TW201518284A - 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式I之化合物： □其中基團R1係如申請專利範圍第1項中所定義，其具有有價值之藥理學性質，特定而言結合至GPR40受體並調節其活性。該等化合物適於治療及預防可受此受體影響之疾病，例如代謝疾病，特定而言2型糖尿病。

Description

新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸
本發明係關於新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其為G-蛋白質偶合受體40(GPR40，亦稱為游離脂肪酸受體FFAR 1)之激動劑，係關於其製備製程、含有該等化合物之醫藥組合物及其用於預防及/或治療可受GPR40功能之調節影響之疾病之醫學用途。特定而言，本發明之醫藥組合物適於預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更具體而言2型糖尿病及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症。
代謝疾病係由異常代謝過程引起之疾病，且可為由於遺傳性酶異常導致之先天性疾病或為由於內分泌器官疾病或具有重要代謝功能之器官(例如肝或胰臟)衰竭導致之後天性疾病。
糖尿病係源於多種治病因素之疾病狀態或過程，且定義為與所導致器官損害及代謝過程功能異常相關之慢性高血糖症。吾人根據病因來區分由於絕對(胰島素分泌缺乏或減少)或相對缺乏胰島素而導致之若干種糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴性糖尿病)通常發生於20歲以下之青少年。吾人假定其係由自體免疫引起，導致胰島炎，且隨後破壞負責胰島素合成之蘭氏小島(islets of Langerhans)之β細胞。另外，在成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467,2001)中，β細胞由於自體免疫攻擊而受到破壞。剩餘 胰島細胞產生之胰島素量過低，導致血糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常發生在較高年齡段。其首先與對肝及骨骼肌中之胰島素之抗性相關，且亦與蘭氏小島之缺陷相關。高血糖含量(以及高血液脂質含量)進而導致β細胞功能受損及β細胞凋亡增加。
持久性或控制不良之高血糖症與寬範圍之病狀相關。糖尿病係嚴重致殘性疾病，此乃因當前常見抗糖尿病藥物不能很好地控制血糖含量以致無法完全防止發生高及低血糖含量。超出血糖含量範圍會中，並造成長期併發症，例如視網膜病、腎病、神經病變及外周血管疾病。亦存在許多相關病狀，例如肥胖症、高血壓、中風、心臟病及高脂血症，為此，患有糖尿病的人相當危險。
肥胖症與諸如心血管疾病、高血壓、糖尿病、高脂血症等後續疾病之風險增加及死亡率增加相關。糖尿病(胰島素抗性)及肥胖症係「代謝症候群」之一部分，代謝症候群係定義為若干疾病之間之連鎖(亦稱為症候群X、胰島素抗性症候群或致命四重奏(deadly quartet))。該等常發生於相同患者中，且為發生II型糖尿病及心血管疾病之主要風險因子。已提出，治療II型糖尿病、心臟病及代謝症候群之其他事件需要控制脂質含量及葡萄糖含量(例如參見Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
游離脂肪酸受體GPR40(亦稱為FFAR、FFAR1或FFA1)係細胞表面受體及G-蛋白質偶合受體之基因超家族之成員，基於預測存在相應蛋白質中之7個推定跨膜區，其首次鑑別為所謂孤兒受體，即無已知配體之受體(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。吾人發現GPR40高度表現於若干特定細胞類型中：胰臟β細胞及胰島素分泌細胞系以及腸內分泌細胞味蕾細胞，且據報導表現於免疫細胞、脾細胞及人類及猴腦中。同時，吾人認為具有不同鏈長之脂肪酸代表之內源性配體，GPR40之活化主要與細胞內信號傳 導G蛋白之Gq家族之調節及升高之鈣含量之伴隨誘導相關聯，但亦已報導活化Gs蛋白及Gi蛋白以調節cAMP之細胞內含量。GPR40尤其係藉由長鏈FFA、特定而言草酸鹽以及PPAR-γ激動劑羅格列酮(rosiglitazone)活化。
吾人亦已認識到，用作GPR40之活化劑之脂肪酸藉助於胰島素分泌細胞中表現之GPR40受體增加經升高之血漿葡萄糖誘導之胰島素分泌(Itoh等人，(2003)Nature 422：173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。儘管最初存在爭議，但使用GPR40激動劑似乎適於增加胰島素釋放以治療糖尿病(例如參見Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，長期糖尿病療法導致小島活性逐漸消減，以致於在長時期治療後2型糖尿病患者需要轉而利用日胰島素注射來治療。GPR40激動劑可具有恢復或保存小島功能之可能性，因此GPR40激動劑亦由於其可延遲或預防2型糖尿病患者之小島功能之消減及損失而可係有益的。
充分確定腸促胰島素GLP-1(升糖素樣肽-1)及GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽；亦稱為胃抑肽)刺激胰島素分泌，且在活體內藉由DPP-4快速不活化。該等肽基激素係由位於小腸上皮之內分泌細胞分泌。當該等內分泌細胞感覺到消化道內腔中之葡萄糖濃度增加時，其充當腸促胰島素釋放之誘發物。腸促胰島素係藉助循環被攜帶至胰臟中之β細胞，並預期因消化膳食而導致血糖增加時使得β細胞分泌更多胰島素。指示對腸促胰島素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他)自腸內分泌細胞之釋放之GPR40調節作用的其他研究表明，GPR40調節劑亦可間接地藉由(例如)GLP-1及可能GIP對胰島素釋放之協同效應有助於增強自胰臟β細胞之胰島素釋放，且其他釋放腸促胰島素亦可有助於對代謝疾病之GPR40調節之整體有益貢獻。GPR40調節藉助升 高腸促胰島素之血漿含量對胰島素釋放之間接貢獻可進一步藉由共投與負責腸促胰島素降解之酶之抑制劑(例如DPP-4之抑制劑)來增加。
胰島素不平衡導致諸如II型糖尿病(一種嚴重代謝疾病)等病狀。GPR40調節胰島素分泌之功能之調節指示能夠調節GPR40功能之治療劑可用於治療病症，例如糖尿病及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症。
本發明之目標
本發明之目標係提供下文闡述為式I化合物之新穎化合物、特定而言新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其對於G蛋白偶合受體GPR40具有活性，特別地為G蛋白偶合受體GPR40之激動劑。
本發明之另一目標係提供新穎化合物、特定而言新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其在活體外及/或活體內對G蛋白偶合受體GPR40具有活化效應並具有適宜的藥理學及藥物動力學性質以使用其作為藥品。
本發明之另一目標係提供特定而言用於治療代謝病症(例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖症)之有效GPR40激動劑。
本發明之另一目標係提供用於治療患者之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀的方法。
本發明之另一目標係提供包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標係提供至少一種本發明化合物與一或多種其他治療劑之組合。
熟習此項技術者藉由上文及下文說明並藉由實例可易知本發明之其他目標。
GPR40調節劑為本技術領域內所已知，例如WO 2004041266(EP 1559422)、WO 2007033002、WO 2009157418及WO 2012072691中所 揭示之化合物。本發明之二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸可提供若干優勢，例如增強之效能、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性及耐受性、增強之溶解性及形成穩定鹽之可能性。特定而言，本發明提供與WO 2012072691中所揭示之有關化合物相比在酸性水性介質中具有優越穩定性之化合物。
在第一態樣中，本發明係關於式I之化合物： 其中R1係選自由具有5個至12個環成員原子之單環或雙環基團組成之群組R1-G1，其中4個至11個環成員係C原子且1個至3個環成員係選自N及NRN之雜原子，或1個或2個環成員係選自N及NRN之雜原子，且1個環成員係選自O及S，或1個環成員係N且2個環成員獨立地選自O及S，前提條件係不形成任何O-O、S-S或S-O鍵，其中式I中附接至-CH2-基團之環成員原子係N原子，其中1個附接至環成員N原子之CH2環成員係視情況經-C(=O)-基團置換，其中該單環或雙環基團係飽和或部分不飽和，前提條件係在雙環基團中，式I中附接至-CH2-基團之環必須不為芳香族，且其中該雙環基團可為稠合、橋接或螺環系統；其中該等基團中之任一者係視情況且獨立地經1個至3個R2基團取 代；R2係選自由以下組成之群組R2-G1：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、NC-、HO-C1-4-烷基、HO-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-，其中任何烷基及環烷基或子部分體係視情況經1個至3個F原子取代；且RN係選自由H、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(O)-及C1-4-烷基-O-C(O)-組成之群組RN-G1；其中在上文所提及之任何定義中且若非另有說明，則任何烷基或子基團可為直鏈或具支鏈，其同種型、互變異構體、立體異構體、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽(特定而言其與無機或有機酸或鹼之醫藥上可接受之鹽)或其組合。
該等定義內使用之擴展-Gn意欲確定各別取代基之屬n。例如，R1-G1界定取代基R1之屬1。
在又一態樣中，本發明係關於包含本發明之一或多種通式I之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明係關於治療有需要之患者之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀的方法，其特徵在於向該患者投與通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之患者之代謝疾病或病症(例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖症)之方法，其特徵在於向該患者投與治療有效量之通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用以上文及下文所闡述治療方法之藥品的用途。
根據本發明之另一態樣，提供用於上文及下文所闡述治療方法之通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在又一態樣中，本發明係關於治療患者之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀之方法，該方法包括以下步驟：向需要該治療之患者投與治療有效量之通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種其他治療劑的組合。
在又一態樣中，本發明係關於通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合用於治療藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀的用途。
在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
根據上文及下文所闡述之說明書及實驗部分，熟習此項技術者可易知本發明之其他態樣。
除非另有所述，否則該等基團、殘基及取代基、特定而言R1、R2及RN係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。本發明化合物之個別基團及取代基之一些較佳含義將在下文給出。該等定義中之任一者及每一者可彼此組合。
R 1 ：R 1 -G1：基團R1較佳地係選自上文所定義之群組R1-G1。
R 1 -G2： 根據一實施例，基團R1係選自由具有5個至10個環成員原子之單環或雙環基團組成之群組R1-G2，其中4個至9個環成員係C原子且1個至3個環成員係選自N及NRN之雜原子，或1個或2個環成員係選自N及NRN之雜原子且1個環成員係O或S，其中式I中附接至-CH2-基團之環成員原子係N原子，其中1個附接至環成員N原子之CH2環成員係視情況經-C(=O)-基團置換，其中該單環或雙環基團係飽和或部分不飽和，前提條件係在雙環基團中，式I中附接至-CH2-基團之環必須不為芳香族，且其中該雙環基團可為稠合、橋接或螺環系統；其中該等基團中之任一者係視情況且獨立地經1個、2個或3個R2基團取代；R 1 -G3：根據一實施例，基團R1係選自由以下組成之群組R1-G3： 其中X表示NRN、O或S，且其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)基團置換，且其中任一基團係視情況經1個至3個獨立地選自R2之基團取代。
R 1 -G3a：根據一實施例，基團R1係選自由以下組成之群組R1-G3a： 其中X表示NRN、O或S，且其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)置換，且其中任一基團係視情況經1個、2個或3個獨立地選自R2之基團取代。
R 1 -G3b：根據一實施例，基團R1係選自由以下組成之群組R1-G3b： 其中X表示NRN、O或S，且其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)置換，且其中任一基團係視情況經1個、2個或3個獨立地選自R2之基團取代。
R 1 -G4：在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群組R1-G4：吡咯啶-1-基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基、1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、硫嗎啉-4-基及[1,4]氧氮雜環庚-4-基環；六氫吡啶-1-基環，其視情況經1個或2個獨立地選自F、H3C-、HO-H2C-、HO-及H3C-O-之基團取代；六氫吡嗪-1-基，其中式I中未附接至-CH2-基團之環成員N係經RN取代，且其中1個CH2環成員係視情況經-C(=O)-基團置換；嗎啉-4-基環，其視情況經1個或2個H3C-基團取代；及4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、5,6,7,8-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基、4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基、4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、4,5,6,7-四氫-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基、4,5,6,7-四氫-異噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基、4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基及5,6,7,8-四氫-[1,6]萘啶-6-基環，其中每一具有NH基團之環係在此N處經RN取代，且每一環係視情況 經1個H3C-基團取代。
R 1 -G5：在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群組R1-G5：
R 2 ：R 2 -G1：基團R2較佳地係選自上文所定義之群組R2-G1。
R 2 -G2：在另一實施例中，基團R2係選自由以下組成之群組R2-G2： F、Cl、C1-3-烷基、NC-、HO-C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基、HO-、C1-3-烷基-O、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-，其中任何烷基及環烷基或子部分體係視情況經1個至3個F原子取代。
R 2 -G3：在另一實施例中，基團R2係選自由以下組成之群組R2-G3：F、Cl、C1-3-烷基、F3C-、NC-、HO-C1-3-烷基、H3C-O-C1-3-烷基、HO-、C1-3-烷基-O、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-。
R 2 -G4：在另一實施例中，基團R2係選自由以下組成之群組R2-G4：F、C1-3-烷基、F3C-、HO-CH2-、H3C-O-CH2-、NC-、HO-、C1-3-烷基-O-及H3C-S(=O)2-。
R 2 -G5：在另一實施例中，基團R2係選自由F、H3C-、HO-H2C-、HO-及H3C-O-組成之群組R2-G5。
R N ：R N -G1：基團RN較佳地係選自上文所定義之群組RN-G1。
R N -G2：在另一實施例中，基團RN係選自由H、H3C-、H3C-C(=O)-、H3C-H2C-C(=O)-及C1-4-烷基-O-C(=O)-組成之群組RN-G2。
本發明之較佳亞屬實施例(E)之實例係闡述於下表中，其中每一實施例之每一取代基係根據上文所闡述之定義來定義，且其中式I之所有其他取代基係根據下文所闡述之定義來定義。
較佳者係式I之彼等化合物，其中R1係選自由以下組成之群： 其中X表示NRN、O或S，且 其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)基團置換，且其中任一基團係視情況經1個至3個獨立地選自R2之基團取代；R2係選自由以下組成之群：F、Cl、C1-3-烷基、NC-、HO-C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基、HO-、C1-3-烷基-O、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-，其中任何烷基及環烷基或子部分體係視情況經1個至3個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群：H、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(O)-及C1-4-烷基-O-C(O)-；及其醫藥上可接受之鹽。
尤佳化合物(包括其互變異構體及立體異構體、其鹽或其任何溶劑合物或水合物)係闡述於下文實驗部分中。
本發明化合物及其中間體可使用熟習此項技術者已知且有機合成文獻中所闡述之合成方法來獲得。較佳地，該等化合物係以類似於下文更充分解釋(特定而言如實驗部分中所闡述)之製備方法之方式來獲得。在一些情形下，實施該等反應方案所採用之順序可有所不同。亦可使用該等反應之熟習此項技術者已知但本文中未詳細闡述之變化形式。在研究以下方案後，熟習此項技術者將易知製備本發明化合物之一般製程。起始化合物市面有售，或可藉由文獻或本文中所闡述之方法製備，或可以類似(analogous或similar)方式製備。在實施該反應之前，可使用習用保護基團保護化合物中之任何相應官能團。該等保護基團可在該反應順序內之適宜階段使用熟習此項技術者所熟悉之方法再次裂解。
本發明I之化合物較佳自攜帶保護為酯形式之羧酸之前體1獲得(方案1)；R1具有與上文及下文所定義相同之含義。酯基團可在諸如鹽酸或硫酸等酸或諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧 化物之存在下水解，從而得到羧酸。較佳在0℃至120℃下於水性溶劑(例如水與四氫呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)或二甲亞碸之組合)中實施水解。較佳係在酸性條件(例如三氟乙酸或鹽酸)下於諸如二氯甲烷、1,4-二噁烷、異丙醇或乙酸乙酯等溶劑中裂解第三丁酯。有利地在過渡金屬、較佳碳載鈀之存在下使用氫裂解苄基酯。亦可在氧化條件下去除苯基環上攜帶推電子基團之苄基酯(例如甲氧基)；硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)係用於此方法之兩種常用試劑。
化合物1可使用建構組元2、3及4組裝(方案2)；R1具有上文及下文所定義之含義。
方案2
建構組元3及4可以立體選擇性方式採用Mitsunobu反應之條件或其變化組合(方案3)；R1具有如上文及下文所定義之含義。常在-30℃至100℃下利用膦及偶氮二甲酸酯或醯胺於四氫呋喃、1,4-二噁烷、二***、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中實施該反應。常用膦係三苯基膦及三丁基膦，其常與偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙基酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二甲酸二苄基酯、二-偶氮二甲酸第三丁酯、偶氮二甲酸雙-(二甲基醯胺)、偶氮二甲酸六氫吡啶或偶氮二甲酸二嗎啉組合。
可自各種前體起始將基團R1經由CH2基團附接至二氫茚部分(方案4)；R1具有如上文及下文所定義之含義。
在作為親電子劑之欲偶合碳原子處攜帶氯、溴或碘之二氫茚部 分(3”)與作為親核劑之R1-CH2-BF3K(2’)之過渡金屬催化之偶合係較佳程序(方案4，a))。較佳在40℃至100℃下利用鈀衍生之催化劑(例如乙酸鈀與2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)之組合)在鹼(例如碳酸銫)之存在下於水與四氫呋喃之混合物中實施該反應。
採用呈二級胺形式之R1，R1-H(2”)及帶有甲醯基之二氫茚部分(3''')可在還原胺化後聯接兩個部分(方案4，b))。在0℃至60℃下利用還原劑(例如氰基硼氫化鈉(NaH3BCN)、三乙醯氧基硼氫化鈉(NaHB(O2CCH3)3)或硼氫化鈉(NaBH4))、視情況在酸(例如乙酸)之存在下於溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中實施該反應。
用呈二級胺形式之R1，R1-H(2”)亦可與在欲偶合之CH2單元處攜帶離去基團之二氫茚部分(3'''')組合(方案4，c))。較佳在0℃至100℃下在鹼(例如碳酸鉀)之存在下於溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中實施離去基團(例如Cl、Br或I)經二級胺之親核取代。
中間體3或其衍生物(作為3''''')可自二氫茚酮7獲得，二氫茚酮7 進而可自苯基丙酸衍生物6製備(方案5)。對於分子內醯化(Friedel-Crafts醯化)6→7，已報導大量方法。可以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羰醯氯或羰醯氟或腈起始使用路易士酸(Lewis acid)作為催化劑來實施該反應。以下路易士酸係一些更常用酸：氫溴酸、氫碘酸、鹽酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫石(montmorillonite)、POCl3及PCl5。可在0℃至180℃下例如於二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中或不利用另一溶劑於過量路易士酸中實施該反應。較佳使羧酸在0℃至120℃下於多磷酸中反應，而較佳使羰醯氯在0℃至80℃下於二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中與AlCl3反應。
可使用氫或氫來源(例如甲酸鹽或矽烷)及衍生自(例如)Ir、Rh、Ru或Fe之過渡金屬催化劑及對掌性助劑實現化合物7中之酮基之後續還原，從而提供呈鏡像異構體富集或純形式之醇3''''。例如，在-20℃至60℃下，釕錯合物(例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)-醯胺基}-(三甲苯)釕(II))可使用(例如)甲酸在鹼(例如三乙胺)之存在下於二氯甲烷中遞送具有高鏡像異構體超越值之羥基化合物3''''。另一選擇為，可使用與鏡像異構體純之[1,3,2]噁唑硼烷組合之硼烷作為還原劑(Corey-Bakshi-Shibata反應或Corey-Itsuno反應)。硼烷(與(例如)二甲硫形成錯合物)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷、於(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物中、在0℃至60℃下係用於此方法之經典反應條件。
方案5
所呈現之合成途徑可依賴於保護基團之使用。例如，在反應期間存在之潛在反應性基團(例如羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)可保護由習用，在反應後再次裂解掉該等保護基團。各別官能團之適宜保護基團及其去除為熟習此項技術者所熟知，且闡述於有機合成文獻中。
可如下文所提及將通式I之化合物拆分成其鏡像異構體及/或非鏡像異構體。因此，例如，可將順式/反式混合物拆分成其順式及反式異構體，且可將外消旋化合物分離成其鏡像異構體。
可藉由(例如)層析將順式/反式混合物拆分成其順式及反式異構體。可藉由本身已知之方法將以外消旋體形式存在之通式I化合物分離成其光學鏡像體，且可藉由利用其不同物理化學性質使用本身已知之方法(例如層析及/或分段結晶)將通式I化合物之非鏡像異構體混合物拆分成其非鏡像異構體；如其後獲得之化合物為外消旋體，則可如下文所提及將其拆分成鏡像異構體。
外消旋體較佳係藉由在對掌性相上進行管柱層析或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質反應拆分，光學活性物質與外消旋化合物形成鹽或衍生物(例如酯或醯胺)。對於鹼性化合物而言可與鏡像異構體純之酸形成鹽，且對於酸性化合物而言可與鏡像異構體純之鹼形成鹽。與鏡像異構體純之助劑化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成非鏡像異構體衍生物。由此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構體混合物之分離可藉由利用其不同物理化學性質(例如溶解性差異)來達成；可藉由適宜試劑之作用自純非鏡像異構體鹽或衍生物釋放游 離鏡像體。熟習此項技術者已知常用於此一目的之光學活性酸以及適於用作輔助殘基之光學活性醇。
如上文所提及，可將式I化合物轉化成鹽、特定而言以供用於醫藥上可接受之鹽中之醫藥用途。本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。
本發明化合物亦可有利地使用下文實例中所闡述方法來獲得，該等實例亦可與熟習此項技術者自文獻已知之方法組合用於此目的。
術語及定義
鑒於本揭示內容及上下文，應給予本文未明確定義之術語熟習此項技術者將給予之含義。然而，如說明書中所使用，除非說明相反之情形，否則以下術語具有所指出之含義且遵守以下慣例。
術語「本發明化合物」、「式(I)化合物」、「本發明化合物」及諸如此類表示本發明之式(I)化合物，包括其互變異構體、立體異構體及其混合物及其鹽(特定而言其醫藥上可接受之鹽)及該等化合物之溶劑合物及水合物，包括該等互變異構體、立體異構體及其鹽之溶劑合物及水合物。
術語「治療(treatment或treating)」涵蓋預防性(preventative，即prophylactic)或治療性(即治癒性及/或舒減性)治療。因此，術語「治療(treatment或treating)」包含對已患有該病狀(特定而言為明顯形式)之患者之治療性治療。治療性治療可為對症治療以緩解具體適應症之症狀，或為病因治療以逆轉或部分地逆轉適應症之病狀或終止或減慢該疾病之進展。因此，本發明之組合物及方法可用作(例如)長時期之治療性治療以及用於慢性療法。另外，術語「治療(treatment或treating)」包含預防性治療，即治療具有患上上文所提及病狀之風險之患者，從而減少該風險。
當本發明提及需要治療之患者時，其主要係指在哺乳動物、特定而言人類中之治療。
術語「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防特定疾病或病狀，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述特定疾病或病狀之一或多種症狀發作之量。
除非另有所示，否則本文所使用之術語「調節」(modulated或modulating或modulate)係指利用本發明之一或多種化合物活化G蛋白偶合受體GPR40。
除非另有所示，否則本文所使用之術語「介導」(mediated或mediating或mediate)係指(i)治療，包括預防本文所闡述之特定疾病或病狀，(ii)減弱、改善或消除該特定疾病或病狀之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲該特定疾病或病狀之一或多種症狀之發作。
本文所使用之術語「經取代」意指指定原子、基團或部分體上之任一個或多個氫係經選自所示基團之基團置換，前提條件係不超過該原子之正常化合價，且該取代法應產生具有可接受穩定性之化合物。
在下文所定義之基團(group,radical)或部分體中，碳原子之數量常在基團之前指明，例如，C1-6烷基意指具有1個至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個子基團之基團，在最後指名之子基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C1-3-烷基-」意指結合至C1-3-烷基-基團之芳基，C1-3-烷基-基團係結合至核心或該取代基所附接之基團。
假使本發明化合物以化學名稱之形式描述且與其所示化學式有差異時，則應以該化學式為主。
子式中可使用星號指示依其定義鏈接至核心分子之鍵結。
取代基之原子之編號係以最接近核心或取代基所附接之基團之原子開始。
例如，術語「3-羧基丙基-基團」代表以下取代基：
其中羧基係附接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-基團代表以下基團：
子式中可使用星號指示如所定義鏈接至核心分子之鍵。
在基團之定義中，術語「其中每一X、Y及Z基團係視情況經......取代」及諸如此類表示每一基團X、每一基團Y及每一基團Z各自作為單獨基團或各自作為所構成基團之一部分可如所定義經取代。例如，定義「Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每一烷基係視情況經一或多個Lex取代。」或諸如此類意指在每一包含術語烷基之前述基團中，即在每一基團C1-3-烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基及C1-3-烷基-O-中，烷基部分可如所定義經Lex取代。
除非明確指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如鏡像異構體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體；以及單獨鏡像異構體之比例不同之混合物、非鏡像異構體之混合物或任何前述形式之混合物，其中存在該等異構體及鏡像異構體；以及鹽，包括其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物(例如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。
本文所使用之片語「醫藥上可接受之」係指在合理醫學判斷範 圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。
除彼等上述者外用於(例如)純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
術語鹵素通常表示氟、氯、溴及碘。
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n-烷基」(其中n係1至n之整數)表示具有1個至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C1-5-烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合使用之術語「C3-n-碳環基」表示具有3個至n個C原子之單環、雙環或三環、飽和或不飽和烴基團。該烴基團較佳為非芳香族的。較佳地，3個至n個C原子形成一或兩個環。在雙環或三環環系統之情形下，該等環可經由單鍵彼此附接，或可經稠合，或可形成螺環或橋接環系統。例如術語C3-10-碳環基包括C3-10-環烷基、C3-10-環烯基、八氫並環戊二烯基、八氫茚基、十氫萘基、二氫茚基、四氫萘基。最佳地，術語C3-n-碳環基表示C3-n-環烷基，特定而言C3-7-環烷基。
單獨或與另一基團組合之術語「C3-n-環烷基」(其中n係4至n之整數)表示具有3個至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。環狀基團 可為單環、雙環、三環或螺環，最佳為單環。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降莰基、降蒈基、金剛烷基等。
許多上文所給術語可在式或基團之定義中重複使用，且在每一情形下均彼此獨立地具有上文所給定義中之一者。
化學穩定性
使用降解動力學模擬化合物在胃腸道之酸性部分中之化學穩定性。與WO 2012072691中所明確揭示之大多數化合物相比，本發明化合物在酸性水性介質(pH值大約為1.2)中顯示優越化學穩定性。因此其用作醫學藥物治療人類疾病之應用之限制及困難較少。
如下測定本發明化合物在大約為1.2之pH值下之化學穩定性：將化合物溶解於HPLC小瓶中之乙腈/0.1M水性HCl之混合物(2：3；pH大約為1.2)或乙腈/McIIvaine緩衝液之混合物(pH 7.4，2：3)中，從而得到大約0.25mg/ml之濃度。然後將小瓶轉移至HPLC自動取樣器系統中，並維持在37℃之溫度下。獲取第一樣品，並立即將其注射至具有UV DAD檢測器之標準HPLC系統中。2小時、4小時、6小時、8小時及10小時後注射其他樣品。藉由使用HPLC標準梯度方法針對每一次注射測定化合物[%]之回收率來量測化合物之降解。因此，測定第一次注射之主峰之峰面積(AUt0)，並將其設定為100%。亦測定其他注射之主峰之峰面積(AUtn,n=2、4、6、8、10)，並表示為(AUt0)/(AUtn,n=2、4、6、8、10)[%]之分數。
如上文所闡述測定之在約1.2之pH值下2h後本發明化合物之回收率通常高於95%，較佳高於98%。
下表比較本發明化合物及WO 2012072691之化合物在約1.2之pH值下2h後之回收率。
上表中所列示之案例WO 2012072691之實例之化學結構：
藥理學活性
可使用以下分析證實本發明化合物之活性：使用IPOne分析系統之IP1累積量測-接種穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)24h，然後於白色384孔板中 於含有10% FCS、1%丙酸酮鈉及400μg/mL G418之培養基中進行分析。根據製造商之說明書分析IP1(Cisbio Bioassays,France)。簡言之，藉由用刺激緩衝液(Hepes 10mM、CaCl2 1mM、MgCl2 0.5mM、KCl 4.2mM、NaCl 146mM、葡萄糖5.5mM及LiCl 50mM，pH 7.4)取代培養基開始該分析。在37℃、5% CO2下藉由添加稀釋於含有LiCl之刺激緩衝液中之化合物將細胞刺激1h。藉由添加製造商提供之HTRF偶合物(IP1-d2及抗IP1穴狀化合物Tb)及裂解緩衝液來終止分析。在室溫下1h之培育時間後，使用EnVisionTM(Perkin Elmer)量測各板。然後使用分析Explorer 3.3軟體(Accelrys公司)藉由使用IP1參考曲線及允許可變希爾斜率(hill slope)之後續S型曲線擬合進行內插並使用在665/615nM下所獲得之螢光比率來計算pEC50值。
本發明化合物通常具有在約1nM至約10μM之範圍內、較佳小於1μM、更佳小於100nM之EC50值。
本發明化合物之EC50值係顯示於下表中。化合物之編號對應於實驗部分中之實例編號。
鑒於其調節G蛋白偶合受體GPR40之活性、特定而言激動活性之 能力，本發明之通式I化合物(包括其相應鹽)理論上適於治療所有彼等可受G蛋白偶合受體GPR40之活化影響或藉由其介導之疾病或病狀。
因此，本發明係關於用作藥品之通式I化合物。
此外，本發明係關於本發明之通式I化合物或醫藥組合物用於治療及/或預防患者(較佳為人類)之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀的用途。
在再一態樣中，本發明係關於治療哺乳動物之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀的方法，該方法包括以下步驟：向需要該治療之患者(較佳為人類)投與治療有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
藉由G蛋白偶合受體GPR40之激動劑介導之疾病及病狀涵蓋代謝疾病或病狀。根據一態樣，特定而言，本發明之化合物及醫藥組合物適於治療糖尿病(特定而言2型糖尿病、1型糖尿病)、糖尿病併發症(例如視網膜病、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)、代謝性酸中毒或酮症、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝病症、胰島素抗性、代謝症候群、不同起因之異常血脂症、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
本發明之化合物及醫藥組合物亦適於預防β細胞變性，例如胰臟β細胞之凋亡或壞死。本發明之化合物及醫藥組合物亦適於改良或恢復胰臟細胞之功能，且亦適於增加胰臟β細胞之數量及大小。
因此，根據另一態樣，本發明係關於用於預防、延遲、減緩患者之代謝疾病之進展及/或治療其、特定而言用於改良血糖控制及/或β細胞功能的本發明式I化合物及醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於用於預防、延遲、減緩2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病併發症及相關病理學病狀之進展及/或治 療其的本發明式I化合物及醫藥組合物。
另外，本發明之化合物及醫藥組合物適於用於一或多種以下治療過程中：- 用於預防、延遲、減緩諸如以下等代謝疾病之進展或治療其：例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高膽固醇血症、異常血脂症、症候群X、代謝症候群、肥胖症、高血壓、慢性全身性發炎、視網膜病、神經病變、腎病、動脈粥樣硬化、內皮功能異常或骨相關疾病(例如，骨質疏鬆症、類風濕性關節炎或骨關節炎)；- 用於改良血糖控制及/或降低禁食血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或經糖基化血紅素HbA1c；- 用於預防、延遲、減緩或逆轉受到破壞之葡萄糖耐受性、胰島素抗性及/或代謝症候群至2型糖尿病之進展；- 用於預防、延遲、減緩選自糖尿病併發症(例如視網膜病、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)之病狀或疾病之進展或治療其；- 用於降低體重或預防體重增加或幫助減輕體重；- 用於預防或治療胰臟β細胞之降解及/或改良及/或恢復胰臟β細胞之功能及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能；- 用於維持及/或改良胰島素敏感性及/或預防或治療高胰島素血症及/或胰島素抗性。
特定而言，本發明之化合物及醫藥組合物適於治療肥胖症、糖尿病(包含1型及2型糖尿病，較佳2型糖尿病)及/或糖尿病併發症(例如視網膜病、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)。
最特定而言，本發明化合物適於治療2型糖尿病。
每天可施加之通式I化合物之劑量範圍通常為0.001mg/kg患者體 重至10mg/kg患者體重，例如0.01mg/kg患者體重至8mg/kg患者體重。每一劑量單位可便利地含有0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重性。在任何情形下，該化合物或組合物將以允許基於患者之獨特病狀遞送治療有效量之劑量及方式投與。
本發明之化合物、組合物(包括與一或多種其他治療劑之任何組合)可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或舌下途徑投與。在可能投與方法中，經口或靜脈內投與較佳。
醫藥組合物
熟習此項技術者將易知用於投與式I化合物、視情況與一或多種其他治療劑之組合之適宜製劑，且其包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、***錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、可吸入劑及粉劑等。經口調配物、特定而言固體形式(例如錠劑或膠囊)較佳。醫藥活性化合物之含量有利地在作為整體之組合物之0.1wt.-%至90wt.-%、較佳1wt.-%至70wt.-%之範圍內。
適宜錠劑可藉由(例如)將一或多種式I化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏結劑及/或潤滑劑)混合來獲得。錠劑亦可由若干層組成。熟習此項技術者基於其專業知識將熟知適於期望製劑之特定賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳者為適於所期望之特定調配物及投與方法之彼等。本發明之製劑或調配物可使用熟習此項技術者熟知之本身已知方法藉由(例如)混合或組合至少一種本發明式I化合物或此一化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑來製備。
組合療法
本發明化合物可進一步與一或多種、較佳一種其他治療劑組合。根據一實施例，其他治療劑係選自用於治療上文所闡述、特定而言與代謝疾病或病狀相關之疾病或病狀(例如糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、高血壓、高脂血症)之治療劑之群。特定而言，適於該等組合之其他治療劑包括(例如)加強一或多種活性物質關於一種所提及適應症之治療效應及/或允許減少一或多種活性物質之劑量之彼等。
因此，本發明化合物可與一或多種選自由抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑組成之群之其他治療劑組合。
抗糖尿病劑係(例如)二甲雙胍、磺醯基脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或澱粉素及澱粉素類似物、塞克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他適宜組合伴侶係蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑(即影響肝中失調葡萄糖產生之物質，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶之抑制劑)、肝糖磷酸化酶、升糖素受體拮抗劑、及磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶、肝糖合成酶激酶或丙酮酸去氫酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡萄糖激酶活化劑。一或多種降脂劑亦適於用作組合伴侶，例如HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類(fibrates)、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑(例如膽汁酸結合物質，例如回腸膽汁酸運輸之抑制劑、MTP抑制劑或升高HDL之化合物(例如CETP抑制劑或ABC1調控劑))。
用於治療超重及/或肥胖症之治療劑係(例如)***1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-激動劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體之激動劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之合適治療劑係(例如)A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、Ca-拮抗劑、中樞作用之抗血壓劑、α-2-腎上腺素受體之拮抗劑、中性內肽酶之抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他或其組合。血管收縮肽II受體拮抗劑較佳用於治療或預防高血壓及糖尿病併發症，其常與利尿劑(例如氫***)組合。
上述組合伴侶之劑量通常為正常推薦之最低劑量之1/5至高達正常推薦劑量之1/1。
較佳地，結合運動及/或飲食，投與本發明化合物及/或包含本發明化合物視情況與一或多種其他治療劑之組合之醫藥組合物。
因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與一或多種上文及下文所闡述之其他治療劑之組合用於治療可受G蛋白偶合受體GPR40之活化影響或藉由其介導之疾病或病狀、特定而言上文及下文所闡述之疾病或病狀的用途。
在再一態樣中，本發明係關於治療患者之藉由活化G蛋白偶合受體GPR40介導之疾病或病狀之方法，該方法包括以下步驟：向需要該治療之患者(較佳為人類)投與治療有效量之本發明化合物與治療有效量之一或多種上文及下文所闡述之其他治療劑之組合。
本發明化合物與其他治療劑之組合之使用可同時或交錯地進行。
本發明化合物及一或多種其他治療劑二者可一起存在於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中或分開存在於兩種相同或不同調配物中(例如作為所謂部分套組)。
因此，在另一態樣中，本發明係關於包含本發明化合物及一或多種上文及下文所闡述之其他治療劑視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。
自以下藉助實例闡釋本發明原理之更詳細實例將易知本發明之其他特徵及優勢。
實例
初步備註：通常，已獲得所製備化合物之1H-NMR及/或質譜。使用Merck矽膠60 F254板及254nm之UV光測定Rf值。
術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用，並指定約20℃之溫度。
用於表徵產物之分析型HPLC參數(TFA表示三氟乙酸且FA表示甲酸)：
以下實例意欲闡釋本發明，但不限制其：
中間體1 [(S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯
步驟1：(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
在回流溫度下將(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(製備參見WO 2008001931；14.0g)、濃硫酸(5mL)及甲醇(250mL)之混合物攪拌4h。在冷卻至室溫後，濃縮該混合物。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，且將所得混合物用水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，且於矽膠(環己烷/乙酸乙酯2：1→1：2)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=207[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
在氫氛圍(3巴)下在室溫下將(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(5.00g)、10%碳載鈀(0.50g)及甲醇(50mL)之混合物振盪3h。藉由過濾分離催化劑，且濃縮濾液。於矽膠(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：1)上對殘餘物進行層析，從而得到外消旋標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=209[M+H]+。
可藉由SFC於對掌性相(管柱：Daicel ADH，5μm，250mm×20mm；溶析液：scCO2/(異丙醇+0.2%二乙胺)80：20，70mL/min)上分離鏡像異構體：(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯：tR=2.33min。
(R)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯：tR=2.75min。
另一選擇為，可如WO 2008001931中所闡述獲得純鏡像異構體。
中間體2 {(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：2-溴-1-碘-3-三氟甲基-苯
在大約5℃下將NaNO2(0.15g)存於水(0.5mL)中之冰***液添加至2-溴-3-三氟甲基-苯胺(0.48g)、濃H2SO4(2mL)及水(1.8mL)之混合物中。於冷卻浴中將該混合物攪拌20min，且然後傾倒至KI(0.56g)及I2(0.56g)存於水(0.5mL)中之溶液中。在氣體釋放停止後，將該混合物加熱至40℃，並在此溫度下攪拌1h。將該混合物冷卻至室溫，並添加Na2SO3水溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。蒸發溶劑，且對殘餘物進行層析(環己烷/乙酸乙酯95：5→90：10)，從而得到標題化合物。
步驟2：3-(2-溴-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
將裝填有攪拌棒、2-溴-1-碘-3-三氟甲基-苯(4.04g)、N,N-二異丙基-乙胺(4.0mL)、丙烯醛二甲縮醛(1.76g)、四丁基氯化銨(3.30g)及無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之微波爐適用小瓶用Ar吹掃5min。添加乙酸鈀(II)(0.13g)，密封小瓶，且於微波爐中，在120℃下攪拌該混合物20min。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋該混合物，且將所得混合物用1M HCl水溶液及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，且對殘餘物進行層析(環己烷/乙酸乙酯90：10)，從而得到標題化合物。
步驟3：3-(2-溴-3-三氟甲基-苯基)-丙酸
由3-(2-溴-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯遵循實例1中所闡述之類似程序製備標題化合物；使標題化合物自酸性水性溶液(pH大約為4)中沈澱。LC(方法7)：tR=0.93min；質譜(ESI-)：m/z=295/297(Br)[M-H]-。
步驟4：4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-酮
在室溫下將草醯氯(6.8mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)添加至3-(2-溴-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(15.7g)存於二氯甲烷(150mL)中之溶 液中。在回流溫度下將該溶液攪拌2h，然後濃縮。將三氟甲烷-磺酸(60ml)添加至殘餘物中，且在55℃下將所得混合物攪拌4h。在冷卻至室溫後，將該混合物傾倒至冰冷水中，且將所得混合物攪拌5min。藉由過濾分離所形成之沈澱物，用水洗滌，並溶解於乙酸乙酯中。將該溶液用NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物於矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→80：20)上進行層析，從而提供標題化合物。LC(方法4)：tR=1.04min。
步驟5：(S)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-醇
將甲酸(4.8mL)添加至於冰浴中冷卻之三乙胺(15.2mL)存於二氯甲烷(100mL)之溶液中。添加溶解於二氯甲烷(40ml)中之4-溴-5-三氟甲基-二氫茚酮(10.0g)，且將燒瓶用Ar吹掃5min。添加氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}-(均三甲苯)釕(II)(0.50g；另一選擇為，自N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺與二氯(對-異丙基甲苯)-釕(II)二聚體於原位形成催化劑)，且在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，並用水及鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，殘餘物於矽膠(環己烷/乙酸乙酯80：20→20：80)上進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法4)：tR=1.00min；質譜(ESI-)：m/z=279/281(Br)[M-H]-。
步驟6：{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在-10℃下經45min將偶氮二甲酸二-第三丁基酯(6.3g)存於四氫呋喃(20mL)中之溶液逐滴添加至[(S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯(4.71g)、(S)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-醇(6.00g)及三-正-丁基-膦(6.9mL)存於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。於冷卻浴中將所得溶液攪拌2.5h，且然後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機物乾燥(MgSO4)乾燥，並濃縮。於矽膠(環己烷/乙酸乙 酯90：10→70：30)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法2)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=471/473(Br)[M+H]+。
中間體3 {(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將裝填有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2、3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(120mg)、嗎啉-4-基甲基三氟硼酸鉀(58mg)、Cs2CO3(0.25g)、四氫呋喃(2.5mL)及水(0.25mL)之燒瓶用Ar吹掃5min。添加乙酸鈀(II)(4mg)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos,41mg)，且密封燒瓶，且將該混合物加熱至80℃。在此溫度下將該混合物攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加水，且用乙酸乙酯萃取該混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。於矽膠(環己烷/乙酸乙酯)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法1)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=492[M+H]+。
中間體4 {(S)-6-[(R)-4-(4-第三丁氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并 呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4-第三丁氧基羰基-六氫吡嗪-1-基)甲基三氟硼酸鉀遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=591[M+H]+。
中間體5 {(S)-6-[(R)-4-硫嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(硫嗎啉鎓-4-基甲基)三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=508[M+H]+。
中間體6 {(S)-6-[(R)-4-吡咯啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及吡咯啶-1-基甲基三氟硼酸鉀遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=476[M+H]+。
中間體7 {(S)-6-[(R)-4-六氫吡啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3- 二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及六氫吡啶-1-基甲基三氟硼酸鉀遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法5)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體8 (2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)甲基-三氟硼酸鉀
在回流溫度下將2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶(3.00g)、溴甲基三氟硼酸鉀(3.91g)、KHCO3(1.95g)、KI(0.32g)及四氫呋喃(25mL)之混合物攪拌4h。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於丙酮中。藉由過濾分離不溶性鹽，且用二***處理濾液。將沈澱物藉由過濾經分離並乾燥，從而得到標題化合物(另一選擇為，藉由層析於矽膠上使用二氯甲烷及甲醇作為溶析液純化粗產物)。質譜(ESI-)：m/z=235[M]-。
中間體9 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-1-基)甲基三氟硼酸鉀遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=559[M+H]+。
中間體10 (4,4-二氟-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及4,4-二氟-六氫吡啶遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=202[M]-.
中間體11 {(S)-6-[(R)-4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基-甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4,4-二氟六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽遵 循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=526[M+H]+.
中間體12 (6-氮鎓-螺[2.5]辛-6-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及6-氮雜-螺[2.5]辛烷遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=192[M]-。
中間體13 {(S)-6-[(R)-4-(6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(6-氮鎓-螺[2.5]辛-6-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=516[M+H]+。
中間體14 ([1,4]氧氮雜環庚鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及[1,4]氧氮雜環庚遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=182[M]-。
中間體15 {(S)-6-[(R)-4-[1,4]氧氮雜環庚-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及([1,4]氧氮雜環庚鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
中間體16 (4-甲氧基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及4-甲氧基-六氫吡啶遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。
中間體17 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4-甲氧基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=520[M+H]+。
中間體18 (1-氧雜-8-氮鎓-螺[4.5]癸-8-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=222[M]-。
中間體19 {(S)-6-[(R)-4-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(1-氧雜-8-氮鎓-螺[4.5]癸-8-基)甲基三氟硼酸 鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=546[M+H]+。
中間體20 (3-氮鎓-雙環[3.1.0]己-3-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=164[M]-。
中間體21 {(S)-6-[(R)-4-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(3-氮鎓-雙環[3.1.0]己-3-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
中間體22 (4-羥基甲基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及4-羥基甲基-六氫吡啶遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。
中間體23 {(S)-6-[(R)-4-(4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4-羥基甲基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。
中間體24 (4-羥基-4-甲基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及4-羥基-4-甲基-六氫吡啶遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=196[M]-。
中間體25 {(S)-6-[(R)-4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶鎓-1-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.86min；質譜(ESI+)：m/z=520[M+H]+。
中間體26 {(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將存於1,4-二噁烷(5mL)中之4M HCl添加至{(S)-6-[(R)-4-(4-第三丁氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.42g)存於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在室溫下將該溶液攪拌2.5h。用K2CO3水溶液使該溶液鹼化，並用二氯甲烷萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而得到粗標題化合物，其未經進一步純化即用於後續轉化。LC(方法4)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=491[M+H]+。
中間體27 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將氯甲酸甲酯(11μL)添加至冷凍於冰浴中之{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(60mg)及三乙胺(68μL)存於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。去除冷卻浴，且在室溫下將該溶液攪拌2h。添加水，且用二氯甲烷萃取所得混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，且於逆相(HPLC；乙腈/水)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法4)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=549[M+H]+。
中間體28 (順式-2,6-二甲基-嗎啉鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及順式-2,6-二甲基-嗎啉遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=196[M]-。
中間體29 {(S)-6-[(R)-4-(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(順式-2,6-二甲基-嗎啉鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。
中間體30 氮雜環庚烷鎓-1-基甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及氮雜環庚烷遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=180[M]-。
中間體31 {(S)-6-[(R)-4-氮雜環庚烷-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及氮雜環庚烷鎓-1-基甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法3)：tR=1.35min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
中間體32 {(S)-6-[(R)-4-(4-乙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自氯甲酸乙酯及{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對中間體27所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=563[M+H]+。
中間體33 {(S)-6-[(R)-4-(4-丙醯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自丙醯基氯及{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對中間體27所闡述程序類似之程序製備標題化合物；使用吡啶代替三乙胺。LC(方法4)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=547[M+H]+。
中間體34 {(S)-6-[(R)-4-(4-異丙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自異丙基氯甲酸酯及{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對中間體27所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=577[M+H]+。
中間體35 (2,2-二甲基-嗎啉鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及2,2-二甲基-嗎啉遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=196[M]-。
中間體36 {(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(2,2-二甲基-嗎啉鎓-4-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法3)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=520[M+H]+。
中間體37 {(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-4-乙烯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將裝填有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-溴-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(1.00g)、乙烯基酸酯(0.39g)、K3PO4(1.80g)、甲苯(8mL)及水(0.8mL)之燒瓶用Ar吹掃10min。添加乙酸鈀(II)(24mg)及二環己基-(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)-膦(S-Phos,87mg)，密封燒瓶，且將該混合物加熱至100℃。在此溫度下將該混合物攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加水，且用乙酸乙酯萃取該混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(木炭/Na2SO4)，並濃縮。未經進一步純化即將粗產物呈交給下一反應步驟。LC(方法4)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=441[M+Na]+。
中間體38 {(S)-6-[(R)-4-甲醯基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將NaIO4(1.80g)及OsO4(4%，存於水中，50μL)添加至{(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-4-乙烯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(1.25g)、四氫呋喃(16mL)及水(4mL)之混合物中。在50℃下將該混合物攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加水，且用 乙酸乙酯萃取該混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。於矽膠(環己烷/乙酸乙酯)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法4)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=421[M+H]+。
中間體39 {(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將NaHB(O2CCH3)3(30mg)添加至{(S)-6-[(R)-4-甲醯基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(20mg)、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(14mg)、乙酸鈉(4mg)及1,2-二氯乙烷(1mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加1M HCl水溶液，將所得混合物攪拌10min，且然後添加水。用K2CO3水溶液使該混合物鹼化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，從而得到標題化合物。LC(方法4)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=518[M+H]+。
中間體40 {(S)-6-[(R)-4-羥基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將NaBH4(18mg)添加至{(S)-6-[(R)-4-甲醯基-5-三氟甲 基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.20g)存於四氫呋喃(4mL)及水(1mL)中之溶液中。在室溫下將該混合物攪拌30min。添加1N HCl水溶液，且用乙酸乙酯萃取該混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，從而得到標題化合物。未經進一步純化即將粗產物呈交給下一反應步驟。LC(方法4)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=445[M+Na]+。
中間體41 {(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將甲基磺醯基溴(0.96mL)添加至冷凍於冰浴中之{(S)-6-[(R)-4-羥基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(2.00g)及三乙胺(1.98mL)存於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。去除冷卻浴，且在室溫下將該溶液攪拌過夜。添加更多二氯甲烷，且將所得溶液用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。於矽膠(環己烷/乙酸乙酯)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法4)：tR=1.24min。
中間體42 {(S)-6-[(R)-4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(19mg)、KI(27mg)及K2CO3(45mg)添加至{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(80mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。添加水及鹽水，且用乙酸乙酯萃取該混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而得到粗標題化合物，未經進一步純化即將其呈交給下一反應步驟。LC(方法6)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=516[M+H]+。
中間體43 {(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-[1,6]萘啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及7,8-二氫-[1,6]萘啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體44 {(S)-6-[(R)-4-(3,4-二氫-異喹啉-2-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫- 苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及3,4-二氫-異喹啉遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體45 {(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=545[M+H]+。
中間體46 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-2,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=542[M+H]+。
中間體47 (7,8-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基三氟硼酸鹽
自溴甲基三氟硼酸鉀及5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶遵循與針對中間體8所闡述程序類似之程序製備標題化合物；藉由層析於矽膠(二氯甲烷/甲醇)上純化粗產物。質譜(ESI-)：m/z=216[M]-。
中間體48 {(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(7,8-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基三氟硼酸鹽遵循與針對中間體3所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例1 {(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
在室溫下將4M NaOH水溶液(0.20mL)添加至{(S)-6-[(R)-4-嗎啉- 4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(91mg)存於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)中之溶液中。在室溫下將該混合物攪拌3h。蒸發有機溶劑，將水添加至殘餘物中，且用1M HCl水溶液中和所得溶液。在室溫下將該溶液攪拌1h。將所形成之沈澱物藉由過濾進行分離，用水洗滌，並乾燥，從而得到標題化合物(若標題化合物不沈澱，則濃縮該溶液，且藉由HPLC於逆相上使用乙腈及水作為溶析液純化殘餘物)。LC(方法1)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=478[M+H]+。
實例2 {(S)-6-[(R)-4-(4-第三丁氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-第三丁氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.18min；質譜(ESI-)：m/z=575[M-H]-。
實例3 {(S)-6-[(R)-4-硫嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-硫嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=494[M+H]+。
實例4 {(S)-6-[(R)-4-吡咯啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-吡咯啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.84min；質譜(ESI+)：m/z=462[M+H]+。
實例5 {(S)-6-[(R)-4-六氫吡啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-六氫吡啶-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.86min；質譜(ESI+)：m/z=476[M+H]+。
實例6 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法6)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=545[M+H]+。
實例7 {(S)-6-[(R)-4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=512[M+H]+。
實例8 {(S)-6-[(R)-4-(6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=502[M+H]+。
實例9 {(S)-6-[(R)-4-[1,4]氧氮雜環庚-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-[1,4]氧氮雜環庚-4-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=492[M+H]+。
實例10 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫 茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例11 {(S)-6-[(R)-4-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=532[M+H]+。
實例12 {(S)-6-[(R)-4-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
實例13 {(S)-6-[(R)-4-(4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1- 基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例14 {(S)-6-[(R)-4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例15 {(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=477[M+H]+。
實例16 {(S)-6-[(R)-4-(4-乙醯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
在室溫下將乙酸酐(0.03mL)添加至{(S)-6-[(R)-4-六氫吡嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(0.22g)及N,N-二異丙基-乙胺(0.11mL)存於乙腈(5mL)中之溶液中。在室溫下將該溶液攪拌1.5h。添加4M NaOH水溶液(0.1mL)，且將該溶液再攪拌30min。添加水，且用4M HCl溶液(pH大約為3至4)使所得溶液酸化。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且將合併之萃取物用鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，且於矽膠(環己烷/乙酸乙酯)上對殘餘物進行層析，從而得到標題化合物。LC(方法1)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=519[M+H]+。
實例17 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=535[M+H]+。
實例18 {(S)-6-[(R)-4-(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例19 {(S)-6-[(R)-4-氮雜環庚烷-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-氮雜環庚烷-1-基甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧 基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法3)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
實例20 {(S)-6-[(R)-4-(4-乙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-乙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=549[M+H]+。
實例21 {(S)-6-[(R)-4-(4-丙醯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-丙醯基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例22 {(S)-6-[(R)-4-(4-異丙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(4-異丙氧基羰基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=563[M+H]+。
實例23 {(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法8)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例24 {(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
實例25 {(S)-6-[(R)-4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=502[M+H]+。
實例26 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫- 苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及1-甲基-六氫吡嗪-2-酮遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+H]+。
實例27 {(S)-6-[(R)-4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=0.76min；質譜(ESI+)：m/z=514[M+H]+。
實例28 {(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-[1,6]萘啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-[1,6]萘啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
實例29 {(S)-6-[(R)-4-(3,4-二氫-異喹啉-2-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(3,4-二氫-異喹啉-2-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例30 {(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氫基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲 基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=531[M+H]+。
實例31 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-2,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-2,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=528[M+H]+。
實例32 {(S)-6-[(R)-4-(4,7-二氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(4,7-二氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針 對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
實例33 {(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=514[M+H]+。
實例34 {(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-異噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫- 苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4,5,6,7-四氫-異噁唑并[4,3-c]吡啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(6,7-二氫-異噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
實例35 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-6,7-二氫-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-溴甲基-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-甲基-4,5,6,7-四氫-噁唑并[4,5-c]吡啶遵循與針對中間體42所闡述程序類似之程序製備標題化合物之甲酯，即{(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-6,7-二氫-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯。將粗產物直接呈交給針對實例1所闡述之皂化條件，從而在逆相(HPLC；乙腈/水)上層析後得到標題化合物。LC(方法6)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=529[M+H]+。
實例36 {(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-4-(7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯遵循與針對實例1所闡述程序類似之程序製備標題化合物。LC(方法4)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=526[M+H]+。

Claims (12)

  1. 一種式I化合物， 其中R1係選自由具有5個至12個環成員原子之單環或雙環基團組成之群，其中4個至11個環成員係C原子且1個至3個環成員係選自N及NRN之雜原子，或1個或2個環成員係選自N及NRN之雜原子，且1個環成員係選自O及S，或1個環成員係N且2個環成員獨立地選自O及S，前提條件係不形成任何O-O、S-S或S-O鍵，其中式I中附接至-CH2-基團之環成員原子係N原子，其中1個附接至環成員N原子之CH2環成員係視情況經-C(=O)-基團置換，其中該單環或雙環基團係飽和或部分不飽和，前提條件係在雙環基團中，式I中附接至-CH2-基團之環必須不為芳香族，且其中該雙環基團可為稠合、橋接或螺環系統；其中該等基團中之任一者係視情況且獨立地經1個至3個R2基團取代；R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、NC-、HO-C1-4-烷基、HO-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4- 烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-，其中任何烷基及環烷基或子部分體係視情況經1個至3個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群：H、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(O)-及C1-4-烷基-O-C(O)-；其中在上文所提及之任何定義中且若非另有說明，則任何烷基或子基團可為直鏈或具支鏈，或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係選自由具有5個至10個環成員原子之單環或雙環基團組成之群，其中4個至9個環成員係C原子且1個至3個環成員係選自N及NRN之雜原子，或1個或2個環成員係選自N及NRN之雜原子且1個環成員係O或S，其中式I中附接至-CH2-基團之環成員原子係N原子，其中1個附接至環成員N原子之CH2環成員係視情況經-C(=O)-基團置換，其中該單環或雙環基團係飽和或部分不飽和，前提條件係在雙環基團中，式I中附接至-CH2-基團之該環必須不為芳香族，且其中該雙環基團可為稠合、橋接或螺環系統；其中該等基團中之任一者係視情況且獨立地經1個、2個或3個R2基團取代；或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係選自由以下組成之群： 其中X表示NRN、O或S，且其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)基團置換，且其中任一基團係視情況經1個至3個獨立地選自R2之基團取代；或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：F、Cl、C1-3-烷基、F3C-、NC-、HO-C1-3-烷基、H3C-O-C1-3-烷基、HO-、C1-3-烷基-O、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-；或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中 R1係選自由以下組成之群： 其中X表示NRN、O或S，且其中在任一基團中，1個毗鄰環成員N原子之環成員CH2基團係視情況經C(=O)基團置換，且其中任一基團係視情況經1個至3個獨立地選自R2之基團取代；R2係選自由以下組成之群：F、Cl、C1-3-烷基、NC-、HO-C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基、HO-、C1-3-烷基-O、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-6-環烷基-及C3-6-環烷基-O-，其中任何烷基及環烷基或子部分體係視情況經1個至3個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群：H、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(O)-及C1-4-烷基-O-C(O)-； 或其鹽。
  6. 如請求項1至3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥品。
  7. 如請求項1至3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療可受GPR40受體功能之調節影響之疾病或病狀，特定而言用於預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更具體而言2型糖尿病及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症。
  8. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至5中任一項之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造藥品，供為有需要之患者治療可受GPR40受體功能之調節影響之疾病或病狀，特定而言預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更具體而言2型糖尿病及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及異常血脂症。
  11. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至5中任一項之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其包含一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一種選自由以下組成之群之其他治療劑：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
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