TWI729394B - 雄性激素受體調節劑及其用途 - Google Patents

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TWI729394B
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益三 陳
傑弗瑞 海格
愛德娜 馬內瓦爾
馬克 赫伯特
尼古拉斯 史密斯
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美商艾瑞岡醫藥公司
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Abstract

本文所述係式(I) 的雄性激素受體調節劑與其他治療選擇的組合用於治療***癌以及用於治療適合使用雄性激素受體調節劑治療的疾病或病症，以及包括該化合物的醫藥組合物及藥物。

Description

雄性激素受體調節劑及其用途
本文敘述雄性激素受體調節劑4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(單獨使用或與其他治療劑合併使用)在治療***癌、乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿(androgenic alopecia)、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位的用途。
雄性激素受體(「AR」)係一種由配體活化的轉錄調節蛋白，其通過與內源性雄性激素的相互作用來介導多種生物效應的誘導。內源性雄性激素包括類固醇，如睪固酮及二氫睪固酮。在許多組識中，睪固酮藉由酵素5 α-還原酶轉換成二氫睪固酮。
雄性激素與雄性激素受體的作用已知與一些疾病或病症有關，例如***癌、乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位。雄性激素受體調節劑4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺可用於治療這些雄性激素受體作用於其中的疾病或病症。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療晚期***癌的方法，包含向該患有晚期***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在一些實施例中，該晚期***癌係去勢敏感性***癌(castration-sensitive prostate cancer)、去勢抗性***癌(castration-resistant prostate cancer)或高風險局部***癌(high-risk localized prostate cancer)。在一些實施例中，該去勢抗性***癌係轉移性去勢抗性***癌。在一些實施例中，該轉移性去勢抗性***癌係未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌或醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)治療後的轉移性去勢抗性***癌。
4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺可以用式(I)的結構表示，其可以該結構或其藥學上可接受之鹽類被使用或取得。
Figure 108118093-A0202-12-0002-3
在另一個態樣中，本文敘述一種在患有晚期***癌的男人中減少***特異性抗原含量的方法，包含向該患有去勢敏感性***癌、去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在一些實施例中，以連續每天給藥方案施用3個月的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫 基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之後，該男人中的***特異性抗原量從基線至少減少50%。
在一態樣中，本文敘述一種在患有晚期***癌的男人中增加無轉移存活率(metastasis free survival(MFS))的方法，包含向該患有晚期***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在另一個態樣中，本文敘述一種提供患有晚期***癌的男人生存獲益的方法，包含向該患有晚期***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在又另一個態樣中，本文敘述一種在患有晚期***癌的男人中延遲與疾病進展有關的症狀的方法，包含向該患有晚期***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在一些實施例中，該晚期***癌係去勢敏感性***癌(castration-sensitive prostate cancer)、去勢抗性***癌(castration-resistant prostate cancer)或高風險局部***癌(high-risk localized prostate cancer)。在一些實施例中，該去勢抗性***癌係轉移性去勢抗性***癌。在一些實施例中，該轉移性去勢抗性***癌係未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌或醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)治療後的轉移性去勢抗性***癌。
在另一個態樣中，本文敘述一種在人類中治療乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位的方法，包含向該患有乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位的人類施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，劑量為每天約30mg至每天約480mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用至該人類。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約180mg至每天約480mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約180mg、每天約240mg、每天約300mg、每天約390mg或每天約480mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約240mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以連續每天給藥方案口服施用至該人類。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，該肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑係依維莫司(everolimus)、BEZ-235、BKM120、BGT226、 BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(安塞都林(enzastaurin)鹽酸鹽)、CU-906或CUDC-907。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該TORC抑制劑係依維莫司(everolimus)。在一些實施例中，依維莫司(everolimus)係以每天約5mg至每天約20mg的劑量施用。在一些實施例中，依維莫司(everolimus)係以每天約5mg或每天約10mg的劑量施用。
在又另一個態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與CYP17抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天 約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)。在一些實施例中，醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約500mg至每天約1000mg的劑量施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約1000mg的劑量施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍係與強的松(prednisone)組合施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍一天施用一次且強的松一天施用兩次。在一些實施例中，該CYP17抑制劑係TAK-700(orteronel)。在一些實施例中，TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用。在一些實施例中，TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用，並佐以每天約5mg兩次的強的松。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與***釋放激素促效劑或拮抗劑的組合。***釋放激素(GnRH)亦稱為促黃體激素釋放激素(LHRH)。
在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)、諾雷德(Zoladex(Goserelin))、地蓋瑞利(Degarelix)、奧扎瑞克(Ozarelix)、ABT-620(Elagolix)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑 量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)。在一些實施例中，柳普林(Lupron)係以長效儲存式注射(depot injection)施用，劑量為每4週約7.5mg、或每3個月22.5mg、或每4個月約30mg或每6個月約45mg。在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係諾雷德(Zoladex(Goserelin))。在一些實施例中，諾雷德(Zoladex(Goserelin))係以皮下植入施用，劑量為每4週約3.6mg或每12週約10.8mg。在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係地蓋瑞利(Degarelix)。在一些實施例中，地蓋瑞利(Degarelix)係以皮下注射施用，劑量為約240mg接著再每4週施用約80mg。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與骨保護劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑來磷酸(Zoledronic acid)、阿倫卓酸鈉(Alendronate sodium(Fosamax))、裴米卓耐特二鈉(Pamidronate disodium(Aredia))、奈立膦酸(Neridronic acid(Nerixia))、米諾膦酸 (Minodronic acid(Recalbon))或利塞膦酸鈉(Risedronate sodium(Actonel))。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)。在一些實施例中，狄諾塞麥(Denosumab)係以皮下注射施用，劑量為每4週至每6個月約60mg至約120mg。在一些實施例中，該骨保護劑係唑來磷酸(Zoledronic acid)。在一些實施例中，唑來磷酸係以靜脈輸液施用，劑量為每4週至每12週約4mg。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)並結合放射治療。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)、177Lu-J591、體外放射治療(external beam radiation therapy)(包括質子束)或近距離放射治療(brachytherapy)。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實 施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)。在一些實施例中，阿伐拉汀(Alpharadin)係以靜脈輸液施用，劑量為每4週約25kBq/kg至約50kBq/kg。在一些實施例中，該放射治療係177Lu-J591。在一些實施例中，177Lu-J591係以靜脈輸液施用，劑量為約30mCi/m2至約70mCi/m2。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與激酶抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，該激酶抑制劑係針對血管生成或癌症骨轉移。在一些實施例中，該激酶抑制劑係MET或VEGFR激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)(XL184))、PF-2341066(Crizotinib)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504(Volitinib)、 SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(Tasquinimod)、CHIR-258(Dovitinib)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(Regorafenib)、BMS-582664(Brivanib)、JNJ-26483327、AZD-2171(Cediranib)、索拉非尼(Sorafenib)、愛菲伯塞(Aflibercrpt)、安塞都林(Enzastaurin)、AG-013736(Axitinib)、OSI-632或GSK-786034(Pazopanib)。在一些實施例中，該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)。在一些實施例中，凱伯章提尼(Cabozantinib)係以口服施用，劑量為每天約40mg至每天約100mg。在一些實施例中，該激酶抑制劑係EGFR、MEK或SRC激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)、卡奈替尼(Canertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、妥復克(Afatinib)、MP-412、AEE-788、來那替尼(Neratinib)、XL-647、AC-480、達肯替尼(Dacomitinib)、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、特拉馬替尼(Trametinib)、司美替尼(Selumetinib)、MEK-162、瑞法美替尼(Refametinib)、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(Bosutinib)或AZD-0530(Saracatinib)。在一些實施例中，該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)。在一些實施例中，厄洛替尼(Erlotinib)係以口服施用，劑量為約100mg至約150mg。在一些實施例中，該激酶抑制劑係吉非替尼(Gefitinib)。在一些實施例中，吉非替尼(Gefitinib)係以口服施用，劑量為約250mg。在一些實施例中，該激酶抑制劑係特拉馬替尼(Trametinib)。在一些實施例中，特拉馬替尼(Trametinib)係以口服施用，劑量為約1mg至約2mg。在一些實施例中，該激酶抑制劑係AKT、RAF、FGFR或CDK4/6激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威羅菲尼(Vemurafenib(PLX4032/RG7204))、GSK2118436、達拉非尼(Dabrafenib(GSK208436))、LGX818、RAF265、LY2780301、 多維替尼(Dovitinib(TKI258))、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)、易普利姆瑪(Ipilimumab)或PD-1抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與易普利姆瑪(Ipilimumab)組合施用。在一些實施例中，易普利姆瑪(Ipilimumab)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約1.5mg/Kg至約3.0mg/kg，全部共4劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與PD-1抑制劑組合施用。在一些實施例中，該PD-1抑制劑係BMS-936558。在一些實施例中，該PD-1抑制劑係BMS-936558並藉由靜脈輸液以6週為一個循環在第1、15及29天施用，劑量為約1.0mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6- 硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與普羅萬句(Provenge)組合施用。在一些實施例中，以大約2週的間隔施用3劑普羅萬句(Provenge)。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與普羅斯特瓦克(Prostvac)組合施用。在一些實施例中，普羅斯特瓦克(Prostvac)係以皮下注射施用。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與多西紫杉醇(Docetaxel)組合施用。在一些實施例中，多西紫杉醇(Docetaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約35mg/m2至約75mg/m2。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與卡巴他賽(Cabazitaxel)組合施用。在一些實施例中，卡巴他賽(Cabazitaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約13mg/m2至約25mg/m2。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與抗STEAP-1抗體藥物複合體組合施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與RG7450(DSTP3086S)組合施用。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與熱休克蛋白90(HSP90)或熱休克蛋白27(HSP27)路徑調節劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人 施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-011(Custirsen)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他比米辛(Retaspimycin)或AT13387組合施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-011(Custirsen)組合施用。在一些實施例中，OGX-011(Custirsen)係以靜脈輸液施用，劑量為每週約320mg至約640mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-427組合施用。在一些實施例中，OGX-427係以靜脈輸液施用，起始劑量(loading dose)為約300mg至約600mg，接著再每週約500mg至約1000mg。
在一態樣中，本文敘述一種醫藥組合物，其包含在軟膠囊中的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主(lipid-based)之溶液。在一些實施例中，該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液包含：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF (維生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)、甘油單癸醯基癸酸酯EP(glycerol monocaprylocaprate EP)及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(caprylocaproyl macroglycerides EP/NF)。在一些實施例中，該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液包含約3%的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該軟膠囊的殼層包含明膠NF/EP、50：50的山梨糖醇/甘油調和USP/EP及純水USP/EP。在一些實施例中，該醫藥組合物之單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在本文所述之治療實施例的任何方法中，該治療方法進一步包含施用***釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，該GnRH促效劑或拮抗劑係亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、組氨瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)或德舍瑞林(deslorelin)。
在任何前述態樣中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺：(a)全身性施用至該男人；及/或(b)口服施用至該男人；及/或(c)靜脈內施用至該男人；及/或(d)注射施用至該男人。
在任何前述態樣中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺施用(i)一天一次；或(ii)一天之內多次。在一些實施例中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺施用一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。在一些實施例中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8- 側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺施用每兩天一次、每週兩次、每週一次或每兩週一次。
在任何前述態樣中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺連續或間歇地施用。在一些實施例中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺連續施用。在一些實施例中，係將有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺每天施用。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以連續每天給藥方案口服施用至該人類。
在一些實施例中，本文敘述一種在哺乳動物中治療癌症的方法，包含向該哺乳動物施用治療有效量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該癌症係激素依賴性癌症。在一些實施例中，該激素依賴性癌症係雄性激素受體依賴性癌症。在一些實施例中，該癌症係晚期***癌。在一些實施例中，該癌症係激素抗拒性(hormone refractory)***癌。在一些實施例中，該癌症係去勢敏感性***癌。在一些實施例中，該癌症係去勢抗性***癌。在一些實施例中，該癌症係高風險局部***癌。在一些實施例中，該癌症係雄性激素受體陽性乳癌。在一些實施例中，該治療癌症的方法進一步包含向該哺乳動物施用至少一額外的治療劑。在一些實施例中，該額外的治療劑係抗癌劑。在一些實施例中，該一或多個4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外的額外治療活性劑係選自：TORC抑制劑、PI3K抑制劑、CYP17抑制劑、GNRH促效劑或拮抗劑、骨保護劑、Syk抑制劑；RANKL抑制劑、MET抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑、FGFR、MEK抑制劑、Src抑制劑、AKT抑制劑、RAF抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、mTOR抑制劑；及抗體(例如利妥昔單抗(rituxan))、皮質類固醇、止吐劑、止痛劑、紫杉烷、微管蛋白抑制劑、消炎劑、HSP90抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑或任何其他的化學治療劑。
本發明亦提供製品，其包括包裝材料、該包裝材料中的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及一標籤標示該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其組合物、藥學上可接受之鹽類、藥學活性代謝物可用於減少、減弱或消除雄性激素受體的影響、或用於治療、預防或改善可因雄性激素受體活性的降低或消除而受益的一或多種疾病或病症的症狀。在一些實施例中，該疾病或病症包括但不限於轉移性去勢抗性***癌***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌、高風險局部***癌、乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位。
本文中所述之化合物、方法及組合物之其他目的、特徵和優點將藉由下面的詳述來顯現。然而應瞭解到，詳細敘述與具體實例雖然表示具體的實施例，但僅作為舉例說明，因為熟諳此技藝者將從本詳述中顯而易見地得知在本公開內容之精神和範圍內的各種改變和修改。
雄性激素受體(AR)係類固醇和核受體超家族的一員。在這個大家族蛋白質中，只有五種脊椎動物類固醇受體是已知的，包括雄性激素受體、雌性素受體、黃體酮受體、糖皮質素受體及鹽皮質素受體。AR係可溶性蛋白，其功能如同一種細胞內轉錄因子。AR的功能係由雄性激素的結合來調控，其啟動該受體相繼的構象改變並因此影響受體與蛋白質之間的相互作用以及受體與DNA之間的相互作用。
AR主要表現於雄性激素目標組織中，例如***、骨骼肌、肝和中樞神經系統(CNS)，而在***、腎上腺及副睪中所觀察到的表現量最高。AR可藉由結合內源性雄性激素(包括睪固酮及5α-二氫睪固酮(5α-DHT))來活化。
位於Xq11-12雄性激素受體(AR)係一種110kD核受體，在藉由雄性激素活化後會介導調節***上皮細胞分化和生長之目標基因的轉錄。與其他類固醇受體相似，未結合的AR主要位於細胞質並通過與配體結合域相互作用而與熱休克蛋白(HSPs)的複合物關聯。在結合促效劑後，AR會經過一系列的構象改變：熱休克蛋白會自AR分離，且該轉化的AR會進行二聚合、磷酸化並藉由核定位訊號的介導轉移位置到細胞核。轉移位置的受體接著結合至雄性激素反應單元(ARE)，其特徵為六核苷酸的半位點(half-site)一致序列5'-TGTTCT-3'(由三個隨機的核苷酸間隔)並且位於AR目標基因的啟動子或增強子區。其他轉錄共調控子(包括共活化子與共抑制子)及轉錄機關的召集則進一步確保AR調控基因表現的轉錄活化。所有這些過程均藉由配體結合域中配體誘導的構象改變來啟動。
AR的訊號傳遞對於***官(包括***)的發育和維持至關重要，因為男性遺傳失去功能的AR突變體與經由基因工程而造成AR缺陷的小鼠並不會發育***或***癌。***細胞對於AR訊號傳遞的依賴即使在惡性腫瘤形成後仍持續。雄性激素去除(depletion)(如使用GnRH促效劑)仍然是治療***癌的主要方法。然而雄性激素去除通 常只能在有限的時間內有效，儘管循環的雄性激素量很低，***癌仍會逐步恢復生長能力。去勢抗性***癌(CRPC)係一種致命的表型且幾乎所有的病患皆會死於***癌。有趣的是，雖然少數的CRPC可以不需要AR訊號傳遞，絕大多數的CRPC(雖然經常被稱為「雄性激素非依賴性***癌」或「激素抗拒性***癌」)仍沿襲其譜系中對AR訊號傳遞的依賴。
***癌是癌症死亡的美國男性中第二個最常見的原因，大約每六個美國男人中就有一位會在他的一生中被診斷患有此病。針對腫瘤消除的治療在30%的男人中是不成功的，這些人會發展成復發性疾病，通常首先顯現為血漿中***特異性抗原(PSA)的上升，接著擴散到遠端部位。鑑於***癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖和存活，這些男人係以阻斷睪固酮生產的藥劑(例如GnRH促效劑)來治療，可單獨使用或與抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)，其拮抗任何殘留睾固酮對AR的影響)組合使用。該方法在一些病患中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退(如果有的話)證明有效；然而，其之後仍會再生長為去勢抗性***癌(CRPC)，大多數的病患最終會因此而死。最近針對CRPC分子基礎的研究已證實CRPC會持續依賴AR訊號傳遞，而獲得抗性的的關鍵機制是AR蛋白量的升高(Nat.Med,2004,10,33-39)。對去勢敏感性和去勢抗性***癌具有活性的AR靶向劑在治療這種致死疾病上有很大的希望。
***癌從診斷到死亡的的過程最佳可根據疾病的程度、激素狀態和是否存在可檢測的轉移而分類為一系列的臨床狀態：局竈性病，放射治療或手術後***特異性抗原(PSA)的上升但沒有檢測到轉移，以及在非去勢或去勢狀態的臨床轉移。雖然手術、輻射或彼等之組合可以治愈患有局部性病的病患，這些病患中有顯著比例病情會反覆發作，如同PSA上升所證實，其可導致轉移的發展，尤其是在高危險群(轉變到該疾病致命的表型)中。
雄性激素去除係標準治療，一般來說具有可預期的結果：PSA減少，一段腫瘤沒有擴散的穩定期，接著是PSA上升及再生長為去勢抗性疾病。去勢抗性***癌的分子圖譜研究通常顯示雄性激素受體(AR)表現量增加，其可透過AR基因擴增或其他機制而發生。
抗雄性激素可用於治療早期階段的***癌。然而，***癌通常會進展到「激素抗拒性」狀態，此時即使持續去除雄性激素或進行抗雄性激素治療，疾病仍會進展。也已經有報導指出在長期使用抗雄性激素治療後會出現抗雄性激素斷藥症的情況。抗雄性激素斷藥症通常在臨床上觀察並以在停用抗雄性激素治療後觀察到的腫瘤消退或症狀緩解來定義。AR突變體造成受體濫交(receptor promiscuity)以及這些抗雄性激素表現出促效劑活性的能力可能至少部分地解釋了這種現象。例如，羥基氟他胺(hydroxyflutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)在T877A及W741L/W741C AR突變體中分別作用為AR促效劑。
在透過過度表現AR使成為去勢抗性的***癌細胞設置中，已證實某些抗雄性激素化合物(如比卡魯胺(bicalutamide))具有拮抗劑/促效劑的混合效果(Science,2009 May 8；324(5928)：787-90)。該促效劑活性有助於解釋一種稱為抗雄性激素斷藥症的臨床觀察，其中在AR拮抗劑進度中約30%的男性當停止治療時會體驗血清PSA下降(J Clin Oncol,1993.11(8)：p.1566-72)。
***癌階段
在***癌的早期階段，癌症僅局限於***。在這些早期階段中，治療通常包括手術切除***或放射治療***或在一些病患中只觀察而不主動介入治療。在***癌為局部且需要干預的早期階段，經由手術或放射治療來消滅癌細胞是有療效的。約有30%的時候這些方法會 失敗，且***癌會持續進展，典型的證據是上升的PSA。經過這些早期的治療策略後***癌仍進展的男人被稱為患有晚期或復發性***癌。
因為***癌細胞依賴雄性激素受體(AR)來增殖及存活，患有晚期***癌的男人係以阻斷睪固酮生產的藥劑(例如GnRH促效劑)來治療，其可單獨使用或與抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)，其拮抗任何殘留睾固酮對AR的影響)組合使用。這些治療會使血清中的睪固酮降至去勢水平，通常可在一段時間內減緩疾病的進展。該方法在一些病患中可由PSA的下降和可見腫瘤的消退證明有效；然而，其最終仍會再生長為去勢抗性***癌(CRPC)，大多數的病患最終會因此而死。
去勢抗性***癌(CRPC)可被歸類為非轉移性或轉移性，取決於該***癌是否已經轉移到身體的其他部位。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有非轉移性CRPC的男人具有以下特徵：
1.組織學或細胞學上證實為***的腺癌，並有轉移發展的高風險。
2.在持續的雄性激素去除療法(ADT)期間/經過睪丸切除術後證實有去勢抗性***癌。例如定義為3次連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL，睪固酮在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])。
3.骨掃描、CT或MRI掃描沒有發現轉移。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有轉移性CRPC的男人具有以下特徵：
1.組織學或細胞學上證實為***的腺癌，根據PSA或骨掃描、CT或MRI掃描的放射線影像證實為漸進轉移性疾病。
2.在持續的雄性激素去除療法(ADT)期間/經過睪丸切除術後證實有去勢抗性***癌。例如定義為3次連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL，睪固酮在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性CRPC的男人具有以下特徵：
1.組織學或細胞學上證實為***的腺癌，根據PSA或骨掃描、CT或MRI掃描的放射線影像證實為漸進轉移性疾病，接著經過至少6個月的醋酸阿比特龍治療。
2.在持續的雄性激素去除療法(ADT)期間/經過睪丸切除術後證實有***癌。例如定義為3次連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL，睪固酮在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有轉移性去勢敏感性***癌的男人具有以下特徵：
1.組織學或細胞學上證實為***的腺癌，根據骨掃描、CT或MRI掃描的放射線影像證實為轉移性疾病。
2.仍對雄性激素去除療法(ADT)有反應的***癌。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有非轉移性去勢敏感性***癌的男人具有以下特徵：
1.組織學或細胞學上證實為***的腺癌，並有轉移發展的高風險。
2.骨掃描、CT或MRI掃描沒有發現轉移。
3.仍對雄性激素去除療法(ADT)有反應的***癌。
在一些實施例中，在使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)治療之前，患有高風險局部***癌的男人具有以下特徵：
1.骨掃描、CT或MRI掃描沒有發現轉移。
2.局部區域性的***癌，在手術或放射療法局部治療後有高風險會疾病復發。
抗雄性激素
本文中所使用之術語「抗雄性激素」意指一群激素受體拮抗劑化合物，其能防止或抑制雄性激素對身體中正常反應組織的生物學作用。在一些實施例中，抗雄性激素係小分子。在一些實施例中，抗雄性激素係AR拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係AR完全拮抗劑。在一些實施例中，抗雄性激素係第一代抗雄性激素。在一些實施例中，抗雄性激素係第二代抗雄性激素。
本文中所使用之術語「AR拮抗劑」或「AR抑制劑」在本文中可互換使用並意指會抑制或降低至少一種AR多肽的活性的試劑。例示性的AR活性包括但不限於共活化劑結合、DNA結合、配體結合或核轉移(nuclear translocation)。
本文中所使用之「完全拮抗劑」意指在一個有效的濃度基本上完全抑制AR多肽活性的拮抗劑。本文中所使用之「部分拮抗劑」意指能夠部分地抑制AR多肽活性的拮抗劑，但其即使在最高濃度亦並非完全拮抗 劑。「基本上完全」意指至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或更大的抑制AR多肽的活性。
本文中所使用之術語「第一代抗雄性激素」意指對野生型AR多肽表現出拮抗劑活性的試劑。然而，第一代抗雄性激素與第二代抗雄性激素的不同點在於第一代抗雄性激素在去勢抗性***癌(CRPC)中有可能作用為促效劑。例示性的第一代抗雄性激素包括但不限於氟他胺(flutamide))、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。
本文中所使用之術語「第二代抗雄性激素」意指對野生型AR多肽表現出完全拮抗劑活性的試劑。第二代抗雄性激素與第一代抗雄性激素的不同點在於第二代抗雄性激素在AR表現量升高的細胞(例如在去勢抗性***癌(CRPC)中的細胞)中作用為完全拮抗劑。例示性的第二代抗雄性激素包括4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(亦稱為ARN-509；CAS登記號為956104-40-8)；4-(3-(4-氰-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲-4-側氧-2-硫基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(亦稱為MDV3100或恩雜魯胺(enzalutamide)；CAS登記號為915087-33-1)及RD162(CAS登記號為915087-27-3)。在一些實施例中，第二代抗雄性激素在AR多肽的配體結合位點或附近與AR多肽結合。
在一些實施例中，在本文所述的方法中考慮的抗雄性激素會抑制AR核轉移、DNA與雄性激素反應元素的結合以及共活化劑的召集。在一些實施例中，在本文所述的方法中考慮的抗雄性激素在過度表現AR的***癌細胞中不會展現出促效劑活性。
4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(I)係第二代抗雄性激素，其會直接結合至AR的配體結合域來妨礙核轉移、AR與DNA的結合以及AR 目標基因的調節，從而抑制腫瘤生長及並促進細胞凋亡。4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與AR的結合比起比卡魯胺(bicalutamide)有更大的親和力，並且在非去勢激素敏感性及比卡魯胺(bicalutamide)抗性的人類***癌異種移植模型中會誘導腫瘤部分或完全消退(Clegg et al.Cancer Res March 15,2012 72；1494)。在AR過度表現的情況下，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺缺少在使用比卡魯胺(bicalutamide)時可看到的部分促效劑活性。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療轉移性去勢抗性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中轉移性去勢抗性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療去勢敏感性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中去勢敏感性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療去勢抗性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中去勢抗性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療高風險局部***癌的用途。在一些實施例中，在人類中高風險局部***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療非轉移性去勢抗性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中非轉移性去勢抗性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療轉移性 去勢敏感性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中轉移性去勢敏感性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療非轉移性去勢敏感性***癌的用途。在一些實施例中，在人類中非轉移性去勢敏感性***癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療乳癌的用途。在一些實施例中，在人類中乳癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療雄性激素依賴性多毛症的用途。在一些實施例中，在人類中雄性激素依賴性多毛症的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療雄性禿的用途。在一些實施例中，在人類中雄性禿的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療子宮肌瘤的用途。在一些實施例中，在人類中子宮肌瘤的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療平滑肌瘤的用途。在一些實施例中，在人類中平滑肌瘤的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療子宮內膜癌的用途。在一些實施例中，在人類中子宮內膜癌的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在人類中治療子宮內膜異位的用途。在一些實施例中，在人類中子宮內膜異位的治療除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外還包含至少一種額外的治療劑(亦即組合療法)。
在患有高風險非轉移性CRPC、未經過治療的轉移性CRPC與用醋酸阿比特龍(Zytiga®)治療後進展的轉移性CRPC的男人的II期臨床試驗中，以連續每天給藥方案口服施用240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的耐受性非常良好，且會造成強健持久的PSA反應，並被客觀反應(objective responses)所證實。向總共25位未經過化療和醋酸阿比特龍治 療且在標準雄性激素去除療法下進展的轉移性CRPC病患(未經治療(treatment-naïve(TN))組)以及21位在醋酸阿比特龍治療後進展的病患(PA組)以連續每天給藥方案口服施用240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。首要目標係評估抗腫瘤活性和PSA動力學，其係如***癌臨床試驗工作組(PCWG2)準則所定義。初步結果證實12週的PSA在TN及PA組中分別有88%及29%從基線下降幅度
Figure 108118093-A0202-12-0029-66
50%或更多。在一開始的12週期間內並未達到TN組PSA進展的中位時間，在PA組中則為16週。此外，客觀反應率(藉由RECIST評估)在基線呈現有可測量疾病的TN病患中為63%，進一步證實了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的抗腫瘤活性。
向總共47位患有非轉移性CRPC的病患以連續每天給藥方案口服施用240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在治療的第12週，91%的病患PSA與基線相比下降
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50%。在第24週，PSA下降
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50%的病患百分比仍維持在91%且PSA下降
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90%的病患百分比為55%，證實對4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺反應的持久性。在該觀察期間並未達到PSA進展的中位時間。
4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺適合作為晚期***癌以及本文所述之其他疾病或病症的單一療法及組合療法。
若干術語
本文中所使用之術語「癌症」意指細胞的異常生長，其係傾向於以不受控制的方式增殖，並且在一些情況下會轉移(擴散)。
本文中所使用之術語「***癌」意指組織學或細胞學上證實為***的腺癌。
術語「雄性激素去除療法(ADT)」意指在***癌病患中將雄性激素減少至睪固酮的去勢水平(<50ng/dL)。該治療可包括睪丸切除術或使用***釋放激素促效劑或拮抗劑。
術語「局部晚期***癌」意指***癌中所有活躍的癌細胞看起來像是局限在***和相關器官或鄰近器官(如儲精囊，膀胱頸和直腸壁)。
術語「高風險局部***癌」意指在經過以治癒為目的的初步治療後有可能發展轉移或復發性疾病的局部晚期***癌。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為***特異性抗原倍增時間(PSADT)
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20個月、
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19個月、
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18個月、
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17個月、
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16個月、
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15個月、
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14個月、
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13個月、
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12個月或
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11個月、
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10個月、
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9個月、
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8個月、
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7個月、
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6個月、
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5個月、
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4個月、
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3個月、
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2個月或
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1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為***特異性抗原倍增時間(PSADT)
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10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有高格里森分數(Gleason score)或體積大的腫瘤。
術語「去勢敏感性***癌」意指對雄性激素去除療法(ADT)有反應的癌症，無論是局部疾病，生化復發(biochemical relapse)或在轉移中。
術語「轉移性去勢敏感性***癌」意指已經擴散(轉移)至骨頭、淋巴結或男性身體其他部位的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。
術語「非轉移性去勢敏感性***癌」意指在男性中並未擴散(轉移)的癌症，且其對雄性激素去除療法(ADT)有反應。在一些實 施例中，非轉移性去勢敏感性***癌係由骨掃描和電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來評估。
本文中所使用之術語「CRPC」意指去勢抗性***癌。CRPC係儘管會助長***癌細胞生長的雄性激素已受到抑制但仍持續增長的***癌。
術語「轉移性去勢抗性***癌」意指已轉移至人體其他部位的去勢抗性***癌。
本文中所使用之術語「NM-CRPC」意指非轉移性去勢抗性***癌。在一些實施例中，NM-CRPC係由骨掃描和電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來評估。
術語「未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌」意指先前從未以化學治療劑治療的轉移性去勢抗性***癌。
術語「醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌」意指已經使用醋酸阿比特龍治療的轉移性去勢抗性***癌。
本文中所使用之術語「高風險NM-CRPC」意指患有NM-CRPC的男性有發展轉移的可能性。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為***特異性抗原倍增時間(PSADT)
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20個月、
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19個月、
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18個月、
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17個月、
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16個月、
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15個月、
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14個月、
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13個月、
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12個月或
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11個月、
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10個月、
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9個月、
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8個月、
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7個月、
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6個月、
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5個月、
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4個月、
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3個月、
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2個月或
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1個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為***特異性抗原倍增時間(PSADT)
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10個月。在一些實施例中，發展轉移的高風險被定義為具有局部區域復發(例如原發腫瘤床(primary tumor bed)、膀胱頸、吻合口區(anastomotic area)、骨盆腔淋巴結)。
本文中所使用之術語「共同施用(co-administration)」意指包含向單一病患施用所選擇的治療劑，並且意欲包括其中藥劑以相同或不同給藥路徑施用或在相同或不同時間施用的治療方案。
本文中所使用之術語「醫藥組合物」意指混合或組合一種以上活性成分所產生之產物，包括固定和非固定的活性成分組合。術語「固定組合」意指活性成分(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與一助劑(co-agent)係以單一實體或劑量的形式同時向病患施用。術語「非固定組合」意指活性成分(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與一助劑係以獨立的實體向病患施用，無論是同時、並行或按順序且沒有特定的間隔時間限制，其中該施用會在病患體內提供該兩種化合物的有效量。後者也適用於雞尾酒療法，例如施用三種以上的活性成分。
本文中所使用之術語「有效量」或「治療有效量」意指所施用的抗雄性激素為足夠量，其會一定程度地緩解所治療的一或多個疾病或病症的症狀。該結果可以是減少及/或減輕疾病的徵兆、症狀或起因，或是任何其它期望的生物系統改變。例如，有效量的抗雄性激素係向患有***癌的男人施用3個月後得到PSA50或PSA90或證實有強大的(例如
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90%)AR阻斷(例如藉由FDHT-PET)的抗雄性激素量。在一些實施例中，有效量的抗雄性激素係向患有***癌的男人施用6個月後得到PSA50或PSA90的抗雄性激素量。在一些實施例中，有效量的抗雄性激素係向患有***癌的男人施用6個月後延遲***癌進展的抗雄性激素量。在一些實施例中，有效量的抗雄性激素係向患有***癌的男人施用6個月後增加該男人存活率的抗雄性激素量。在一些實施例中，該抗雄性激素係以連續每天給藥方案施用。在任何個別情況下，適當的「有效」量可以使用如劑量遞增研究的技術來確定。
術語「FDHT-PET」意指18F-16β-氟-5α-二氫睪固酮正電子發射斷層攝影術，其係一種使用基於二氫睪固酮的追蹤劑的技術，使病患中雄性激素受體與配體的結合可被視覺評估。其可被用來評估雄性激素受體導向治療的藥效動力學。
術語「連續每天給藥方案」意指施用一特定治療劑且該特定治療劑沒有任何藥物假期(drug holidays)。在一些實施例中，一特定治療劑的連續每天給藥方案包含每天在大致相同的時間施用一特定治療劑。
本文中所使用之術語「治療」包括減輕、緩和或改善至少一種疾病或病症的症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的發展、緩解疾病或病症、使疾病或病症消退、延緩病情進展、緩解疾病或病症所引起的病況或是預防性地及/或治療性地中止疾病或病症的症狀。在一些實施例中，在向患有***癌的男人施用抗雄性激素的情況下，治療包含下面所述之任一項或其組合：在第3個月與安慰劑相比，於患有***癌的男性中得到PSA50或PSA90；在第6個月與安慰劑相比，於患有***癌的男性中得到PSA50或PSA90；與安慰劑(亦即不施用第二代抗雄性激素)相比，患有***癌的男性的無轉移存活期(metastasis-free survivial(MFS))較優；與安慰劑相比，增加患有***癌的男性的總存活期(overall survisial(OS))；與安慰劑相比，增加患有***癌的男性開始轉移前的時間(time to metastasis(TTM))；與安慰劑相比，增加患有***癌的男性的無惡化存活期(progression-free survival(PFS))；與安慰劑相比，增加患有***癌的男性PSA開始進展前的時間(time to PSA progression(TTPP))；與安慰劑相比，增加患有***癌的男性生活與***癌特異性症狀的健康相關品質。在一些實施例中，該***癌係轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌。
術語「無轉移存活期」或「MFS」意指在一界定的期間內存活而沒有癌症擴散或死亡的受試者在研究中的百分比。MFS通常報導為從研究中開始招募受試者、隨機分組(randomization)或治療時起算的時間。MFs的報導可為個人或研究群體。在以抗雄性激素治療CRPC的情況下，與使用安慰劑的治療相比，無轉移存活期的增加係觀察到沒有癌症擴散或死亡(以先發生者為準)的額外時間。在一些實施例中，無轉移存活期的增加係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月或大於20個月。
本文中所使用之術語「安慰劑」意指施用不包括第二代抗雄性激素的醫藥組合物。在治療CRPC的情況下，經施用抗雄性激素或安慰劑的男性將需要藉由共同施用GnRH促效劑/拮抗劑或是藉由睪丸切除術來繼續維持睪固酮的去勢水平。
本文中所使用之術語「生存獲益(Survival benefit)」意指病患從施用藥物試驗中從隨機分組到死亡時的存活期增加。在一些實施例中，該生存獲益係約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約80、約100個月或大於100個月。
本文中所使用之術語「延遲與疾病進展有關的症狀」意指從施用藥物試驗中的隨機分組開始後，症狀(如疼痛，尿滯留和生活品質的考量)發展的時間增加。
術語「隨機分組(randomization)」當與臨床試驗關連時，指的是當病人被確認選上臨床試驗和被分配到一個治療組的時間。
術語「套組」及「製品」係作為同義詞使用。
術語「個體」及「病患」及「人類」可以互換使用。
給藥途徑與醫藥組合物
本文所述之治療劑係以任何合適的方式或合適的配方施用。治療劑的合適給藥途徑包括但不限於口服及腸胃外施用(例如靜脈內、皮下、肌內)。所有配方均為適於施用至人類的劑量。醫藥組合物的總結可在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)中找到，該些內容均併入本文中作為參考。
被施用的治療劑的治療有效量可以變化很大，取決於疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所使用之治療劑的效力以及其它因素。
本文中所使用之術語「可接受的」與配方、組合物或成分關連時，意指對正在接受治療的男人的一般健康沒有持久的不利影響。
如本文所述，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以膠囊的型式口服施用至人類。在一些實施例中，該膠囊係軟膠囊。本文所述之醫藥組合物可用於全身性施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
軟凝膠(亦稱為軟明膠或軟彈性物)膠囊(軟膠囊)係由一體成型的密封軟殼所組成。在一些實施例中，軟膠囊係藉由將塑化劑(例如甘油或多元醇(如山梨糖醇))加入至明膠來製備。該塑化劑使得明膠具有彈性。軟膠囊有各種形狀，如球形、橢圓形和長橢圓形(oblong)。其可含有非水性液體或懸浮液。
在一些實施例中，軟膠囊包含組分#1及組分#2的成分：
組分#1：軟膠囊殼層-實例包括但不限於明膠、澱粉及角叉菜膠(carrageenan)。
組分#2：軟膠囊塑化劑-實例包括但不限於山梨糖醇、甘油、木糖、麥芽糖醇及聚乙二醇(PEG)。
在一些實施例中，該軟膠囊的殼層包含明膠NF/EP、50：50的山梨糖醇/甘油調和USP/EP及純水USP/EP。
在一些實施例中，該外殼包含可選成分如著色添加物或香料添加物。
軟膠囊有三種類型的內部填充物：未掺水物質、填充液和懸浮填料。
適合的未掺水物質為油性液體。
填充液包含溶解在載體中的活性物質。載體包括但不限於油類(如黃豆油及Miglyol 812(中性油，中等鏈長脂肪酸的三酸甘油酯))、聚乙二醇(例如PEG 400-600)、任何其他不會降解或溶解明膠殼的溶劑(二甲基異山梨醇(dimethyl isosorbide)、表面活性劑、二伸乙甘醇單***)。可選的成分包括但不限於水或酒精(如果溶解度需要，至高可達10% w/w)、甘油(1至4% w/w以延緩殼外的甘油往填充物遷移)、聚乙烯吡咯啶酮(至高10% w/w，與PEG結合使用，可增加藥物溶解度，並且還可透過抑制藥物再結晶來提高穩定性)。
懸浮填料包含散佈在載體中的活性物質。載體包括但不限於油性混合物、聚乙二醇和甘油酯。油性混合物包括但不限於傳統的油性混合物，如混合有蜂蠟(4-10% w/w)及卵磷脂(2-4% w/w)的黃豆油；凝膠化油(例如Geloil® SC)，其係由黃豆油、懸浮劑和潤濕劑所組成的即用系統。聚乙二醇包括但不限於用於半實心填充的PEG 800-1000、用於實心填充的PEG 10,000-100,000或彼等之混合物。甘油酯包括但不限於長鏈脂肪酸的甘油酯。可選的成分包括但不限於表面活性劑(例如花楸丹衍生物，像是聚山梨醇酯80或卵磷脂)。
4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的醫藥組合物意指4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與其他化學成分(即藥學上可接受的非活性成分)的混合物。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的軟膠囊醫藥組合物包括至少一個以下的賦形劑：a.明膠；b.軟化劑(塑化劑)(例如山梨糖醇、木糖、麥芽糖醇、甘油、PEG、水)；c.防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、丁基化羥苯胺、EDTA、苯甲酸鈉)；d.染料，顏料(例如氧化鈦、氧化鐵)；e.極性溶劑(例如甘油、PEG、PEG 400、PEG 3350、乙醇、PPG、水)；f.非極性溶劑(例如蜂蠟、椰子油、三甘油、玉米油、礦物油、黃豆油、D,L-α-生育酚)；g. pH調節添加劑；h.香精和香料；i.防結塊劑(例如二氧化矽)；j.保濕劑(例如多元醇)。
在一態樣中，本文敘述一種醫藥組合物，其包含在軟膠囊中的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主(lipid-based)之溶液。
在一些實施例中，該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂 質為主之溶液包含：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(維生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)、甘油單癸醯基癸酸酯EP(Capmul MCM)及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(Acconon MC8-2)。
在一些實施例中，該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液包含約3%的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一些實施例中，該醫藥組合物之單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，將該單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的醫藥組合物向人類施用多個劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物之單一單位劑量包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及至少一種以下的化合物：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫基-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸、4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯并硫醯胺、2-氯-4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛 烷-5-基)-N-甲基苯甲醯胺、5-胺-3-(三氟甲基)2-氰吡啶、1-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)環丁烷甲酸或1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯胺基)環丁烷甲酸。
在一些實施例中，該醫藥組合物之單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及至少一種以下的化合物：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫基-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸、4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯并硫醯胺、2-氯-4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-N-甲基苯甲醯胺、5-胺-3-(三氟甲基)2-氰吡啶、1-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)環丁烷甲酸或1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯胺基)環丁烷甲酸。
在一些實施例中，該醫藥組合物之單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及至少一種以下的化合物：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲醯胺、4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫基-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸、4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺、5-胺-3-(三氟甲基)2-氰吡啶、1-((4-(甲基 胺甲醯基)苯基)胺基)環丁烷甲酸或1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯胺基)環丁烷甲酸。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫基-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8- 側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及1-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)環丁烷甲酸的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
在一態樣中，本文敘述一種軟膠囊醫藥組合物，其包含一填充有包含4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯胺基)環丁烷甲酸的非水性脂質為主之溶液的軟膠囊。
這些配方係藉由常規的配製技術來製備。製備軟膠囊有幾種方法，例如板法(plate process)、旋轉模具法(rotary die process)及往復式模具法(reciprocating die process)。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的軟膠囊係如實例中所述製備。
所有口服配方的劑量均適用於該給藥方法。
在一態樣中，所述係化合物1-(3-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)脲基)-環丁烷甲酸。在一些實施例中，所述係1-(3-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)脲基)-環丁烷甲酸在藥學上可接受的鹽類。在一些實施例中，所述係包含1-(3-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)脲基)-環丁烷甲酸或其藥學上可接受的鹽類的醫藥組合物。
在另一個態樣中，所述係化合物4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，所述係4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在藥學上可接 受的鹽類。在一些實施例中，所述係包含4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類的醫藥組合物。
在本文所述之任何實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以1-(3-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)脲基)-環丁烷甲酸或其藥學上可接受的鹽類取代。
在本文所述之任何實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6,8-二側氧-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類取代。
在本文所述之任何實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類取代。
在本文所述之任何實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以4-(7-(6-氰-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸或其藥學上可接受的鹽類取代。
在本文所述之任何實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以4-(7-(6-氰-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類取代。
給藥方法及治療方案
在一態樣中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天施用至需要以4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺治療的人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係一天施用一次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係一天施用兩次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係一天施用三次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每隔一天施用一次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係一週施用兩次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每週施用一次。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每隔一週施用一次。
一般來說，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺用來在人類中治療本文所述之疾病或病症的劑量範圍通常在每天10mg至1000mg。在一實施例中係用單一劑量方便地提供所需的劑量，或是用分開的劑量同時(或經過一段短的時間)或以適當的時間間隔施用，例如像是一天兩個、三個、四個或更多個分劑量。在一些實施例中，方便提供分開劑量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N- 甲基苯甲醯胺，彼等係一天同時(或經過一段短的時間)施用一次。在一些實施例中，方便提供分開劑量的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，彼等係以等份一天施用兩次。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係每天施用至該人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約30mg至每天約960mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約30mg至每天約480mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約180mg至每天約480mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約30mg、每天約60mg、每天約90mg、每天約120mg、每天約180mg、每天約240mg、每天約300mg、每天約390mg、每天約480mg、每天約600mg、每天約780mg或每天約960mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係口服施用至該人類，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，大於每天240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係施用至該人類。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3- 基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以連續每天給藥方案口服施用至該人類。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的量係一天施用一次。在一些其他的實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的量係一天施用兩次。
在某些於該人類中疾病或病症的狀態沒有觀察到改善的實施例中，4-(3-(4-氰-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲-4-側氧-2-硫基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的每日劑量增加。在一些實施例中，一天一次的給藥方案係改變成一天兩次的給藥方案。在一些實施例中，採用一天三次的給藥方案以增加4-(3-(4-氰-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲-4-側氧-2-硫基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的施用量。
在一些實施例中，4-(3-(4-氰-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲-4-側氧-2-硫基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺施用至該人類的量會根據一些因素變化，像是(但不限於)疾病或病症的嚴重程度和情況，以及該人類的特性(例如體重)，以及施用的特定額外治療劑(如果適用的話)。
組合療法
在某些情況下，將第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與另一種治療劑組合施用是合適的。
在一具體實施例中，該第二代抗雄性激素係與一額外的治療劑共同施用，其中該第二代抗雄性激素與該額外的治療劑調節所治療的疾病或病症的不同方面，從而提供比單獨施用兩者中任一治療劑更大的整體效益。
在任何情況下，不管所治療之疾病、失調或病症，該病患所經歷的整體效益可能僅僅是該兩種治療劑的加成(additive)，或者該病患可能經歷協同效益(synergistic benefit)。
應瞭解到用來治療、預防或改善尋求緩解之病況的給藥方案會根據各種不同的因素作修改。這些因素包括該個體罹患之疾病、失調或病症，以及該個體之年齡、體重、性別、飲食和醫學狀況(medical condition)。因此，在一些情況下，實際採用的給藥方案會改變，並且在一些實施例中會偏離本文所闡述的給藥方案。
在組合療法中，該多個治療劑(其中之一係本文所述的化合物之一)係以任何順序施用或甚至同時施用。組合療法並不被限定於僅使用兩種試劑；亦可預想到可使用多種治療組合。
在一些實施例中，本文所述之治療***癌的方法包含向人類施用第二代抗雄性激素與至少一額外治療劑的組合。在一些實施例中，該癌症係晚期***癌。在一進一步的實施例中，該癌症係去勢敏感性的。在一進一步的實施例中，該癌症係去勢抗性***癌。在一進一步的實施例中，該癌症係高風險局部***癌。在一些實施例中，該組合療法係針對被確認患有去勢抗性***癌(CRPC)的病患，其對醋酸阿比特龍及/或MDV-3100表現出先天或後天的抗性。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與另一治療劑組合用來在人類中治療***癌。在一實施例中，該***癌係轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌。鑑於AR在***癌發育及進展中的核心作用，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺可用於治療晚期***癌，無論是單獨或與其他可以調節***癌中其它關鍵路徑的試 劑組合，包括但不限於針對IGF1R(PI3K/AKT/mTOR軸)或HSP90的那些試劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥組合物係與一額外的治療劑組合施用，該額外治療劑包括但不限於：PI3K抑制劑、TORC抑制劑、CYP17抑制劑、GNRH/LHRH促效劑/拮抗劑、骨保護劑、輻射、激酶抑制劑(例如MET、VEGFR、EGFR、MEK、SRC、AKT、RAF、FGFR、CDK4/6)、免疫療法、紫杉烷、微管蛋白抑制劑、STEAP-1抗體藥物複合體(ADC)、HSP90/HSP27路徑調節劑。
在某些情況下，將第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與TORC抑制劑、PI3K抑制劑、CYP17抑制劑、GNRH促效劑或拮抗劑、骨保護劑、Syk抑制劑、RANKL抑制劑、MET抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑、FGFR抑制劑、MEK抑制劑、Src抑制劑、AKT抑制劑、RAF抑制劑、CDK4抑制劑或CDK6抑制劑組合施用是合適的。
在某些情況下，將第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與醋酸阿比特龍、依維莫司(Everolimus)、GDC-0980、GDC-0068、(GDC-0980+GDC-0068)、GSK-2636771、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0941、GDC0032、INK1117、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(安塞都林(Enzastaurin)鹽酸鹽)、CU-906、CUDC-907、Abi、TAK700、TOK-001(Galeterone)、VT-464、柳普林(Lupron)、諾雷德(Zoladex)(戈舍瑞林(Goserelin)-LHRH促效劑)、地蓋瑞利(Degarelix)(GNRH拮抗劑)、奧扎瑞克(Ozarelix)、 ABT-620(Elagolix)、TAK-385(Relugolix)、TAK-448、EP-100、KLH-2109、狄諾塞麥(Denosumab)(RANKL抗體)、唑来膦酸(Zolendronic acid)(雙膦酸酯類)、OCIF(OPG)、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、阿崙膦酸鈉(Alendronate sodium)(Fosamax)、帕米膦酸鈉(Pamidronate sodium)(Aredia)、奈立膦酸(Neridronic acid)(Nerixia)、米諾膦酸(Minodronic acid)(Recalbon)、利塞膦酸鈉(Risedronate sodium)(Actonel)、阿伐拉汀(Alpharadin)、177Lu-J59(PSMA單株的AbJ591-放射免疫複合體)、體外放射治療、近距離放射治療(brachytherapy)、凱伯章提尼(Cabozantinib)(XL184)Met/VEGR2、PF-2341066(Crizotinib)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HM-5016504(Volitinib)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(Tasquinimod)、CHIR-258(Dovitinib)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506、BAY-73-4506、BMS-582664(Brivanib)、RO-4929097、JNJ-26483327、AZD-2171(Cediranib)、索拉非尼(Sorafenib)、愛菲伯塞(Aflibercept)、安塞都林(Enzastaurin)、AG-013736(Axitinib)、GSK-786034(Pazopanib)、GSK-786034(Pazopanib)、AP-23573、BMS-354825(Dasatinib)、普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)-VF、易普利姆瑪(Ipilimumab)、CTLA4抑制劑、PD-1抑制劑、ChK抑制劑、多西紫杉醇(Docetaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)、紫杉烷類、微管蛋白抑制劑、抗STEAP1 ADC、STEAP-1、得舒緩(Tarceva)(EGFRi)、特拉馬替尼(Trametinib)(MEK抑制劑GSK)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)、卡奈替尼(Canertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、OSI-632、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、妥復克(Afatinib)、MP-412、AEE-788、來那替尼(Neratinib)、XL-647、AC-480、達肯替尼(Dacomitinib)、AZD-8931、CUDC-101、 AP-26113、CO-1686、司美替尼(Selumetinib)、MEK-162、瑞法美替尼(Refametinib)、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(Bosutinib)、AZD-0530(Saracatinib)、OGX-11(Custirsen、抗群集素(anti-clusterin))、OGX-427(抗HSP27)、AUY922、HSP990、AT13387、GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、PLX4032/RG7204、GSK2118436、GSK208436、LGX818、RAF265、LY2780301、LY2584702、多維替尼(Dovitinib)(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011；或彼等之組合施用是合適的。
在某些情況下，將第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與抗雌性素(例如他莫昔芬(tamoxifen))、抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide))、***釋放激素類似物(例如亮丙瑞林(leuprolide))組合施用是合適的。
在某些情況下，將第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)與止吐劑組合施用用來治療因使用第二代抗雄性激素、抗癌劑及/或放射療法所造成的噁心或嘔吐是合適的。止吐劑包括但不限於：神經動素-1(neurokinin-1)受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、帕洛諾司瓊(Palonosetron)及渣提司瓊(zatisetron))、GABAB受體促效劑(例如貝可芬(baclofen))、皮質類固醇(例如***(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)或其他)、多巴胺拮抗劑(例如(但不限於)多潘立酮(domperidone)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、異丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide))、抗組織 胺(H1組織胺受體拮抗劑，例如(但不限於)賽克力嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、美克洛嗪(meclizine)、異丙嗪(promethazine)、羥嗪(hydroxyzine))、***素(例如(但不限於)***、馬利諾(marinol)、屈***酚(dronabinol))及其他(例如(但不限於)曲美苄胺(trimethobenzamide)、薑、癒吐寧(emetrol)、丙泊酚(propofol))。
與PI3K/TORC抑制劑的組合
在一些實施例中，患有***癌的病患可能對第二代抗激素療法如醋酸阿比特龍、MDV-3100及4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺表現出先天或後天的抗性。在這兩種先天及後天的內分泌抗性中，通過其他關鍵路徑的訊號傳遞被認為是抗性表型的關鍵決定因素。PI3K路徑的解除管制(deregulation)(例如PTEN基因缺失)是***癌中被發現最普遍的改變之一。最近，在***癌的PTEN KO模型中PI3K路徑的活化已顯示出會賦予對激素療法的內在抗性(Carver et al.“Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficient prostate cancer.”Cancer Cell.2011 May 17；19(5)：575-86；Mulholland et al“Cell autonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancer growth.”Cancer Cell.2011 Jun 14；19(6)：792-804)。在一些實施例中，完全雄性激素阻斷(CAB)(GNRH+4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)+PI3K路徑抑制的組合在CRPC病患中有潛力來克服對第二代激素療法的先天及後天抗性。
在一些實施例中，野生型雄性激素受體於LNCaP(LNCaP/AR)細胞株中過度表現3至5倍會在體外(in vitro)及體內(in vivo)賦予去勢抗性表型。在一些實施例中，觀察到劑量為每天10-30mg/kg的 4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺會使所有治療的LNCaP/AR腫瘤幾乎全部消退，而當劑量為每天1mg/kg時則會產生腫瘤停滯(tumor stasis)的平均反應。在一些實施例中，以PI3K抑制劑SAR245408或BKM120或是TORC1抑制劑依维莫司(everoliomus)(全部均達到或接近彼等各自的最大有效劑量)治療會展現出從腫瘤生長抑制到腫瘤停滯的功效範圍。在一些實施例中，結合4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺1mg/kg/天+透過如上所述的化合物抑制PI3K路徑，與兩者中任一試劑單獨使用相比，會使療效(腫瘤消退)增加。
在一些實施例中，於***癌的PTEN KO遺傳工程小鼠模型中，聯合雄性激素阻斷(combined androgen blockage)或CAB(去勢+MDV3100或去勢+4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)表現出最小的療效。在一些實施例中，使用BEZ-235抑制泛PI3K路徑的單一療法也有著最小的抗腫瘤活性。相反地，在一些實施例中，CAB與BEZ-235的組合在治療的所有動物中均使腫瘤體積顯著減少。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲 基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑的組合。在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑係依維莫司(everolimus)、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(安塞都林(enzastaurin)鹽酸鹽)、CU-906或CUDC-907。
在一些實施例中，該TORC抑制劑係依維莫司(everolimus)。在一些實施例中，依維莫司(everolimus)係以每天約5mg至每天約20mg的劑量施用。在一些實施例中，依維莫司(everolimus)係以每天約5mg或每天約10mg的劑量施用。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N- 甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與CYP17抑制劑的組合
在一些實施例中，對目標或路徑不完整的抑制可能導致小於最佳的治療反應。要克服這一點並最大限度地提高治療效果的一種方法是抑制一個給定路徑中的多個節點(nodes)。在一些實施例中，***癌的激素治療包括GNRH促效劑(例如柳普林(Lupron))與抗雄性激素(比卡魯胺(bicalutamide)、MDV3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)的組合。在一些實施例中，進一步抑制雄性激素水平到低於去勢水平包含CYP17抑制劑與GNRH促效劑及抗雄性激素的組合。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與CYP17抑制劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一些實施例中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二 氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與CYP17抑制劑的組合。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。
在一些實施例中，該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)。在一些實施例中，醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約500mg至每天約1000mg的劑量施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約1000mg的劑量施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍係與強的松(prednisone)組合施用。在一些實施例中，醋酸阿比特龍一天施用一次且強的松一天施用兩次。
在一些實施例中，該CYP17抑制劑係TAK-700(orteronel)。在一些實施例中，TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用。
在一些實施例中，TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用，並佐以每天約5mg兩次的強的松。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與GnRH促效劑或拮抗劑的組合
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與***釋放激素促效劑或拮抗劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與***釋放激素促效劑或拮抗劑的組合。
***釋放激素(GnRH)亦稱為促黃體激素釋放激素(LHRH)。
在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)、諾雷德(Zoladex(Goserelin))、地蓋瑞利(Degarelix)、奧扎瑞克(Ozarelix)、ABT-620(Elagolix)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。
在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)。在一些實施例中，柳普林(Lupron)係以長效儲存式注射(depot injection)施用，劑量為每4週約7.5mg、或每3個月22.5mg、或每4個月約30mg或每6個月約45mg。
在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係諾雷德(Zoladex(Goserelin))。在一些實施例中，諾雷德(Zoladex(Goserelin))係以皮下植入施用，劑量為每4週約3.6mg或每12週約10.8mg。
在一些實施例中，該***釋放激素促效劑或拮抗劑係地蓋瑞利(Degarelix)。在一些實施例中，地蓋瑞利(Degarelix)係以皮下注射施用，劑量為約240mg接著再每4週施用約80mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與骨保護劑的組合
經由癌症骨轉移的骨骼發病是患有去勢抗性***癌病患死亡的主要原因。此外，長期的雄性激素去除療法會導致骨密度流失及骨折可能性的增加。在一些實施例中，骨保護劑在進行雄性激素去除療法(ADT)的男性中可預防/延緩骨骼事件(skeletal events)並在使用ADT+4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的男性中具有預防/延緩骨骼事件的潛力。破骨細胞可以透過旁分泌效應影響癌症骨轉移的發展。在一些實施例中，結合使用第二代抗雄性激素與骨保護劑可防止形成癌症骨轉移及/或已經建立的癌症骨轉移的生長。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移 性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與骨保護劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與骨保護劑。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑來磷酸(Zoledronic acid)、阿倫卓酸鈉(Alendronate sodium(Fosamax))、裴米卓耐特二鈉(Pamidronate disodium(Aredia))、奈立膦酸(Neridronic acid(Nerixia))、米諾膦酸(Minodronic acid(Recalbon))或利塞膦酸鈉(Risedronate sodium(Actonel))。
在一些實施例中，該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)。在一些實施例中，狄諾塞麥(Denosumab)係以皮下注射施用，劑量為每4週至每6個月約60mg至約120mg。
在一些實施例中，該骨保護劑係唑來磷酸(Zoledronic acid)。在一些實施例中，唑來磷酸係以靜脈輸液施用，劑量為每4週至每12週約4mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與放射治療的組合
輻射係透過DNA損傷隨後的細胞凋亡誘導來誘導腫瘤細胞死亡。透過抑制雄性激素受體訊號傳遞路徑而誘導***上皮細胞及***癌細胞的細胞凋亡在臨床前模型及病患中已經被完善建立。最近，雄性激素受體可調節DNA修復機制已被揭露，因此結合輻射及AR抑制具有增加DNA損傷介導的細胞凋亡的可能性並因此具有抗腫瘤功效。
一種傳送輻射到癌細胞的技術是將放射性植入物直接置於腫瘤或體腔內。這就是所謂的內部放射治療(近距離放射治療、組織內照射及腔內照射均為內部放射治療的一種)。使用內部放射治療時，放射劑量會集中在一個小區域。
術語「放射治療」或「游離輻射」包括所有形式的輻射，包括但不限於α、β及γ輻射及紫外光。
另一種傳送輻射的方法是使用放射性藥物。放射性藥物透過DNA損傷及隨後的細胞凋亡誘導來誘導腫瘤細胞死亡。阿伐拉汀(Alpharadin)(鐳223氯化物)係一種α粒子發射體，作用為鈣模擬物並因此有趨骨傾向，從而可緊鄰癌症骨轉移部位。在最近完成的第三期研究中，其已顯示可延長去勢抗性***癌病患的存活期。177Lu-J591是一種去免疫化的單株抗體，其結合至放射性金屬177Lutium(β發射體)並對前列 腺特異性膜抗原(PSMA)的胞外域具有特異性。受限的PSMA表現型態會造成選擇性傳遞177Lutium至***癌細胞，從而在理論上提高療效和減少副作用。
雄性激素受體的訊號傳遞提供***癌細胞生長原發性和轉移性腫瘤所需的生存訊號。抗雄性激素療法已顯示出會在CRPC的臨床前模型中增加腫瘤細胞凋亡並在男性中展現出抗腫瘤療效。透過抗雄性激素治療減少生存訊號將會降低細胞凋亡閾值，因此而增加放射性藥物的細胞死亡誘導效果。在一些實施例中，結合抗雄性激素與177Lu-J591有一個附加的好處，即PSMA會受到雄性激素受體的負轉錄控制(缺乏雄性激素的情形下PSMA水平會上升)因此，以第二代抗雄性激素治療***癌將會增加PSMA蛋白量而造成每個細胞結合有更多的177Lu-J591，從而有可能提高輻射誘導的細胞死亡。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與放射治療的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜 旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)並結合放射治療。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)、177Lu-J591、體外放射治療(external beam radiation therapy)(包括質子束)或近距離放射治療(brachytherapy)。
在一些實施例中，該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)。在一些實施例中，阿伐拉汀(Alpharadin)係以靜脈輸液施用，劑量為每4週約25kBq/kg至約50kBq/kg。
在一些實施例中，該放射治療係177Lu-J591。在一些實施例中，177Lu-J591係以靜脈輸液施用，劑量為約30mCi/m2至約70mCi/m2。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與激酶抑制劑的組合
生長因子訊號傳遞路徑如EGFR及RAS/RAF/Mek是腫瘤細胞生長和存活的中介物。在一些實施例中，這些路徑(或至少一個子集)在***癌中被解除管制並與雄性激素受體的訊號傳遞並行作用而促進疾病進展。在一些實施例中，同時抑制AR訊號傳遞及生長因子訊號傳遞會增加整個***癌疾病範圍的治療功效。
在***癌病患中癌症骨轉移與顯著的痛苦和死亡率有關。cMet同時參與腫瘤細胞的生長，存活和轉移，而VEGFR2的訊號傳遞則會促進腫瘤血管生成。在一些實施例中，結合第二代抗雄性激素與合適的激酶抑制劑將會同時抑制腫瘤中雄性激素受體的活性及cMet的訊號傳遞，以及腫瘤內皮中的VEGFR2，有可能使***癌相關癌症骨轉移的形成以及已建立癌症骨轉移的生長均被強大抑制。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與激酶抑制劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與激酶抑制劑的組合。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係針對血管生成或癌症骨轉移。在一些實施例中，該激酶抑制劑係MET或VEGFR激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)(XL184))、PF-2341066(Crizotinib)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504(Volitinib)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(Tasquinimod)、CHIR-258(Dovitinib)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(Regorafenib)、BMS-582664(Brivanib)、JNJ-26483327、AZD-2171(Cediranib)、索拉非尼(Sorafenib)、愛菲伯塞(Aflibercept)、安塞都林(Enzastaurin)、AG-013736(Axitinib)、OSI-632或GSK-786034(Pazopanib)。在一些實施例中，該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)。在一些實施例中，凱伯章提尼(Cabozantinib)係以口服施用，劑量為每天約40mg至每天約100mg。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係EGFR、MEK或SRC激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)、卡奈替尼(Canertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、妥復克(Afatinib)、MP-412、AEE-788、來那替尼(Neratinib)、XL-647、AC-480、達肯替尼(Dacomitinib)、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、特拉馬替尼(Trametinib)、司美替尼(Selumetinib)、MEK-162、瑞法美替尼(Refametinib)、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(Bosutinib)或AZD-0530(Saracatinib)。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)。在一些實施例中，厄洛替尼(Erlotinib)係以口服施用，劑量為約100mg至約150mg。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係吉非替尼(Gefitinib)。在一些實施例中，吉非替尼(Gefitinib)係以口服施用，劑量為約250mg。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係特拉馬替尼(Trametinib)。在一些實施例中，特拉馬替尼(Trametinib)係以口服施用，劑量為約1mg至約2mg。
在一些實施例中，該激酶抑制劑係AKT、RAF、FGFR或CDK4/6激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威羅菲尼(Vemurafenib(PLX4032/RG7204))、GSK2118436、達拉非尼(Dabrafenib(GSK208436))、LGX818、RAF265、LY2780301、多維替尼(Dovitinib(TKI258))、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與免疫療法的組合
增強細胞毒殺型T細胞的反應是大多數免疫療法的基礎。雄性激素去除已顯示出會造成免疫功能的調節，其反過來又可進一步增加腫瘤靶向的免疫治療。這些效果包括但不限於：增加滲透到***中的CD4+T細胞；增加CD8+ T細胞及巨噬細胞在***中的數目；增加胸腺生產的T細胞及在各種動物模型中全面增強免疫治療。在一些實施例中，結合第二代抗雄性激素(除了雄性激素去除以外)可進一步增加雄性激素 去除誘導的免疫效應而增加免疫治療的療效。此外，鑑於免疫療法的作用是透過細胞毒殺型T細胞的反應而誘導腫瘤細胞凋亡，第二代抗雄性激素的促凋亡活性應會降低基於免疫療法的T細胞反應的細胞凋亡閾值。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)、易普利姆瑪(Ipilimumab)或PD-1抑制劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)、易普利姆瑪(Ipilimumab)或PD-1抑制劑的組合。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與易普利姆瑪(Ipilimumab)組合施用。在一些實施例中，易普利姆瑪(Ipilimumab) 係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約1.5mg/Kg至約3.0mg/kg，全部共4劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與PD-1抑制劑組合施用。在一些實施例中，該PD-1抑制劑係BMS-936558。在一些實施例中，該PD-1抑制劑係BMS-936558並藉由靜脈輸液以6週為一個循環在第1、15及29天施用，劑量為約1.0mg/kg至約10mg/kg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與普羅萬句(Provenge)組合施用。在一些實施例中，以大約2週的間隔施用3劑普羅萬句(Provenge)。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與普羅斯特瓦克(Prostvac)組合施用。在一些實施例中，普羅斯特瓦克(Prostvac)係以皮下注射施用。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合
紫杉烷類(例如多西紫杉醇(Docetaxel)及卡巴他賽(Cabazitaxel))係會抑制腫瘤細胞增殖亦會誘導腫瘤細胞凋亡的抗有絲分 裂藥物。在一些實施例中，結合第二代抗雄性激素與紫杉烷或微管蛋白抑制劑會增加CRPC中細胞凋亡和抗增殖的反應而使對治療的抗腫瘤反應增加。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與多西紫杉醇(Docetaxel)組合施用。在一些實施例中，多西紫杉醇(Docetaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約35mg/m2至約75mg/m2。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與卡巴他賽(Cabazitaxel)組合施用。在一些實施例中，卡巴他賽(Cabazitaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約13mg/m2至約25mg/m2。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合
抗STEAP1抗體藥物複合體(ADC)會選擇性地傳送抗有絲***劑到表現有STEAP1的***細胞。這會導致腫瘤選擇性的腫瘤細胞凋亡增加。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜 旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與抗STEAP-1抗體藥物複合體組合施用。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與RG7450(DSTP3086S)組合施用。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
與HSP抑制劑的組合
熱休克蛋白家族透過其調節受質蛋白(client protein)功能而作為腫瘤細胞生長和存活的關鍵調節劑。這些受質蛋白包括腫瘤蛋白(oncoproteins)，如HER2及Raf還有雄性激素受體(AR)，所有這些都是***癌生長和存活的關鍵驅動因素。
在一些實施例中，HSP90/HSP27(OGX-427)抑制劑與第二代抗雄性激素的組合療法會造成AR訊號傳遞路徑在2個不同的節點被抑制，因此有潛力增加整個CRPC範圍的治療結果。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用第二代抗雄性激素與熱休克蛋白90(HSP90)或熱休克蛋白27(HSP27)路徑調節劑的組合。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係MDV-3100。在一些實施例中，該第二代抗雄性激素係4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一態樣中，本文敘述一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與熱休克蛋白90(HSP90)或熱休克蛋白27(HSP27)路徑調節劑的組合。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-011(Custirsen)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他比米辛(Retaspimycin)或AT13387組合施用。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-011(Custirsen)組合施用。在一些實施例中，OGX-011(Custirsen)係以靜脈輸液施用，劑量為每週約320mg至約640mg。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係與OGX-427組合施用。在一些實施例中，OGX-427係以靜脈輸液施用，起始劑量(loading dose)為約300mg至約600mg，接著再每週約500mg至約1000mg。
在一些實施例中，該治療***癌的方法進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以口服施用，劑量為每天約240mg。在一些實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係以軟膠囊的型式口服施用。
其他的組合策略
在一態樣中，本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與至少一種乳癌的額外治療選擇的組合在人類中治療乳癌的用途。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含乳癌手術。在一些實施例中，乳癌手術包含腫塊切除術(lumpectomy)、***切除術(mastectomy)、前哨淋巴結切片術(sentinel node biopsy)或腋下淋巴結廓清術(axillary node dissection)。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含放射治療。在一些實施例中，放射包含體外放射治療或近距離放射治療。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含激素治療(即激素阻斷治療)。在一些實施例中，激素治療包含使用選擇性***受體調節劑(SERM)(例如他莫昔芬(tamoxifen))、芳香酶抑制劑(例如安美達錠(anastrozole (Arimidex))、復乳納(letrozole(Femara))及諾曼癌素(exemestane(Aromasin)))或氟維司群(fulvestrant(Faslodex))。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含切除卵巢的手術或使卵巢停止製造***的藥物。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含使用曲妥珠單抗(trastuzumab(Herceptin))、拉帕替尼(lapatinib(Tykerb))或貝伐單抗(bevacizumab(Avastin))。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含使用建骨藥物(bone-building drugs)以預防乳癌復發(例如唑來磷酸(zoledronic acid(Reclast,Zometa)))。
在一態樣中，本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與至少一種子宮肌瘤的額外治療選擇的組合在人類中治療子宮肌瘤的用途。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含使用***釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑、釋放黃體素的子宮內避孕器(IUD)、雄性激素、非類固醇類消炎藥(NSAIDs)、子宮切除術或肌瘤切除術。
在一態樣中，本文揭露4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與至少一種子宮內膜異位的額外治療選擇的組合在人類中治療子宮內膜異位的用途。在一些實施例中，該至少一種的額外治療選擇包含使用止痛藥及/或激素治療。在一些實施例中，激素治療包含激素避孕藥、***釋放激素(Gn-RH)促效劑及拮抗劑、達那唑(Danazol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone(Depo-Provera))及芳香酶抑制劑。
套組/製品
為了用於本文所述的治療方法的用途，套組及製品亦敘述於本文中。該套組包括一個包裝或容器，其經劃分以容納本文揭露之藥物組 合物的一或多個劑量。合適的容器包括(例如)瓶子。在一實施例中，該容器由各種不同的材料(如玻璃或塑膠)製成。
本文提供之該製品含有包裝材料。用來包裝藥物產品的包裝材料包括例如美國專利第5,323,907、5,052,558及5,033,252號。醫藥包裝材料的實例包括(但不限於)泡鼓包裝、瓶、管、袋、容器及任何適於所選配方以及所預期的給藥和治療模式的包裝材料。
套組通常包括列有內容及/或使用指示之標籤，及***有使用說明的包裝。裡面通常也會包括有一組說明。
在一實施例中，標籤係在該容器之上或與其相關聯。在一實施例中，當形成標籤的字母、數字或其它字符係貼附、模塑或蝕刻到容器本身時，則標籤係在容器之上；當標籤存在於同樣裝有該容器的貯藏器或載體內時，則標籤與容器相關聯，例如作為包裝插頁。在一實施例中，標籤係用來指示該內容是要用於特定的治療應用。該標籤亦指示使用該內容之說明，例如本文所述之方法。
在某些實施例中，該醫藥組合物存在於包裝或分配裝置內，其含有一或多個含本文提供之化合物的單位劑量形式。舉例來說，該包裝含有金屬或塑膠薄膜，像是泡鼓包裝。在一實施例中，該包裝或分配裝置伴隨有給藥說明書。在一實施例中，該包裝或分配裝置亦伴隨有與該容器關聯之通知來管制藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範。舉例來說，該通知係由美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品插頁。在一實施例中，在相容的藥物載體中配製的含有本文提供之化合物的組合物係被製備、置於適當容器中並被標示用來治療所指示之病症。
生物標記
在一些實施例中，使用第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟 -N-甲基苯甲醯胺)的治療效果係藉由監測下列中的任一項來評估：循環腫瘤細胞(CTC)；[18F]-氟二氫睪固酮-正電子發射斷層攝影術(FDHT-PET)；PSA動力學；原發腫瘤(新輔助式/術前研究)、腫瘤生檢(tumor biopsies)及CTC中的AR目標基因調節；原發腫瘤(新輔助式/術前研究)、腫瘤生檢及CTC中的Ki67、TUNEL及其他增殖和凋亡的標記物；跨膜蛋白酶、絲胺酸2(TMPRSS2)-v-ets紅血球母細胞增多症病毒E26致癌基因同源物(ERG)的融合(TMPRSS2：ERG融合)；或在進行根除性***切除術後或在CT引導下的生檢中於原發腫瘤中的上述任一項。
在一些實施例中，循環腫瘤細胞(CTC)本身的計數係一種生物標記且可能可以預測結果。在患有轉移性CRPC的病患中，CTC在基線的數目及隨著時間從有害(
Figure 108118093-A0202-12-0073-21
5 CTCs/7.5ml的血)到良好(<5 CTCs/7.5ml的血)的轉變已經顯示出與統計上提高的生存率相關聯。CTC在基線的數目也與死亡風險相關。CTC在基線的數目愈高，則相關的因***癌死亡的風險就愈高。在一些實施例中，使用CTC來判定PTEN/PI3K、PHLPP1或AR狀態係用來將病患分級以及用來指示結果。在一些實施例中，檢測CTC來確認基因改變是可行的。在一些實施例中，評估在基線的PTEN/PI3K及/或AR狀態具有將患有轉移性***癌的病患的治療計劃個人化的潛力，其係藉由設計一個適當的組合療法(例如在具有PTEN缺失腫瘤的病患中使用PI3K抑制劑)或對於具有AR改變而不太可能對第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)起反應的病患選擇其他治療方法。
FDHT-PET已被證實可用作為抗雄性激素藥物的藥效生物標記。在一些實施例中，它可以引導找出第二代抗雄性激素(例如4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)會造成強大雄性激素阻斷的最小劑量水平。
與CTC類似，***癌的治療過程中發生變化的PSA動力學可能是臨床獲益的預後因素。患有轉移性***癌的男性在經過7個月的激素治療後，PSA水平為4ng/ml或更低，已顯示出具有更長的生存期，且在經過3個月的化療後PSA下降30%也與較佳的存活率相關。
下面列舉的實施例旨在補充說明，而非取代或替代先前的描述。
實施例1.一種在男人中治療晚期***癌的方法，包含向患有去勢敏感性***癌、去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(I)或其藥學上可接受之鹽類，劑量為每天約30mg至每天約480mg
Figure 108118093-A0202-12-0074-4
實施例2.如實施例1之方法，其中該去勢抗性***癌係轉移性去勢抗性***癌。
實施例3.如實施例2之方法，其中該轉移性去勢抗性***癌係未接受過化療的轉移性去勢抗性***癌或醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌。
實施例4.一種在患有晚期***癌的男人中減少***特異性抗原水平的方法，包含向患有去勢敏感性***癌、去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側 氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類，劑量為每天約30mg至每天約480mg。
實施例5.如實施例4之方法，其中在以連續每天給藥方案施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類3個月後，該男人中的***特異性抗原水平從基線至少減少50%。
實施例6.一種在人類中治療乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位的方法，包含向該患有乳癌、雄性激素依賴性多毛症、雄性禿、子宮肌瘤、平滑肌瘤、子宮內膜癌或子宮內膜異位的人類施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類，劑量為每天約30mg至每天約480mg。
實施例7.如實施例1至6中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用至該人類。
實施例8.如實施例1至7中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約180mg至每天約480mg。
實施例9.如實施例1至8中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約180mg、每天約240mg、每天約300mg、每天約390mg或每天約480mg。
實施例10.如實施例1至8中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用至該人類，劑量為每天約240mg。
實施例11.如實施例7至10中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以連續每天給藥方案口服施用至該人類。
實施例12.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑的組合。
實施例13.如實施例12之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例14.如實施例12或實施例13之方法，其中該肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑係依維莫司(everolimus)、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(安塞都林(enzastaurin)鹽酸鹽)、CU-906或CUDC-907。
實施例15.如實施例12至14中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例16.如實施例12至15中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例17.如實施例12至16中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例18.如實施例12至17中任一之方法，其中該TORC抑制劑係依維莫司(everolimus)。
實施例19.如實施例18之方法，其中依維莫司(everolimus)係以每天約5mg至每天約20mg的劑量施用。
實施例20.如實施例18之方法，其中依維莫司(everolimus)係以每天約5mg或每天約10mg的劑量施用。
實施例21.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與CYP17抑制劑的組合。
實施例22.如實施例21之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例23.如實施例21或實施例22之方法，其中該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。
實施例24.如實施例21至23中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例25.如實施例21至24中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例26.如實施例21至25中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例27.如實施例21至26中任一之方法，其中該CYP17抑制劑係醋酸阿比特龍(Zytiga)。
實施例28.如實施例27之方法，其中醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約500mg至每天約1000mg的劑量施用，並佐以劑量為每天約5mg兩次的強的松(prednisone)。
實施例29.如實施例28之方法，其中醋酸阿比特龍(Zytiga)係以每天約1000mg的劑量施用。
實施例30.如實施例21至26中任一之方法，其中該CYP17抑制劑係TAK-700(orteronel)。
實施例31.如實施例30之方法，TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用。
實施例32.如實施例30或實施例31之方法，其中TAK-700(orteronel)係以每天約300mg兩次至每天約600mg兩次的劑量施用，並佐以每天約5mg兩次的強的松(prednisone)。
實施例33.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與***釋放激素促效劑或拮抗劑的組合。
實施例34.如實施例33之方法，其中該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)、諾雷德(Zoladex(Goserelin))、地蓋瑞利(Degarelix)、奧扎瑞克(Ozarelix)、ABT-620(Elagolix)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。
實施例35.如實施例33或實施例34之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例36.如實施例33至35中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例37.如實施例33至36中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例38.如實施例33至37中任一之方法，其中該***釋放激素促效劑或拮抗劑係柳普林(Lupron)。
實施例39.如實施例38之方法，其中柳普林(Lupron)係以長效儲存式注射(depot injection)施用，劑量為每4週約7.5mg、或每3個月22.5mg、或每4個月約30mg或每6個月約45mg。
實施例40.如實施例33至37中任一之方法，其中該***釋放激素促效劑或拮抗劑係諾雷德(Zoladex(Goserelin))。
實施例41.如實施例40之方法，其中諾雷德(Zoladex(Goserelin))係以皮下植入施用，劑量為每4週約3.6mg或每12週約10.8mg。
實施例42.如實施例33至37中任一之方法，其中該***釋放激素促效劑或拮抗劑係地蓋瑞利(Degarelix)。
實施例43.如實施例42之方法，其中地蓋瑞利(Degarelix)係以皮下注射施用，劑量為約240mg接著再每4週施用約80mg。
實施例44.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與骨保護劑的組合。
實施例45.如實施例44之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例46.如實施例44或實施例45之方法，其中該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑來磷酸(Zoledronic acid)、阿倫卓酸鈉(Alendronate sodium(Fosamax))、裴米卓耐特二鈉(Pamidronate disodium(Aredia))、奈立膦酸(Neridronic acid(Nerixia))、米諾膦酸(Minodronic acid(Recalbon))或利塞膦酸鈉(Risedronate sodium(Actonel))。
實施例47.如實施例44至46中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例48.如實施例44至47中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例49.如實施例44至48中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例50.如實施例44至49中任一之方法，其中該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)。
實施例51.如實施例50之方法，其中狄諾塞麥(Denosumab)係以皮下注射施用，劑量為每4週至每6個月約60mg至約120mg。
實施例52.如實施例44至49中任一之方法，其中該骨保護劑係唑來磷酸(Zoledronic acid)。
實施例53.如實施例52之方法，其中唑來磷酸(Zoledronic acid)係以靜脈輸液施用，劑量為每4週至每12週約4mg。
實施例54.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與放射治療的組合。
實施例55.如實施例54之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例56.如實施例54或實施例55之方法，其中該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)、177Lu-J591、體外放射治療(包括質子束)或近距離放射治療。
實施例57.如實施例54至56中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例58.如實施例54至57中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例59.如實施例54至58中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例60.如實施例54至59中任一之方法，其中該放射治療係阿伐拉汀(Alpharadin)。
實施例61.如實施例60之方法，其中阿伐拉汀(Alpharadin)係以靜脈輸液施用，劑量為每4週約25至約50kBq/kg。
實施例62.如實施例54至59中任一之方法，其中該放射治療係177Lu-J591。
實施例63.如實施例62之方法，其中177Lu-J591係以靜脈輸液施用，劑量為約30mCi/m2至約70mCi/m2。
實施例64.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性*** 癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與激酶抑制劑的組合。
實施例65.如實施例64之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例66.如實施例64或實施例65中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例67.如實施例64至66中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例68.如實施例64至67中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例69.如實施例64至68中任一之方法，其中該激酶抑制劑係針對血管生長或癌症骨轉移。
實施例70.如實施例64至69中任一之方法，其中該激酶抑制劑係MET或VEGFR激酶抑制劑。
實施例71.如實施例70之方法，其中該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib(XL184))、PF-2341066(Crizotinib)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、 AMG-337、HMPL-504(Volitinib)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(Tasquinimod)、CHIR-258(Dovitinib)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(Regorafenib)、BMS-582664(Brivanib)、JNJ-26483327、AZD-2171(Cediranib)、索拉非尼(Sorafenib)、愛菲伯塞(Aflibercept)、安塞都林(Enzastaurin)、AG-013736(Axitinib)、OSI-632或GSK-786034(Pazopanib)。
實施例72.如實施例64至71中任一之方法，其中該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)。
實施例73.如實施例72之方法，其中凱伯章提尼(Cabozantinib)係以口服施用，劑量為每天約40mg至每天約100mg。
實施例74.如實施例64至69中任一之方法，其中該激酶抑制劑係凱EGFR、MEK或SRC激酶抑制劑。
實施例75.如實施例74之方法，其中該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)、卡奈替尼(Canertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、妥復克(Afatinib)、MP-412、AEE-788、來那替尼(Neratinib)、XL-647、AC-480、達肯替尼(Dacomitinib)、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、特拉馬替尼(Trametinib)、司美替尼(Selumetinib)、MEK-162、瑞法美替尼(Refametinib)、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(Bosutinib)或AZD-0530(Saracatinib)。
實施例76.如實施例64至69、74或75中任一之方法，其中該激酶抑制劑係厄洛替尼(Erlotinib)。
實施例77.如實施例76之方法，其中厄洛替尼(Erlotinib)係以口服施用，劑量為約100mg至約150mg。
實施例78.如實施例64至69、74或75中任一之方法，其中該激酶抑制劑係吉非替尼(Gefitinib)。
實施例79.如實施例78之方法，其中吉非替尼(Gefitinib)係以口服施用，劑量為約250mg。
實施例80.如實施例64至69、74或75中任一之方法，其中該激酶抑制劑係特拉馬替尼(Trametinib)。
實施例81.如實施例80之方法，其中特拉馬替尼(Trametinib)係以口服施用，劑量為約1mg至約2mg。
實施例82.如實施例64至69中任一之方法，其中該激酶抑制劑係AKT、RAF、FGFR或CDK4/6激酶抑制劑。
實施例83.如實施例82之方法，其中該激酶抑制劑係GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威羅菲尼(Vemurafenib(PLX4032/RG7204))、GSK2118436、達拉非尼(Dabrafenib(GSK208436))、LGX818、RAF265、LY2780301、多維替尼(Dovitinib(TKI258))、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
實施例84.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)、易普利姆瑪(Ipilimumab)或PD-1抑制劑的組合。
實施例85.如實施例84之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例86.如實施例84或實施例85中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5- 基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例87.如實施例84至86中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例88.如實施例84至87中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例89.如實施例84至88中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與易普利姆瑪(Ipilimumab)組合施用。
實施例90.如實施例89之方法，其中易普利姆瑪(Ipilimumab)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約1.5mg/Kg至約3.0mg/kg，全部共4劑。
實施例91.如實施例84至88中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與PD-1抑制劑組合施用。
實施例92.如實施例91之方法，其中該PD-1抑制劑係BMS-936558並藉由靜脈輸液以6週為一個循環在第1、15及29天施用，劑量為約1.0mg/kg至約10mg/kg。
實施例93.如實施例84至88中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與普羅萬句(Provenge)組合施用。
實施例94.如實施例93之方法，其中係以大約2週的間隔施用3劑普羅萬句(Provenge)。
實施例95.如實施例84至88中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與普羅斯特瓦克(Prostvac)組合施用。
實施例96.如實施例95之方法，其中普羅斯特瓦克(Prostvac)係以皮下注射施用。
實施例97.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合。
實施例98.如實施例97之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例99.如實施例97或實施例98中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例100.如實施例97至99中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例101.如實施例97至100中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例102.如實施例97至101中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與多西紫杉醇(Docetaxel)組合施用。
實施例103.如實施例102之方法，其中多西紫杉醇(Docetaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約35mg/m2至約75mg/m2。
實施例104.如實施例97至101中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與卡巴他賽(Cabazitaxel)組合施用。
實施例105.如實施例104之方法，其中卡巴他賽(Cabazitaxel)係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約13mg/m2至約25mg/m2。
實施例106.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合。
實施例107.如實施例106之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例108.如實施例106或實施例107之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例109.如實施例106至108中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2- 氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例110.如實施例106至109中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例111.如實施例106至110中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與抗STEAP-1抗體藥物複合體組合施用。
實施例112.如實施例106至111中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與RG7450(DSTP3086S)組合施用。
實施例113.一種在男人中治療***癌的方法，包含向患有轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌的男人施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類(劑量為每天約30mg至每天約480mg)與HSP90或HSP27路徑調節劑的組合。
實施例114.如實施例113之方法，其進一步包含向該男人施用一治療有效量的***釋放激素促效劑或拮抗劑。
實施例115.如實施例113或實施例114之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約120mg至每天約240mg。
實施例116.如實施例113至115中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以口服施用，劑量為每天約240mg。
實施例117.如實施例113至116中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係以軟膠囊的型式口服施用。
實施例118.如實施例113至117中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與OGX-011(Custirsen)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他比米辛(Retaspimycin)或AT13387組合施用。
實施例119.如實施例113至118中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與OGX-011(Custirsen)組合施用。
實施例120.如實施例119之方法，其中OGX-011(Custirsen)係以靜脈輸液施用，劑量為每週約320mg至約640mg。
實施例121.如實施例113至118中任一之方法，其中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類係與OGX-427組合施用。
實施例122.如實施例121之方法，其中OGX-427係以靜脈輸液施用，起始劑量(loading dose)為約300mg至約600mg，接著再每週約500mg至約1000mg。
實施例123.一種醫藥組合物，其包含在軟膠囊中的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類的非水性脂質為主之溶液。
實施例124.如實施例123之醫藥組合物，其中該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類的非水性脂質為主之溶液包含：4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(維生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)、甘油單癸醯基癸酸酯EP(glycerol monocaprylocaprate EP)及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(caprylocaproyl macroglycerides EP/NF)。
實施例125.如實施例123或實施例124之醫藥組合物，其中該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類的非水性脂質為主之溶液包含約3%的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類。
實施例126.如實施例123至125中任一之醫藥組合物，其中該軟膠囊的殼層包含明膠NF/EP、50：50的山梨糖醇/甘油調和USP/EP及純水USP/EP。
實施例127.如實施例123至126中任一之醫藥組合物，其中一單一單位劑量包含約30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽類。
實例
提供這些實例的目的僅用於說明而非限制本文所提供之申請專利範圍。
實例1：無水脂質配方
在一實施例中，4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的無水脂質配方係以下面所列成分製備：
Figure 108118093-A0305-02-0094-1
在一些實施例中，係將該脂質溶液置於口服硬膠囊(hard gelatin capsule)中。
實例2：軟膠囊配方
將4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺配製為非水性脂質為主之溶液並將其填入尺寸18的長橢圓形(oblong)軟膠囊中以用於口服施用。該填充溶液係由在維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(維生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)、甘油單癸醯基癸酸酯EP(glycerol monocaprylocaprate EP(Capmul MCM))及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(caprylocaproyl macroglycerides EP/NF(Acconon MC8-2))中的 4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺所組成。該軟膠囊的殼層含有明膠NF/EP、50：50的山梨糖醇/甘油調和USP/EP及純水USP/EP。將該軟膠囊(其中各個膠囊包括30mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)包裝於具有兒童安全蓋(child-resistant closures)及防破壞熱感應封件(tamper proof heat induction seals)的30粒裝、100cc的HDPE瓶中。
Figure 108118093-A0305-02-0096-2
軟膠囊的製造方法：
填充配方製造
將聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(caprylocaproyl macroglycerides EP/NF(Acconon MC8-2))在真空下轉移到預熱(30℃)的30L Becomix混合器及均質機。將該混合物於真空下邊攪拌和均質化邊溫熱至35℃。在一個不銹鋼容器中將維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(維生素E TPGS)溫熱至35-45℃，然後在真空下轉移到該30L的Becomix中。將該混合物於35℃真空下攪拌並均質化15分鐘以上。將4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及甘油單癸醯基癸酸酯EP(glycerol monocaprylocaprate EP(Capmul MCM))總量的三分之一轉移至以氮氣吹洗過的手套袋中。將4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺轉移到不銹鋼燒杯及並以Capmul MCM(等分試樣1)潤濕以得出一懸浮液。將該混合物均質化15分鐘以上以得出一無聚集物的細懸浮液。將該懸浮液自手套中移出並接著於真空下轉移至該30L的Becomix中。將裝有該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及Capmul MCM的不銹鋼容器以第二份三分之一部分的Capmul MCM(等分試樣2)沖洗並接著於真空下轉移至該30L的Becomix中。以最後一份三分之一部分的Capmul MCM(等分試樣3)重複該步驟。將該混合物於35℃真空下攪拌並均質化60分鐘以上。一旦得出澄清的溶液，則將均質機關閉及並將該溶液於35℃真空下邊攪拌邊脫氣60分鐘以上。接著將該溶液透過75mm不銹鋼管線過濾器過濾並轉移至一合適的進程內(in-process)儲存容器。稱重並調和最終的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺填充溶液。
軟膠囊的膠囊封裝
將該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺填充溶液及軟凝膠塊(明膠)轉移至軟膠囊封裝機。潤滑時，該軟凝膠塊被拋擲成兩個條帶。將該潤滑的軟凝膠條帶通過旋轉模具之間且該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺填充溶液係在氮氣NF下藉由重力進料至膠囊封裝泵。該泵係以正排氣式運轉並將目標填充重量傳送通過在旋轉模具之間的加熱的(30℃)填充楔，造成凝膠條帶擴張以形成尺寸18的長橢圓形軟膠囊。在一個相繼的、密封的過程中，該模具會形成封件並將膠囊從條帶上切下。膠囊封裝之後，使該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺軟膠囊在滾筒乾燥機中風乾，然後轉移到淺乾燥盤中。使該軟膠囊在乾燥盤中分散成單層並在環境控制的乾燥通道中乾燥。乾燥後，將該軟膠囊轉移至深托盤中。將該軟膠囊經加工製程處理以去除在封裝中使用的表面潤滑劑並幫助減少成品的尺寸變化，然後手工包裝進含有 兩個聚乙烯內襯的散裝儲存箱。將該軟膠囊稱重、核對並於冷藏條件下儲存(2-8℃)直到進行臨床包裝。
軟膠囊的包裝
將該4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺軟膠囊包裝於具有兒童安全蓋(CRC)的30粒裝、100cc的HDPE瓶中。施加適當的扭矩以密封每個瓶子，啟動感應封件並再次施加扭矩至蓋口以達到10-16吋-磅的立即卸除範圍。將瓶子標籤放置到已充填的密封瓶上。核對、檢查瓶子，將其儲存於冷藏條件下[2℃-8℃(36℉-46℉)]。
實例3：MDA MB 453：乳癌異體移植分析試驗
將緩釋丸粒(12.5mg 5α-二氫睪固酮/60天)皮下植入到SCID無毛遠交(SHO)雌性小鼠中。將MDA MB 453細胞培養於含有10% FBS、10μg/ml胰島素、10mM丙酮酸鈉、10mM非必需胺基酸的RPMI中，環境為5% CO2、37℃。將細胞離心並重新懸浮於50% RPMI(無血清)及50% Matrigel(BD，高濃度含酚紅)中，使每毫升有1×107個細胞。植入丸粒2-3天後，在右脇部皮下注射MDA MB 453細胞(每隻動物100μl)。每兩週監測一次腫瘤體積(長度×寬度2/2)。當腫瘤的平均體積達到約350mm3時，將動物隨機分組並開始治療。每天施用動物媒液或4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，持續28天。在整個研究過程中，每兩週監測一次腫瘤體積和體重。在治療期結束時；取血漿和腫瘤樣品分別進行藥物動力學和藥效學的分析。
表3乳癌異體移植分析試驗結果
Figure 108118093-A0202-12-0097-7
實例4：多毛症模型
購買大約11週齡的雌性敘利亞金黃倉鼠[Lak：LVG(SYR)(Outbred)]。在連續5天中，每天使用電剪裁剪十隻動物脇部器官上或周圍的背毛，並以Surgex毛髮移除霜移除殘毛。在此過程中以及隨後的處理期間，倉鼠皆處於***麻醉下。每組的十隻倉鼠中，每隻動物在背頸部或肩胛區以皮下注射給予以下劑量之一的丙酸睪固酮(TP)(於0.05ml的花生油中)：400μg、135μg、45μg、15μg、0μg。每日給予注射(除了週末以外)，連續3週。在初始處理當天後的第22天，使倉鼠吸入二氧化碳以終止生命。以細剪刀盡可能地靠近皮膚修剪在再生長的脇部器官毛中所有在1cm以內的一般毛。然後用蠟將TP刺激生出的脇部器官毛(可藉由其粗糙度及色素沉著與一般毛區分)拔下。將蠟溶解於二甲苯中並在濕度平衡、塗以瀝青的玻璃纖維過濾器上捕捉毛髮，藉以回復毛髮。在毛髮已被洗去蠟和蒸發殘留的二甲苯之後，將毛髮及過濾器再次調濕平衡和稱重。在TP刺激的動物中，用來測定局部4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺對脇部器官毛生長的效果的倉鼠在實驗開始時為12週齡。這些倉鼠係每日以皮下注射200μg的TP來刺激，持續大約3週，該劑量係以機率單位分析估計在試驗動物中會產生至少雙倍的脇部器官毛質量的劑量。注射之後，緊接著將各倉鼠以在載體中(例如丙酮)的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6- 硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺在一脇部器官作局部治療，對照組(亦即只有丙酮)則在對側的脇部器官進行治療。對照組沒有用TP而只使用丙酮媒液。如上所述回復治療組及對照組的毛髮並稱重。
實例5：子宮肌瘤研究
健康的12月齡雌性艾克大鼠(Eker rats)被隨機分為研究組和媒液組以研究4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺對子宮肌瘤的效果。在4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺治療組中，對十二個月大和10個十四個月大的大鼠每日施用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。使用非手術***的皮下轉發器分別跟踪經4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺治療的動物。使用卡方分析進行腫瘤發生率數據的統計分析，腫瘤大小的組間比較則使用費氏精確檢定法(Fisher exact method)以列聯表分析來進行。犧牲前兩小時，將各組大鼠注射5’-溴-2’-去氧尿苷(BrdU)，劑量為100mg/kg。將動物以CO2(g)安樂死並檢查生殖道的顯著可觀察到的腫瘤。將***、卵巢和子宮固定於10%中性緩衝的福馬林(NBF)中。測量顯著可觀察到的子宮腫瘤並將腫瘤切片固定於10%的NBF中。將足夠大小的腫瘤的部分快速冷凍在液態氮中。將組織保持在10% NBF中48小時，並以常規方法石蠟包埋。將所有樣品切片並用蘇木精和曙紅染色。紀錄子宮的微細損傷，將所有腫瘤基於其形態組織切片進行分類編碼並由兩個獨立的病理學家解讀。
實例6：乳癌臨床試驗
下面敘述在人類中乳癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺作為其中可能是AR驅動腫瘤生長的乳癌的一線或二線治療的單一試劑或與其他試劑組合的功效，收集該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用至多480mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺單一試劑或與其他試劑的組合。
療效評估：初級療效評估：腫瘤反應及/或疾病控制。
次級療效評估：(a)副作用；(b)藥物動力學特性；(c)至疾病進展時間(time to progression)及總存活率(overall survival)；及(d)可預測臨床反應的生物標記。
詳細說明：每日一次給予病患口服作為單一試劑或與其他試劑組合的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在每個給藥週期之前，進行體檢、血液檢查及任何副作用的評估。每8至12週便以CT掃描或MRI重新評估該病患的癌症以確定治療是否有效。持續參與此研究直到疾病惡化或出現無法接受之毒性為止。
資格：18歲以上的女性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認診斷為侵入性乳癌第四期；至少有一個可測量的如RECIST所定義的目標病灶且先前尚未經過局部療法治療；處於絕經後的狀態；AR陽性乳癌；HER2陰性乳癌或HER2 陽性乳癌(經過以HER-2靶向藥劑治療後)；先前經過最多一種針對晚期或轉移性疾病的激素治療；ECOG體能狀態評分為0-1；預期壽命>12週；足夠的肝臟和骨髓功能：AST<2.5×ULN；膽紅素<1.5×ULN；ANC>1,500/ul；血小板計數>100,000/ul；正常的PT及PTT；自先前輻射後至少已經過2週且已從治療相關的毒性恢復。
排除標準：在此之前接受過針對轉移性疾病的化療方案；存在有或歷史上有過腦部轉移；同時存在研究性的藥物治療；過去5年中有其他惡性腫瘤歷史，但不包括治療性治療過的子宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌；不受控制的感染；活動性出血或歷史上曾有需要輸血的出血；活動性心臟疾病；嚴重的醫療或精神疾病。
實例7：子宮內膜癌臨床試驗
下面敘述在人類中子宮內膜癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺作為單一試劑或與其他試劑組合在治療晚期或轉移性子宮內膜癌的功效，收集該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用至多480mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺單一試劑或與其他試劑的組合。
療效評估：初級療效評估：腫瘤反應及/或疾病控制。次級療效評估：(a)副作用；(b)藥物動力學特性；(c)至疾病進展時間(time to progression)及總存活率(overall survival)；及(d)可預測臨床反應的生物標記。
詳細說明：每日一次給予病患口服作為單一試劑或與其他試劑組合的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在每個給藥週期之前，進行體檢、血液檢查及任何副作用的評估。每8至12週便以CT掃描或MRI重新評估該病患的癌症以確定治療是否有效。持續參與此研究直到疾病惡化或出現無法接受之毒性為止。
資格：18歲以上的女性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認診斷為晚期或轉移性子宮內膜癌；至少有一個可測量的如RECIST所定義的目標病灶且先前尚未經過局部療法治療；激素受體陽性子宮內膜癌；ECOG體能狀態評分為0-1；預期壽命>12週；足夠的肝臟和骨髓功能：AST<2.5×ULN；膽紅素<1.5×ULN；ANC>1,500/ul；血小板計數>100,000/ul；正常的PT及PTT；自先前輻射後至少已經過2週且已從之前的手術或治療相關的毒性恢復。
排除標準：存在有或歷史上有過腦部轉移；同時存在研究性的藥物治療；過去5年中有其他惡性腫瘤歷史，但不包括治療性治療過的子宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌；不受控制的感染；活動性出血或歷史上曾有需要輸血的出血；活動性心臟疾病；嚴重的醫療或精神疾病。
實例8：子宮內膜異位臨床試驗
下面敘述在人類中子宮內膜異位臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺化 合物作為單一試劑或與其他試劑組合在治療患有症狀性/重度子宮內膜異位的病患的的功效，收集該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用至多480mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺單一試劑或與其他試劑的組合。
療效評估：本研究的療效評估為症狀改善及/或疼痛緩解、經期失血量及子宮內膜組織的收縮。
詳細說明：每日一次或兩次給予病患口服作為單一試劑或與其他試劑組合的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在每個給藥週期之前，進行體檢、血液檢查及任何副作用的評估。
資格：18歲以上的女性受試者。
入選標準：診斷為症狀性子宮內膜異位；絕經前狀態或圍絕經期(peri-menopausal)狀態；ECOG體能狀態評分為0-1；足夠的肝臟和骨髓功能：AST<2.5×ULN；膽紅素<1.5×ULN；ANC>1,500/ul；血小板計數>100,000/ul；正常的PT及PTT；自先前手術或治療相關的毒性後至少已經過2週。
排除標準：懷孕或哺乳期；過去5年中有其他惡性腫瘤歷史，但不包括治療性治療過的子宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌；同時存在研究性的藥物治療；不受控制的感染；活動性心臟疾病；嚴重的醫療或精神疾病。
實例9：子宮肌瘤臨床試驗
下面敘述在人類中子宮肌瘤臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺作為單一試劑或與其他試劑組合在治療患有症狀性子宮肌瘤的病患的的功效，收集該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物作為單一試劑或與其他試劑組合的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用480mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺單一試劑或與其他試劑的組合。
療效評估：本研究的療效評估為症狀改善及/或疼痛緩解以及平滑肌瘤的收縮。
詳細說明：每日一次或兩次給予病患口服作為單一試劑或與其他試劑組合的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在每個給藥週期之前，進行體檢、血液檢查及任何副作用的評估。
資格：18歲以上的女性受試者。
入選標準：診斷為症狀性子宮肌瘤；絕經前狀態或圍絕經期(peri-menopausal)狀態；ECOG體能狀態評分為0-1；足夠的肝臟和骨髓功能：AST<2.5×ULN；膽紅素<1.5×ULN；ANC>1,500/ul；血小板計數>100,000/ul；正常的PT及PTT；自先前手術或治療相關的毒性後至少已經過2週。
排除標準：懷孕或哺乳期；過去5年中有其他惡性腫瘤歷史，但不包括治療性治療過的子宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌；同時存 在研究性的藥物治療；不受控制的感染；活動性心臟疾病；嚴重的醫療或精神疾病。
實例10：用於組合療法下去勢抗性***癌異種移植研究的LNCaP/AR模型
將六到七週大的雄性SCID無毛遠交小鼠(SHO,Charles Rivers Laboratories)在異氟烷麻醉下進行雙側睾丸切除術。使LNCaP/AR細胞生長於RPMI中，環境為5% CO2、37℃。將細胞離心下來並重新懸浮於50%無血清RPMI及50% Matrigel中，使每毫升有1×107個細胞。去勢後3-5天，在右脇部皮下注射LNCaP/AR細胞(每隻動物100μl)。每週監測一次腫瘤體積(長度×寬度2/2)。當腫瘤的平均體積達到約200mm3時，將動物隨機分成治療組。在治療期間每雙週監測一次腫瘤體積。研究終止時，收集腫瘤並儲存以用於進一步的分析。所有化合物每天以口服灌胃給藥。使用Graphpad Prism進行統計分析。
作為實例，在一實施例中，在這個CRPC的LNCaP/AR模型中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(ARN-509)係與BKM120(PI3K抑制劑，亦稱為5-(2,6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺)組合施用。
Figure 108118093-A0202-12-0104-8
Figure 108118093-A0202-12-0105-10
在另一實施例中，在這個CRPC的LNCaP/AR模型中4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(ARN-509)係與依維莫司(everolimus)組合施用。
Figure 108118093-A0202-12-0105-9
實例11：PTEN KO***癌模型
Ptenlox/lox；PB-Cre小鼠(6-8個月大)藉由小動物MRI影像核心在治療前及治療完成時進行成像。將所有老鼠去勢。在異氟烷麻醉下進行手術去勢。術後監測小鼠的恢復。
星期一到星期五每天以口服灌胃向小鼠施用***液或試驗物品，全部共35天。在研究開始的時間點零(T0)及研究完成的時間點第35天(T35)報導每隻小鼠的MRI腫瘤體積。計算各個老鼠的腫瘤體積在T0到T35間的變化並以瀑布圖報導。在研究結束時，將小鼠以CO2窒息安樂死並收集組織用於組織學、mRNA分析、蛋白質分析和其他分析。
實例12：抗雄性激素與PI3K抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與PI3K抑制劑、TORC抑制劑或PI3K/TORC雙重抑制劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與PI3K抑制劑、TORC抑制劑或雙重PI3K/TORC抑制劑的組合對患有***癌(例如醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的安全性和療效、收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6- 氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。每天施用劑量為5mg的TORC抑制劑依維莫司(everolimus)。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整依維莫司(everolimus)的劑量(每天5mg至20mg)。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0107-20
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑 給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：有癲癇發作、中樞神經系統轉移的歷史。
實例13：抗雄性激素與CYP17抑制劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與CYP17抑制劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與CYP17抑制劑的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的安全性和療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。每日施用一次劑量為1000mg的CYP17抑制劑醋酸阿比特龍。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整醋酸阿比特龍的劑量(每天500mg至1000mg)。施用醋酸阿比特龍的病患也會被施用強的松(prednisone)(5mg)，每天兩次。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0108-19
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉 由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過化療、先前經過CYP17或第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例14：抗雄性激素與GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑。在一些實施例中，該GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑係柳普林(Lupron)，其係以長效儲存式注射(depot injection)施用，劑量為每4週約7.5mg、或每3個月22.5mg、或每4個月約30mg或或每6個月約45mg。在其他的實施例中，該GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑係諾雷德(Zoladex(Goserelin))，其係以皮下植入施用，劑量為每4週約3.6mg或每12週約10.8mg。在一些其他的實施例中，該GnRH/LHRH促效劑/拮抗劑係地蓋瑞利(Degarelix)，其係以皮下注射施用，劑量為約240mg接著再每4週施用約80mg。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0111-18
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；在隨機分組之前先接受過抗癌治療(包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗))的病患必須已從治療的急性毒性中恢復；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過CYP17或第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例15：抗雄性激素與骨保護劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與骨保護劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與骨保護劑的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會 導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用骨保護劑。在一些實施例中，該骨保護劑係狄諾塞麥(Denosumab)，其係以係以皮下注射施用，劑量為每4週至每6個月約60mg至約120mg。在其他的實施例中，該骨保護劑係唑來磷酸(Zoledronic acid)，其係以靜脈輸液施用，劑量為為每4週至每12週約4mg。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0112-17
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為轉移性去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，且最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；接受第一代 抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例16：抗雄性激素與放射治療組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與放射治療的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與放射治療的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2- 氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係阿伐拉汀(Alpharadin)，其係以靜脈輸液施用，劑量為每4週約25kBq/kg至約50kBq/kg。在其他的實施例中，該第二治療劑係177Lu-J591，其係以靜脈輸液施用，劑量為約30mCi/m2至約70mCi/m2。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0114-16
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格 魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例17：抗雄性激素與激酶抑制劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與激酶抑制劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與激酶抑制劑的組合對患有***癌(例如醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的安全性和療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用激酶抑制劑。在一些實施例中，該激酶抑制劑係凱伯章提尼(Cabozantinib)，其係以口服施用，劑量為每天約40mg至每天約100mg。在其他的實施例中，該激酶抑制劑係厄洛替尼 (Erlotinib)，其係以口服施用，劑量為約100mg至約150mg。在一些其他的實施例中，該激酶抑制劑係吉非替尼(Gefitinib)，其係以口服施用，劑量為每天約250mg。在更一些其他的實施例中，該激酶抑制劑係特拉馬替尼(trametinib)，其係以口服施用，劑量為約1mg至約2mg。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0116-15
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如醋酸阿比特龍治療後的轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑 給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例18：抗雄性激素與免疫療法組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與免疫療法的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與普羅萬句(Provenge)、普羅斯特瓦克(Prostvac)、易普利姆瑪(Ipilimumab)或PD-1抑制劑的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係易普利姆瑪(Ipilimumab)，其係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約1.5mg/Kg至約3.0mg/kg，全部共4劑。在其他的實施例中，該額外 的治療劑係該PD-1抑制劑BMS-936558，其係以靜脈輸液以6週為一個循環在第1、15及29天施用，劑量為約1.0mg/kg至約10mg/kg。在一些其他的實施例中，該額外的治療劑係普羅萬句(Provenge®(sipuleucel-T))，其係以大約2週的間隔施用3劑。在更一些其他的實施例中，該額外的治療劑係普羅斯特瓦克(Prostvac)，其係以皮下注射在第1、14、28、56、84、112及140天施用。在每個疫苗接種日，以皮下方式用rV-PSA-TRICOM(2×108pfu)啟動免疫作用，隨後使用帶有或不帶有100ug GM-CSF的rF-PSA-TRICOM(1×109pfu)增強反應。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0118-14
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性 激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例19：抗雄性激素與化療組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與化療的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合對患有轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌的男性的安全性及療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係多西紫杉醇(Docetaxel)，其係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約35mg/m2至約75mg/m2。在其他的實施例中，該第二治療劑係卡巴他 賽(Cabazitaxel)，其係以靜脈輸液施用，劑量為每3週約13mg/m2至約25mg/m2。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0120-13
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例20：抗雄性激素與抗STEAP-1抗體藥物複合體組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與抗STEAP-1抗體藥物複合體的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。病患也會被施用抗STEAP-1抗體藥物複合體。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0121-12
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌，定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
實例21：抗雄性激素與熱休克蛋白(HSP)抑制劑組合的臨床試驗
下面敘述在人類中***癌臨床試驗的一個非限制性的實例，其包含使用4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與HSP抑制劑的組合。
目的：本研究的目的是評估4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺與 HSP抑制劑(例如HSP90或HSP27)的組合對患有***癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)的人類的療效，收集該組合療法可能會導致的任何副作用資訊，以及評估該化合物在組合療法情況下的藥物動力學特性。
介入治療：每日向病患施用劑量為240mg的4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。然而，如果認為有必要的話，在試驗期間會考慮調整4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的劑量(每天120mg至480mg)。除了4-[7-(6-氰-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧-6-硫基-5,7-二氮雜旋環狀[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以外，該病患也會被施用HSP抑制劑。在一些實施例中，該HSP抑制劑係OGX-011(Custirsen)，其係以靜脈輸液施用，劑量為每週約320mg至約640mg。在其他的實施例中，該HSP抑制劑係OGX-427，其係以靜脈輸液施用，起始劑量(loading dose)為約300mg至約600mg，接著再每週約500mg至約1000mg。
療效評估：整體及12週的PSA反應(PSA從基線減少
Figure 108118093-A0202-12-0123-11
50%)；至PSA進展的時間；整體存活(OS)；PFS(無惡化存活期，藉由CT/MRI/無線電追踪器測定)；生活品質(QOL)；副作用；藥物動力學(PK)；腫瘤反應及/或疾病控制；有完全或部分反應或在定義的時間點疾病穩定的病患比例；可預測臨床反應的生物標記。
資格：18歲以上的男性受試者。
入選標準：組織學或細胞學上確認為***的腺癌(例如轉移性去勢抗性***癌、非轉移性去勢抗性***癌、轉移性去勢敏感性***癌、非轉移性去勢敏感性***癌或高風險局部***癌)；在持續雄性激素去除療法(ADT)期間/睪丸切除術後證實為去勢抗性***癌， 定義為3個連續上升的PSA，間隔1週，造成兩個超過最低點50%的增長，最後一次的PSA>2ng/mL；在整個研究中及4週隨機分組的時間內，使睪固酮維持在去勢水平(<50ng/dL[1.72nmol/L])；目前正接受以骨保護作用的藥物(例如雙膦酸酯類、狄諾塞麥(Denosumab)[Prolia®])預防治療骨質流失的病患在隨機分組之前必須是處於至少4個星期以上的穩定劑量；接受第一代抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide))作為初始聯合雄性激素阻斷治療的一部分或作為二線激素治療的病患必須在隨機分組之前顯示出在抗雄性激素下持續的疾病(PSA)進展至少4個星期；在隨機分組之前，自使用5-α還原酶抑制劑(例如適尿通(dutasteride)、柔沛(finasteride)、氨格魯米特(aminoglutethamide))、雌性素及任何其他的抗癌療法至少已經過4個星期，包括以佐劑/新型佐劑給予的化療(例如臨床試驗)；在隨機分組之前，自大型手術或放射治療至少已經過4個星期。
排除標準：先前經過第二代抗雄性激素治療、CNS轉移、先前有過癲癇發作的歷史。
本文所描述的實例和實施例僅僅是為了說明的目的，其對本領域的技術人員所啟發的各種修改或改變均包括在本申請案的精神和範圍之內以及所附權利要求的範圍內。

Claims (4)

  1. 一種醫藥組合物，其包含在軟膠囊中之式(I)化合物的非水性脂質為主之溶液，其中該組合物包含式(I)化合物、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(維生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG 400)、甘油單癸醯基癸酸酯EP(glycerol monocaprylocaprate EP)及辛基己醯基聚乙二醇甘油酯EP/NF(caprylocaproyl macroglycerides EP/NF)，
    Figure 108118093-A0305-02-0127-6
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式(I)化合物的非水性脂質為主之溶液包含約3%的式(I)化合物
    Figure 108118093-A0305-02-0127-4
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該軟膠囊的殼層包含明膠NF/EP、50：50的山梨糖醇/甘油調和USP/EP及純水USP/EP。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中單一單位劑量包含約30mg的式(I)化合物
    Figure 108118093-A0305-02-0128-5
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