CN103086955B - 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法，更具体地讲，本发明通过3-氨基丙酸乙酯盐酸盐在碱存在下与丙烯腈发生亲核加成反应，随后用二碳酸二叔丁基酯处理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯，然后在强碱存在下环合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮以及肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亚氨基哌啶，后者依次发生氰基水解和Hofmann降解反应得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶，最后脱保护即得3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶及其盐。
Description
技术领域
本发明属于医药化工生产领域，涉及一种3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法。具体地说，本发明以3-氨基丙酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为起始原料，依次经亲核加成反应等7步反应制得3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶及其盐。
背景技术
3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶是近年来出现的一类重要的医药化工中间体，主要用于合成新型喹诺酮抗菌及抗结核候选化合物 (ZL 200710145608.3; PCT/CN 2008/001526; ZL 201010156815.0)。迄今文献公开了两条这类中间体的实验室合成方法。其中，文献方法一以1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯为起始原料，依次经羰基还原、酯氨解、Hofmann降解等9步反应得到3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶[药学学报, 2008, 43(8): 819-827]。但在该制备方法中有3步反应的后处理需要使用色谱柱分离技术，第7步氧化反应采用Jones试剂(CrO3+H2SO4)存在重金属污染，故不适合工业化生产。
文献方法一：
文献方法二是以吡啶为起始原料，经季铵化、还原等12步反应制得3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4523-4526)。但该制备方法存在：1)环氧化合物的碱(氨水)催化开环反应因无选择性而导致该步收率很低，在随后用叔丁氧羰基(Boc)保护氨基后必需经柱层析分离纯化。此外，甲肟化和脱Boc保护基并成盐反应完成后也需经柱层析分离纯化；2)采用吡啶-SO3-DMSO体系氧化羟基，产生恶臭的二甲硫醚，严重污染环境等问题，故也不适合工业化生产。
文献方法二：
为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，探索并实践出一种3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的新制备方法。与现有文献方法相比，本制备方法反应步骤更少(共7步)，所涉及的各步反应后处理均为常规操作，可满足工业化要求，对节约生产成本及保护环境具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由通式(I)表示的一类3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶化合物及其盐的制备方法。所述方法适合于规模化生产，操作简单、绿色环保。
其中：
R代表甲基、乙基；
式(I)化合物的盐包括盐酸盐和甲磺酸盐。
为此，本发明提供一种式(I)化合物及其盐的制备方法，所述方法步骤如下：
1）氨基丙酸乙酯盐酸盐（II）在碱存在下与丙烯腈(III)发生亲核加成反应，得到（IV），（IV）用二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)处理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯（V），（V）在强碱存在下环合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮(VI) ；
2）(VI)用烷氧胺盐酸盐在碱存在下肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亚氨基哌啶（VII），（VII）在弱碱存在下通过氰基水解得1-N-叔丁氧羰基-3-甲酰氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（VIII）；
3）（VIII）经过Hofmann降解反应得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（IX），（IX）用酸脱保护即得3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶(I)。
本发明制备方法，化学反应式如下：
其中：
R代表甲基、乙基；
其中，步骤1）中，式(II)化合物溶于质子性溶剂(如甲醇，乙醇)，加入碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾)，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物
与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱(如NaH,CH3ONa或C2H5ONa)存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。
其中，步骤2）中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂(如甲醇，乙醇)，加入碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾)，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，加入弱碱(如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾)和双氧水(H2O 2)，-5-40℃搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。
其中，步骤3）中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂(如乙腈，二氯甲烷)，加入次卤酸盐 (如次氯酸钠，次溴酸钠) 水溶液，-15℃到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0；式(IX)化合物溶于非质子溶剂(如乙腈，二氯甲烷)，加入酸(如浓盐酸/通入干燥氯化氢气体，甲磺酸)，-10℃到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐。用碱水溶液调pH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1:1.5-4。
本发明的优点在于：作为3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的新制备方法，本发明的工艺选择合理，以价廉的氨基丙酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为起始原料，反应步骤较少，所涉及的各步反应后处理均为常规操作，避免了柱分离操作及重金属的污染问题，从而可极大地降低生产成本。本发明工艺具有良好的稳定性和重现性，适于规模化生产。
具体实施方式
在下列实施例中，将更加具体地解释本发明。
实施例1、1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮
2000mL三口瓶中加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(153.5g, 1mol)和乙醇(850mL)，室温下机械搅拌溶清后，加入氢氧化钠(41.5g, 1mol)，室温搅拌0.5小时。加热至50℃(内温，下同)，滴加丙烯腈(66mL, 1mol)的乙醇(150 mL)溶液。滴毕(1小时)，同温下继续搅拌，TLC跟踪反应约4小时结束。
如上所得的反应混合物稍冷(~40℃)后，向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(218.25g, 1mol)的乙醇(150mL)溶液(期间温度≤50℃)，滴毕(~1小时)，于40-45℃继续搅拌，TLC跟踪反应约3小时结束。降至室温，滤去不溶物(无机盐)，滤液减压浓缩。向油状残余物中加入蒸馏水(400mL)，充分搅拌后，用乙酸乙酯提取(300mL×3)，合并提取液，饱和NaCl水溶液(300mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩，得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯(浅黄色油状物，248g, 92%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.23 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.37 (4H, m), 3.21 (2H, q, J = 6.7Hz), 2.65 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.7 Hz). MS-ESI (m/z)：271 (M+H)+.
2000mL三口瓶中加入氢化钠(46.8g, 1.17mol)和无水甲苯(900mL)，在机械搅拌及加热回流(110℃)下，滴加N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯(243g，0.9mol)的无水甲苯(300mL)溶液。滴毕(1.5小时)，同温继续搅拌，TLC跟踪反应结束约1小时。降至室温，冰-水浴冷却及充分搅拌下，向反应混合物中依次滴加乙醇(50mL)和蒸馏水(500 mL)。静置分层，分去甲苯层，水层用甲苯洗涤(300mL×2)后用醋酸调pH6，用乙酸乙酯提取(300mL×3)，合并提取液，饱和NaCl水溶液(400mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩，得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮(黄色油状物，191g, 95%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, s), 4.16-4.18 (2H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 2.34-2.36 (2H, m), 1.47 (9H, s). MS-ESI (m/z): 223 (M-H)+.
实施例2、1-N-叔丁氧羰基-3-氨甲酰基-4-甲氧亚氨基哌啶
2000mL三口反应瓶加入甲氧胺盐酸盐(50.1g，0.6mol)和甲醇(400mL)，室温 机械搅拌溶清后，加入氢氧化钠 (25g，0.6mol)，室温搅拌0.5小时, 加入1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮 (112g，0.5mol)的甲醇(400mL)溶液，加热至50℃搅拌，TLC跟踪反应结束约3小时。降至室温，滤去不溶物(氯化钠)，滤液减压浓缩，残余物中加入蒸馏水(250mL), 充分搅拌后，用乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并提取液，用饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩，充分搅拌下，将所得残余物缓慢倾入***(1000mL)中，继续搅拌0.5小时，滤去不溶物，滤液浓缩(回收***)后真空干燥，得1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-甲氧亚氨基哌啶(黄色油状物，120g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.48 (1H, s), 4.25 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.14 (1H, brs), 2.93 (1H, brs), 2.41 (2H, m), 1.42 (9H, s). MS-ESI (m/z): 254 (M + H)+.
1000mL三口瓶中加入二甲基亚砜(DMSO, 300mL)和1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-甲氧亚氨基哌啶(7, 114g, 0.45mol)，室温下充分搅拌溶清后加入无水K2CO3(25g, 0.18mol)，冰-水浴冷却至13-15℃，滴加双氧水(77mL, 0.675mol)，滴毕(约0.5小时)，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应结束。加入蒸馏水(350mL)，充分搅拌后用乙酸乙酯提取(120mL×7)，合并提取液，饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩得油状物，加入适量***溶清后，冰箱冷藏过夜。过滤，滤饼用***洗，干燥得1-N-叔丁氧羰基-3-氨甲酰基-4-甲氧亚氨基哌啶(白色固体，89.1g，收率72%), mp: 131-133℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.18 (2H, s), 4.19-4.10 (1H, brs), 4.00-3.92 (1H, m), 3.84 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.11 (1H, m), 2.61-2.53 (1H, m), 2.24 (1H, brs), 1.42 (1H, s), 1.38 (9H, s). MS-ESI (m/z): 294 (M + Na)+.
同理，可得1-N-叔丁氧羰基-3-氨甲酰基-4-乙氧亚氨基哌啶。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.22 (2H, s), 4.32(2H, q, J = 6.8 Hz), 4.23-4.15 (1H, brs), 4.03-3.96 (1H, m), 3.80 (1H, s), 3.11 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.19 (1H, brs), 1.52 (1H, s), 1.37 (9H, s), 1.23 (3H, J = 6.8 Hz). MS-ESI (m/z): 286 (M + H)+.
实施例3、N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶
1000mL三口瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-3-氨甲酰基-4-甲氧亚氨基哌啶(27.1g, 0.1mol)和乙腈(600mL)，室温机械搅拌溶清, 冰水浴冷却至约0-５℃,滴加新制备的次溴酸钠溶液(253 mL, 0.18mol)，滴毕(约1小时)，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应结束。静置分层，分出水层(下层)。上层(乙腈层)用醋酸调pH6.5，减压浓缩，所得油状残余物中加蒸馏水(50mL)，再用6N HCl溶液调pH3，用乙酸乙酯洗(30mLx2)后的水溶液与上述水层合并，用6N NaOH溶液调pH9，用乙酸乙酯提取(150mLx6)合并提取液，用饱和NaCl水溶液洗(300mL)，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩得N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶(黄色油状物，15.8g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.09-4.02 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 3.11 (1H, s), 2.99-2.92 (1H, brs), 2.71-2.66 (1H, m), 1.98 (1H, brs), 1.38 (9H, s). MS-ESI (m/z): 244 (M + H)+.
同理，可得N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-乙氧亚氨基哌啶。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.46 ( 1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.01 (1H, m), 3.71-3.57 (2H, m,), 3.31(1H, t, J = 12 Hz), 3.23-3.14 (1H, m), 2.45-2.38 (1H, m),1.40 (9H, s), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz). MS-FAB (m/z): 258 (M + 1)+.
实施例4、3-氨基-4-甲氧亚胺基哌啶二盐酸盐
250mL三口瓶中加入N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶(12.1g，0.05mol)和二氯甲烷(100mL)，室温搅拌溶清后，通入干燥HCl气体至TLC显示原料点消失(约1-2小时)，其间析出白色固体，再于室温下继续搅拌2-3小时。减压浓缩至干，所得固体中加入乙酸乙酯(100mL)，充分搅拌1小时。过滤，干燥后的固体用甲醇重结晶，室温真空干燥，得3-氨基-4-甲氧亚胺基哌啶二盐酸盐(白色固体， 6.1g，收率56%)，mp: 224-226℃. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 4.40-4.48 (1H, m), 4.00-4.02 (1H, m), 3.96 (3H，s), 3.70-3.65 (1H, m), 3.61-3.57 (1H, m), 3.35-3.29 (1H, m), 3.24-3.18 (1H, m), 2.45-2.38 (1H, m). MS-FAB (m/z): 144 (M+1)+.
同理，可得3-氨基-4-乙氧亚胺基哌啶二盐酸盐。1H NMR(400 MHz, D2O) δ (ppm): 4.41 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.27 (1H, t, J = 12 Hz), 3.21-3.17 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 6.6 Hz). MS-FAB (m/z): 158 (M + 1)+.
同理，可得3-氨基-4-甲氧亚胺基哌啶二甲磺酸盐。1H NMR(400 MHz, D2O) δ (ppm): 4.43 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (3H，s), 3.76-3.69 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.31 (6H, s). MS-FAB (m/z): 144 (M + 1)+.
实施例5、3-氨基-4-甲氧亚胺基哌啶
3-氨基-4-甲氧亚胺基哌啶二盐酸盐(2.15g, 0.01mol)溶于水(25mL), 冰水浴冷却至约0-５℃, 用0.5%的NaOH水溶液调pH8，用二氯甲烷连续提取。提取液经活性炭脱色后，用无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩得3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶(黄色油状物，1.22 g, 85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.45-4.50 (1H, m), 4.01-3.97 (4H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.34-3.28 (1H, m), 3.23-3.15 (1H, m), 2.46-2.37 (1H, m). mp: 178-181℃. MS-FAB (m/z): 144(M + H) +.
同理，可得3-氨基-4-乙氧亚胺基哌啶。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 4.45 (1H,m), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.95 (1H, m), 3.69-3.57 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 12 Hz), 3.22-3.15 (1H, m), 2.46-2.37 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz). MS-FAB (m/z): 158 (M + 1)+。
Claims (7)
1.一种式(I)化合物的制备方法，
其中：R代表甲基、乙基；其特征在于，制备过程包括以下步骤：
1)氨基丙酸乙酯盐酸盐(II)在碱存在下与丙烯腈(III)发生亲核加成反应，得到(IV)，(IV)用二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)处理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯(V)，(V)在强碱存在下环合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮(VI)；
2)(VI)用烷氧胺盐酸盐在碱存在下肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亚氨基哌啶(VII)，(VII)在弱碱存在下通过氰基水解得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基甲酰基-4-烷氧亚氨基哌啶(VIII)；
3)(VIII)经过Hofmann降解反应得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶(IX)，(IX)用酸脱保护即得3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶(I)；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1)中，式(II)化合物溶于质子性溶剂，加入碱，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2)中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂，加入碱，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3，式(VII)化合物溶于二甲基亚砜，加入弱碱和双氧水，-5-40℃搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物、弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3)中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂，加入次卤酸盐水溶液，-15℃到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0；式(IX)化合物溶于非质子溶剂，加入酸，-10℃到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，用碱水溶液调pH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1:1.5-4。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1)中，式(II)化合物溶于质子性溶剂选自甲醇，乙醇，加入碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱选自NaH,CH3ONa或C2H5ONa存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂选自甲苯或二甲苯中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2)中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂选自甲醇，乙醇，加入碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3，式(VII)化合物溶于二甲基亚砜，加入弱碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾和双氧水，-5-40℃搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物、弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3)中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂选自乙腈，二氯甲烷，加入次卤酸盐选自次氯酸钠，次溴酸钠水溶液，-15℃到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0；式(IX)化合物溶于非质子溶剂选自乙腈，二氯甲烷，加入酸选自浓盐酸，甲磺酸，-10℃到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，用碱水溶液调pH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1:1.5-4。
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