で得られた化合物64aより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.78分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物65の合成で使用した化合物65cは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-
メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物65b)
工程42-4で得られた化合物42eと5-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルインダゾール(化合物65a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.38分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程65-2)
1-[(4S)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物65c)
工程65―1で得られた化合物化合物65bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.86分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物67の合成で使用した化合物67bは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物67a)
工程11-7で得られた化合物11kと5-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルインダゾール(化合物65a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.31分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程67-2)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物67b)
工程67-1で得られた化合物化合物67aより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.80分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物68の合成で使用した化合物68cは、以下のように合成した。
(4S)-3-[3-(4-クロロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物68b)
工程11-7で得られた化合物11kと5-ブロモ-4-クロロ-1-メチルインダゾール(化合物68a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.34分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程68-2)
1-(4-クロロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物68c)
工程68-1で得られた化合物68bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.83分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物69の合成で使用した化合物69bは、以下のように合成した。
(4S)-3-[3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物69a)
工程46-3で得られた化合物46dと5-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルインダゾール(化合物65a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.25分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程69-2)
1-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物69b)
工程69-1で得られた化合物69aより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.77分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物70の合成で使用した化合物70cは、以下のように合成した。
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(6-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物70b)
工程11-7で得られた化合物11kと5-ブロモ-6-フルオロ-1-メチルインダゾール(化合物70a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.28分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程70-2)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(6-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物70c)
工程70-1で得られた化合物70bより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11
-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.81分(分析条件:SMD-FA05-1)。
実施例化合物71の合成で使用した化合物71bは、以下のように合成した。
5-ブロモ-6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール(化合物71b)
5-ブロモ-6-フルオロ―1H-インダゾール(化合物71a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程71-2)
(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-[6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(化合物71c)
工程11-7で得られた化合物11kと工程71-1で得られた化合物71bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-11と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.30分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程71-3)
1-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-[6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]イミダゾール-2-オン塩酸塩(化合物71d)
工程71-2で得られた化合物71cより、適切な試薬を用い、実施例11の工程11-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.83分(分析条件:SMD-FA05-1)。
<実施例73>3-[(1S,2S)-1-[5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物73)の合成
(工程73-1)
カラム:YMC Actus ODS-A,20×100mm,5μm
溶媒:0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液=40/60(均一系)
流速:20mL/分、室温
Entity A
LC/MS質量分析:m/z872([M+H]+)。
Entity B(化合物73)
LC/MS質量分析:m/z872([M+H]+)。
<実施例74>3-[(1S,2S)-1-[6-フルオロ-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物74)の合成
5-ブロモ-6-フルオロ-N-メチル-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物74b)
5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(化合物74a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SMD-TFA05-4)。
(工程74-2)
5-ブロモ-1-(シアノメチル)-6-フルオロ-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物74c)
工程74-1で得られた化合物74bより、適切な試薬を用い、実施例9の工程9-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.06分(分析条件:SMD-TFA50-4)。
(工程74-3)
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-メチルシクロプロピル]-6-フルオロ-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物74d)
工程74-2で得られた化合物74cと(4R)-4-メチル-1,3,2-ジオキサ
チオラン 2,2-ジオキシド(化合物1k)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.04分(分析条件:SMD-FA10-5)。
(工程74-4)
5-ブロモ-6-フルオロ-N-メチル-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物74e)
工程74-3で得られた化合物74dより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.33分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程74-5)
5-ブロモ-6-フルオロ-1-[(1S,2S)-2-メチル-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(化合物74f)
工程74-4で得られた化合物74eより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:0.80分(分析条件:SQD-FA05-1)。
(工程74-6)
3-[(1S,2S)-1-[5-ブロモ-6-フルオロ-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物74g)
工程74-5で得られた化合物74fおよび工程61-2で得られた化合物61bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.42分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程74-7)
3-[(1S,2S)-1-[6-フルオロ-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物74)
工程74-6で得られた化合物74gおよび4-ヨード-2-メトキシ-3-メチルピリジン(化合物6g)、ならびに適切な試薬を用いて、実施例6の工程6-5と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.48分(分析条件:SMD-TFA05-1)。
<実施例75~77>
インドールブロマイド化合物およびヨード(オキサン-4-イル)亜鉛誘導体、ならびに適切な試薬を用いて、実施例8の工程8-1と同様な操作を行い、以下の反応により表
2-6に示す実施例化合物75~77を得た。
(工程75-1)
ヨード(6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)亜鉛(化合物75b)
この化合物は、次工程に直接使用した。
3-[(1S,2S)-1-[5-ブロモ-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-[1-(2-メトキシエチル)インダゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物76a)
工程56-1で得られた化合物56bと工程6-4で得られた化合物6fより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.45分(分析条件:SMD-FA05-2)。
<実施例77>
2-エチル-4-ヨードオキサン(化合物77b)
ブタ-3-エン-1-オール(0.588mL、6.93mmol)の酢酸(2.48mL)溶液に、プロピオンアルデヒド(0.650mL、9.01mmol)とヨウ化リチウム(2.78g、20.8mmol)を順次加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し(150hpaを下限とした)、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0:1から1:9)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物77bをジアステレオマー混合物として(1.12g、収率67%、syn:anti=1.00:0.45)得た。
syn δ:4.31-4.23(1H,m),3.90-3.82(1H,m),3.44-3.37(1H,m),3.21-3.15(1H,m),2.37-1.38(6H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz)。
(2-エチルオキサン-4-イル)-ヨード亜鉛(化合物77c)
亜鉛(102mg、1.56mmol)のDMA(0.25mL)溶液に、窒素雰囲気下、クロロ(トリメチル)シラン(0.017mL、0.137mmol)と1,2-ジブロモエタン(0.012mL、0.137mmol)の混合物を、65℃以下を保持するようにゆっくりと滴下し、室温にて15分間撹拌した。続いて、工程77-1で得られた化合物77b(300mg、1.25mmol)のDMA(0.625mL)溶液を、65℃以下を保持するようにゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、室温にて30分間撹拌し、表題化合物77cのジアステレオマー混合物のDMA溶液(0.86M)を得た。
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-エチルオキサン-4-イル)-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物77)
工程51-4で得られた化合物51d(40.0mg、0.049mmol)のDMA(0.163mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(2.20mg、0.00978mmol)、2-(2-ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)-1-N,1-N,3-N,3-N-テトラメチルベンゼン-1,3-ジアミン(8.54mg、0.020mmol)を加え、減圧脱気した後、窒素置換をし、室温にて5分間撹拌した。続いて、工程77-2で得られた化合物77cのDMA(0.86M、0.398mL、0.342mmol)溶液を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物にギ酸を加えて、逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、syn体ジアステレオマー混合物を得た。syn体ジアステレオマー混合物を逆相HPLCにて立体異性体に分離し、白色アモルファス状物のEntity A(17.4mg、収率41%)および白色アモルファス状物の表題化合物77であるEntity B(14.9mg、収率37%)を得た。
カラム:CHIRALCEL OD-RH 5μm,4.6mm×150mm(Daicel)
溶媒:0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液=20/80(均一系)
流速:1.0mL/分、室温
Entity A
LC/MS質量分析:m/z 851([M+H]+)。
LC/MS保持時間:1.46分(分析条件:SMD-FA05-1)。
Entity B(化合物77)
LC/MS質量分析:m/z 851([M+H]+)。
LC/MS保持時間:1.46分(分析条件:SMD-FA05-1)。
<実施例78>3-[(1S,2S)-2-エチル-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]シクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物78)の合成
2-[5-ブロモ-2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]アセトニトリル(化合物78a)
工程51-3で得られた化合物51cと5-ブロモ-1-(シアノメチル)インドール-2-カルボン酸(化合物6a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.30分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程78-2)
2-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]アセトニトリル(化合物78b)
工程78-1で得られた化合物78aと(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)亜鉛(II)ヨウ化物(化合物8a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.21分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程78-3)
(1S,2S)-2-エチル-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(化合物78d)
工程78-2で得られた化合物78bより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.27分(分析条件:SMD-FA05-RP)。
(工程78-4)
3-[(1S,2S)-2-エチル-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]シクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物78)
工程78-2で得られた化合物78dより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.39分(分析条件:SMD-TFA05-2)。
<実施例79>3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物79)の合成
5-ブロモ-1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-(フェニルメトキシメチル)シクロプロピル]-N-メチル-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物79b)
工程6-1で得られた化合物6cと(4R)-4-(フェニルメトキシメチル)-1,3,2-ジオキサチオラン2,2-ジオキシド(化合物79a)より、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-6と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.48分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程79-2)
1-[(1S,2S)-1-シアノ-2-(フェニルメトキシメチル)シクロプロピル]-N-メチル-5-(オキサン-4-イル)-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(化合物79c)
工程79-1で得られた化合物79bと(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)亜鉛(II)ヨウ化物(化合物8a)より、適切な試薬を用い、実施例8の工程8-1と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.37分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程79-3)
N-メチル-5-(オキサン-4-イル)-1-[(1S,2S)-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(フェニルメトキシメチル)シクロプロピル]-N-フェニルインドール-2-カルボキサミド(79d)
工程79-2で得られた化合物79cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-8と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.37分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程79-4)
5-(オキサン-4-イル)-1-[(1S,2S)-1-(5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(フェニルメトキシメチル)シクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(79e)
工程79-3で得られた化合物79dより、適切な試薬を用い、実施例6の工程6-4と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.12分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程79-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-(フェニルメトキシメチル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物79f)
工程79-4で得られた化合物79eと工程51-3で得られた化合物51cより、適切な試薬を用い、実施例1の工程1-10と同様な操作により合成した。
LC/MS保持時間:1.41分(分析条件:SMD-FA05-1)。
(工程79-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物79)
工程79-5で得られた化合物79f(35.4mg、0.0381mmol)のジクロロメタン(0.762mL)溶液を0℃に冷却し、1Mボロントリクロライドのヘキサン溶液(0.191mL、0.191mmol)をゆっくり加えた。反応溶液を室温まで昇温し、105分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)にて精製し、表題化合物(18.5mg、収率50%)を得た。
LC/MS保持時間:1.20分(分析条件:SMD-TFA05-1)。
<実施例80>3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物80)の合成
(E)-3-[[(2S)-1-シアノプロパン-2-イル]アミノ]ブタ-2-エン酸エチル(化合物80c)
(3S)-3-アミノブタンニトリル(化合物80b、7.0g、83.2mmol)とヨウ素(2.12g、8.35mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、3-オキソブタン酸エチル(化合物80a、13g、99.9mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0から3:2)で精製し、表題化合物80c(9.5g、収率58%)を黄色油状物質として得た。
LC/MS保持時間:0.86分(分析条件:SMD-FA10-1)。
(工程80-2)
3-[[(2S)-1-シアノプロパン-2-イル]アミノ]ブタン酸エチル(化合物80d)
工程80-1で得られた化合物80c(10g、51.0mmol)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(43.3g、204mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に酢酸(3mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水と酢酸を加えpH5に調整した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0から1:4)で精製し、表題化合物80d(5.5g、収率54%)を黄色油状物質として得た。
(工程80-3)
(6S)-1-ホルミル-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-5-カルボニトリル(化合物80e)
カリウムtertブトキシド(680mg、6.06mmol)のトルエン(10mL)溶液に、工程80-2で得られた化合物80d(1.0g、5.04mmol)のトルエン(5mL)溶液を80℃にてゆっくり滴下した。80℃にて1時間撹拌した後、室温に冷却し、(6S)-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-カルボニトリルのトルエン溶液を得た。
(4S)-3-アミノ-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(化合物80f)
工程80-3で得られた化合物80e(1.30g、7.21mmol)と(4-フル
オロ-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジンの塩酸塩(化合物2c、690mg、3.62mmol)のエタノール(30mL)溶液を75℃に昇温し、16時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1:0から9:1)で精製し、表題化合物80f(工程8
0-3より二工程、800mg、収率35%)を黄色固体として得た。
LC/MS保持時間:0.79分(分析条件:SMD-FA10-3)。
(工程80-5)
1-(2,2-ジメトキシエチル)-3-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-ホルミル-4,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]ウレア(化合物80g)
N,N’-カルボジイミダゾール(1.63g、10.1mmol)のDMA(50mL)溶液に、0℃にて2,2-ジメトキシエタン―1-アミン(1.14g、10.8mmol)を加え、30分間撹拌した。その溶液に、カリウムtert-ブトキシド(5.62g、50.1mmol)と工程80-4で得られた化合物80f(2.64g、8.34mmol)を順次加えた。室温にて6時間撹拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物80g(2.80g、収率75%)を褐色油状物質として得た。
LC/MS保持時間:0.84分(分析条件:SMD-FA10-2)。
(工程80-6)
(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(化合物80h)
工程80-5で得られた化合物80g(2.50g、5.59mmol)と4-メチル
ベンゼンスルホン酸(1.06g,6.16mmol)のDMF(30mL)溶液を80℃に昇温し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0から3:1)で精製し、表題化合物(化合物80h)を含むジアステレオ混合物(480mg)を白色固体として得た。
LC/MS保持時間:1.64分(分析条件:SMD-TFA05-6)。
表題化合物(化合物80h:(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-3-(2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド)を含むジアステレオ混合物(480mg、5.59mmol)をSFCにて立体異性体に分離し、表題化合物80hであるEntity A(155mg、収率7.0%)およびEntity B(270mg、収率12%)を取得した。
カラム:CHIRALPAK AD-H,50×500mm,3μm(Daicel)
溶媒:超臨界二酸化炭素/エタノール=70:30(均一系)
流速:150mL/分、35℃
検出波長:254nm
Entity A(化合物80h)
SFC保持時間:4.07分。
LC/MS保持時間:2.15分(分析条件:SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6) δ:10.35(1H,s),8.24(1H,s),7.11(2H,d,J=6.3Hz),6.60-6.58(2H,m),5.21-5.14(1H,m),4.46-4.21(1H,m),2.96-2.89(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.20(6H,s),1.27-1.13(6H,m)。
Entity B
SFC保持時間:5.60分。
LC/MS保持時間:2.16分(分析条件:SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6) δ:10.35(1H,s),8.31(1H,s),7.08(2H,d,J=6.3Hz),6.61-6.54(2H,m),5.39(1H,q,J=6.9Hz),3.89-3.84(1H,m),2.90(1H,dd,J=3.3,15.6Hz),2.59-2.51(1H,m),2.20(6H,d,J=2.1Hz),1.55(3H,d,J=6.6Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz)。
3-[(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-オン(化合物80i)
工程80-6で得られた化合物80h(100mg、0.261mmol)のエタノール(1.0mL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(0.261mL)を加え、80℃で10時間撹拌した。室温に冷却し、60時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、白色固体の表題化合物80i(79%、73mg)を合成した
。
LC/MS保持時間:0.44分(分析条件:SQD-FA05-2)。
(工程80-8)
1-[(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-3-(1-メチルインダゾール-5-イル)イミダゾール-2-オン(化合物80j)
工程80-7で得られた化合物80i(15mg、0.042mmol)、5-ブロモ
-1-メチルインダゾール(化合物1q、10.7mg、0.051mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.00mg、0.042mmol)、および炭酸カリウム(17.5mg、0.127mmol)のN-メチルピペラジン(0.188mL)懸濁液に、ヨウ化銅(I)(4.02mg、0.021mmol)を室温にて加え、その混合液を窒素雰囲気下にて130℃で90分間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮して表題化合物80j(17.4mg、収率85%)を得た。
LC/MS保持時間:0.51分(分析条件:SQD-FA05-2)。
(工程80-9)
5-(オキサン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-[5-オキソ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-メチルシクロプロピル]インドール-2-カルボン酸 2-トリメチルシリルエトキシメチル(化合物80k)
工程8-1で得られた化合物8b(100mg、0.261mmol)のDMF(2.6mL)溶液に55wt%水素化ナトリウム(34.1mg、0.782mmol)と2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.116mL、0.652mmol)を加え、室温下、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、得られた残渣を順相カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色ガム状物の表題化合物80k(147mg、収率88%)を得た。
LC/MS保持時間:1.21分(分析条件:SQD-FA05-2)
(工程80-10)
5-(オキサン-4-イル)-1-[(1S,2S)-1-[5-オキソ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-メチルシクロプロピル]インドール-2-カルボン酸(80l)
工程80-9で得られた化合物80k(147mg、0.228mmol)のジクロロメタン(2.3mL)溶液に、臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体(295mg、1.14mmol)を加えて、0℃で6.5時間撹拌した。室温に昇温し30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、残渣をDMSOと水で希釈し、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、表題化合物80l(60mg、収率51%)を合成した。
LC/MS保持時間:1.03分(分析条件:SQD-FA05-2)。
(工程80-11)
5-(オキサン-4-イル)-1-[(1S,2S)-2-[5-オキソ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-メチルシクロプロピル]インドール-2-カルボニルクロリド(化合物80m)
工程80-10で得られた化合物80l(18mg、0.036mmol)のアセトニトリル(0.36mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(0.0057mL、0.043mmol)を加えて、室温下、2時間撹拌後濃縮して表題化合物80mの粗生成物を得た。この化合物は、次工程に直接使用した。
3-[(1S,2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物80n)
工程80-11で得られた化合物80mをTHF(0.717mL)に溶解し、工程80-8で得られた化合物80j(19.1mg、0.036mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0188mL、0.108mmol)を加えて、室温下、22時間撹拌後、メタノールとギ酸を加えた。濃縮し、残渣をDMSOと水で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、表題化合物80n(32mg、収率91%)を合成した。
LC/MS保持時間:1.12分(分析条件:SQD-FA50-1)。
(工程80-13)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4,6-ジメチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(オキサン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物80)
工程80-12で得られた化合物80n(32mg、0.033mmol)のTHF(0.326mL)溶液に、酢酸(0.0019mL、0.033mmol)と1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.065mL、0.065mmol)を加えて80℃で66時間撹拌した。酢酸(0.0019mL、0.033mmol)と1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.065mL、0.065mmol)を加えて23.5時間撹拌し、さらに1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.065mL、0.065mmol)を加え、7時間撹拌後、ギ酸を加えた。濃縮後、DMSOと水で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%ギ酸)で精製し、表題化合物80(18mg、収率65%)を合成した。
LC/MS保持時間:1.42分(分析条件:SMD-TFA05-1)。
また、実施例1~80と同様に、以下の表2-7に示す実施例化合物101~159を得た。
実施例1で得られた3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-5-(2-エチル-3-メチルピリジン-4-イル)インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(化合物1、1005.5mg)にアセトニトリル(3.02mL)を加え、室温で溶解した。この溶解液に5M水酸化ナトリウム水溶液(0.495mL)と化合物1のナトリウム塩水和物の種結晶を加え、室温で2時間攪拌した。さらにtert-ブチルメチルエーテル(3.02mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、tert-ブチルメチルエーテル(9.05mL)を加え、室温で2時間攪拌することで表題化合物のナトリウム塩水和物結晶(1007.0mg)を粉末状結晶として得た(サンプル160a)。なお、種結晶は以下の方法により得た。
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-3-[3-(1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(実施例化合物66、400.3mg)をエタノール(8.00mL)に懸濁させ、実施例化合物66の種結晶を加え、70℃で5分間攪拌した。この懸濁液を50℃で1時間攪拌した後、室温で17時間攪拌することで実施例化合物66の結晶(381.1mg)を粉末状結晶として得た(サンプル161a)。なお、種結晶は以下の方法により得た。
℃で攪拌した。この懸濁液を40℃で1時間攪拌した後、室温で22時間攪拌することで実施例化合物66の結晶(24.2mg)を粉末状結晶として得た(サンプル161b)。
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-ジメチルオキサン-4-イル]-2-[(4S)-2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-[3-(4-フルオロ-1-メチルインダゾール-5-イル)-2-オキソイミダゾール-1-イル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル]インドール-1-イル]-2-メチルシクロプロピル]-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(実施例化合物67、1120mg)にエタノール(5.60mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.75mL)を加え、室温で溶解した。この溶解液に1.26M酢酸カルシウム水溶液(0.68mL)と実施例化合物67のカルシウム塩水和物の種結晶、水(0.68mL)を加え、室温で3時間攪拌した。さらに水(1.2mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、水(2.3mL)を加え、室温で1時間攪拌することで実施例化合物67のカルシウム塩水和物結晶(973.0mg)を粉末状結晶として得た(サンプル162a)。なお、種結晶は以下の方法により得た。
実施例160で得られた化合物1のナトリウム塩水和物結晶(サンプル160aおよび160b)、実施例161で得られた実施例化合物66の結晶(サンプル161aおよび161b)、実施例162で得られた実施例化合物67のカルシウム塩水和物結晶(サンプル162aおよび162b)を、以下の測定方法にて、それぞれ粉末X線回折測定に供した。結果を図1~図6に示す。
対陰極:Cu
管電圧:40kV
管電流:40mA
走査範囲:5~25.3°
サンプリング幅:0.02°
<実施例164>熱重量測定・示差熱分析
化合物1のナトリウム塩水和物結晶(サンプル160a)および実施例化合物67のカルシウム塩水和物結晶(サンプル162a)を、それぞれ以下の測定方法にて熱重量・示差熱分析に供した。結果を図7および図8に示す。なお、サンプル160aは、110℃付近までに脱水和し、明確な融点は示さなかった。また、サンプル162aは、240℃付近までに脱水和し、明確な融点を示さなかった。
名:日立ハイテクサイエンス)製)
測定範囲:30~350℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:窒素
<実施例165>カールフィッシャー水分測定
化合物1のナトリウム塩水和物結晶(サンプル160a)および実施例化合物67のカルシウム塩水和物結晶(サンプル162a)に含まれる水分割合を、電量法カールフィッシャー水分計(メトローム製756 KF Coulometer)で測定した。結果は、サンプル160aでは7.4%、サンプル162aでは6.2%であった。
(ペプチド)
ヒトGLP-1(7-37)はペプチド研究所より購入し、リン酸緩衝生理食塩水に溶解し200μMとし、-80℃冷凍庫で保存した。
ヒトGLP1R安定発現細胞株(hGLP1R-HEK293)を実験に用いた。細胞は10%ウシ胎児血清(Sigma-Aldrich)、100単位/mLペニシリンGおよび100μg/mL硫酸ストレプトマイシン(Gibco)、500μg/mLジェネティシン(Gibco)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、5%CO2含有加湿雰囲気下、37℃で培養した。
hGLP1R-HEK293を1ウェルあたり2.0×104個で96ウェルプレートに播種し、一晩培養した。翌日に細胞培養用の培地を50μLの培地A(DMEM、20mM HEPES、0.05%BSA、0.5mM 3-isobutyl-1-meth
ylxanthine)に置換し37℃で30分間インキュベートした。続いて、GLP-1または化合物を含む50μLの培地B(DMEM、20mM HEPES、0.05
%BSA、0.5mM 3-isobutyl-1-methylxanthine)を
添加し、さらに37℃で30分間インキュベートした。その後、100μLのAssay
lysis buffer(Applied Bioscience)を添加し、37℃で30分間インキュベートした。cAMP濃度をcAMP HiRange kit(Cisbio Bioassays)を用いて定量した。
濃度1nMでヒトGLP-1(7-37)を作用させた際のcAMP濃度を100%として、各ウェルのcAMP濃度を反応率(%)に変換した。XLfit(ver5.4.0
.8)による4パラメーターロジスティック回帰分析を用いて各実施例化合物の用量反応曲線を作成し、50%効果濃度(EC50)を算出した。結果を表3に示す。
雄カニクイザルに麻酔下で、実施例化合物67溶解液(溶媒:PEG400(10vol%):プロピレングリコール(10vol%):100mM Glycine-NaO
H緩衝液,pH9.0(80vol%))を静脈内に40分間持続投与し、血漿中薬物濃度を0.94、1.6、または4.8nmol/Lの定常状態とした。また、対照薬物であるエキセナチド溶解液(溶媒:Tween0.05%/PBS(-))を同様に投与し、血漿中薬物濃度を9.2または23.9pmol/Lの定常状態とした。溶媒群には実施例化合物67溶解液の溶媒を投与した。次に、50%グルコース溶液をグルコース量として0.5g/kgとなるよう静脈内に投与し、5分または10分間隔で採血し、血漿インスリン濃度とグルコース濃度を測定した。各パラメータの薬物投与時間後の時間推移から、曲線下面積を算出し、インスリン分泌促進作用と血糖降下作用を評価した。
2016年9月(改訂第9版))の下限値に近い値であった。以上から、実施例化合物67は血漿中濃度1.6nmol/L以上でエキセナチドと同等のインスリン分泌促進作用や血糖降下作用を示すことが示された。
雄カニクイザルに実施例化合物67を5日間連続、経口投与し、各日、投与3時間後から90分間の摂餌量への影響を検討した。また、対照薬物であるエキセナチドを5日間連続、皮下投与し、投与30分後から90分間の摂餌量への影響を検討した。溶媒群には、実施例化合物67の経口投与用溶媒(DMSO(10vol%): Cremophor
EL(10vol%):PEG400(15vol%):100mM Glycine-NaOH緩衝液pH10(65vol%),1mL/kg)とエキセナチドの皮下投与用溶媒(0.05w/v% Tween/PBS(-),0.1mL/kg)両方を投与した。これに合わせて、実施例化合物67投与群(投与薬物濃度、0.05または0.1mg/mL)に対しては皮下投与用溶媒、エキセナチド投与群(投与薬物濃度、3または6μg/mL)に対しては経口投与用溶媒をそれぞれ追加投与した。
実施例162で得られた実施例化合物67のカルシウム塩水和物結晶(サンプル162a)の懸濁液(用量:0.05、0.15、0.45および1.35mg/kg)を、雄カニクイザル(各用量ともn=2)に経口投与(胃カテーテルによる強制胃内投与)後、経時的に静脈から血液を採取して血漿を分取した。血漿中の薬物濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析にて定量した。定量下限は0.3ng/mLであった。血漿中薬物濃度推移を図12に,最高血漿薬物濃度到達時間(Tmax),最高血漿薬物濃度(Cmax)および投与後24時間までの血漿薬物濃度-時間曲線下面積(AUC0-24h
)を表4に示す。
Claims (1)
- インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防または治療に用いるための非侵襲的投与用医薬の製造における、式(I):
Yは、-C(=O)-、-CHR-、および-S(=O)2-から選択され;Rは、水素原子またはC1-6アルキルを表し;
Q1は、C6-10アリールまたは5~10員のヘテロアリールを表し、ここで、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよく;
Q2は、3~12員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリールを表し、ここで、3~12員のヘテロシクリルおよび5~10員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、および-NRQaRQbから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく、さらに、Q2が3~12員のヘテロシクリルである場合に、2個のC1-6アルキルがそれらが共に結合する1個の炭素原子と一緒になって、C3-8炭素環を形成してもよく;RQaおよびRQbは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素原子およびC1-6アルキル(ここでC1-6アルキルは、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい)から選択され;
R4、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8は、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子およびC3-15シクロアルキルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、または、R7およびR8がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、C3-15シクロアルカン環を形成してもよく、ここで、R7およびR8が一緒になって形成したC3-15シクロアルカン環は、1~3個のC1-6アルキルで置換されていてもよく、ここでC1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NR7aR7b、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、R7aおよびR7bは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され;
n1は、0~3の整数を表し;n2は、0~5の整数を表し;
R9は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId):
Z1は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、および(IIIe):
Z2は、C1-6アルキル、C3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、C3-15シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、C6-10アリール、および5~10員のヘテロアリールは、A群:
A群:a)オキソ、
b)ハロゲン原子、
c)シアノ、
d)-NRzdRze;ここでRzdおよびRzeは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
e)-C(=O)-NRzfRzg;ここでRzfおよびRzgは、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、ここで、C1-6アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
f)-S(=O)n7-Rzh;ここでn7は、0~2の整数を表し、Rzhは、水素原子またはC1-6アルキルを表す、
g)C1-6アルキル;ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-NRziRzj、C1-6アルコキシ、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RziおよびRzjは、独立に、水素原子またはC1-6アルキルを表し、3~12員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
h)C1-6アルコキシ;ここでC1-6アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
i)3~12員のヘテロシクリル;ここで3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
j)C6-10アリール;ここでC6-10アリールは、1以上の(C1-6アルキル)カルボニルで置換されていてもよい、および
k)5~10員のヘテロアリール;ここで5~10員のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NRzkRzl、および3~12員のヘテロシクリルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、RzkおよびRzlは、独立に、水素原子、C1-6アルキル、および(C1-6アルキル)カルボニルから選択され、3~12員のヘテロシクリルは、C1-6アルキルおよび(C1-6アルキル)カルボニルから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、
から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物の使用。
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