CN101621931A - 杂芳基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有下式的杂芳基酰胺：其中变量如本文所定义。这类化合物是可用于调节体内或体外特定受体活性的配体，并且特别是用于治疗与人类、驯养伴侣动物及家畜动物的病理受体活化作用相关的病症。本发明也提供使用这些化合物治疗这些病症的药物组合物及方法，及使用这些配体供受体定位研究的方法。

Description

杂芳基酰胺衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年11月27日提交的美国临时申请60/867,248的优先权，其整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明概括而言是涉及具有有益药理学性质的杂芳基酰胺衍生物。本发明进一步涉及这类化合物用于治疗与P2X7受体激活相关的病症，用于辨别与P2X7受体结合的其它药物，以及作为检测与定位P2X7受体的探针的用途。
背景技术
痛觉，或伤害感受，是由称为“伤害性感受器”的一组特定感觉神经元的外周末端所介导。哺乳动物中，各种物理和化学刺激诱发这些神经的活化，导致辨识潜在的有害刺激。然而，伤害性感受器的不适当或过度激活可使急性或慢性疼痛减弱。
神经性疼痛，通常由神经***的损伤引起，包含缺乏刺激下的疼痛信号传递，来自正常无害刺激的疼痛(异常性疼痛)和来自正常疼痛刺激的疼痛增强(痛觉增敏)。多数情况下，神经性疼痛被认为是因为外周***损伤(例如，通过直接损伤或全身性疾病)后外周和中枢神经***中的致敏作用而发生。神经性疼痛通常是灼伤、刺痛且强度不退，并且有时可能较最初的损伤或诱发其的疾病过程更弱。
神经性疼痛的现行疗法通常不起作用。阿片类，如***，是有效的止痛剂，但是其应用由于不利的副作用而受限，所述副作用如身体成瘾和停药性质，以及呼吸抑制、情绪改变和肠能动性降低伴便秘、恶心、呕吐及内分泌和自主神经***改变。另外，神经性疼痛对常规阿片止痛方案或对用其它药物如加巴喷丁治疗通常无响应或仅部分响应。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂***或α(2)-肾上腺素能激动剂可乐定治疗可降低急性或慢性疼痛，并使得阿片用量减少，但是这些药物由于副反应通常耐受性差。
对于现行治疗不足或存在问题的另一种常见病症是炎症。暂时的炎症是保护哺乳动物不侵入病原体的有益机制。然而，无法控制的炎症引起组织损伤和疼痛，并且是诸如以下许多疾病的根本原因，包括哮喘以及其它过敏、感染、自身免疫、变性和特发性疾病。现行治疗通常呈现低、延迟的或仅仅是暂时的疗效，不希望有的副作用和/或缺乏选择性。持续需要克服一种或多种当前用于免疫抑制或在治疗或预防炎性疾病中的药物缺点的新型药物，所述炎性疾病包括变应性疾病、自身免疫性疾病、纤维生成性疾病和神经变性疾病，如肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病和杭廷顿氏舞蹈病。
P2X7受体是配体门控离子通道，其由ATP激活，并且存在于多种细胞类型上，包括中枢神经***中的小胶质细胞和涉及炎症和免疫***功能的细胞如免疫细胞上。特别地，P2X7涉及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的激活，导致致炎细胞因子(例如，TNFα和IL-1β)从这些细胞的释放增多。最近的研究表明在炎症(例如，类风湿性关节炎和其它自身免疫性疾病、骨关节炎、眼色素层炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和炎性肠病)或间质性纤维化的情况下抑制P2X7受体激活产生治疗效应。这些和其它研究表明P2X7受体拮抗剂可发现在治疗和预防疼痛中的用途，所述疼痛包括急性、慢性和神经性疼痛，以及各种其它病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、关节硬化、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和内脏器官的纤维化(例如，间质性纤维化)。
人们期望小分子P2X7受体拮抗剂用于这类治疗。本发明满足这种需要，并提供进一步的相关优势。
发明概述
本发明提供式A的杂芳基酰胺衍生物：
Figure G2007800496927D00021
式A
以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物)、酰胺和酯类。
在式A中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N；在某些实施方案中，确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；并且通过碳原子在Z1、Z2或Z4处连接；
X不存在或者是被0-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6亚烷基：
(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的取代基；以及(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基；
Y是C1-C8烷基、C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或(5-～16-元杂芳基，各基团任选取代或者各基团优选被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；或者Y被至少2个取代基取代，这两个取代基与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1，且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选0-2个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；
或者
Y被至少2个与其连接的原子一起结合形成螺3-～7-元碳环或杂环烷基环的取代基取代；
Z1、Z3和Z4独立地是N、CH或取代的碳(例如，CR2)；
Z2是N、CH或取代的碳(例如，CRA或CR2)；
各R2和各R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基；或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA是式-L-A的基团、
Figure G2007800496927D00041
或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被0-6或1-6个独立地选自M的基团取代；以及
各M是：
(i)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成螺3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
o是0-4的整数；
p是0或1；并且
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，上述各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
在某些方面中，本发明提供式I杂芳基酰胺衍生物：
Figure G2007800496927D00061
式I
以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物)、酰胺和酯类。
在式I中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W、X和Y如式A所述；在某些实施方案中，Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或(5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
Z2是N、CR2或CRA；在某些实施方案中，Z2是N或CR2；
各R2、R3和R4如上文式A所述；以及
RA如上文式A所述；在某些实施方式中：(i)RA不是C1-C6烷氧基；(ii)RA是式-L-A基团，并且如果由M表示的基团是芳香的且Y是芳香的或6-元杂环烷基则L不是不存在；以及(iii)如果Y是任选取代的苯基，则RA不是C1-C4烷氧基羰基。
在某些方面中，本发明提供式II杂芳基酰胺衍生物：
式II
以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物)、酰胺和酯类。
在式II中：
T、U和V独立地选自CR3和N；
W和X如式A所述；
Y是C3-C16环烷基或4-～16-元杂环烷基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
各R2、R3和R4如上文式A所述；以及
RA如上文式A所述。
在另外的方面中，本发明提供式III杂芳基酰胺衍生物：
Figure G2007800496927D00072
式III
以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物)、酰胺和酯类。
在式III中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W、X和Y如式A所述；在某些实施方案中，Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或(5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z2、Z3和Z4独立地是N或CR2；
各R2、R3和R4如上文式A所述；以及
RA如上文式A所述。
在另外的方面中，本发明提供式IV杂芳基酰胺衍生物：
Figure G2007800496927D00081
式IV
以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物)、酰胺和酯类。
在式IV中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W、X和Y如式A所述；在某些实施方案中，Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或(5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1、Z3和Z4独立地是N或CR2；
各R2、R3和R4如上文式A所述；以及
RA如上文式A所述。
在某些方面中，式A、I、II、III或IV杂芳基酰胺衍生物是P2X7受体拮抗剂，并且在测定P2X7受体拮抗剂活性的体外测定法中呈现不超过20微摩尔、10微摩尔、5微摩尔、1微摩尔、500纳摩尔或100纳摩尔的IC50值。在某些实施方案中，这类P2X7受体拮抗剂在P2X7受体活性的体外测定法中(即，在本文实施例4提供的测定法中)在以下浓度时不呈现可测定的激动剂活性：与IC50相等的浓度、10倍于IC50或100倍于IC50和/或2,500nM的浓度。
在某些方面中，本文提供的杂芳基酰胺衍生物用可检测的标记物(例如，放射性标记或荧光结合)标记。
在其它方面中，本发明进一步提供包含至少一个本文提供的杂芳基酰胺衍生物与生理学上可接受的载体或赋形剂组合的药物组合物。
在另外的方面中，本发明提供用于调节(例如，降低)细胞P2X7受体激活或活性的方法，其包含表达P2X7受体的细胞(例如，小胶质细胞、星形胶质细胞或周围巨噬细胞或单核细胞)与至少一种如本文所述的P2X7受体调节剂接触。这种接触可发生在体内或体外，并且通常使用可检测的足以改变P2X7受体体外活性的P2X7受体调节剂的浓度进行(如使用实施例4中提供的测定法确定)。
本发明进一步提供用于治疗患者中对P2X7受体调节敏感的病症的方法，其包含对所述患者施用治疗有效量的至少一种如本文所述的P2X7受体拮抗剂。
在其它方面中，本发明提供用于治疗患者中的疼痛的方法，其包含对患有(或有风险)疼痛的患者施用治疗有效量的至少一种如本文所述的P2X7受体拮抗剂。
在其它方面中，本发明提供用于治疗患者中的炎症的方法，其包含对患有(或有风险)炎症的患者施用治疗有效量的至少一种如本文所述的P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步提供用于治疗患者中的以下疾病的方法：骨关节炎、类风湿性关节、红斑狼疮、多发性硬化、关节硬化、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、眼部病症(例如，青光眼)或内脏器官的纤维化(例如，间质性纤维化)，其包含对患有(或有风险)上述一种或多种病症的患者施用治疗有效量的至少一种如本文所述的P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步提供辨别与P2X7受体结合的药物的方法，其包含：(a)在允许化合物和P2X7受体结合的条件下，P2X7受体与标记的如本文所述的杂芳基酰胺衍生物化合物接触，由此产生结合的标记化合物；(b)在缺乏试验药物时检测相应的结合、标记化合物的量的信号；(c)结合的、标记化合物与试验药物接触；(d)在试验药物存在时检测相应的结合、标记化合物的量的信号；以及(e)检测与步骤(b)中检测的信号比较，步骤(d)中检测的信号降低。
在另外的方面中，本发明提供确定样品中存在或缺乏P2X7受体的方法，其包含：(a)在允许P2X7受体活性化合物调节的条件下，样品与本文所述的化合物接触；以及(b)检测指示调节P2X7受体活性化合物水平的信号。
本发明还提供包装的药物制剂，其包含：(a)在容器中的如本文所述的药物组合物；以及(b)使用组合物治疗一种或多种诸如以下的对P2X7受体调节敏感的病症的说明书：疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化、关节硬化、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和/或内脏器官的纤维化(例如，间质性纤维化)。
在再另一方面中，本发明提供用于制备本文公开的化合物的方法，包括制备中间体的方法。
本文还提供用于治疗或预防患者中的肝硬化的方法，其包含对所述此患者使用治疗有效量的P2X7拮抗剂。
参考下文的详细说明，本发明的这些和其它方面将变得明白。
发明详述
如上文指出的，本发明提供杂芳基酰胺衍生物。这类化合物可在体内或体外用于调节多种背景中P2X7受体的活性。
术语
本文中的化合物通常使用标准命名法描述。对于具有不对称中心的化合物，应当理解(除非另外说明)将包含所有光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以Z-和E-形式存在，除非另外说明，化合物的所有异构体形式都被包括在本发明中。当化合物存在多种互变异构形式时，所述化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是意欲包含所有互变异构体形式。某些化合物在本文使用包括变量(例如，R1、A、X)的通式描述。除非另外说明，此通式中的各变量独立于任何其它变量定义，并且在通式中出现超过一次的任何变量在每次出现时均独立定义。
如本文使用的，短语“杂芳基酰胺衍生物”包含所有式A化合物，以及式I、II、III或IV化合物，包括本文提供的其它通式化合物(并包括任何对映体、外消旋体和立体异构体，并且包括各种晶形和多晶型物)以及这类化合物的可药用盐、溶剂合物(例如，水合物，包括盐的水合物)、酰胺和酯类。
本文所述的化合物的“可药用盐”是酸或碱盐，其适用于与人类或动物组织接触，而没有过度毒性或致癌性，并且优选没有刺激、过敏反应或其它问题或并发症。这类盐包括碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。用于形成盐的特定的药学上可接受的阴离子包括但不限于，醋酸盐，2-乙酰氧基苯甲酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，溴化物，依地酸钙，碳酸盐，氯化物，枸橼酸盐，二盐酸盐，二磷酸盐，酒石酸氢盐，依地酸盐，丙酸酯月桂硫酸酯(estolate，乙基琥珀酸盐)，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)，己基间苯二酚(hexylresorcinate)，海巴胺，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，羟萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，溴甲烷，硝酸甲酯，硫酸二甲酯，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，苯乙酸盐，磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，次醋酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，磺胺酸盐，硫酸盐，磺酸盐类包括苯磺酸盐(苯磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟乙基磺酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐)和甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，鞣酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐(teoclate)和三乙基碘。相似地，用于形成盐的药学上可接受的阳离子包括但不限于，铵、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因和金属类如铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。本领域的普通技术人员应可识别本文提供化合物的其它可药用盐。一般而言，可药用酸或碱盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过任何常规化学方法合成。简言之，这类盐可通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜酸或碱在水或在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应而制备；通常，优选使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈。
很明显，本发明提供的各化合物可以但不必需制成溶剂合物(例如，水合物)或非共价复合物。另外，各种晶形和多晶型物都在本发明的范围之内，本发明还提供所述通式化合物的前体药物。“前体药物”是一种下述化合物，其不能完全满足本文提供的化合物的结构要求，但是对患者施用后在体内改变，产生本文提供的通式化合物。例如，前体药物可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前体药物包括下述化合物，其中的羟基、胺或巯基基团与任何基团键合，当对哺乳动物受试者施用时，分别离解形成游离羟基、氨基或巯基基团。前体药物的实例包括但不限于，本文提供化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和肽衍生物。本文提供化合物的前体药物可通过修饰化合物存在的官能团制备，以便修饰在体内离解得到母体化合物。
如本文使用的，术语“烷基”是指直链或支链饱和脂肪族烃。烷基基团包括具有1-8个碳原子(C1-C8烷基)、1-6个碳原子(C1-C6烷基)和1-4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-Cn烷基”是指共价单键(C0)或具有1-n个碳原子的烷基基团；例如，“C0-C4烷基”是指共价单键或C1-C4烷基基团。在一些情况下，烷基基团的取代基是明确标明的。例如，“羟基烷基”是指被至少一个-OH取代的烷基基团；“氨基烷基”是指被至少一个-NH2取代的烷基基团。
“链烯基”是指直链或支链烯基团，其包含至少一个不饱和碳-碳双键。链烯基基团包括C2-C8链烯基、C2-C6链烯基和C2-C4链烯基团，其分别具有2-8、2-6或2-4个碳原子，如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”是指直链或支链炔基团，其具有1或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基基团包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基基团，其分别具有2-8、2-6或2-4个碳原子。
“亚烷基”是指如上文定义的二价烷基基团。C1-C2亚烷基亚甲基或亚乙基；C0-C4亚烷基是共价单键或具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基；C0-C2亚烷基是共价单键或亚甲基或亚乙基。
“任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基”是如上文所述的C1-C6亚烷基基团或者二价C2-C6烯或C2-C6炔。
“环烷基”是下述基团，其包含一个或多个不饱和和/或部分饱和环，其中所有环原子都是碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基，以及前述基团的部分饱和变体，如环己烯基。环烷基基团不包含芳香环或杂环。某些环烷基基团是C3-C7环烷基，其中所述环烷基基团包含具有3-7个环原子的单环，所有环原子都是碳。“(C3-C7环烷基)C0-C4烷基”是通过共价单键连接的C3-C7环烷基或者是C1-C4亚烷基基团。
“(C4-C7环烷基)C0-C4亚烷基”是二价(C3-C7环烷基)C0-C4烷基基团，其通过两个共价单键与两个特定的部分连接。一般而言，如果存在，一个这种共价单键位于环部分且另一个位于亚烷基部分；或者，如果不存在亚烷基部分，则两个共价单键均位于不同的环原子上。例如，对于基团RA，如果A是(C6环烷基)C2亚烷基且M是COOH，则如此形成的RA部分是：
如本文使用的，对于“烷氧基”表示如上文所述通过氧桥连接的烷基基团。烷氧基基团包括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基基团，其分别具有1-6或1-4个碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基是代表性的烷氧基基团。相似地，“烷硫基”基团是通过硫桥连接的烷基基团。
本文使用的术语“氧代”是指导致形成羰基基团(C＝O)的碳原子的氧取代基。氧代基团，其是非芳香碳原子的取代基，导致-CH2-转化为-C(＝O)-。氧代基团，其是芳香碳原子的取代基，导致-CH-转化为-C(＝O)-，且可使其失去芳香性。
术语“亚氨基”是指导致形成亚氨基(C＝NH)基团的碳原子的取代基。“肟基”基团是导致形成C＝N-OH基团的碳原子取代基。
术语“烷酰基”是指酰基基团(例如，-(C＝O)-烷基)，其中碳原子呈线性或分支的烷基排列，并且其连接通过酮基团的碳。烷酰基具有标示数量的碳原子，酮基团的碳原子包括在标明数量的碳原子中。例如C2烷酰基基团是具有式-(C＝O)CH3的乙酰基基团。烷酰基基团包括，例如，C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基和C2-C4烷酰基基团，其分别具有2-8、2-6或2-4个碳原子。“C1烷酰基”是指-(C＝O)H，其(与C2-C8烷酰基一起)包含在术语“C1-C8烷酰基”中。
“烷基醚”是指线性或分支醚取代基(即，被烷氧基基团取代的烷基基团)。烷基醚基团包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚和C2-C4烷基醚基团，其分别具有2-8、2-6或2-4个碳原子。C2烷基醚具有结构-CH2-O-CH3。
“烷基硫醚”是指被烷硫基基团取代的线性或分支烷基基团。烷基硫醚基团包括C2-C8烷基硫醚、C2-C6烷基硫醚和C2-C4烷基硫醚基团，其分别具有2-8、2-6或2-4个碳原子。C2烷基硫醚具有结构-CH2-S-CH3。
术语“烷氧基羰基”是指通过酮基(-(C＝O)-)桥连接的烷氧基基团(即，具有通式结构的-C(＝O)-O-烷基基团)。烷氧基羰基基团包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基基团，其在基团的烷基部分分别具有1-8、1-6或1-4个碳原子(即，酮桥的碳不包括在标明数量的碳原子中)。“C1烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基表示-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
如本文使用的，“烷酰氧基”是指通过氧桥连接的烷酰基基团(即，具有通式结构-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基基团包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷酰氧基基团，其在基团的烷基部分分别具有1-8、1-6或1-4个碳原子。例如，“C1烷酰氧基”是指-O-C(＝O)-CH3。
“烷基甲硅烷氧基”基团具有通式结构-O-Si-烷基。烷基甲硅烷氧基基团包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基甲硅烷氧基基团，其在基团的烷基部分分别具有1-8、1-6或1-4个碳原子。
相似地，如本文使用的，“烷酰基氨基”是指通过氮桥连接的烷酰基(即，具有通式结构-N(R)-C(＝O)-烷基的基团)，其中R是氢或C1-C6烷基。烷酰基氨基基团包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷酰基氨基基团，其在基团的烷基部分中在烷酰基基团之内分别具有1-8、1-6或1-4个碳原于。
“烷基磺酰基”是指通式-(SO2)-烷基的基团，其中所述硫原子是连接的点。烷基磺酰基基团包括C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺酰基基团，其分别具有1-6或1-4个碳原子。甲基磺酰基是一个代表性的烷基磺酰基基团。“C1-C4卤代烷基磺酰基”是具有1-4个碳原子的烷基磺酰基基团，并且被至少一个卤素取代(例如，三氟甲基磺酰基)。
“烷基磺酰基氨基”是指通式-N(R)-(SO2)-烷基的基团，其中R是氢或C1-C6烷基，并且氮原子是连接的点。烷基磺酰基氨基基团包括C1-C6烷基磺酰基氨基和C1-C4烷基磺酰基氨基基团，其分别具有1-6或1-4个碳原子。甲基磺酰基氨基是代表性的烷基磺酰基氨基基团。“C1-C6卤代烷基磺酰基氨基”是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基，并且被至少一个卤素取代(例如，三氟甲基磺酰基氨基)。
“氨基磺酰基”是指通式-(SO2)-NH2的基团，其中硫原子是连接的点。术语“单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基”是指满足通式-(SO2)-NR2的基团，其中硫原子是连接的点，并且其中一个R是C1-C6烷基且另一个R是氢或独立选择的C1-C6烷基。
“烷基氨基烷基”是指通过亚烷基基团连接的烷基氨基(即，具有通式结构-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基独立地选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基基团。烷基氨基烷基基团包括，例如，单-和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基及单-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。“单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基”是指通过共价单键或C1-C6亚烷基基团连接的单-或二-(C1-C8烷基)氨基基团。以下是代表性的烷基氨基烷基基团：
Figure G2007800496927D00151
很明显，如术语“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”定义不同于其它含烷基的基团中使用的“烷基”定义，包括在环烷基和(环烷基)烷基基团(例如，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基)中所使用的。
术语“氨基羰基”是指酰胺基团(即，-(C＝O)NH2)。“单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基”是指通式-(C＝O)-N(R)2基团，其中羰基是连接的点，一个R是C1-C6烷基且另一个R是氢或独立选择的C1-C6烷基。
“单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基C0-C4烷基”是氨基羰基基团，其中一个或两个氢原子被C1-C8烷基、C3-C8环烷基或4-～8-碳(环烷基)烷基基团取代，并且其通过共价单键连接(即，单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基)或C1-C4亚烷基基团(即，-(C0-C4烷基)-(C＝O)N(C1-C6烷基)2)。如果两个氢原子都被如此取代，则C1-C8烷基可以是相同或不同的。根据上文所讨论的烷基氨基基团，很明显，如此术语中所使用的“烷基”的定义不同于对于其它含烷基基团在包括环烷基和(环烷基)烷基基团中所使用的“烷基”的定义。
术语“氨基磺酰基”是指磺酰胺基基团(即，-(SO2)NH2)。“单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基”是指通式-(SO2)-N(R)2的基团，其中硫原子是连接的点，一个R是C1-C8烷基，且另一个R是氢或独立选择的C1-C8烷基。
术语“芳香的”是指包含至少一个芳香环的任何基团，不管连接的点。也可以(但不必需)存在另外的环，其可以是芳香或非芳香的。例如，当在“由M代表的基团是芳香的”上下文中使用时，M可以是在M的任何位置包含芳香环的任何基团，不管其与基团“-L-A”的连接点。当M是苯基时，其中由M代表的基团是芳香的，其非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基、苄基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚等。
“单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基C0-C4烷基”是氨基磺酰基基团，其中一个或两个氢原子都被C1-C6烷基取代，并且其通过共价单键(即，单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基)或C1-C4亚烷基基团(即，-(C1-C4烷基)-(SO2)N(C1-C6烷基)2)连接。如果两个氢原子都被取代，则C1-C6烷基基团可能是相同或不同的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1或多个独立选择的卤素取代的烷基(例如，具有1-6个碳原子的“C1-C6卤代烷基”基团)。卤代烷基基团的实例包括但不限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五-氯乙基；以及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤代烷基基团是三氟甲基和二氟甲基。术语“卤代烷氧基”是指如上文定义的通过氧桥连接的卤代烷基基团。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于表示取代基连接的点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
“碳环”或“碳环基团”包含至少一个由碳-碳键完全形成的环(本文是指碳环环)，并且不含有杂环。除非另外说明，碳环中的各环，可以独立地是饱和、部分饱和或芳香的，并且任选如所示的取代。碳环通常具有1-3个稠合环、链悬环(pendant)或螺环，并且任选进一步包含一或多个亚烷基桥；某些实施方案中的碳环具有一个环或两个稠合环。通常，各环含有3-8个环原子(即，C3-C8)；在某些实施方案中叙述了C5-C7环。包含稠合环、链悬环或螺环的碳环通常含有9-16个环原子。某些代表性的碳环是如上文所述的环烷基(例如，环己基、环庚基或金刚烷基)。其它碳环是芳基(即，含有至少一个芳香碳环环，有或没有一个或多个另外的芳香和/或环烷基环)。这类芳基碳环包括，例如，苯基、萘基(例如，1-萘基和2-萘基)、芴基、茚满基和1，2，3，4-四氢萘基。
本文所述的某些碳环是C6-C10芳基C0-C8烷基基团(即，其中包含至少一个芳香环的6-～10-元碳环基团通过共价单键或C1-C8亚烷基基团连接)。通过共价单键或C1-C2亚烷基基团连接的苯基是指定的苯基C0-C2烷基(例如，苄基、1-苯基-乙基和2-苯基-乙基)。
“杂环”或“杂环基团”具有1-3个稠合环、链悬环或螺环，其中至少一个是杂环(即，一个或多个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子，剩余环原子是碳)。另外的环如果存在，可以是杂环或碳环。通常，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些实施方案中，各杂环具有1或2个杂原子/环。各杂环通常含有3-8个环原子(具有4或5-7个环原子的环在某些实施方案中描述)和包含稠合环、链悬环或螺环的杂环通常含有9-14个环原子。某些杂环包含作为环原子的硫原子；在某些实施方案中，所述硫原子被氧化为SO或SO2。除非另外说明，杂环可以是杂环烷基基团(即，各环是饱和或部分饱和的)，如4-～7-元杂环烷基，其通常包含1、2、3或4个独立地选自C、O、N和S的环原子；或者杂芳基基团(即，基团中的至少一个环是芳香的)，如5-～10-元杂芳基(其可以是单环或二环)或6-元杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。N-连接的杂环基团通过组分氮原子连接。
“杂环C0-C4烷基”是通过共价单键或C1-C4亚烷基基团连接的杂环基团。“(4-～7-元杂环烷基)C1-C4烷基”是具有4-7个通过C1-C4亚烷基基团连接的环原子的杂环烷基环。
术语“被1或2个氧取代的杂芳基”是指是任何在环中具有1或2个酰胺官能团的杂环，其中酰胺的的互变异构形式或形式产生结构表象，其中所述环被本领域普通技术人员分类为芳香的。被1或2个氧取代的杂芳基的非限制性实例包括：
“(4-～7-元杂环烷基)C0-C4亚烷基”是通过两个共价单键与两个特定部分连接的二价(4-～7-元杂环烷基)C0-C4烷基基团。一般而言，如果存在，一个这种共价单键位于环部分，且另一个位于亚烷基部分；另外，如果亚烷基不存在，则两个这种共价单键都位于不同的环原子上。例如，关于基团RA，如果A是(哌啶基)C2亚烷基且M是COOH，则如此形成的一个RA部分是：
Figure G2007800496927D00182
如本文使用的，“取代基”是指与相关分子中的原子共价键合的分子部分。例如，环取代基可以是诸如以下的部分：卤素、烷基基团、卤代烷基基团或与原子(优选碳或氮原子)共价键合的其它基团，所述原子是环原子。芳香基团的取代基通常与环碳原子共价键合。术语“取代”是指用取代基替换分子结构中的氢原子，以便指定原子的价没超出，以及取代导致化学稳定的化合物(即，可被分离、定性和用于生物活性检测的化合物)。
“任选取代的”基团是未取代或在一个或多个可能的位置被除氢外的一个或多个合适的基团(其可以是相同或不同的)取代，通常在1、2、3、4或5个位置。任选取代还由短语“被0-X个取代基取代”表示，其中X是可能取代基的最大数量。某些任选取代的基团被0-2、0-3或0-4个独立选择的取代基取代(即，是未取代的或被至多所述最大数量的取代基取代)。其它任选取代的基团被至少一个取代基取代(例如，被1-2、1-3或1-4个独立选择的取代基取代)。
术语“P2X7受体”是指任何P2X7受体，优选哺乳动物受体，如美国专利6,133,434中公开的人或大鼠P2X7受体以及在其它物种中发现的其同系物。
“P2X7受体调节剂”，在本文还指“调节剂”，是调节P2X7受体激活和/或P2X7受体-介导的活性(例如，信号传导)的化合物。本文明确提供的P2X7受体调节剂是式I化合物及其可药用盐、水合物和酯类。调节剂可以是P2X7受体激动剂或拮抗剂。
调节剂如果可检测其抑制P2X7受体-介导的信号传导则认为是“拮抗剂”(例如，使用实施例4中提供的代表性测定法)；一般而言，这种拮抗剂抑制P2X7受体激活，在实施例4提供的测定法中，其IC50值低于20微摩尔，优选低于10微摩尔，更优选低于5微摩尔，更优选低于1微摩尔，再更优选低于500纳摩尔，并且最优选低于100纳摩尔。P2X7受体拮抗剂包括中性拮抗剂(neutral antagonists)和反相激动剂。
P2X7受体的“反相激动剂”是一种在缺乏添加的配体时降低P2X7受体活性至其基础活性以下的化合物。P2X7受体的反相激动剂还可以抑制P2X7受体处配体的活性和/或配体与P2X7受体的结合。P2X7受体的基础活性，以及由于P2X7受体拮抗剂存在P2X7受体活性的降低，可由钙动员测定法确定(例如，实施例4的测定法)。
P2X7受体的“中性拮抗剂”是一种抑制P2X7受体处配体活性但不明显改变受体基础活性的化合物(即，实施例4中所述的钙动员测定法中在缺乏配体时进行，P2X7受体活性降低不超过10％，优选不超过5％，更优选不超过2％；最优选地，未检测出活性的降低)。P2X7受体的中性拮抗剂可抑制配体与P2X7受体的结合。
如本文使用的，“P2X7受体激动剂”是一种提高P2X7受体活性至受体的基础活性水平之上的化合物(即，增强P2X7受体激活和/或P2X7受体-介导的活性，如信号传导)。P2X7受体激动剂活性可使用实施例4中提供的代表性测定法检测。P2X7受体激动剂包括ATP和2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸(BzATP)。
“治疗有效量”(或剂量)是一旦对患者施用则产生可识别的患者益处(例如，提供可检测的缓解至少一种待治疗的病症)的量。这种缓解可使用任何适当的标准检测，所述标准包括减轻一种或多种诸如疼痛的症状。治疗有效量或剂量通常使得体液(如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴、细胞间质液、眼泪或尿液)中化合物的浓度足以改变P2X7受体-介导的信号传导(使用实施例4中提供的测定法)。很明显，可识别的患者益处可在给与单剂量后出现，或者可在根据预定疗法重复施用治疗有效剂量后变得明显，这取决于施用化合物的适应症。
如本文使用的，对于“统计学意义”表示在如使用统计学意义的标准旁测定法如student′s T检验所测定的p＜0.1显著性水平不同于对照的结果。
“患者”是用本文提供的化合物治疗的任何个体。患者包括人类，以及其他动物如伴侣动物(例如，狗和猫)及家畜。患者可经历一种或多种对P2X7受体调节敏感的病症的症状，或者可以无这些症状(即，治疗在被认为存在这些症状发展风险的患者中可以是预防性的)。
杂芳基酰胺衍生物
如上文指出的，本发明提供式A和式I的杂芳基酰胺衍生物。在某些方面中，这类化合物是可用于各种背景的调节剂，所述背景包括在对P2X7受体调节敏感的病症如疼痛的治疗中。这类调节剂还用作用于检测和定位P2X7受体的探针，并用作P2X7受体-介导的信号传导测定法中的标准。
在式A、I或II中，所述杂芳基核：
Figure G2007800496927D00201
包含至少一个所示的氮原子，并且任选在一个或多个T、U、V、Z1、Z2和/或Z3处包含另外的氮原子。在某些实施方案中，此核的5-元环部分：
Figure G2007800496927D00211
是
Figure G2007800496927D00212
Figure G2007800496927D00213
在某些方面中，是
如果存在，各R3通常如上文所述；在某些化合物中，各R3独立地是氢或C1-C4烷基。
变量RA是如上文所述的环取代基。在某些化合物(式II)中，RA位于Z2位置(即，Z2是CRA)。在其它化合物(式I)中，确切地T、U和V之一是CRA(即，T、U和V中的一个并且仅有一个是被RA取代的碳原子)。在某些实施方案中，RA是含有上文所述变量的式-L-A-M基团(即，单个M取代基位于-L-A的“A”部分)。
代表性的RA基团包括，例如羟基、卤素、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烷基硫醚、(C3-C12环烷基)C0-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、苯基-E-C0-C4烷基、(5-或6-元杂环)-E-C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、(C1-C8烷基磺酰基氨基)C0-C4烷基、(C1-C8烷酰氧基)C0-C4烷基、(C1-C8烷基磺酰氧基)C0-C4烷基、(单-或二-C1-C8烷基氨基)C0-C4烷基和(单-或二-C1-C8烷基氨基羰基)C0-C4烷基，其中E是O、S、SO2或NH；各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：(i)氧代、氨基、氰基、羟基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基和COOH；以及(ii)C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-C1-C6烷基氨基羰基、单-或二-C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基甲硅烷氧基、(C3-C12环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基和(4-～7-元杂环)C0-C4烷基；各基团(ii)被0-4个独立的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和5-或6-元杂环。通常，如上文指出的，在式I化合物中，如果Y是任选取代的苯基则RA不是C1-C4烷氧基羰基。
在某些实施方案中，RA是C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷基硫醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、(4-～7-元杂环烷基)C1-C4烷基、(5-元杂芳基)C0-C4烷基或苯基；上述各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代基：氨基，羟基，卤素，氰基，氧代，氨基羰基，COOH，氨基磺酰基，C1-C6烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
在某些实施方案中，RA不是C1-C6烷氧基。在另外的实施方式中，RA的“M”部分是N-连接的杂环烷基。某些这类RA基团满足下式：
Figure G2007800496927D00221
其中：L不存在或者是任选被氧取代的C1-C6亚烷基；
Figure G2007800496927D00222
表示4-～7-元杂环烷基；并且R7表示0-4个独立地选自以下的取代基：(i)卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基和COOH；(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基和4-～7-元杂环；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基；(iii)两个R7与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S；以及(iv)两个R7与其连接的原子一起结合形成螺4-～7-元杂环烷基环，其被0-2个独立地选自氧和C1-C4烷基的取代基取代。
某些这种RA部分进一步满足下式：
Figure G2007800496927D00231
其中：L是任选被氧取代的C1-C2亚烷基；G是CH或N；s和t独立地是0、1、2、3或4，以便s和t之和为2-5；并且R8是(i)氢、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；或者(ii)C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基或4-～7-元杂环；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基。
其它这种RA部分进一步满足下式之一：
Figure G2007800496927D00232
其中：R9是(i)C1-C6烷基，其任选被COOH取代；(ii)5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1或2个氧取代；并且R10表示0、1或2个选自以下的取代基：(i)氨基、COOH或氨基羰基；(ii)任选被COOH或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；(iii)C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；各基团被0-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧和COOH；以及(iv)C1-C6卤代烷基磺酰基氨基。
其它实施方案中，RA是C1-C6烷基、C2-C6烷基醚或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，各基团被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基和4-～7-元杂环。代表性的这类RA基团包括，例如，(i)被COOH取代的C1-C6烷基；以及(ii)被0-2个独立地选自以下的取代基取代的单-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基：羟基、氧代、COOH和C1-C4烷基磺酰基氨基。
在再另外的实施方案中，RA是如上文所述的式L-A的基团，其中如果Y是苯基或6-元杂芳基则L存在；A不存在；并且M是苯基或5-或6-元杂芳基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：氧代、氨基、卤素、羟基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基，其任选被COOH或C1-C6烷氧基取代、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、亚氨基、肟基、C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、苯基、环烷基和4-～7-元杂环。在某些这类化合物中，M是苯基或5-或6-元杂芳基，如吡啶基或嘧啶基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：氧代、氨基、卤素、羟基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基和4-～7-元杂环。某些这类5-或6-元杂芳基部分包括例如，选自以下的基团：
各基团被0-2个独立地选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基和4-～7-元杂环。
如上文指出的，式A或式I中的各变量Z1、Z2和Z3通常是N、CH或取代的碳。在某些实施方案中，Z1、Z2和Z3各自是CR2；Z1是N且Z2和Z3各自是CR2；Z2是N且Z1和Z3各自是CR2；Z3是N且Z1和Z2各自是CR2；或者Z1和Z3是N且Z2是CR2。在某些这类化合物中，各R2是氢或C1-C6烷基。
式I的某些代表性的杂芳基核：
包括，例如：
Figure G2007800496927D00252
如上文指出的，变量“W”通常是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-。很明显这些基团的定位意欲是固定的；例如，在其中W是-C(＝O)NR4-的化合物中，W的羰基直接与二环核的6-元环连接，并且W的氮直接与X连接。R4通常如上文所述；在某些实施方案中，R4是氢或甲基。
变量“X”通常如上文所述；在某些实施方案中，X是C1-C4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、苯基和一起结合形成3-～7-元环烷基或杂环烷基环的取代基。
式I和II中，变量“Y”通常是任选取代的环状部分。在某些化合物中，Y是环烷基或杂环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基或金刚烷基，各基团如上文所述任选取代；在某些这类化合物中，各Y部分被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基。
本文提供的某些杂芳基酰胺衍生物中，-W-X-Y是：
Figure G2007800496927D00261
其中：n是0、1或2；R1表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或者由R1表示的两个取代基一起结合形成(a)任选被1或2个C1-C4烷基部分取代的C1-C3亚烷基桥或者(b)与其连接的原子或通过其连接的原子，形成稠合或螺3-～7-元碳环或杂环；并且各R5独立地是氢、C1-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C2烷基；或者两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基或4-～7-元杂环烷基。某些这类化合物进一步满足下式：
其它化合物中，Y是芳香部分，如：苯基或5-或6-元杂芳基，各基团任选稠合至5-～7-元碳环或杂环；或者(ii)
Figure G2007800496927D00272
各Y被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基。在某些化合物中，-W-X-Y是：
Figure G2007800496927D00281
其中：
Figure G2007800496927D00282
是5-～7-元碳环或杂环；是5-或6-元杂芳基；R1表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或者由R1表示的两个取代基与通过其连接的原子一起结合形成稠合3-～7-元碳环或杂环；R1a表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；各R5独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；或者两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基；Q是CH2、CO、O、NH、S、SO或SO2；并且m是0或1。某些这类化合物进一步满足下式：
某些式I杂芳基酰胺衍生物进一步满足下式：
Figure G2007800496927D00292
其中o是0-4的整数；p是0或1；各R5和Y具有上文所述的任何定义；并且R11和R12是(i)独立地选自：(a)氢，以及(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者(ii)R11和R12一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。某些这类化合物中，各R5独立地是氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C2烷基；或者两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基或4-～7-元杂环烷基；并且Y是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基、金刚烷基、苯基或5-或6-元杂芳基；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；以及
本文提供的代表性杂芳基酰胺衍生物包括但不限于，实施例1-3具体描述的那些化合物。很明显，本文所述的具体化合物仅仅是代表性的，并且不意欲限制本发明的范围。另外，如上文指出的，本发明的所有化合物可以游离酸或碱存在，或者以可药用盐存在。另外，这类化合物的其它形式，如水合物和前体药物，由本发明明确考虑。
本发明的某些方面中，本发明提供的杂芳基酰胺衍生物可检测到改变(调节)P2X7受体活性，根据使用测定法如本文实施例4中所述的测定法所确定的。可用于本目的的其它测定法包括测定IL-1β释放的测定法，测定膜不透过性(membrane-impermeant)荧光染料如YO-PRO1的吸收的测定法；测定荧光黄吸收的测定法；测定溴化乙锭吸收的测定法；以及使用钙成像以检测P2X7活性的测定法；所有这些测定法在本领域内是周知的。本文提供的某些调节剂在微摩尔浓度、在纳摩尔浓度或在纳摩尔以下浓度可检测到调节P2X7受体活性。
如上文指出的，是P2X7受体拮抗剂的化合物在某些实施方案中是优选的。这类化合物的IC50值可使用如实施例4提供的标准体外P2X7受体-介导的钙动员测定法确定。简言之，表达P2X7受体的细胞与相关化合物和细胞内钙浓度的指示剂(例如，可渗透钙敏感性染料如Fluo-3、Fluo-4或Fura-2(Invitrogen，Carlsbad，CA)的膜，各染料当与Ca++结合时产生荧光信号)接触。这种接触优选在缓冲或培养介质中通过1次或多次细胞孵育进行，此介质在溶液中包含化合物和指示剂中的一种或两种。接触维持一定量的时间，此时间足以使染料进入细胞(例如，1-2小时)。将细胞洗涤或过滤，以除去过量染料，然后与P2X7受体激动剂(例如，ATP或2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸在例如，等于EC50浓度的浓度下)接触，并测定荧光响应。当激动剂接触的细胞与P2X7受体拮抗剂化合物接触时，荧光响应通常减少至少20％，优选至少50％和更优选至少80％，与在缺乏试验化合物下与激动剂接触的细胞比较。在某些实施方案中，本文提供的P2X7受体拮抗剂在P2X7受体激动作用体外测定法中在与IC50相等的化合物浓度下未呈现可检测的激动剂活性。某些这类拮抗剂在P2X7受体激动作用的体外测定法中在较IC50高100倍的化合物浓度下未呈现可检测的激动剂活性。
或者另外，调节活性的P2X7受体可使用如实施例5中提供的体内疼痛缓解测定法评估。本文提供的调节剂优选在这种功能测定法中对P2X7受体活性具有统计学意义的特别影响。
在某些实施方案中，优选的调节剂是非镇静的。换言之，两倍于足以提供止痛作用的最小剂量的调节剂剂量在镇静作用测定动物模型中仅引起暂时性(即，持续不超过疼痛缓解持续时间的1/2)或优选无统计学意义的镇静作用(使用由Fitzgerald et al.(1988)Toxicology 49(2-3)：433-9描述的方法)。优选地，足以提供止痛作用的最小剂量的5倍剂量不产生统计学意义的镇静作用。更优选地，本文提供的调节剂在静脉给予低于25mg/kg(优选低于10mg/kg)的剂量或口服低于140mg/kg(优选低于50mg/kg，更优选低于30mg/kg)的剂量时不产生镇静作用。
如果期望，本文提供的化合物可用于评价某些药理性质，包括但不限于，口服生物利用度(优选的化合物在口服剂量低于140mg/kg，优选低于50mg/kg，更优选低于30mg/kg，甚至更优选低于10mg/kg，仍更优选低于1mg/kg且最优选低于0.1mg/kg时，在一定程度是口服生物等效的，允许达到化合物的治疗有效浓度)，毒性(优选的化合物当对受试者施用治疗有效量时是无毒的)，副作用(优选的化合物当对受试者施用治疗有效量时产生与安慰剂相似的副作用)，血清蛋白结合和体外体内半衰期(优选的化合物呈现允许Q.I.D.给药的半衰期，优选T.I.D.给药，更优选B.I.D.给药，并且最优选一天一次给药)。另外，对于用于治疗疼痛或神经变性疾病的调节剂，通过调节CNS P2X7受体活性以便如上文所述的每日口服总剂量提供这种调节至治疗有效的范围，人们希望血脑屏障的差异渗透，虽然用于治疗周围神经调节的疼痛或某些炎性疾病(例如类风湿性关节炎)的调节剂的低脑部水平(即，此剂量不提供足以明显调节P2X7受体活性的化合物的脑部(例如，CSF)水平)可能是优选的。本领域周知的常规测定法可用于评估这些性质，并辨别特殊用途的高级化合物。例如，用于预测生物利用度的测定法包括输送穿过人肠单层细胞，包括Caco-2单层细胞。化合物在人类中血脑屏障的渗透性可由在给予(例如，静脉内)化合物的实验室动物中的化合物脑部水平预测。血清蛋白结合可由白蛋白结合测定法预测。化合物半衰期与化合物的给药频率呈反比例。化合物的体外半衰期可由如例如，美国专利申请公开号2005/0070547的实施例7中所述的微粒体半衰期测定法预测。
如上文指出的，本文提供的优选化合物是无毒的。一般而言，术语“无毒的”应在相对意义上理解，并且意欲指的是任何已被美国食品药品管理局(“FDA”)批准对哺乳动物(优选人类)施用的物质，或者与以确定的标准一致，是容易被FDA批准用于对哺乳动物(优选人类)施用的物质。另外，非常优选的无毒化合物通常满足一个或多个下列标准：(1)基本上不抑制细胞ATP的产生；(2)不显著延长心脏QT间期；(3)不引起实质性肝脏增大，或者(4)不引起肝酶的实质性释放。
如本文使用的，基本上不抑制细胞ATP产生的化合物是满足美国专利申请公开号2005/0070547的实施例8中阐述的标准的化合物。换言之，如其所述用100μM这类化合物处理的细胞呈现的ATP水平至少是未处理细胞中检测的ATP水平的50％。在更优选的实施方案中，这类细胞呈现的ATP水平是至少未处理细胞中检测的ATP水平的80％。
不显著延长心脏QT间期的化合物是在豚鼠、小型猪或犬中一旦施用不引起心脏QT间期统计学意义的延长(如由心电图描记法所确定的)的化合物，施用剂量得到与化合物的EC50或IC50相等的血清浓度。在某些优选的实施方案中，胃肠外或经口施用0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不引起心脏QT间期统计学意义的延长。
如果实验室啮齿类(例如，小鼠或大鼠)使用得到与化合物的EC50或IC50相等的血清浓度的剂量每日治疗连用5-10天，导致肝脏/体重比率增加，其与匹配的对照相比不超过100％，则化合物不引起实质性肝增大。在更优选的实施方案中，与匹配的对照相比，此剂量不引起肝增大超过75％或50％。如果使用非-啮齿类动物(例如，犬)，则与匹配的未处理对照相比此剂量不应导致肝/体重比率增加超过50％，优选不超过25％，且更优选不超过10％。这种测定法中优选的剂量包括胃肠外或经口施用0.01、0.05.0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
相似地，如果给予两倍于得到与化合物对P2X7受体的EC50或IC50相等的血清浓度的最小剂量的化合物，与匹配的模拟处理对照相比，在实验室动物(例如，啮齿类)中不增加ALT、LDH或AST的血清水平100％以上，则化合物不促进肝酶的实质性释放。在更优选的实施方案中，与匹配的对照相比，此剂量不增加这种血清水平超过75％或50％。或者，如果在体外肝细胞测定法中，与化合物的EC50或IC50相等的浓度(与肝细胞在体外接触或孵育的培养介质或此类溶液中)未检出任何这类肝酶以超过匹配-处理对照细胞介质中可见的基线水平释放进入培养介质，则化合物不促进肝酶的实质性释放。在更优选的实施方案中，当这类化合物浓度是化合物EC50或IC50的5倍且优选10倍时，未检出任何这类肝酶以超过基线水平释放进入培养介质中。
在其它实施方案中，某些优选的化合物在与化合物对P2X7受体的EC50或IC50相等的浓度下不抑制或诱发微粒体细胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些优选的化合物在与化合物的EC50或IC50相等的浓度下是不致畸变的(例如，如使用小鼠红细胞前体细胞微核测定法、艾默氏微核测定法、螺旋微核测定法等所测定的)。在其它实施方案中，在此浓度下，某些优选的化合物不诱发姐妹染色单体互换(例如，在中国仓鼠卵巢细胞中)。
如下文所更详细讨论的，对于检测目的，本文提供的调节剂可以是同位素标记或放射性标记的。例如，化合物可含有1个或多个原子，其被具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的相同元素的原子取代。可存在于本文提供化合物中的同位素的实例包括以下原子的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，由于较高的代谢稳定性，被重同位素如氘(即，2H)取代可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需要量，并且因此在某些情况下可能是优选的。
杂芳基酰胺衍生物的制备
杂芳基酰胺衍生物通常可使用标准合成方法制备。起始物质从供应商如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)处可市售得到，或者可由市售得到的前体使用已确定的方案合成。通过实例，可使用与下面任意方案中所显示的相似的合成途径，以及合成有机化学领域内周知的合成方法。一些情况下，制备期间可能需要保护基团。这类保护基团可通过本领域普通技术人员周知的方法除去，所述方法如Greene and Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(2nd Edition，John Wiley&Sons，1991)中描述的方法。在一些情况下，可使用本领域普通技术人员周知的方法进行进一步地有机转化，所述方法如Richard C.Larock，“ComprehensiveOrganic Transformation，”(VCH Publisher，Inc.1989)中描述的方法。以下方案中的各变量是指与本文提供的化合物描述一致的任何基团。
以下方案和本文其它地方使用的某些缩写包括：
ACN        乙腈
BOP        苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐
Bu         丁基
δ         化学位移
DCM        二氯甲烷
DIAD       偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA       二异丙基乙胺
DMC        2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氢-3H-咪唑鎓氯
DMF        二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
DPPF       1，1′-双(二苯基膦酰)二茂铁
Et         乙基
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
h          小时
1H NMR     质子核磁共振
Hz         赫兹
i-Pr       异丙基
MeOH       甲醇
min        分钟
(M+1)      质量+1
Pd2(dba)3  三[二亚苄基丙酮]二钯
PPh3       三苯基膦
PTLC    制备型薄层色谱法
PyBOP   苯并***-1-基氧基三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐
RT      室温
TBS     叔丁基-二甲基-硅烷氧基
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
方案1
Figure G2007800496927D00351
方案1中，使用任何适当的方法将含氮杂环卤化物1转化为氨基杂环2，所述方法如RT或高度下使用氨-EtOH。氨基杂环2与α卤代羰基化合物反应得到取代的咪唑并杂环4。此α卤代醛5与氨基杂环2反应得到未取代的咪唑并杂环6，其随后通过咪唑官能团的亲电子取代反应转化为取代的咪唑并杂环7(例如，通过溴化作用得到溴化物)，咪唑并杂环6可被转化为需要的咪唑并杂环7。
方案2
Figure G2007800496927D00361
方案2中，使用偶合剂，如但不限于，BOP或DMC，在有机溶剂如DCM或DMF中，在有机碱如Hunig’s碱存在下，2-氨基-6-吡啶甲酸8与胺9反应。得到的酰胺10与α卤代羰基11反应得到咪唑并[1，2-a]吡啶12。另外，10可与α卤代醛13反应得到咪唑并[1，2-a]吡啶14。
方案3
Figure G2007800496927D00362
在方案3中，2，6-二氨基吡啶15与α卤代羰基16反应得到咪唑并[1，2-a]吡啶17。使用偶合试剂如氯-1，3二甲基-4，5-二氢-3H咪唑鎓氯，在碱如TEA存在下在溶剂如CAN中，得到的氨基基团可与羧酸18反应，或者通过胺17与酰基氯18在升高温度下在溶剂如二氯乙烷中反应得到化合物19。或者，使用偶合剂如但不限于BOP或DMC，在有机溶剂如DCM或DMF中，在有机碱如Hunig’s碱存在下，2，6-二氨基吡啶15与酸20反应。得到酰胺21与α卤代羰基22反应得到咪唑并[1，2-a]吡啶23。
方案4
Figure G2007800496927D00371
在方案4中，使用任何适当的方法，如例如，在RT或高温下肼-EtOH中反应，将含氮杂环卤化物24转化为肼基杂环25。通过与酸26在有或没有溶剂中在RT或高温下反应，将中间体25转化为***并杂环27。如方案5-7中所示的具体肼基杂环25当在与酸16反应期间在高温下加热时可进行Dimroth重排。
方案5
Figure G2007800496927D00372
方案6
方案7
Figure G2007800496927D00382
方案8
Figure G2007800496927D00383
在方案8中，氨基杂环和3，3-二甲氧基-丙酸酯或β-酮酸酯的混合物在回流的溶剂如乙醇中一起加热，纯化后得到嘧啶酮中间体。此嘧啶酮在POCl3存在下加热得到嘧啶基氯。此产物随后与氨，然后与酰基氯反应得到式I化合物，其中W是-NR4(C＝O)-。或者，嘧啶基氯可在钯催化剂如Pd2(dba)3和DPPF存在下与二氰化锌(zincdicyanide)反应得到羧酸，其在标准条件下与胺反应得到式A或式I化合物，其中W是-(C＝O)-NR4-。
方案9
Figure G2007800496927D00391
在方案9中，β-酮丙酮酸酯或4-二甲氨基-2-氧-3-丁烯酸酯在溶剂如乙醇中在加热下与氨基杂环反应，得到嘧啶基酯，其通过皂化反应在碱水溶液如NaOH中转化为酸。此羧酸在标准条件下与胺反应得到式A或式I产物，其中W是-(C＝O)-NR4-。
方案10
Figure G2007800496927D00392
在方案10中，硫酰亚胺或亚硝基吡啶与氯肟基乙酸乙酯反应得到N-氧化物。与三氯化磷的脱氧合作用得到***。用氰化物取代卤化物，随后经酸性水解得到酸中间体。酰胺化作用导致形成式A、I和/或II化合物。或者，库尔修斯重排后酰胺化得到式A、I和/或II化合物。
方案11
Figure G2007800496927D00401
在方案11中，将起始的酯还原，然后保护得到硅醚。脱保护，接着被甲酸乙酯捕集，得到醛，其被氧化为酸。酰胺化作用导致形成式A或式I化合物，其中W是-C(＝O)-NR4-。或者，库尔修斯重排后酰胺化得到式I化合物，其中W是-NR4-C(＝O)-。
方案12
Figure G2007800496927D00411
方案12中，5-取代的2-氯-6-吡啶-甲酸与1-金刚烷基甲胺与偶合试剂如2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氢-3H-咪唑鎓氯在碱如TEA存在下在惰性溶剂如DCM中偶合，得到甲酰胺中间体，其通过与叠氮化钠在溶剂如DMF中在升高的温度下反应转化为叠氮甲酰胺。还原叠氮化合物得到氨基中间体，然后其与α卤代羰基试剂环化，得到6-取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺。
方案13
Figure G2007800496927D00412
在方案13中，通过与还原剂如硼氢化锂在溶剂如THF中的反应，酯转化为醇。适当的操作后，得到的醇进一步与亚硫酰氯或甲磺酰氯无溶剂或在溶剂如DCM中在碱如TEA存在或不存在下反应。得到的氯化物或甲磺酰与伯或仲胺在碱如碳酸钠在溶剂如DMF中在RT或高温下反应，得到希望的仲或叔胺。
方案14
Figure G2007800496927D00421
在方案14中，通过水解将酯转化为酸，例如，与氢氧化钠在水和MeOH中在RT或高温下反应，并通过与酸如盐酸酸化。与偶合剂如BOP或DMC在惰性溶剂如DCM或DMF中在有机碱如Hunig’s碱和TEA存在下，此酸与伯或仲胺偶合。
方案15
Figure G2007800496927D00422
在方案15中，肼通过氯化物起始物质与肼在溶剂如乙醇中在RT或高温下反应，或者通过胺起始物质与亚硝酸钠在酸如盐酸存在下在RT以下或约RT时反应，然后与氯化锡(II)反应而制备。此肼通过标准方法与酰基氯或酸反应转化为酰肼。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可包含1个或多个不对称碳原子，以便此化合物可以不同的立体异构形式存在。这些形式可能是例如，外消旋体或光学活性形式。如上文指出的，所有立体异构体均包含在本发明中。尽管如此，还是期望得到单一对映体(即，光学活性形式)。制备单一对映体的标准方法包括不对称合成和外消旋体的拆分。外消旋体的拆分通过以下方法完成，例如，通过常规方法如在拆分试剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱仪。
通过使用包含至少一个放射性同位素原子的前体进行其合成，化合物可被放射性标记。各放射性同位素优选是碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)或碘(例如，125I)。氚标记的化合物还可通过以下方法催化制备：在氚标记的乙酸中的铂-催化交换，在氚标记的三氟乙酸中的酸-催化交换，或者使用此化合物作为底物与氚气异相催化交换。另外，某些前体可与氚气进行氚-卤素交换，进行不饱和键的氚气还原，或者如果合适的话，使用硼氚化钠还原。放射性标记的化合物制备可由擅长放射性探针化合物委托合成的放射性同位素供应商方便地完成。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种本文提供的化合物和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物可包含一种或多种以下物质，例如，水、缓冲液(例如，碳酸氢钠、中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、糖类(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖、淀粉、甘露醇或葡聚糖)、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。另外，其它活性成分可(但不必需)包括在本文提供的药物组合物中。
药物组合物可制成任何合适的给药方法，例如，局部、经口、经鼻、直肠或胃肠外给药。如本文使用的，术语胃肠外包括皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊柱、颅内、鞘内和腹膜内注射，以及任何相似的注射或输注技术。在某些实施方案中，优选适于经口使用的组合物。这类组合物包括，例如，片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。在再其它实施方案中，药物组合物可制成为冻干。局部施用的制剂在某些情况(例如，皮肤病症如灼伤或瘙痒的治疗中)下是优选的。对于尿失禁和膀胱过度活动症的治疗，直接膀胱内给药(囊内给药法)的制剂可能是优选的。
期望口服使用的组合物可进一步包含一种或多种如下成分：甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以便提供诱人且美味的制剂。片剂含有与生理学上可接受的适于片剂制造的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂包括例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)，制粒和崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)，粘合剂(例如，淀粉、明胶或***胶)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可使用标准技术制成，所述技术包括干法制粒、直接压片和湿法制粒。片剂可不包衣或者其可通过已知的技术包衣。
口服使用制剂还可以硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或白陶土)混合，或者以软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油性介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬液含有与适当的诸如以下的赋形剂混合的活性物质：悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶)；以及分散剂或湿润剂(例如，天然存在的磷脂如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与由脂肪酸和已糖醇得到的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂如对羟苯酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和/或一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油如液体石蜡中制备。油性混悬液可含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂如上文阐述的那些甜味剂，和/或调味剂，以提供可口的口服制剂。这类混悬液可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸防腐。
通过添加水适于制备水性混悬液的分散粉末和颗粒提供与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上文已提到的那些进行例证。还可存在其它的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物还可制成水包油乳剂。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)，矿物油(例如，液体石蜡)或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的橡胶(例如，***胶或西黄蓍胶)，天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇得到的酯类或偏酯)，酐(例如，去水山梨糖醇单油酸酯)以及由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可包含一种或多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆剂和酏剂可用诸如以下的甜味剂制成：丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂还可包含一种或多种湿润剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
局部施用的制剂通常包含与活性剂组合的局部赋形剂，添加或不添加任选的组分。适当的局部赋形剂和添加的组分在本领域是周知的，并且很明显，赋形剂的选择将取决于特殊的物理形式和递送方式。局部赋形剂包括水；有机溶剂如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁烯、异戊二烯或丙二醇)；脂肪族醇类(例如，羊毛脂)；水和有机溶剂的混合物及有机溶剂如醇和甘油的混合物；基于脂质的物质如脂肪酸、甘油酯(包括油类如矿物油，和天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘酯类和蜡类；基于蛋白质的物质如胶原和明胶；基于硅酮的物质(非挥发性和挥发性的)；以及基于烃的物质如微海绵和聚合物基质。组合物可进一步包括一种或多种适合改善所用制剂的稳定性或有效性的组分，如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤穿透促进剂、增湿剂和持续释放的物质。这类组分的实例描述于Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21sted.，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(2005)中。制剂可包含微粒体，如羟甲基纤维素或明胶-微粒体、脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒或纳米胶囊。
局部制剂可以多种物理形式的任何一种制备，物理形式包括例如，固体、糊剂、乳膏、泡沫、洗剂、凝胶、粉末、水性液体和乳剂。这些药学上可接受形式的物理形态和粘度可通过制剂中存在的乳化剂和粘度调节剂的存在和量来控制。固体通常是坚实的且不具有倾泻性，并且通常制成棒状或条状，或者微粒形式；固体可能是不透明或透明的，并且可任选含有溶剂、乳化剂、增湿剂、润滑剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和其它增加或提高最终产品效能的活性成分。乳膏和洗剂经常彼此相似，主要的区别在于其粘度；洗剂和乳膏二者都可以是不透明的、半透明的或澄明的，且通常含有乳化剂、溶剂和粘度调节剂，以及增湿剂、润滑剂、芳香基、染料/着色剂、防腐剂和其它增加或提高最终产品效能的活性成分。凝胶可制备为具有一定范围粘度，从浓稠或高粘度至稀薄或低粘度。这些制剂，如洗剂和乳膏一样，还可含有溶剂、乳化剂、增湿剂、润滑剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和其它增加或提高最终产品效能的活性成分。液体较乳膏、洗剂或凝胶稀薄，并且通常不含有乳化剂。液体局部产品通产含有溶剂、乳化剂、增湿剂、润滑剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和其它增加或提高最终产品效能的活性成分。
用于局部制剂中的适当乳化剂包括但不限于，离子型乳化剂、鲸蜡基硬脂酰醇、非-离子型乳化剂如聚氧乙烯油烯基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇醚醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。适当的粘度调节剂包括但不限于，保护性胶体或非离子橡胶如羟乙基纤维素、黄单胞菌胶、硅酸镁铝、硅酸酐、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和鲸蜡。凝胶组合物可通过添加诸如以下的胶凝剂形成如：壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆或胺化的甘草酸(ammoniatedglycyrrhizinate)。适当的表面活性剂包括但不限于，非离子、两性、离子和阴离子表面活性剂。例如，局部制剂中可使用一种或多种以下物质，二甲基硅油共聚物、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA、油基甜菜碱(oleyl betaine)、椰油酰胺丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵(dimonium chloride)和月桂醇聚醚硫酸铵(ammonium laureth sulfate)。适当的防腐剂包括但不限于，抗微生物剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和没食子酸丙酯。适当增湿剂包括但不限于，乳酸和其它羟基酸及其盐、丙三醇、丙二醇和丁二醇。适当的润滑剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、蜡膏、异硬脂醇新戊酸酯(isostearyl neopentanoate)和矿物油。适当的芳香剂和着色剂包括但不限于，FD&C红色40号和FD&C黄色5号。局部制剂可包括的其它适当的添加成分包括但不限于，研磨剂、吸收剂、消结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅(witch hazel)、醇和草本提取物如黄春菊提取物)、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜成型剂、调节剂、抛射剂、遮光剂、pH调节剂和保护剂。
凝胶制剂的适当局部赋形剂的实例是：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)和聚山梨醇酯80(19％)。泡沫制剂的适当局部赋形剂的实例是：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃抛射剂(4.30％)。所有百分比均为重量比。
局部组合物的典型递送方式包括：使用手指应用；使用物理给药器如布、薄纸、海绵、棒或刷子应用；喷雾(包括薄雾mist、气雾剂或泡沫喷雾)；点滴应用；喷洒；浸泡和冲洗。
药物组合物可被制成无菌注射水或油性混悬液。本文提供的化合物，根据所使用的赋形剂和浓度，可悬浮或溶解于赋形剂中。这种组合物可根据已知的技术使用适当的诸如上文提及的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂制得。其中，可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、1，3-丁二醇、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油可用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射的组合物，并且辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂可溶解于赋形剂中。
药物组合物还可被制成栓剂(例如，为直肠施用)。这类栓剂可通过药物与适当的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温时是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化以释放药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
吸入的组合物通常可以溶液、混悬液或乳剂的形式提供，上述剂型可以干粉施用，或者以使用常规抛射剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂形式提供。
药物组合物可制成以预设的速率释放。可达到即时释放，例如，通过舌下给药(即，以经口的方式给药以便活性成分通过舌下的血管而不是通过消化道快速吸收)。控制释放制剂(即，给药后减慢和/或延缓活性成分释放的剂型，如胶囊、片剂或包衣片)可通过诸如以下的途径施用：经口、直肠或皮下植入，或者通过在靶位植入。一般而言，控制释放制剂包含基质和/或涂层，其延缓在胃肠道(或植入部位)中的崩解和吸收，并由此提供延缓作用或历经较长时间的持续释放。一种类型的控制释放制剂是持续释放制剂，其中至少一种活性成分以恒定的速率持续释放一段时间。优选地，治疗药物以适当速率释放，以便血液(例如，血浆)浓度在一段时间内维持在治疗范围之内，但低于毒性水平，所述一段时间至少是4小时，优选至少8小时，并且更优选12小时。这类制剂通常可使用周知的技术制备，并通过例如，经口、直肠或皮下植入施用，或者通过在希望的靶位植入施用。这类制剂中使用的载体是生物相容性的，并且还可以是生物可降解的；优选地，这类制剂提供相对固定的调节剂释放速率。持续释放制剂中包含的调节剂的量取决于，例如，植入部位、释放的速率和预期持续时间以及所治疗或预防的病症的性质。
控制释放可通过活性成分与基质材料组合达到，此材料本身和/或通过使用控制释放的涂层改变释放速率。使用包括以下的本领域周知的方法可改变释放速率：(a)改变涂层的稠度或组分，(b)改变涂层中增塑剂添加的量或方式，(c)包括添加的成分，如改变释放的试剂，(d)改变基质的组分、颗粒大小或颗粒形状，以及(e)提供一条或多条穿过涂层的通道。持续释放制剂中包含的调节剂的量取决于例如，给药方法(例如，植入部位)、释放的速率和预期持续时间以及所治疗或预防的病症的性质。
基质材料，其本身可以或不可以作为控制释放的功能，通常是任何支撑活性成分的物质。例如，可使用时间延迟的物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性成分可在制成制剂(例如，片剂)之前与基质材料组合。或者或另外，活性成分可被涂敷于包含基质材料的颗粒、细粒、球、微球、小球或小丸之上。这种涂敷可通过如将活性成分溶解于水或其它适当溶剂中或喷雾完成。任选地，另外的成分在涂敷之前添加(例如，为促进活性成分与基质材料的结合，或者为给溶液着色)。然后，基质可在应用控制释放的涂层之前用隔离试剂(barrier agent)涂敷。如果期望，可包封多涂层的基质单位以得到最终的剂型。
在某些实施方案中，控制释放通过使用控制释放涂层(即，允许活性成分在水性介质中以恒定的速率释放的涂层)达到。持续释放的涂层应当是坚实的、连续的薄膜，其是平滑的，能支撑色素和其它添加剂，是无毒无活性和不剥落的(tack-free)。调节调节剂释放的涂层包括pH-非依赖性涂层、pH-依赖性涂层(其可用于在胃中释放调节剂)和肠涂层(其使制剂完整的穿过胃并进入小肠，在小肠中涂层溶解并内容物被机体吸收)。很明显，可使用多重涂层(例如，为允许在胃中释放部分剂量且进一步沿着胃肠道释放部分)。例如部分活性成分可涂敷在肠涂层之上，由此在胃中释放，尽管基质中活性成分的剩余部分被肠涂层保护且进一步沿着胃肠道释放。pH依赖性涂层包括例如，虫胶、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、异丁烯酸酯共聚物和玉米素。
在某些实施方案中，所述涂层是疏水物质，优选以在施用后有效减缓胶凝剂水合作用的量使用。适当的疏水物质包括烷基纤维素(例如，乙基纤维素或羧甲基纤维素)、纤维素醚类、纤维素酯类、丙烯酸酯聚合物(例如，聚(丙烯酸)、聚(异丁烯酸)、丙烯酸和异丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基异丁烯酸酯、异丁烯酸氰乙酯、异丁烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、铵异丁烯酸共聚物、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(异丁烯酸酐)和甲基缩水甘油酯共聚物)及前述物质的混合物。乙基纤维素的代表性水分散系包括例如，
Figure G2007800496927D00491
(FMC Corp.，Philadelphia，PA)和
Figure G2007800496927D00492
(Colorcon，Inc.，West Point，PA)，根据制造商的说明书二者均是适合的底物。代表性的丙烯酸酯聚合物包括例如，各种
Figure G2007800496927D00493
(RohmAmerica，Piscataway，NJ)聚合物，根据制造商的说明书其可单独使用或联用，取决于期望的释放特性。
包含疏水物质的水分散系的涂层的物理性质可通过添加一种或多种增塑剂改善。烷基纤维素的适当增塑剂包括例如，癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯和醋酸甘油酯。丙烯酸酯聚合物的适当增塑剂包括例如，枸橼酸酯如枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和醋酸甘油酯。
控制释放的涂层通常使用常规的技术如以水分散系的形式喷雾而被应用。如果期望，所述涂层可包含孔或通道以促进活性成分的释放。孔和通道可通过周知的方法产生，包括添加有机或无机物质，其在使用环境中从涂层溶解、萃取或浸析。某些这类形成孔的物质包括亲水聚合物如羟基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)、纤维素醚类、合成的水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙烷)、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖类及碱金属盐。或者或另外，控制释放的涂层包括一个或多个口，其可通过如美国专利3,845,770、4,034,758、4,077,407、4,088,864、4,783,337和5,071,607中所描述的方法形成。控制释放还可通过使用透皮贴剂使用常规的技术(参见例如，美国专利4,668,232)实现。
控制释放的制剂及其组分的进一步的实例在以下专利中发现，例如，在美国专利4,572,833、4,587,117、4,606,909、4,610,870、4,684,516、4,777,049、4,994,276、4,996,058、5,128,143、5,202,128、5,376,384、5,384,133、5,445,829、5,510,119、5,618,560、5,643,604、5,891,474、5,958,456、6,039,980、6,143,353、6,126,969、6,156,342、6,197,347、6,387,394、6,399,096、6,437,000、6,447,796、6,475,493、6,491,950、6,524,615、6,838,094、6,905,709、6,923,984、6,923,988和6,911,217；上述各专利对于其教导的控制释放剂型的制备，通过引用并入本文。
除以上施用方式外或与以上施用方式一起，本文提供的化合物可方便地加入食物或饮用水中(例如，对于非人类动物包括伴侣动物(如狗和猫)和家畜施用)。可配制动物饲料和饮用水组合物，以便动物与其饮食一起摄入合适量的组合物。为添加到食物或饮用水中，组合物作为预先混合物存在也很方便。
化合物通常以治疗有效量施用。优选的全身剂量不超过50mg/kg体重/天(例如，范围为约0.001mg～约50mg/kg体重/天)，以及口服剂量通常较静脉剂量高约5-20倍(例如，范围为0.01～40mg/kg体重/天)。
可与载体物质组合以得到单一剂量单位的活性成分的量将根据例如，所治疗的患者、特定的给药方式和任何其它一同施用的药物变化。剂量单位通常含有约10μg～约500mg的活性成分。最佳剂量可使用常规试验和本领域周知的方法确定。
为治疗对P2X7受体调节敏感的病症(例如，疼痛、炎症、神经变性或本文所述的其它病症)，可将药物组合物包装。包装的药物组合物通常包括(i)装有药物组合物的容器，所述药物组合物包含至少一种如本文所述的调节剂，以及(ii)说明书(例如，标签或包装说明书)，标示包含的组合物将用于治疗患者中对P2X7受体调节敏感的病症。
使用方法
本文提供的P2X7受体调节剂可用于改变体外和体内各种背景中P2X7受体的活性和/或激活。在某些方面中，P2X7受体拮抗剂可用于抑制配体激动剂在体外或体内与P2X7受体结合。一般而言，这些方法包含以下步骤：P2X7受体与一种或多种本文提供的P2X7受体调节剂在配体存在下在水性溶液中并且在适于配体与P2X7受体结合的其它条件下接触。调节剂通常以足以改变P2X7受体-介导的信号传导的浓度存在(使用实施例4中提供的测定法)。P2X7受体可存在于溶液或混悬液中(例如，在分离的膜或细胞制品中)，或者在培养的或分离的细胞中。在某些实施方案中，P2X7受体通过存在于患者中的细胞表达，并且水性溶液是体液。优选地，一种或多种调节剂以一定的量对动物施用，以便调节剂以治疗有效浓度存在于动物的至少一种体液中，所述浓度是5微摩尔或更低；优选1微摩尔或更低。例如，这些化合物可以以下治疗有效剂量施用：低于20mg/kg体重，优选低于5mg/kg，并且在一些情况下，低于1mg/kg。
本文还提供关于调节，优选降低细胞P2X7受体激活和/或活性如信号传导活性(例如，钙电导)的方法。这种调节可以通过P2X7受体(在体外或体内)与一种或多种本文提供的调节剂在适于调节剂与受体结合的条件下接触达到。调节剂通常以足以改变如本文所述的P2X7受体-介导的信号传导的浓度存在。受体可存在于溶液或混悬液中，培养或分离的细胞制品中或患者的细胞中。例如，所述细胞可在动物的体内接触。信号传导活性的调节可通过检测对钙离子电导(也指的是钙动员或钙流量)的影响来评估。或者，信号传导活性的调节可通过检测用一种或多种本文提供的调节剂治疗的患者的症状(例如，疼痛或炎症)的改变来评估。
本文提供的P2X7受体调节剂优选经口或局部对患者(例如，人)施用，并且存在于动物的至少一种体液中，同时调节P2X7受体信号传导活性。
本发明进一步提供用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症的方法。本发明的上下文中，术语“治疗”包含疾病改善治疗和症状治疗，二者之一均可以是预防性的(即，症状发作之前，以便阻止、延缓或降低症状的严重程度)或治疗性的(即，在症状发作之后，以便降低症状严重程度和/或减少持续时间)。病症是“对P2X7受体调节敏感的”，如果其特征为P2X7受体的不适当活性，不管局部存在的P2X7激动剂的量，和/或如果P2X7受体活性的调节导致其病症或症状的缓解。这类病症包括例如，疼痛、炎症、心血管疾病、眼部疾病、神经变性病症和呼吸疾患(如咳嗽，哮喘，慢性阻塞性肺疾患，慢性支气管炎，囊性纤维化病和鼻炎，包括过敏性鼻炎如季节性的和全年性鼻炎以及非过敏性鼻炎)、纤维变性以及下文较详细描述的其它病症。这类病症可使用本领域已确定的标准诊断和监测。患者可包括人类、驯养的伴侣动物和家畜，使用如上文所述的剂量。
治疗方案根据所使用的化合物和所治疗的特定病症变化；然而，对于多数疾病的治疗，优选1日4次或更少的施用频率。一般而言，1日2次的给药方案是更优选的，1日1次给药是特别优选的。对于急性疼痛的治疗，人们期望快速达到有效浓度的单剂量。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和***速率、药物联用以及所治疗的特定疾病的严重度。一般而言，使用足以提供有效治疗的最小剂量是优选的。患者通常可使用适于所治疗或预防的病症的医学或兽医学标准来监测治疗有效性。
可使用本文提供的调节剂治疗的疼痛包括例如，急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。如本文所述可治疗的具体疼痛适应症包括但不限于，与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛；各种神经性疼痛综合征(如疱疹后神经痛、三叉神经痛、交感反射性营养不良、糖尿病性神经病变、格-巴二氏综合征、纤维肌痛、口腔神经性疼痛、假性肢痛、***切除术后疼痛、周围神经病变、肌筋膜痛综合征、MS-相关的神经病变、HIV或AIDS-相关的神经病变以及化疗诱发的和其它医源性神经病变)；内脏痛(如与以下疾病相关的疼痛：胃食管返流疾病(GERD)、肠应激综合征、炎性肠病、胰腺炎、肠积气、妇科疾病(例如月经痛、痛经、与膀胱炎相关的疼痛、分娩痛、慢性骨盆痛、慢性***炎(chronicprostitis)、子宫内膜异位症、心脏痛和腹痛)以及泌尿疾病)；牙科痛(例如，牙痛、托牙痛、神经根痛、由牙周病导致的疼痛、由牙科手术如手术痛和手术后疼痛引起的疼痛)；头痛(例如，包括外周神经活性的头痛、窦性头痛、丛集性头痛(即，偏头痛性神经痛(migranous neuralgia))、紧张性头痛、偏头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛)；残肢痛；感觉异常性股痛；口腔烧灼综合征；与神经和神经根损伤相关的疼痛，包括与周围神经疾病(例如，神经卡压和臂丛神经损伤，截肢术，周围神经病变，包括两侧周围神经病变、三叉神经痛、不典型面痛、神经根损伤和蛛网膜炎)相关的疼痛，灼痛，神经炎(包括例如坐骨神经炎、末梢神经炎、多发性神经炎、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎和Gombault′s神经炎)，神经元炎，神经痛(例如，上文提及的那些神经痛，颈臂神经痛，脑神经痛，膝状节神经痛，舌炎神经痛(glossopharyngialneuralgia)，偏头痛性神经痛，特发性神经痛，肋间神经痛，乳腺内的神经痛，下颌关节痛，Morton′s神经痛，鼻睫神经痛，枕神经痛，红斑性肢痛病，Sluder′s神经痛，蝶腭节神经痛(splenopalatine neuralgia)，眶上神经痛和维杜斯氏神经痛)；手术相关的疼痛；肌肉骨骼痛；中枢神经***疼痛(例如，由脑干损伤引起的疼痛、坐骨神经痛和强直性脊柱炎)；以及脊柱疼痛，包括脊髓损伤相关的疼痛。
如本文所述可治疗的其它疼痛病症包括Charcot′s疼痛、耳痛、肌肉痛、眼痛、口颌面痛(例如，牙痛)、腕管综合征(carpel tunnel syndrome)、急性和慢性背痛(例如，下腰痛)、痛风、伤疤痛、痔痛、消化不良痛、心绞痛、神经根痛、“非疼痛性”神经病变、复合区域性疼痛综合征、同位痛和异位痛-包括与癌相关的疼痛，通常称为癌相关性疼痛(例如，在患有骨癌的患者中)，与毒物暴露(例如，由于蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫叮刺)相关的疼痛(和炎症)以及创伤相关性疼痛(例如，外科手术后疼痛、***切开术疼痛、来自切口的疼痛、肌肉骨骼痛、撞伤和骨折以及灼伤痛，尤其是与其相关的原发性痛觉过敏)。如本文所述治疗的其它疼痛包括与以下疾病相关的疼痛：自身免疫性疾病或免疫缺陷性疾患、热潮红、灼伤、晒斑，以及由暴露于热、冷或外部化学刺激引起的疼痛。
可使用本文提供的调节剂治疗的与炎症和/或免疫***疾病相关的病症包括但不限于，关节炎(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Reiter′s综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎)；囊性纤维化；眼色素层炎；全身性红斑狼疮(及相关的肾小球肾炎)；脊椎关节病；牛皮癣；银屑病；过敏性病症(包括***反应、过敏性鼻炎、过敏性接触过敏、变应性皮炎、变应性皮炎和接触性皮炎)，再灌注损伤(例如，心脏和肾脏再灌注损伤)，呼吸***疾病(包括气道高反应性、咳嗽、哮喘(例如，预防急性早期哮喘发作和这种哮喘发作后的后期反应或降低其严重度；包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的(例如，阿司匹林或NSAID-诱发的)哮喘和灰尘诱发的哮喘)，反应性气道病，肺气肿，急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)，支气管炎(例如，感染和嗜酸粒细胞性支气管炎)，支气管扩张，慢性肺阻塞性疾患(COPD)，慢性肺部炎性疾病，矽肺，肺结节病，农民肺，过敏性肺炎和肺纤维化)，病毒感染，真菌感染，细菌感染，克罗恩病，肾小球肾炎(glomerulornephritis)，HIV感染和AIDS，肠应激综合征，炎性肠病，皮肌炎，多发性硬化，天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，自身免疫溶血性疾病和血小板减少病症，Goodpasture’s综合征(及相关性肾小球肾炎和肺出血)，组织移植排斥，移植器官的超级排斥，同种异体移植物排斥，器官移植毒性，中性粒细胞减少症，脓毒症，感染性休克，内毒素性休克，结膜炎性休克，中毒性休克综合征，阿尔茨海默氏病，与重度烧伤相关的炎症，肺损伤，全身炎症反应综合征(SIRS)，新生儿期起病的多***炎性疾病(NOMID)，桥本甲状腺炎，格雷夫斯病，阿狄森氏病，原发性血小板减少性紫癜，嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilicfascitis)，高-IgE综合征，抗磷脂综合征，麻风病，塞扎里综合征，瘤外综合征，穆-韦二氏综合征，扁平苔癣，家族性冷自身炎症反应综合征(FCAS)，大肠炎，腹主动脉动脉瘤破裂和多器官功能障碍综合征(MODS)。还包括与胰岛素依赖性糖尿病(包括糖尿病性视网膜病)相关的病理学后遗症(pathologic sequellae)，狼疮性肾病，海曼肾炎(Heymannephritis)，膜性肾炎和其它形式的肾小球肾炎，黄斑变性，接触易感性反应和由血液与存在的人造表面接触引起的炎症，例如，血液的体外循环期间(例如，血液透析或通过心肺机器期间，例如，与血管手术如冠状动脉搭桥术或心脏瓣膜置换术相关)如体外透析后综合征，或者与其它人造血管或容器表面接触相关(例如，心室辅助装置、人造心脏仪、输液管、贮血袋、血浆置换、血小板分离置换法等)。
可使用本文提供的调节剂治疗的其它病症包括：
心血管疾病，如心血管病、中风、脑缺血、心肌梗塞、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、缺血-再灌注损伤、主动脉瘤和充血性心力衰竭；
眼部疾患如青光眼；
神经障碍(例如，神经变性)，如与进展性CNS疾病相关的神经变性病症，包括但不限于，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，杭廷顿氏舞蹈病，克雅氏病，路易体痴呆，外伤性脑损伤，脊髓损伤，神经外伤，大脑淀粉样血管病和脑炎；癫痫和癫痫发作疾病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化；血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；神经类肉瘤病；以及恶性、感染和自身免疫过程的中枢和外周神经***并发症；本文提供的调节剂还可用于促进神经再生(neuroregeneration)；
中枢-介导的神经精神疾病，如抑郁，抑郁躁狂，双相情感障碍，焦虑，精神***症，进食障碍疾患，睡眠障碍和认知障碍；以及
其它疾病，如多发性硬化，肝硬化，间质性纤维化，***、膀胱和肠功能异常(例如，尿失禁、排尿犹豫、直肠过敏性、大便失禁和良性***肥大)；瘙痒/瘙痒症；肥胖症；脂代谢紊乱(lipid disorders)；癌症；高血压；肾疾病；创伤愈合异常；原始粒细胞性白血病(myoblasticleukemia)；糖尿病；脑脊膜炎；静脉曲张；肌肉变性；恶病质；再狭窄；血栓形成；脑型疟；骨和关节病(例如，骨质疏松症、骨吸收疾病、人工关节植入松动和上文列举的其他疾病)；大疱性表皮松解症；眼部新生血管(ocular angiogenesis)；角膜损伤；角膜瘢痕形成；和组织溃疡。
本文提供的调节剂还可用于视神经的神经保护(例如，抑制患者的视网膜神经节细胞死亡)。
本文还提供用于在患者中治疗或预防肝硬化的方法，其包含对患者施用治疗有效量的P2X7拮抗剂。在某些实施方案中，P2X7拮抗剂在P2X7受体拮抗剂的体外测定法中呈现的IC50为20微摩尔或更低。在另外的实施方案中，P2X7拮抗剂在P2X7受体拮抗剂活性的体外测定法中呈现的IC50为10微摩尔或更低，5微摩尔或更低，或1微摩尔或更低。某些这类P2X7拮抗剂在P2X7受体激动剂活性的体外测定法中呈现未检出激动剂活性。在某些实施方案中，P2X7拮抗剂是式A或本文提供的其它通式的化合物。其它适当的P2X7拮抗剂包括例如，美国专利6,201,024、6,242,470、6,258,838、6,303,659和6,720,452中以及PCT国际公开号WO 06/110516、WO 06/102588、WO 06/102610和WO 05/014529中描述的拮抗剂。
在其它方面中，本文提供的调节剂可在联合治疗中使用用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症(例如，包括疼痛和/或炎症部分的病症)。这类病症包括，例如，已知的自身免疫性疾病和病理学自身免疫反应都具有炎性部分，包括但不限于，关节炎(尤其是类风湿性关节炎)、银屑病、克罗恩病、红斑狼疮、多发性硬化、肠应激综合征、组织移植排斥和移植器官的超急排斥。其它这类病症包括创伤(例如，头部或脊髓的损伤)、心血管和脑血管疾病及某些感染性疾病。
在这类联合治疗中，调节剂与第二种治疗剂(例如，止痛剂和/或抗炎剂)一起对患者施用。所述调节剂和第二种治疗剂可存在于同一药物组合物中，或者可依次独立施用。抗炎剂包括例如，非甾体抗炎药(NSAIDs)，非特异性和环氧化酶-2(COX-2)特异性环氧化酶酶抑制剂，金化合物，皮质激素，甲氨蝶呤，来氟米特，环孢素A，IM金，米诺环素，硫唑嘌呤，肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂，可溶性TNFα受体(依那西普)，抗-TNFα抗体(例如，英夫利昔单抗和阿达木单抗)，抗-C5抗体，白介素-1(IL-1)受体拮抗剂(例如，阿那白滞素或IL-1 trap)，IL-18结合蛋白，CTLA4-Ig(例如，阿巴西普)，抗人IL-6受体单克隆抗体(例如，托珠单抗)，LFA-3-Ig融合蛋白(例如，阿法赛特)，LFA-1拮抗剂，抗-VLA4单克隆抗体(例如，那他珠单抗)，抗-CD11a单克隆抗体，抗-CD20单克隆抗体(例如，利妥昔单抗)，抗-IL-12单克隆抗体，抗-IL-15单克隆抗体，CDP 484，CDP 870，趋化因子受体拮抗剂，选择性iNOS抑制剂，p38激酶抑制剂，整联蛋白拮抗剂，血管生成抑制剂和TMI-1双重抑制剂。其它抗炎剂包括美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和tilicoxib。
NSAIDs包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生或萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇联用、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。一类NSAIDs包括抑制环氧合酶(COX)酶类的化合物；这类化合物包括塞来考昔和罗非考昔。NSAIDs进一步包括水杨酸盐类如乙酰水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，水杨酸胆碱和水杨酸镁，和双水杨酯，以及皮质激素类如可的松、***、甲泼尼龙、***龙、强的松龙磷酸钠和***。
在这种联合治疗中，P2X7受体调节剂的适当剂量通常如上文所述。抗炎剂的给药剂量和方法可在例如，在Physician′s Desk Reference中的制造商说明书中找到。在某些实施方案中，调节剂和抗炎剂的联合给药使得要求产生治疗效应的抗炎剂的剂量减少(即，降至最小治疗有效量)。因此，优选地，在联合或联合治疗方法中抗炎剂的剂量低于制造商建议的抗炎剂未与调节剂联合给药时施用的最大剂量。更优选地，此剂量低于最大剂量的3/4，甚至更优选低于1/2，且更优选地，低于1/4，虽然最优选地，此剂量低于制造商建议的当未与调节剂联合给药施用时给予的最大剂量的10％。很明显，需要达到预期效应，联用中调节剂组分的剂量可通过与抗炎剂共同施用同样减少。
在某些优选的实施方案中，调节剂和抗炎剂的联合给药通过将一个或多个调节剂和一个或多个抗炎剂包装在相同的包装中来实现，包装中的独立容器中或在同一容器中含有一个或多个调节剂和一个或多个抗炎剂的混合物。将优选的混合物制成经口施用的制剂(例如，丸剂、胶囊、片剂等)。在某些实施方案中，所述包装包含载有标示以下标记的标签：一个或多个调节剂及一个或多个抗炎剂一起服用用于治疗炎性疼痛病症。
在另外的方面中，本文提供的调节剂可与一种或多种另外的疼痛缓解药物联合使用。某些这类药物也是抗炎药物，且是上文所列举的。其它的这类药物是镇痛剂，包括麻醉剂，其通常作用于一种或多种阿片受体亚型(例如，μ、κ和/或δ)，优选作为激动剂或部分激动剂。这类药物包括阿片类、阿片衍生物和类阿片类，以及其可药用盐和水合物。在优选的实施方案中，麻醉性镇痛药的具体实例包括阿芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二乙酰二氢***、二乙酰***、双氢可待因、地芬诺酯、乙基***、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、异***、左美沙芬、levorphane、左啡诺、哌替啶、美他佐辛、***、甲吗喃、美托酮、***、纳布啡、阿片提取物、阿片液体提取物、阿片粉、阿片粒、生阿片、阿片酊、羟考酮、羟***酮、阿片樟脑酊、喷他佐辛、哌替啶、非那佐辛、匹米诺定、右丙氧芬、消旋甲啡烷、消旋啡烷、舒芬太尼、thebaine，以及前述药物的可药用盐和水合物。
其它麻醉性镇痛剂的实例包括醋托啡、醋氢可待因、醋美沙朵、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙朵、苄替啶、苄基***、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、氯尼他秦、溴甲可待因、可待因-N-氧化物、环丙诺啡、地索***、右吗拉胺、地恩丙胺、二乙噻丁、双氢***、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、乙醇、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、呋替啶、氢***醇、羟哌替啶、凯托米酮、左吗拉胺、左芬啡烷、甲地索啡、甲二氢***、吗哌利定、***、methypromide、***磺酸甲酯、***-N-氧化物、麦罗啡、纳洛酮、naltyhexone、尼可待因、尼可***、诺美沙朵、去甲左啡诺、去甲***、去甲***、诺匹哌酮、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那丙胺、非诺啡烷、苯哌利定、哌腈米特、福尔可定、普罗庚嗪、丙哌利定、丙吡兰、消旋啡烷、醋氢可酮、三甲利定及其可药用盐和水合物。
进一步具体的代表性镇痛剂包括，例如扑热息痛(对乙酰氨基酚)；阿司匹林及上文所述的其它NSAIDs；NR2B拮抗剂；缓激肽拮抗剂；抗偏头痛剂；抗惊厥剂如奥卡西平和卡马西平；抗抑郁剂(如TCAs、SSRIs、SNRIs、P物质拮抗剂等)；脊髓阻滞剂；喷他佐辛/纳洛酮；哌替啶；左啡诺；丁丙诺啡；氢***酮；芬太尼；舒芬太尼；羟考酮；羟考酮/扑热息痛，纳布啡和羟***酮。再进一步的止痛剂包括CB2-受体激动剂如AM1241，辣椒碱受体拮抗剂和与压力门控钙通道的α2δ亚单位结合的化合物如加巴喷丁和普瑞巴林。
与本文提供的调节剂联合使用的代表性抗偏头痛药物包括CGRP拮抗剂、辣椒碱受体拮抗剂、麦角胺和5-HT1激动剂，如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦和利扎曲坦。
在再进一步的方面中，可使用本文提供的调节剂，例如，在肺疾患如哮喘的治疗中，与一种或多种β(2)-肾上腺素能受体激动剂或白细胞三烯受体拮抗剂(例如，抑制半胱氨酰白细胞三烯CysLT1受体)联用。CysLT1拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
对于眼疾病的视磺醛神经保护和治疗，P2X7受体调节剂可与以下药物联用对眼睛给药，例如，一种或多种抑制ATP释放的药物，促进ATP转化为腺苷的药物和/或抑制Ca+2流入视网膜神经节细胞的药物。这类药物包括例如，腺苷A3受体激动剂，腺苷A1受体激动剂，外核苷酸酶激动剂，Ca+2螯合剂和NMDA受体拮抗剂。
在这类联合治疗中，P2X7受体调节剂的适当剂量通常如上文所述。其它疼痛缓解药物的给药剂量和方法可在例如，Physician′s DeskReference中的制造商的说明书中找到。在某些实施方案中，调节剂与一种或多种另外的疼痛药物的联合施用使得要求产生治疗效应的各治疗药物的剂量减少(例如，一种或两种药物的剂量可低于上文列举或制造商建议的最大剂量的3/4，低于1/2，低于1/4或低于10％)。
对于在联合治疗中使用，如上文所述的药物组合物可进一步包含一种或多种另外的药物。在某些这类组合物中，所述另外的药物是止痛剂。本文还提供包装的药物制剂，其在相同的包装中包含一种或多种调节剂和一种或多种另外的药物(例如，止痛剂)。这种包装的药物制剂通常包括(i)装有药物组合物的容器，其包含至少一种本文所述的调节剂；(ii)装有药物组合物的容器，其包含至少一种如上文所述另外的药物(如疼痛缓解和/或抗炎药物)，以及(iii)说明书(例如，标签或包装说明书)，其标明组合物可同时、分开或连续使用，以治疗或预防患者中对P2X7受体调节敏感的病症(如主要表现为疼痛和/或炎症的病症)。
在独立的方面中，本发明提供本文提供的调节剂化合物的各种非药用体外体内应用。例如，这类化合物可被标记并用作检测和定位P2X7受体的探针(在诸如细胞制品或组织切片、制品或其碎片的样品中)。另外，本文提供的包含适当反应基团(如芳基羰基、硝基或叠氮基团)的调节剂可用于受体结合部位的光亲和标记研究中。另外，本文提供的调节剂可用作受体活性测定法中的阳性对照或放射性示踪剂(例如，在受体图示操作中)。例如，调节剂化合物可使用多种周知技术(例如，如本文所述，用放射性核素如氚放射性标记)的任何一种标记，并且可用作培养细胞或组织样品中P2X7受体的受体放射性自显影(受体图示法)的探针，其可如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons，New York的8.1.1～8.1.9节中所述进行，所述部分通过引用并入本文。这种受体图示法还包括可用于定性活个体中P2X7受体的方法，如正电子发射断层摄影术(PET)成像或单光子发射计算机控制断层摄影术(SPECT)。
以下实施例提供用于例证说明，并且不是限制。除非另外说明，所有试剂和溶剂都是标准的商品级，并且不经进一步纯化即使用。利用常规变更，起始物质可改变，并且使用另外的步骤以产生本文提供的其它化合物。
实施例
实施例1
代表性杂芳基酰胺衍生物的制备
此实施例举例说明了式I的代表杂芳基酰胺衍生物的制备，以及用于这类化合物制备的某些中间体的制备。以下杂芳基酰胺衍生物的质谱特征数据包括于实施例3的表I中。
A.5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-A]吡啶-2-甲酸乙酯
步骤1.N-(1-金刚烷基甲基)-6-氨基吡啶-2-甲酰胺
Figure G2007800496927D00601
向6-氨基吡啶-2-甲酸(10g，72.4mmol)的DMF(200mL)混悬液中，RT时顺序加入25.2mL的DIEA(144.8mmol)、12g的1-金刚烷基甲胺(72.4mmol)和38.4g的BOP(86.88mmol)。得到的混合物于RT搅拌16h。将反应混合物添加到400mL的冰/水中。过滤得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于后续反应中。
步骤2.5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙 酯
Figure G2007800496927D00602
N-(1-金刚烷基甲基)-6-氨基吡啶-2-甲酰胺(19.17g，65.2mmol)和溴代丙酮酸乙酯(9.1mL，65.2mmol)在EtOH(160mL)中的混合物在回流下加热20h。冷却至RT后，在真空中将溶剂除去。残余物分配于EtOAc和饱和碳酸钠水溶液中。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。棕色残余物经从EtOAc和己烷重结晶纯化，得到标题化合物。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3作为内标)：9.03(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝6.9and 9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝6.9Hz，1H)，6.26(m，1H)，4.45(q，J＝6.9Hz，2H)，3.22(d，J＝6.6Hz，2H)，2.04(m，3H)，1.78-1.58(m，12H)，1.43(t，J＝70Hz，3H)。
B.N-(金刚烷-1-基甲基)-2-(羟甲基)咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酰胺
Figure G2007800496927D00611
向5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(7.0g，18.35mmol)的THF(100mL)溶液中，于RT分部分加入LiBH4(799mg，36.7mmol)。得到的混合物于RT搅拌16h。反应通过缓慢加入水，随后加入EtOAc猝灭。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。黄色固体经从DCM重结晶纯化，得到标题化合物。
C.N-(金刚烷基甲基)-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酰胺
Figure G2007800496927D00612
N-(金刚烷-1-基甲基)-2-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺(4.4g，12.96mmol)用10mL的亚硫酰氯于RT处理1h。过量的亚硫酰氯在真空中除去，得到标题化合物，为其HCl盐。
D.[(3R)-1-({5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800496927D00613
N-(金刚烷基甲基)-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺(HCl盐，700mg，1.78mmol)、(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(496mmol，2.66mmol)和碳酸钾(615mg，4.45mmol)在DMF(25mL)中的混合物于RT搅拌20h。反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱法(10％MeOH，1％NH4OH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3作为内标)：8.35(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.2and 9.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，6.33(t，J＝5.7Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.85(d，J＝13.5Hz，1H)，3.78(d，J＝13.2Hz，1H)，3.2(d，J＝6.6Hz，2H)，2.91-2.64(m，2H)，2.44-2.21(m，2H)，2.02(m，3H)，1.77-1.58(m，15H)，1.41(s，9H)。
E.N-(金刚烷-1-基甲基)-2-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酰胺
[(3R)-1-({5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(411mg，0.81mmol)的MeOH(4mL)溶液用在1，4-二噁英(4.0M，8mmol)中的2mL的HCl溶液于RT处理16h。真空中除去溶剂，得到标题化合物，为其HCl盐。
F.5-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}咪唑并[1，2-A]吡啶-2-甲酸
Figure G2007800496927D00631
向5-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸叔丁酯(852mg，2.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入1mL的10N NaOH水溶液。反应混合物于50℃加热4h。冷却至RT后，真空中除去溶剂。残余物用水稀释，并用2N HCl水溶液酸化直至pH＝3。过滤得到标题化合物。
G.N-(金刚烷-1-基甲基)-2-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酰胺
Figure G2007800496927D00632
向5-{[(1-金刚烷基甲基)氨基]羰基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(25mg，0.071mmol)的DMF(2mL)溶液中顺序加入0.05mL的DIEA、15.8mg的(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.085mmol)和37.6mg的BOP(0.085mmol)。RT时搅拌2h后，反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经PTLC(8％MeOH，1％NH4OH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。
由上述反应得到的产物(31.1mg，0.06mmol)的MeOH(0.5mL)溶液用在1，4-二噁英(4.0M，0.8mmol)中的0.2mL HCl溶液于RT处理16h。真空中除去溶剂，得到标题化合物，为其HCl盐。
H.N-(金刚烷-1-基甲基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酰胺
Figure G2007800496927D00641
向N，N-二甲基乙醇胺(12.5mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入在叔丁醇(1.0M，0.14mmol)中的0.14mL叔丁醇钾溶液，随后加入25mg的N-(金刚烷基甲基)-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺(0.07mmol)。反应混合物回流下加热2h。冷却至RT后，反应用水和EtOAc稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经PTLC纯化，得到标题化合物。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3作为内标)：8.40(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.8and 8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，4.16(m，1H)，4.71(s，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，3.20(d，J＝6.3Hz，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，2H)，2.50(s，6H)，2.02(m，3H)，1.76-1.58(m，12H)，1.41(s，9H)。
I.{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基}-乙酸乙酯
Figure G2007800496927D00642
N-(1-金刚烷基甲基)-6-氨基吡啶-2-甲酰胺(1.4g，4.9mmol)和4-氯-3-氧-丁酸乙酯(808mg，4.9mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流下加热20h。冷却至RT后，真空中除去溶剂。将残余物分配于EtOAc和饱和碳酸钠水溶液中。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。棕色残余物经从2％MeOH的CH2Cl2溶液重结晶纯化，得到标题化合物。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3作为内标)：8.39(s，1H)，7.71(d，1H)，7.16(t，1H)，7.06(d，1H)，6.22(m，1H)，4.20(q，2H)，3.87(s，2H)，3.20(d，2H)，2.02(m，3H)，1.78-1.58(m，12H)，1.28(t，3H)。
J.{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基}-乙酸
{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙酸乙酯(850mg，2.15mmol)和NaOH(50mg，12.8mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的混合物于50℃加热1h。冷却至RT后，真空中除去溶剂。残余物用水稀释，并用2N HCl水溶液酸化直至pH＝3。过滤得到标题化合物。
K.2-[2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
Figure G2007800496927D00652
向{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙酸(40mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中顺序加入(R)-2-甲基-哌嗪(43mg，0.44mmol)和96mg的BOP(0.2mmol)。于RT搅拌2h后，反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经PTLC(10％MeOH，1％NH4OH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。
L.2-(2-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
Figure G2007800496927D00661
向{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙酸乙酯(65mg，0.16mmol)的THF(5mL)溶液中于RT分部分加入LiBH4(10mg，0.46mmol)。得到的混合物于RT搅拌16h。反应经缓慢添加水，随后添加EtOAc猝灭。分离有机层，并将水层用EtOAc返提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经PTLC(10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。
M.5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-甲酸乙酯
步骤1.3，6-二氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸(1.92g，0.01mol)、1-金刚烷基甲胺(1.65g，0.01mol)、TEA(2.02g，0.02mol)和DMC(2.03g，0.012mol)在DCM(20mL)中的混合物于RT搅拌2h。反应用NaHCO3猝灭。分离有机层，并经Na2SO4干燥。硅胶色谱法(己烷/EtOAc 3∶1)得到标题化合物。
步骤2.6-叠氮基-3-氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(1.0g，2.95mmol)和NaN3(0.23g，3.54mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至100℃过夜，然后冷却至RT。加入水(20mL)。水相用EtOAc/己烷(1∶1，3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。硅胶色谱法(己烷/EtOAc 2∶1)得到标题化合物，并恢复一些起始物质。
步骤3.6-氨基-3-氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
向6-叠氮基-3-氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(0.34g，0.98mmol)的THF(10mL)溶液中加入PPh3(0.31g，1.18mmol)。溶液于RT搅拌4h。除去溶剂。加入90％AcOH(10mL)，并将得到的溶液加热至100℃过夜。除去溶液得到残余物。硅胶色谱法(己烷/EtOAc 2∶1)得到标题化合物。
步骤4.5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 甲酸乙酯
将6-氨基-3-氯-吡啶-2-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺和3-溴-2-氧-丙酸乙酯的EtOH(1mL)溶液加热至回流2h，此时反应完成。PTLC(EtOAc/己烷1∶1)得到标题化合物。
N.5-(4-甲基-2-苯基-戊基氨基甲酰基)-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-甲酸乙酯
步骤1.6-氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺
向6-氨基-吡啶-2-甲酸(3.69g，0.0267mol)、4-甲基-2-苯基-戊胺HCl盐(5.72g，0.0267mol)和TEA(6.75g，0.0668mol)在DMF(30mL)中的混悬液中加入PyBop(16.7g，0.0534mol)。得到的混合物于RT搅拌过夜，用NaHCO3猝灭，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机溶液用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶色谱法(TEA/EtOAc 2∶100)得到标题化合物。
步骤2.5-(4-甲基-2-苯基-戊基氨基甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸 乙酯
此化合物基本上如实施例1M，步骤4所述，由6-氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺制备。
O.2-氯甲基-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺
此化合物基本上如实施例1M，步骤4所述，由6-氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺与1，3-二氯丙酮的反应制备。
P.[5-(4-甲基-2-苯基-戊基氨基甲酰基)-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基]-乙酸乙酯
此化合物基本上如实施例1M，步骤4所述，由6-氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺与4-氯-3-氧-丁酸乙酯的反应制备。
Q.甲磺酸2-{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基}-乙基酯
2-(2-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(177mg，0.5mmol)、甲磺酰氯(63mg，0.55mmol)和TEA(101mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液于RT搅拌2h。反应用NaHCO3猝灭。分离两层。水层用DCM(2×3mL)萃取。合并的有机溶液用水(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。硅胶色谱法(MeOH/EtOAc 5∶100)得到标题化合物。
R.2-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
甲磺酸2-{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙基酯(43mg，0.1mmol)、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.1mmol)和Cs2CO3(49mg，0.2mmol)在ACN中的混合物回流下搅拌过夜。PTLC(EtOAc/TEA 100/2)得到BOC-保护的产物，其溶解于EtOAc(2mL)中。将在二噁烷(0.15mL，0.6mmol)中的4N HCl添加到溶液中。得到的混合物于RT搅拌4h。除去溶剂得到标题化合物。
S.2-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
此化合物基本上如实施例1R中所述制备。
T.2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
此化合物基本上如实施例1R中所述制备。
U.2-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
此化合物基本上如实施例1R中所述制备。
V.2-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
将甲磺酸2-{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙基酯(43mg，0.1mmol)、4-羟基-哌啶(11mg，0.1mmol)和Cs2CO3(49mg，0.2mmol)在CAN中的混合物在回流下搅拌过夜。PTLC(EtOAc/TEA 100/2)得到标题化合物。
W.2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
2-(2-羟基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(150mg，0.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(62mg，0.42mmol)、PPh3(132mg，0.5mmol)和DIAD(101mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液于RT搅拌4h。将反应混合物浓缩。残余物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到标题化合物。
X.2-(2-氨基-乙基)-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(100mg，0.21mmol)和NH2NH2(14mg，0.42mmol)的EtOH乙醇溶液在回流下搅拌4h。PTLC(EtOAc/MeOH/TEA100/20/5)得到标题化合物。
实施例2
其它代表性杂芳基酰胺衍生物的合成
此实施例举例说明式I的其它代表性杂芳基酰胺衍生物的合成，以及这类化合物制备中的某些中间体的合成。
A.5-氨基咪唑[1，2-A]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure G2007800496927D00701
2.2g的2，6-二氨基吡啶在50mL的EtOH中的混合物于RT用4.2g的3-溴代丙酮酸乙酯的处理。得到的混合物搅拌回流2h。真空中除去溶剂后，残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理，并用EtOAc萃取。经硫酸镁干燥后，真空中除去溶剂。残余物同EtOAc研磨后，用EtOAc作为稀释剂在硅胶上色谱处理，得到标题化合物。
B.5-[(金刚烷-1-基乙酰基)氨基]咪唑并[1，2-A]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure G2007800496927D00711
50mg的(5-氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯和1mL的0.3M 1-金刚烷基乙酰基氯的二氯乙烷溶液的混合物于80℃加热16h。将混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并将产物用EtOAc萃取。经硫酸镁干燥后，真空中除去溶剂。残余物在硅胶上色谱处理得到标题化合物。
C.2-(5-((金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基)H-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯
Figure G2007800496927D00712
{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙酸乙酯(442mg，1mmol)和苄基溴(171mg，1mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在氮下冷却至-78℃。添加叔丁醇钾(1mL，1M的THF溶液)溶液，并将混合物于RT搅拌过夜。反应通过加入饱和氯化铵猝灭，并将产物用EtOAc萃取。萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
D.2-(5-((金刚烷-1-基甲基环己基甲基)氨基甲酰基)H-咪唑并[1，2-A]吡啶-2-基)-3-苯基丙酸
Figure G2007800496927D00721
标题化合物基本上如实施例1的制备J所述，由2-(5-((金刚烷-1-基甲基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯制备。
E.2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-A]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
Figure G2007800496927D00722
步骤1.2-(2-氰基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(2)
Figure G2007800496927D00723
方法A：
甲磺酸2-{5-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-乙基酯(1)(2.74g，6.35mmol)和***(0.373g，7.62mmol)在DMSO(30mL)中的混合物于90℃搅拌3h，然后冷却至RT。将混合物倾倒入水(90mL)中。水相用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机相用1NNaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到标题化合物。
方法B：
向乙腈(1.64g，40mmol)的THF(80mL)溶液中于-78～-70℃加入n-BuLi(16mL，40mmol，2.5M)的己烷溶液，历经20min。混合物于-78℃搅拌30min。于-70℃以下加入2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(3)(3.58g，10mmol)的THF(20mL)溶液。混合物于-78℃搅拌1.5h，用NH4Cl(20mL)于-78℃猝灭。将温度升至RT，并将两层分离。水相用EtOAc(30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到残余物，其经柱色谱法(梯度为己烷/EtOAc/TEA 50/50/1～EtOAc/TEA 100/1)纯化，得到标题化合物。
步骤2.2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(4)
Figure G2007800496927D00731
向2M三甲基铝(4.14mL，8.28mMol)的甲苯溶液中于0℃时加入叠氮基三甲基硅烷(0.95g，8.28mmol)，并将得到的混合物搅拌5min。将2-(2-氰基-乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺(2)(1g，2.76mmol)的甲苯(20mL)溶液于相同的温度添加到烧瓶中，历经20min。将混合物温热至RT，然后加热至80℃过夜。将反应冷却至0℃，并用6N HCl猝灭。调节水相至pH 4-5。分离两层，并且水相用EtOAc(12×50mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。除去溶剂得到标题化合物。
实施例3
其它代表性杂芳基酰胺衍生物的合成
此实施例举例说明式I的其它代表性杂芳基酰胺衍生物的合成，以及用于这类化合物制备的某些中间体的合成。
A.咪唑并[1，2-A]嘧啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
步骤1.5-氯-咪唑并[1，2-a]嘧啶
在圆底烧瓶中，将加入2-氨基咪唑硫酸盐(0.264g，1.0mmol)添加到3，3-二甲氧基丙酸乙酯(0.296g，2.0mmol)中。然后，加入哌啶(5μL)和EtOH(5mL)，并将烧瓶加热至回流过夜。RT时，加入对甲苯磺酸一水合物(15mg)，并将反应返回至回流6h。RT时，加入新鲜粉碎的K2CO3(0.415g，3.0mmol)，并将反应加热至回流过夜。然后，将反应浓缩至干燥，残余物与CHCl3(10mL)研磨，并再次浓缩至干燥。残余物用POCl3(2.0mL，21.5mmol)处理，并加热至90℃，在此温度下加热1.5h，然后加热至115℃，在此温度加热1h。RT时，将反应浓缩至干燥，然后溶解于CH2Cl2中，并用NaHCO3(sat.)洗涤，随后用盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。残余物使用EtOAc通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-5％CD3OD(v/v))δ8.44(dd，J＝6.8，0.8，1H)，7.70(d，J＝0.8，1H)，7.57(bs，1H)，6.92(dd，J＝6.8，0.8，1H)。
步骤2.咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-甲酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺
Figure G2007800496927D00742
在1/2微量瓶(dram vial)中，5-氯-咪唑并[1，2-a]嘧啶(20.2mg，0.13mmol)、Zn(CN)2(9.3mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(3.0mg，0.003mmol)和DPPF(3.6mg，0.006mmol)用DMF(300μL)和H2O(3μL)处理。将小瓶冲洗，然后在氩气下密封，并加热至120℃过夜。RT时，小瓶用NaOH(1M，0.5mL)和i-PrOAc(0.5mL)处理，并且将上面的有机层通过强阳离子交换色谱法纯化。将用碱洗脱的溶液浓缩至干燥，并用HCl(conc.，0.1mL)处理，于RT振摇1h，然后于100℃振摇另外的1h。反应在氮气流下浓缩至干燥，并用金刚烷-1-基-甲胺盐酸盐(8.1mg，0.040mmol)、TEA(10％(v/v)ACN，200μL)和2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氢-3H-咪唑鎓氯(0.2MACN，200μL，0.040mmol)处理。将反应在氮下密封，并于RT振摇1h。加入NaOH(1M，0.5mL)和i-PrOAc (0.5mL)，将上面的有机层除去并浓缩至干燥。残余物使用EtOAc，随后通过TEA/MeOH/EtOAc(2.5∶2.5∶95％v/v/v)经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(m，6H)，1.64(m，3H)，1.72(m，3H)，1.99(m，3H)，3.18(d，J＝6.4，2H)，7.68(d，J＝1.2，1H)，7.83(d，J＝6.8，1H)，7.99(d，J＝1.6，1H)，8.12(bs，1H)，8.58(d，J＝6.8，1H)。
B.其它代表性 杂芳基酰胺衍生物
利用常规改变，起始物质可变化，并且可使用另外的步骤以产生本文提供的其它化合物。表I中所列举的化合物使用一些这类的方法制备。简言之，表I中的化合物通过DMC(2eq)，羧酸(1.2eq)和胺(1.0eq)的偶合合成：
Figure G2007800496927D00751
将胺(0.2M的甲苯溶液；0.10mL)和酸(0.2M的DMA溶液；0.12mL)添加到小瓶中，同时将DMC 3(0.2M的ACN溶液，新鲜配制；0.2mL)和TEA(0.3M的甲苯溶液；0.10mL)添加到小瓶中，并于RT孵育16h。然后，反应混合物用1N NaOH(0.5mL)和EtOAc(0.5mL)萃取。除去上面的有机层并浓缩至干燥。残余物透过固体萃取色谱法用25％MeOH/EtOAc(4.0mL)洗脱纯化，得到标题化合物。
表I标示为“IC50”的列中，“*”表示如实施例4A中所述确定的IC50是2微摩尔或更低(即，这类化合物的浓度，其需要提供暴露于80μM的(2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸中的细胞荧光响应减少50％，是2微摩尔或更低)。
表I中的质谱数据是电喷射MS，使用装配有Waters 600泵(WatersCorp.；Milford，MA)、Waters 996光电二极管阵列检测器(Waters Corp.；Milford，MA)和Gilson 215自动进样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)的微量飞行时间LCT(Waters Corp.；Milford，MA)在阳离子模式下获得。MassLynxTM(Waters Corp.；Milford，MA)4.0版软件及OpenLynx GlobalServerTM、OpenLynxTM和AutoLynxTM处理过程用于数据收集和分析。MS条件如下：毛细管电压＝3.5kV；锥体电压＝30V，去溶剂化和源温度分别＝350℃和120℃；质量范围＝181-750，扫描时间0.22秒，并且中间扫描延迟0.05秒。
1微升的样品容积注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e柱(Merck KGaA，Darmstadt，得到)，使用2-相线性梯度以流速6ml/min洗脱。使用总吸收率计数在220-340nm UV范围检测。洗脱条件是：流动相A-95％水，5％MeOH和0.05％TFA；流动相B-5％水、95％MeOH和0.025％TFA。使用以下梯度：0-0.5min 10-100％B，100％B持续1.2min，于1.21min返回至10％B。注射-注射周期为2.15min。
质谱数据以(M+1)提供于标题为“MS”的列中。保留时间，以分钟表示，提供于标题为RT的列中。很明显，在表I和本文的其它地方中，标示为
Figure G2007800496927D00761
的胺与
Figure G2007800496927D00762
相同。
表I
代表性的杂芳基酰胺
Figure G2007800496927D00763
Figure G2007800496927D00781
Figure G2007800496927D00791
Figure G2007800496927D00801
Figure G2007800496927D00811
Figure G2007800496927D00821
Figure G2007800496927D00831
Figure G2007800496927D00841
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Figure G2007800496927D00861
Figure G2007800496927D00871
Figure G2007800496927D00881
Figure G2007800496927D00891
Figure G2007800496927D00901
Figure G2007800496927D00921
Figure G2007800496927D00931
Figure G2007800496927D00941
Figure G2007800496927D00961
Figure G2007800496927D00971
Figure G2007800496927D01001
Figure G2007800496927D01011
Figure G2007800496927D01021
Figure G2007800496927D01031
Figure G2007800496927D01041
Figure G2007800496927D01061
Figure G2007800496927D01071
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Figure G2007800496927D01111
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Figure G2007800496927D01181
Figure G2007800496927D01191
Figure G2007800496927D01201
Figure G2007800496927D01211
Figure G2007800496927D01231
表II
代表性杂芳基酰胺
Figure G2007800496927D01232
Figure G2007800496927D01241
Figure G2007800496927D01251
Figure G2007800496927D01261
Figure G2007800496927D01271
Figure G2007800496927D01281
Figure G2007800496927D01291
Figure G2007800496927D01301
Figure G2007800496927D01311
Figure G2007800496927D01321
Figure G2007800496927D01331
Figure G2007800496927D01341
Figure G2007800496927D01351
Figure G2007800496927D01361
Figure G2007800496927D01371
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Figure G2007800496927D01711
Figure G2007800496927D01721
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Figure G2007800496927D01771
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Figure G2007800496927D01811
Figure G2007800496927D01821
Figure G2007800496927D01831
Figure G2007800496927D01841
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实施例4
P2X7钙动员测定法
此实施例举例说明用于评估试验化合物的激动剂和拮抗剂活性的代表性钙动员(calcium mobilization)测定法。
A.P2X7受体的高流通量测定法
SH-SY5Y细胞，ATCC编号CRL-2266，(American Type CultureCollection，Manassas，VA)在DMEM/High介质下在5％CO2中于37℃培养，此介质中添加了10％FBS和10mM HEPES(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA)。实验之前一天，将细胞以100,000细胞/孔的密度种植于96孔黑色/干净TC平板(
Figure G2007800496927D03241
Figure G2007800496927D03242
Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)中。实验开始时，除去培养基介质，并将细胞用50μL的2.3μMFluo-4AM染料(Invitrogen Corp.)在测定溶液(5mM KCl、9.6mMNaH2PO4H2O、25mM HEPES、280mM蔗糖、5mM葡萄糖和0.5mMCaCl2；用NaOH调节pH至7.4)中于37℃孵育1小时。染料孵育1小时后，孔用50μL测定溶液冲洗一次，然后子室温下与100μL含有试验化合物的测定溶液孵育1小时。试验化合物的最终浓度通常为1～2500nM；对于阳性对照孔，不加入试验化合物。孵育1小时后，将平板转移至用于钙动员分析的FLIPRTETRA仪器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。
为确定拮抗剂活性，将测定溶液中的50μL的P2X7激动剂(2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸(BzATP；Sigma-Aldrich)使用FLIPR转移至平板中，以便最终的激动剂浓度为80μM(约EC50)。在阴性对照孔中，在此阶段加入50μL不含激动剂的测定溶液。然后，测定历经2分钟时间的峰荧光信号。
数据如下分析。首先，其它实验孔中各孔检测的最大响应减去阴性对照孔(无激动剂)的平均最大相对荧光单位(RFU)响应。其次，计算阳性对照孔(激动剂孔)的平均最大RFU响应。然后，使用下式计算各试验化合物的抑制百分数：
抑制百分数＝100-100×(试验孔中的峰信号/对照孔中的峰信号)抑制％数据以试验化合物浓度为函数绘图，并且试验化合物IC50使用例如，KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据最佳拟合于下式测定：
y＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3))
其中y是抑制百分数，m0是激动剂浓度，m1是最大RFU，m2对应于试验化合物IC50(要求产生50％减少的浓度，相对于激动剂存在下和无拮抗剂观察到的响应)，并且m3是Hill系数。对于P2X7受体拮抗剂，这样计算的IC50优选低于20微摩尔，更优选低于10微摩尔，甚至更优选低于5微摩尔，并且最优选低于1微摩尔。
在缺乏添加的用于确定试验化合物激动剂活性的激动剂时，进行类似的测定。在这种测定法中，试验化合物作为P2X7受体激动剂的能力通过测定荧光响应来确定，此响应通过试验化合物以化合物浓度的函数产生。未呈现可检出激动剂活性的P2X7受体拮抗剂在2,500nM浓度时不产生可检出的荧光响应。
B.P2X7受体的电生理学测定法
SH-SY5Y细胞在DMEM/High介质下在5％CO2中于37℃培养，此介质中添加了10％FBS和10mM HEPES(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA)，并将其在实验之前一天以130K细胞/皿的密度分散于在35mm皿中的12mm圆形聚-D-赖氨酸(PDL)涂敷的载玻片(BD Biosciences，SanJose，CA)上。用Axopatch-200B扩大器(Axon Instruments，Foster City，CA)进行全细胞电压钳记录。记录电极被水平钳子(Sutter Instrument ModelP-87)上的硼硅吸量管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)牵拉，并且当用内液装填时具有2～3MΩ的电阻。所有电压记录使用pClamp 8(Axon Instruments)软件产生。将数据数字化为1或5kHz，并记录在PC中用于进一步分析。使用Clampfit(Axon Instruments)、Excel(Microsoft，Redmond，WA)和Origin软件(MicroCal，LLC；Northampton，MA)进行数据分析。所有全细胞记录在室温时进行。内液包含(以mM表示)：100KF、40KCl、5NaCl、10EGTA和10HEPES(用KOH调节pH＝7.4)。外液包含70mM NaCl、0.3mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、10mM葡萄糖和134mM蔗糖(用NaOH调节pH＝7.4)。除非另有说明，所有化学试剂均来自Sigma。
P2X7受体由200μM的P2X7激动剂，BzATP激活。在控制电位-80mV时，记录存在或缺乏试验化合物时的活化内向电流。然后，各试验化合物的抑制百分数使用下式计算：
％抑制＝100-100×(化合物中的电流振幅/对照中的电流振幅)。为电生理学上测定试验化合物对P2X7受体的IC50，测定化合物的几个浓度，并且如上计算其对P2X7电流的抑制作用。此剂量-反应曲线使用Origin软件(Microcal，MA)用下式进行最佳拟合：
抑制百分数＝100/(1+(IC50/C)N)
其中C是拮抗剂的浓度，N是Hill系数，并且IC50表示化合物抗P2X7受体的IC50值。
实施例5
用于测定疼痛缓解的角叉菜聚糖-诱发的 机械性痛觉过敏(脚爪压力)测定法
此实施例举例说明用于评估由试验化合物产生的疼痛缓解程度的代表性方法。
成年雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g；得自Harlan SpragueDawley，Inc.，Indianapolis，IN)在12h光照/黑暗循环下喂养，并任意进食饮水。对于本测定法，所有动物***均值。试验当天，所有动物试验前3小时跖肌内注射0.1mL的0.5％-1.5％角叉菜聚糖(溶解于盐水中)。试验化合物或赋形剂可通过各种途径在试验之前的不同时间点施用，但是对于任何具体的测定法，施用试验化合物的各治疗组中的动物(可对各组施用不同剂量的试验化合物)和施用赋形剂对照的治疗组中的动物，所述途径和时间点是相同的。如果化合物经口施用，则动物在试验之前的晚上禁食。按照基线状态，各后爪测定3次，并记录结果用于分析。
根据试验当天左足克力评分平均值计算各治疗组伤害感受的过敏数值(仅左足或LFO评分)。治疗组之间的统计学意义通过对LFO评分进行ANOVA，随后由此试验的最小显著差数(LSD)确定。认为p＜005是有统计学意义的差异。
如上所述确定，当试验之前以快速灌注方式立即使施用(0.01-50mg/kg，经口、胃肠外或局部)时，或者试验之前每日一次或两次或三次施用，连用几天时，如果与赋形剂对照相比较，它们导致伤害感受的敏感数值有统计学意义的降低，则认为化合物缓解疼痛。

Claims (61)

1.下式的化合物：
Figure A2007800496920002C1
或其可药用盐或水合物，其中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；
X不存在或者是C1-C6亚烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；
(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的取代基；以及
(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基；
Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或5-～16-元杂芳基，各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
Z2是N、CR2或CRA；
各R2和各R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA是式-L-A的基团、
Figure A2007800496920003C1
或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；
其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被1-6个独立地选自M的基团取代；以及各M是：
(i)羟基、卤素、氰基、氨基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；
(ii)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
以便：(i)RA不是C1-C6烷氧基；(ii)RA是式-L-A的基团，并且如果由M表示的基团是芳香的且Y是芳香的或6-元杂环烷基，则L不是不存在；以及(iii)如果Y是任选取代的苯基，则RA不是C1-C4烷氧基羰基；
o是0-4的整数；
p是0或1；并且
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，上述各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基取代。
2.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中：
3.根据权利要求2的化合物或其盐或水合物，其中：
Figure A2007800496920005C2
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其盐或水合物，其中各R3独立地是氢或C1-C4烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其盐或水合物，其中RA是羟基、卤素、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烷基硫醚、(C3-C12环烷基)C0-C4烷基、苯基、苯基C1-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、苯基-E-C0-C4烷基、(5-或6-元杂环)-E-C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、(C1-C8烷基磺酰基氨基)C0-C4烷基、(C1-C8烷酰氧基)C0-C4烷基、(C1-C8烷基磺酰氧基)C0-C4烷基、(单-或二-C1-C8烷基氨基)C0-C4烷基和(单-或二-C1-C8烷基氨基羰基)C0-C4烷基，其中E是O、S、SO2或NH；各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：
(i)氧代、氨基、氰基、羟基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基和COOH；以及
(ii)C1-C6卤代烷基、C1-C6氧代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基甲硅烷氧基、(C3-C12环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基和(4-～7-元杂环)C0-C4烷基；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和5-或6-元杂环。
6.根据权利要求5的化合物或其盐或水合物，其中RA是C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷基硫醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、(4-～7-元杂环烷基)C1-C4烷基、(5-元杂芳基)C0-C4烷基或苯基；上述各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代基：氨基，羟基，卤素，氰基，氧代，氨基羰基，COOH，氨基磺酰基，C1-C6烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
7.根据权利要求5的化合物或其盐或水合物，其中RA是下式基团：
Figure A2007800496920007C1
其中：
L不存在或者是任选被氧取代的C1-C6亚烷基；
Figure A2007800496920007C2
表示4-～7-元杂环烷基；并且
R7表示0-4个独立地选自以下的取代基：
(i)羟基、卤素、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基和COOH；
(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基和4-～7-元杂环；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
(iii)两个R7与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S；或者
(iv)两个R7与其连接的原子一起结合形成螺4-～7-元杂环烷基环，其被0-2个独立地选自氧和C1-C4烷基的取代基取代。
8.根据权利要求7的化合物或其盐或水合物，其中RA是下式基团：
Figure A2007800496920007C3
其中：
L是任选被氧取代的C1-C2亚烷基；
G是CH或N；
s和t独立地是0、1、2、3或4，以便s和t之和为2-5；以及R8是：
(i)氢、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；或者
(ii)C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基或4-～7-元杂环；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基。
9.根据权利要求7的化合物或其盐或水合物，其中RA是：
Figure A2007800496920008C1
其中：
R9是：(i)C1-C6烷基，其任选被COOH取代；或者(ii)5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1或2个氧取代；并且
R10表示0、1或2个选自以下的取代基：
(i)氨基、COOH或氨基羰基；
(ii)任选被COOH或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
(iii)C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；各基团被0-3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧和COOH；以及
(iv)C1-C6卤代烷基磺酰基氨基。
10.根据权利要求5的化合物或其盐或水合物，其中RA是C1-C6烷基、C2-C6烷基醚或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，各基团被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基和4-～7-元杂环。
11.根据权利要求10的化合物或其盐或水合物，其中RA是：
(i)被COOH取代的C1-C6烷基；或者
(ii)单-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基，其被0-2个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、COOH和C1-C4烷基磺酰基氨基。
12.根据权利要求1-4任一项的化合物或其盐或水合物，其中：
A不存在；以及
M是苯基或5-或6-元杂芳基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基其任选被COOH或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基其任选被C1-C6烷酰氧基取代，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷酰基氨基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，苯基，环烷基和4-～7-元杂环。
13.根据权利要求12的化合物或其盐或水合物，其中M是：
(i)苯基、吡啶基或嘧啶基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：氧代、氨基、卤素、羟基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基和4-～7-元杂环；或者
(ii)选自以下的杂芳基：
Figure A2007800496920009C1
各基团被1-2个独立地选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物或其盐或水合物，其中Z1、Z2和Z3各自是CR2。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物或其盐或水合物，其中Z1是N且Z2和Z3各自是CR2。
16.根据权利要求1-13任一项的化合物或其盐或水合物，其中Z2是N且Z1和Z3各自是CR2。
17.根据权利要求1-13任一项的化合物或其盐或水合物，其中Z3是N且Z1和Z2各自是CR2。
18.根据权利要求1-13任一项的化合物或其盐或水合物，其中Z1和Z3是N且Z2是CR2。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物或其盐或水合物，其中各R2是氢或C1-C6烷基。
20.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中：
Figure A2007800496920010C1
21.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中：
Figure A2007800496920010C2
22.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中：
Figure A2007800496920011C1
23.根据权利要求1-22任一项的化合物或其盐或水合物，其中X是亚甲基或亚乙基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、苯基和一起结合形成3-～7-元环烷基或杂环烷基环的取代基。
24.根据权利要求1-23任一项的化合物或其盐或水合物，其中Y是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基或金刚烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基。
25.根据权利要求1-22任一项的化合物或其盐或水合物，其中-W-X-Y是
Figure A2007800496920011C2
其中：
n是0、1或2；
R1表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或者两个由R1表示的取代基一起形成：
(a)C1-C3亚烷基桥，其任选被1或2个C1-C4烷基部分取代；或者
(b)与其连接的原子或与通过其连接的原子形成稠合或螺3-～7-元碳环或杂环；以及
各R5独立地是氢、C1-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C2烷基；或者，两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基或4-～7-元杂环烷基。
26.根据权利要求25的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2007800496920012C1
27.根据权利要求26的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2007800496920012C2
Figure A2007800496920013C1
28.根据权利要求1-23任一项的化合物或其盐或水合物，其中Y是苯基或5-或6-元杂芳基；各基团任选稠合至5-～7-元碳环或杂环环上；各基团中，Y被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基。
29.根据权利要求1-23任一项的化合物或其盐或水合物，其中-W-X-Y是：
Figure A2007800496920013C2
其中：
Figure A2007800496920013C3
是5-～7-元碳环或杂环；
Figure A2007800496920014C1
是5-或6-元杂芳基；
R1表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或者两个由R1表示的取代基与通过其连接的原子一起结合形成稠合的3-～7-元碳环或杂环；
R1a表示0-2个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；
各R5独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或苯基；或者两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基；
Q是CH2、CO、O、NH、S、SO或SO2；以及
m是0或1。
30.根据权利要求29的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2007800496920014C2
31.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物满足下式：
Figure A2007800496920015C1
其中：
o是0-4的整数；
p是0或1；
各R5独立地是氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C2烷基；或者两个R5与其连接的原子一起结合形成C3-C8环烷基或4-～7-元杂环烷基；
Y是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基、金刚烷基、苯基或5-或6-元杂芳基；各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基和单-或二-(C1-C6烷基)氨基；以及
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，以及
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或两个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)R11和R12一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基其，以及5-或6-元杂芳基。
32.根据权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物是表I或表II中所述化合物。
33.下式化合物：
Figure A2007800496920016C1
或其可药用盐或水合物，其中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；
X不存在或者是C1-C6亚烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；
(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的的取代基；以及
(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基；
Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
Z2是N、CR2或CRA；
各R2和各R3独立地选自：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA式-L-A的基团、或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；
其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被1-6个独立地选自M的基团取代；以及
各M是：
(i)羟基、卤素、氰基、氨基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；
(ii)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
以便：(i)RA不是C1-C6烷氧基；(ii)RA是式-L-A基团，并且如果由M表示的基团是芳香的且Y是芳香的或6-元杂环烷基，则L不是不存在；以及(iii)如果Y是任选取代的苯基，则RA不是C1-C4烷氧基羰基；
o是0-4的整数；
p是0或1；以及
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
34.下式化合物：
Figure A2007800496920019C1
或其可药用盐或水合物，其中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；
X不存在或者是C1-C6亚烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；
(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的取代基；
(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基；
Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
Z2是N、CR2或CRA；
各R2和各R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA式-L-A的基团、
Figure A2007800496920020C1
或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；
其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被1-6个独立地选自M的基团取代；以及各M是：
(i)羟基、卤素、氰基、氨基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；
(ii)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
以便：(i)RA不是C1-C6烷氧基；(ii)RA是式-L-A基团，并且如果由M表示的基团是芳香的且Y是芳香的或6-元杂环烷基，则L不是不存在；以及(iii)如果Y是任选取代的苯基，则RA不是C1-C4烷氧基羰基；
o是0-4的整数；
p是0或1；以及
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
35.下式化合物：
Figure A2007800496920023C1
或其可药用盐或水合物，其中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N，以便确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；
X不存在或者是C1-C6亚烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；
(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的取代基；
(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基；
Y是C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或5-～16-元杂芳基，上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
Z1和Z3独立地是N或CR2；
Z2是N、CR2或CRA；
各R2和各R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA式-L-A的基团、
Figure A2007800496920024C1
或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；
其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被1-6个独立地选自M的基团取代；以及各M是：
(i)羟基、卤素、氰基、氨基、亚氨基、肟基、氨基羰基、氨基磺酰基或COOH；
(ii)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
以便：(i)RA不是C1-C6烷氧基；(ii)RA是式-L-A基团，并且如果由M表示的基团是芳香的且Y是芳香的或6-元杂环烷基，则L不是不存在；以及(iii)如果Y是任选取代的苯基，则RA不是C1-C4烷氧基羰基；
o是0-4的整数；
p是0或1；以及
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
36.根据权利要求1-35任一项的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物在P2X7受体激动作用的体外测定法中不呈现可检测的激动剂活性。
37.根据权利要求1-36任一项的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物在P2X7受体拮抗作用的测定法中具有的IC50值为20微摩尔或更低。
38.一种药物组合物，包含至少一个根据根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物与生理学上可接受的载体或赋形剂的组合。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述组合物被制成可注射的液体、气雾剂、乳膏、口服液体、片剂、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆或透皮贴剂。
40.一种调节体外P2X7受体活性的方法，所述方法包含P2X7受体与至少一个根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物接触，所述化合物在各种条件下，并以可检测地足以改变P2X7受体活性的量。
41.一种调节患者中P2X7受体活性的方法，其包含表达P2X7受体的细胞与至少一个根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物接触，所述化合物以可检测地足以改变体外P2X7受体活性的量，从而改变所述患者中P2X7受体的活性。
42.根据权利要求41的方法，其中所述患者是人。
43.一种用于治疗患者中对P2X7受体调节敏感的病症的方法，其包含对所述患者施用治疗有效量的至少一个根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物，并从而缓解所述患者中的病症。
44.根据权利要求43的方法，其中所述病症是疼痛。
45.根据权利要求44的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
46.根据权利要求44的方法，其中所述疼痛是关节炎-相关性疼痛，神经性疼痛综合征，内脏痛，牙科痛，头痛，残肢痛，感觉异常性股痛，口腔烧灼综合征，与神经和神经根损伤相关的疼痛，灼痛，神经炎，神经元炎，神经痛，手术相关的疼痛，肌肉骨骼痛，中枢神经***疼痛，脊柱疼痛，Charcot′s疼痛，耳痛，肌肉痛，眼痛，口颌面痛，腕管综合征，急性和慢性背痛，痛风，伤疤痛，痔痛，消化不良痛，心绞痛，神经根痛，复合区域性疼痛综合征，癌症-相关性疼痛，与毒物暴露相关的疼痛，创伤-相关性疼痛，与自身免疫性疾病或免疫缺陷性疾病相关的疼痛，或者热潮红、灼伤、晒斑，以及由暴露于热、冷或外部化学刺激引起的疼痛。
47.根据权利要求43的方法，其中所述病症是炎症、神经紊乱或神经变性疾病、心血管疾病或免疫***疾病。
48.根据权利要求43的方法，其中所述病症是骨关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化、关节硬化、青光眼、肠应激综合征、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾患或间质性纤维化。
49.一种抑制患者中视网膜神经节细胞死亡的方法，其包含对患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物，并从而抑制所述患者中视网膜神经节细胞的死亡。
50.根据权利要求43-49任一项的方法，其中所述患者是人。
51.根据权利要求1、33、34或35任一项的化合物或其盐或水合物，其中所述化合物是放射性标记的。
52.一种确定样品中存在或缺乏P2X7受体的方法，其包含以下步骤：
(a)样品与一个根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物在允许通过P2X7受体活性化合物调节的条件下接触；以及
(b)检测指示调节P2X7受体活性的化合物或其盐或水合物水平的信号，并由此确定所述样品中存在或缺乏P2X7受体。
53.一种包装的药物制剂，包含：
(a)在一个容器中的根据权利要求38的药物组合物；以及
(b)使用所述组合物治疗疼痛的说明书。
54.一种包装的药物制剂，包含：
(a)在一个容器中的根据权利要求38的药物组合物；以及
(b)使用所述组合物治疗以下病症的说明书：炎症、神经紊乱或神经变性疾病、心血管疾病或免疫***疾病。
55.一种用于治疗或预防患者中的肝硬化的方法，其包含对所述患者施用治疗有效量的P2X7拮抗剂。
56.根据权利要求55的方法，其中所述P2X7拮抗剂在P2X7受体拮抗剂活性的体外测定法中呈现的IC50为20微摩尔或更少。
57.根据权利要求56的方法，其中所述P2X7拮抗剂在P2X7受体拮抗剂活性的体外测定法中呈现的IC50为1微摩尔或更少。
58.根据权利要求57的方法，其中所述P2X7拮抗剂在P2X7受体激动剂活性的体外测定法中不呈现可检测的激动剂活性。
59.根据权利要求55-58任一项的方法，其中所述P2X7拮抗剂具有下式：
Figure A2007800496920028C1
或者是其可药用盐或溶剂合物，其中：
T、U和V独立地选自CR3、CRA和N；在某些实施方案中，确切地T、U和V之一是CRA；
W是-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；并通过Z1、Z2或Z4处的碳原子连接；
X不存在或者是C1-C6亚烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：(i)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；(ii)与其连接的原子或与通过其连接的原子一起结合形成3-～8-元环烷基或杂环烷基环的取代基；以及(iii)与R4和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基的取代基
Y是C1-C8烷基、C3-C16环烷基、4-～16-元杂环烷基、6-～16-元芳基或(5-～16-元杂芳基，各基团任选取代或者各基团优选被0-6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；或者Y被至少两个取代基取代，这两个取代基与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；或者
Y被至少两个取代基取代，这两个取代基与其连接的原子一起结合形成螺3-～7-元碳环或杂环烷基环；
Z1、Z3和Z4独立地是N、CH或取代的碳(例如，CR2)；
Z2是N、CH或取代的碳(例如，CRA或CR2)；
各R2和各R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基、COOH、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰基氨基；
各R4独立地是氢、C1-C6烷基或(C3-C8环烷基)C0-C2烷基；或者R4与X取代基和通过其连接的原子一起结合形成4-～7-元杂环烷基；
RA式-L-A的基团、
Figure A2007800496920030C1
或选自M的基团，以便RA不是不存在，其中：
L不存在或者是任选通过碳-碳双键或三键置换碳-碳单键修饰的C1-C6亚烷基，其中亚烷基任选被氧取代；并且
A不存在或者是CO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6CO、(C4-C12环烷基)、(4-～7-元杂环)、苯基-E-或(5-或6-元杂环)-E-；
其中R6是氢或C1-C6烷基并且E是O、S、SO2或NH；
以便各-L-A是被0-6个或1-6个独立地选自M的基团取代；以及各M是：
(i)C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、(3-～12-元碳环)C0-C4烷基、(4-～10-元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基或C1-C6烷基甲硅烷氧基；上述各基团被0-6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，其任选被COOH、氨基、氰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基取代，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，亚氨基，肟基，C1-C6烷氧基，其任选被以下基团取代：C1-C6烷酰氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基氨基)羰基、任选被卤素或C1-C6卤代烷基取代的苯基、环烷基和4-～7-元杂环；或者
(iii)两个M与通过其连接的原子一起结合形成式-(CH2)q-P-(CH2)r-的桥，其中q和r独立地是0或1且P是CH2、O、NH或S，所述桥任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；或者
(iv)当-L-A-在-L-A-的相同原子处被至少2个M取代时，两个M与其连接的原子一起结合形成螺3-～7-元碳环或杂环烷基环，其任选被0-2个独立地选自氧代和C1-C4烷基的取代基取代；
o是0-4的整数；
p是0或1；以及
R11和R12是：
(i)独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基，各基团被0-4个独立地选自以下的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基；或者
(ii)一起结合形成5-～7-元杂环烷基，其被0-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，氧代，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基氨基，任选被1或2个甲基基团取代的4-～7-元杂环烷基，以及5-或6-元杂芳基。
60.根据权利要求1-37任一项的化合物或其盐或水合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症。
61.根据权利要求60的用途，其中所述病症是疼痛、炎症、神经紊乱或神经变性疾病、心血管疾病或免疫***疾病。
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