EA035125B1 - Способ лечения рака предстательной железы с использованием комбинации на основе модулятора андрогенного рецептора - Google Patents
Способ лечения рака предстательной железы с использованием комбинации на основе модулятора андрогенного рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA035125B1 EA035125B1 EA201591340A EA201591340A EA035125B1 EA 035125 B1 EA035125 B1 EA 035125B1 EA 201591340 A EA201591340 A EA 201591340A EA 201591340 A EA201591340 A EA 201591340A EA 035125 B1 EA035125 B1 EA 035125B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- prostate cancer
- cyano
- diazaspiro
- fluoro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
- A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
- A61N2005/1087—Ions; Protons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы, неметастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы или локализованного рака предстательной железы высокого риска у пациента-человека мужского пола, включающему пероральное введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту-человеку мужского пола, нуждающемуся в таком лечении, в дозе от 30 до 480 мг в сутки в комбинации с (a) абиратерон ацетатом и (b) преднизоном.
Description
Перекрестные ссылки на смежные заявки
Заявка на данное изобретение истребует приоритет заявки на патент США за регистрационным номером 61/752842, поданной 15 января 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки во всех отношениях.
Область применения изобретения
В настоящем документе описано применение модулятора андрогенного рецептора 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, андрогензависимого гирсутизма, андрогенной алопеции, фибромы матки, лейомиомы, карциномы эндометрия или эндометриоза отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами.
Предпосылки создания изобретения
Андрогенный рецептор (AR) представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических воздействий за счет его взаимодействия с эндогенными андрогенами. Эндогенные андрогены включают стероиды, такие как тестостерон и дигидротестостерон. Тестостерон во многих тканях преобразуется в дигидротестостерон под действием фермента 5-альфа-редуктазы.
Действия андрогенов, связанных с андрогенными рецепторами, играют роль во многих заболеваниях или состояниях, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, андрогензависимый гирсутизм, андрогенная алопеция, фиброма матки, лейомиома, карцинома эндометрия или эндометриоз. Модулятор андрогенного рецептора 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид применяется при лечении этих заболеваний или состояний, в которых играют роль андрогенные рецепторы.
Изложение сущности изобретения
В настоящем документе описан способ лечения распространенного рака простаты у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с распространенным раком простаты в комбинации с (a) абиратерон ацетатом и (b) преднизоном. В некоторых вариантах осуществления распространенный рак простаты представляет собой кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, кастрационнорезистентный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска. В некоторых вариантах осуществления кастрационно-резистентный рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, не леченный химиотерапией, или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамид может быть представлен структурой формулы (I) и может применяться или быть доступным в виде данного соединения или в виде его фармацевтически приемлемой соли:
о
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид вводят человеку перорально в форме гелевых капсул.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе от приблизительно 180 до приблизительно 480 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе приблизительно 180 мг в сутки, приблизительно 240 мг в сутки, приблизительно 300 мг в сутки, приблизительно 390 мг в сутки или приблизительно 480 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе приблизительно 240 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид вводят человеку перорально в режиме не- 1 035125 прерывного ежесуточного дозирования.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака предстательной железы дополнительно включает введение человеку мужского пола терапевтически эффективного количества агониста или антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона. В некоторых вариантах осуществления
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 120 до приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в форме гелевой капсулы. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе приблизительно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат вводят в комбинации с преднизоном. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат вводят один раз в сутки, а преднизон вводят два раза в сутки.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона. Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) также известен как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH).
В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин), дегареликс, озареликс, АВТ-620 (элаголикс), TAK-385 (релуголикс), ЕР-100 или KLH-2109. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 120 до приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в форме гелевой капсулы. В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин). В некоторых вариантах осуществления золадекс (гозерелин) вводят в виде подкожного имплантата в дозе приблизительно 3,6 мг каждые 4 недели или приблизительно 10,8 мг каждые 12 недель. В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой дегареликс. В некоторых вариантах осуществления дегареликс вводят в виде подкожной инъекции в дозе приблизительно 240 мг с последующим введением приблизительно 80 мг каждые 4 недели.
В любом из способов вариантов осуществления лечения, описанных в настоящем документе, способы лечения дополнительно включают введение агониста или антагониста гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH). В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист GnRH представляет собой леупролид, или гозерелин.
В любом из вышеупомянутых аспектов эффективное количество 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят человеку мужского пола (a) системным путем; и/или (b) перорально; и/или (c) внутривенно; и/или (d) путем инъекции.
В любом из вышеупомянутых аспектов эффективное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят (i) один раз в сутки или (ii) многократно на протяжении одних суток. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят на каждые вторые сутки, два раза в неделю, один раз в неделю или каждые две недели.
В любом из вышеупомянутых аспектов эффективное количество 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят непрерывно или периодически. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамида вводят непрерывно. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество
- 2 035125
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Мметилбензамида вводят ежесуточно.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в режиме непрерывного ежесуточного дозирования.
Другие цели, особенности и преимущества соединения и способов, описанных в настоящем изобретении, станут понятны из представленного ниже подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя они и указывают конкретные варианты осуществления, приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего описания будут очевидны специалистам в данной области техники из данного подробного описания.
Подробное описание изобретения
Андрогенный рецептор (AR) является членом суперсемейства стероидных и ядерных рецепторов. В данном обширном семействе белков известны лишь пять стероидных рецепторов позвоночных, которые включают андрогенный рецептор, эстрогенный рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор и минералокортикоидный рецептор. AR представляет собой растворимый белок, который функционирует как внутриклеточный транскрипционный фактор. Функция AR регулируется путем связывания андрогенов, которое инициирует последовательные конформационные изменения рецептора, влияющие на взаимодействия рецептор-белок и взаимодействия рецептор-ДНК.
AR в основном экспрессируется в тканях-мишенях андрогена, таких как предстательная железа, скелетные мышцы, печень и центральная нервная система (ЦНС), причем самый высокий уровень экспрессии наблюдают в предстательной железе, надпочечнике и эпидидимите. AR может активироваться связыванием эндогенных андрогенов, включая тестостерон и 5а-дигидротестостерон (5a-DHT).
Андрогенный рецептор (AR), локализованный на Xq11-12, представляет собой ядерный рецептор массой 110 кДа, который при активации андрогенами опосредует транскрипцию генов-мишеней, модулирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток предстательной железы. Подобно другим стероидным рецепторам, несвязанный AR в основном локализован в цитоплазме и связан с комплексом белков теплового шока (HSP) за счет взаимодействий с лигандсвязывающим доменом. При связывании агониста AR проходит серию конформационных изменений: белки теплового шока отделяются от AR, и трансформированный AR претерпевает димеризацию, фосфорилирование и транслокацию в ядро, опосредованную сигналом внутриядерной локализации. Затем транслоцированный рецептор связывается с элементом андрогенного ответа (ARE), который отличается обобщающей типичной последовательностью полусайта из шести нуклеотидов 5'-TGTTCT-3', разделенной тремя случайными нуклеотидами, и локализован в промоторной или энхансерной областях генов-мишеней AR.
Рекрутинг других корегуляторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и механизм транскрипции дополнительно обеспечивают трансактивацию AR-регулируемой экспрессии генов. Все эти процессы инициируются лиганд-индуцированными конформационными изменениями в лигандсвязывающем домене.
Сигнал AR имеет большое значение для формирования и сохранения мужских репродуктивных органов, включая предстательную железу, поскольку у генетических самцов, несущих мутации утраты функции AR, и у мышей, у которых генно-инженерным путем сконструированы дефекты AR, не развиваются предстательные железы или рак предстательной железы. Данная зависимость клеток предстательной железы от передачи сигнала AR сохраняется даже после неопластической трансформации. Снижение уровня андрогенов (например, с применением агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH)) продолжает оставаться основой лечения рака предстательной железы. Однако снижение уровня андрогенов обычно эффективно в течение ограниченного периода времени, и рак предстательной железы развивается, вновь обретая способность к росту, несмотря на низкие уровни андрогенов в системе кровообращения. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) является смертельным клиническим проявлением заболевания, и почти все пациенты умирают от такого рака предстательной железы. Интересно, что в то время как меньшинство CRPC обходят потребность в передаче сигнала AR, подавляющее большинство CRPC, хотя его часто называют андроген-независимым раком предстательной железы или гормонорезистентным раком предстательной железы, сохраняет свою наследственную зависимость от передачи сигнала AR.
Рак предстательной железы является второй наиболее распространенной причиной смертности мужчин от рака в США, и приблизительно у одного из каждых шести американцев в течение его жизни диагностируют это заболевание. Лечение, нацеленное на уничтожение опухоли, является безуспешным у 30% мужчин, у которых развивается рецидивирующее заболевание, обычно вначале проявляющегося как повышение в плазме уровня простатспецифического антигена (ПСА) с последующим распространением в отдаленные сайты. Поскольку пролиферация и выживание раковых клеток предстательной железы зависят от андрогенного рецептора (AR), этих мужчин лечат средствами, блокирующими продуцирование
- 3 035125 тестостерона (например, агонистами GnRH), отдельно или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), антагонизирующими действие какого-либо остаточного тестостерона на AR. Данный подход является эффективным, о чем свидетельствует падение ПСА и регрессия видимой опухоли (при ее наличии) у некоторых пациентов; однако за этим следует возобновление роста в виде кастрационнорезистентного рака предстательной железы (CRPC), от которого в конечном счете умирает большинство пациентов. Недавно проведенные исследования молекулярных основ CRPC продемонстрировали, что CRPC продолжает зависеть от передачи сигнала AR и что основным механизмом приобретенной резистентности является повышенный уровень белка AR (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Средства, нацеленные на AR, обладающие активностью против кастрационно-чувствительного и кастрационно-резистентного рака предстательной железы, имеют большой потенциал при лечении данного смертельного заболевания.
Течение рака простаты от постановки диагноза до смерти лучше всего классифицировано как ряд клинических состояний на основании степени заболевания, гормонального статуса и наличия или отсутствия обнаружимых метастазов: локализованное заболевание, повышение уровней простатспецифического антигена (ПСА) после лучевой терапии или хирургического вмешательства без обнаружимых метастазов и клинические метастазы в некастрированном или кастрированном состоянии. Несмотря на то что проведение операции, лучевой терапии или сочетание обоих способов лечения может оказать лечебный эффект у пациентов с локализованным заболеванием, у значительной части этих пациентов происходит рецидив заболевания, о чем свидетельствует возрастающий уровень ПСА, что может привести к развитию метастазов, особенно в группе высокого риска - переход к смертельному клиническому проявлению заболевания.
Снижение уровня андрогена представляет собой стандартное лечение, чаще всего с прогнозируемым исходом: снижение уровня ПСА, период стабильности, в течение которого опухоль не пролиферирует, с последующим возрастанием уровня ПСА и рецидивом в форме кастрационно-резистентного заболевания. Исследования кастрационно-резистентных раков простаты способом молекулярного профилирования обычно показывают повышенную экспрессию андрогенного рецептора (AR), которая может происходить за счет амплификации гена AR или других механизмов.
Антиандрогены полезны для лечения рака предстательной железы на его ранних стадиях. Однако рак предстательной железы часто прогрессирует до гормонорезистентного состояния, при котором заболевание прогрессирует при наличии постоянного удаления андрогенов или антиандрогенной терапии. Также известны случаи синдрома отмены антиандрогенов после продолжительного лечения антиандрогенами. Синдром отмены антиандрогенов часто наблюдают в клинических условиях и определяют на основании регрессии опухоли или облегчения симптомов, наблюдаемого после прекращения антиандрогенной терапии. Такое явление, по меньшей мере частично, может быть связано с мутациями AR, которые приводят в результате к отсутствию селективности рецепторов и способности данных антиандрогенов к проявлению агонистической активности. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид действуют в качестве агонистов AR в мутантах AR T877A и W741L/W741C соответственно.
В случае клеток рака предстательной железы, которые стали кастрационно-резистентными в результате гиперэкспрессии AR, продемонстрировано, что определенные антиандрогенные соединения, такие как бикалутамид, обладают смешанным антагонистическим/агонистическим профилем (Science, 8 мая, 2009 г.; 324(5928): 787-90). Данная агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, называемое синдромом отмены антиандрогенов, где приблизительно у 30% мужчин с успешным применением антагонистов AR происходит снижение сывороточного ПСА после прекращения терапии (J Clin Oncol, 1993 г. 11 (8): p. 1566-72).
Стадии рака предстательной железы
На ранних стадиях рака предстательной железы рак локализуется в предстательной железе. На этих ранних стадиях лечение, как правило, включает либо хирургическое удаление предстательной железы, либо лучевую терапию в области предстательной железы, либо только наблюдение без активной интервенционной терапии у некоторых пациентов. На ранних стадиях, когда рак предстательной железы локализован и требует вмешательства, хирургическое вмешательство или лучевая терапия обеспечивают лечебный эффект за счет устранения раковых клеток. В течение приблизительно 30% периода времени эти способы оказываются безуспешными, и рак предстательной железы продолжает прогрессировать, о чем в характерном случае свидетельствует повышение уровня ПСА. У мужчин, у которых рак простаты прогрессировал после проведения этих ранних стратегий лечения, рак предстательной железы называют распространенным или рецидивирующим.
Поскольку пролиферация и выживание раковых клеток предстательной железы зависят от андрогенных рецепторов (AR), мужчин с распространенным раком предстательной железы лечат средствами, блокирующими продуцирование тестостерона (например, агонистами GnRH), отдельно или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), антагонизирующими действия какого-либо остаточного тестостерона на AR. Эти способы лечения понижают уровень тестостерона до кастрационных уровней, что, как правило, замедляет прогрессирование заболевания в течение некоторого периода времени. Этот подход эффективен, о чем свидетельствует падение уровня ПСА и регрессия видимых опухолей у некоторых пациентов. В конце концов, однако, за этим следует возобновление роста, относящееся к ка- 4 035125 страционно-резистентному раку предстательной железы (CRPC), от которого большинство пациентов, в конце концов, умирает.
Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) классифицируют на неметастатический или метастатический в зависимости от того, метастазировал ли рак предстательной железы в другие части организма.
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамидом) мужчин с неметастатическим CRPC характеризуют как имеющих:
1) гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с высоким риском развития метастазов;
2) кастрационно-резистентный рак предстательной железы, продемонстрированный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ЛПЛУпосле орхэктомии. Например, определяется как три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, приводящие в результате к двум повышениям на 50% от нижнего уровня последнего значения ПСА >2 нг/мл при кастрационном уровне тестостерона (<50 нг/мл [1,72 нмоль/л]);
3) отсутствие отдаленных метастазов по результатам сканирования костей скелета, компьютерного томографического (КТ) или магнитно-резонансно-томографического (МРТ) сканирования.
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамидом) мужчин с метастатическим CRPC характеризуют как имеющих:
1) гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с прогрессирующим метастатическим заболеванием на основании либо ПСА, либо рентгенографического подтверждения прогрессирования на сканировании костей скелета, КТ- или МРТ-сканированиях;
2) кастрационно-резистентный рак предстательной железы, продемонстрированный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ЛЭТ)/после орхэктомии. Например, определяется как три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, приводящие в результате к двум повышениям на 50% от нижнего уровня последнего значения ПСА >2 нг/мл при кастрационном уровне тестостерона (< 50 нг/мл [1,72 нмоль/л]).
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамидом) мужчин с метастатическим CRPC, леченным абиратерона ацетатом, характеризуют как имеющих:
1) гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с прогрессирующим метастатическим заболеванием на основании либо ПСА, либо рентгенографических данных, подтверждающих прогрессирование, на сканировании костей скелета, КТ- или МРТсканированиях после по меньшей мере 6 месяцев лечения абиратерона ацетатом;
2) кастрационно-резистентный рак предстательной железы, продемонстрированный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ЛЭТ)/после орхэктомии. Например, определяется как 3 последовательных повышения уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, приводящие в результате к двум повышениям на 50% от нижнего уровня последнего значения ПСА >2 нг/мл при кастрационном уровне тестостерона (< 50 нг/мл [1,72 нмоль/л]).
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамидом) мужчин с метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы характеризуют как имеющих:
1) гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с метастатическим заболеванием на основании рентгенографических подтверждающих данных на сканировании костей скелета, КТ- или МРТ-сканированиях;
2. Рак предстательной железы, который все еще реагирует на андрогенную депривационную терапию (ADT).
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамидом) мужчин с неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы характеризуют как имеющих:
1) гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с высоким риском развития метастазов;
2) отсутствие отдаленных метастазов по результатам сканирования костей скелета, компьютерного томографического (КТ) или магнитно-резонансно-томографического (МРТ) сканирования;
3) рак предстательной железы, который все еще реагирует на андрогенную депривационную терапию (ADT).
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор- 5 035125
N-метилбензамидом) мужчин с локализованным раком предстательной железы высокого риска характеризуют как имеющих:
1) отсутствие отдаленных метастазов по результатам сканирования костей скелета, компьютерного томографического (КТ) или магнитно-резонансно-томографического (МРТ) сканирования;
2) локально-регионарный рак предстательной железы с высоким риском рецидива заболевания после локального лечения путем хирургического вмешательства или лучевой терапии.
Антиандрогены.
При использовании в настоящем документе термин антиандроген относится к группе соединенийантагонистов рецептора гормона, которые способны предотвращать или ингибировать биологические воздействия андрогенов на нормально чувствительные ткани организма. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антагонист AR. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой полный антагонист AR. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антиандроген первого поколения. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антиандроген второго поколения.
При использовании в настоящем документе термины антагонист AR и ингибитор AR используют в настоящем документе взаимозаменяемо и относят к средству, ингибирующему или снижающему по меньшей мере один тип активности полипептида AR. Примеры типов активности полипептида AR включают, без ограничений, связывание коактиватора, связывание ДНК, связывание лиганда или внутриядерную транслокацию.
При использовании в настоящем документе термин полный антагонист относится к антагонисту, который в эффективной концентрации, по существу полностью ингибирует активность полипептида AR. При использовании в настоящем документе термин частичный антагонист относится к антагонисту, который способен частично ингибировать активность полипептида AR, но который даже в самой высокой концентрации не является полным антагонистом. Под термином по существу полностью понимают ингибирование активности полипептида AR по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98%, по меньшей мере приблизительно на 99% или более.
При использовании в настоящем документе термин антиандроген первого поколения относится к средству, которое проявляет антагонистическую активность против полипептида AR дикого типа. Однако антиандрогены первого поколения отличаются от антиандрогенов второго поколения тем, что антиандрогены первого поколения могут потенциально действовать в качестве агонистов при кастрационнорезистентных раках простаты (CRPC). Примеры антиандрогенов первого поколения, включают, без ограничения, флутамид, нилутамид и бикалутамид.
При использовании в настоящем документе термин антиандроген второго поколения относится к средству, которое проявляет полную антагонистическую активность против полипептида AR дикого типа. Антиандрогены второго поколения отличаются от антиандрогенов первого поколения тем, что антиандрогены второго поколения действуют как полные антагонисты в клетках, экспрессирующих повышенные уровни AR, как, например, при кастрационно-резистентных раках предстательной железы (CRPC). Типичные антиандрогены второго поколения включают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамид (также известный как ARN-; CAS No. 956104-40-8); 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-Л-метилбензамид (также известный как MDV3100) или энзалутамид; CAS No. 915087-33-1) и RD162 No. CAS 915087-27-3). В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения связывается с полипептидом AR на сайте связывания лиганда полипептида AR или вблизи этого сайта.
В некоторых вариантах осуществления антиандроген, рассматриваемый в способах, описанных в настоящем документе, ингибирует внутриядерную транслокацию AR, связывание ДНК с элементами андрогенного ответа и рекрутинг коактиваторов. В некоторых вариантах осуществления антиандроген, рассматриваемый в способах, описанных в настоящем документе, не проявляет агонистическую активность в раковых клетках предстательной железы с гиперэкспрессией AR.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамид (I) представляет собой антиандроген второго поколения, который связывается непосредственно с лигандсвязывающим доменом AR, нарушая внутриядерную транслокацию, связывание AR с ДНК и модулирование гена-мишени посредством AR, и в результате ингибирует рост опухоли и стимулирует апоптоз. 4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-
5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамид связывает AR с более высоким сродством, чем бикалутамид, и вызывает частичную или полную регрессию опухоли в моделях ксенотрансплантата некастрационного гормоночувствительного и бикалутамид-резистентного рака предстательной железы человека (Clegg et al. Cancer Res. March 15, 2012, 72; 1494). У 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамида отсутствует частичная агонистическая активность,
- 6 035125 наблюдаемая для бикалутамида в условиях гиперэкспрессии AR.
В настоящем документе описано применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-
6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека, ранее не получавшего химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека, не получавшего химиотерапию, включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека после лечения абиратерона ацетатом. В некоторых вариантах осуществления лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека после лечения абиратерона ацетатом включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении кастрационночувствительного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение кастрационно-чувствительного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении кастрационнорезистентного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении локализованного рака предстательной железы высокого риска у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение локализованного рака предстательной железы высокого риска у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида при лечении неметастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение неметастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6
- 7 035125 циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Лметилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида при лечении рака молочной железы у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение рака молочной железы у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В настоящем документе раскрыто применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида при лечении андрогензависимого гирсутизма у человека. В некоторых вариантах осуществления лечение андрогензависимого гирсутизма у человека включает по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Мметилбензамиду (т.е. комбинированную терапию).
В клиническом исследовании фазы II у людей мужского пола с неметастатическим CRPC высокого риска, ранее не леченным метастатическим CRPC и метастатическим CRPC, который прогрессировал после предшествующего лечения абиратерона ацетатом (Зитига®), пероральное введение 240 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Мметилбензамида в режиме непрерывного ежесуточного дозирования очень хорошо переносилось и приводило к устойчивым и длительным ответам ПСА, а также к признакам объективных ответов. Всего 25 пациентам с метастатическим CRPC, ранее не подвергавшимся химиотерапии и лечению абиратерона ацетатом, у которых заболевание прогрессировало на стандартной андрогенной депривационной терапии (когорта, ранее не получавшая лечение (TN)), и 21 пациенту, у которого заболевание прогрессировало после лечения абиратерона ацетатом (когорта РА), перорально вводили 240 мг 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамида в режиме непрерывного ежесуточного дозирования. Основной целью была оценка противоопухолевой активности и кинетики ПСА, определяемых по критериям Рабочей группы по клиническим исследованиям рака простаты (PCWG2). Предварительные результаты продемонстрировали 12-недельные снижения ПСА на >50% или более от исходного уровня у 88 и 29% испытуемых когорт TN и РА соответственно. Медианное время до прогрессирования ПСА не было достигнуто в когорте TN в течение предварительного 12-недельного периода, и составило 16 недель в когорте РА. Кроме того, частота объективной реакции (согласно руководству RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)) составила 63% у пациентов TN, имеющих измеряемые проявления заболевания на исходном уровне, что дополнительно подтверждает противоопухолевую активность 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро [3.4] окт-5 -ил] -2-фтор-Л-метилбензамида.
Всего 47 пациентам с неметастатическим CRPC перорально вводили 240 мг 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамида с использованием режима непрерывного ежесуточного дозирования. На 12-й неделе лечения у 91% пациентов наблюдалось снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным уровнем. На 24-й неделе процент пациентов, у которых наблюдалось снижение ПСА на >50%, оставался равным 91%, а процент пациентов, у которых наблюдалось снижение ПСА на >90%, составил 55%, что подтверждает продолжительность ответа на 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Л-метилбензамид. Медианное время до прогрессирования ПСА не было достигнуто в течение данного периода наблюдения.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторN-метилбензамид подходит в качестве монотерапии, а также в качестве комбинированной терапии распространенного рака предстательной железы.
Некоторая терминология.
При использовании в настоящем документе термин рак относится к аномальному росту клеток, которые склонны к неконтролируемой пролиферации, а в некоторых случаях к метастазированию (распространению).
При использовании в настоящем документе термин рак предстательной железы относится к гистологически или цитологически подтвержденной аденокарциноме предстательной железы.
Термин андрогенная депривационная терапия (ADT) относится к снижению уровней андрогена у пациента с раком предстательной железы до уровней тестостерона после кастрации (<50 нг/дл). Такие способы лечения могут включать орхиэктомию или применение агонистов или антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона.
Термин локально-распространенный рак предстательной железы относится к раку предстательной железы, при котором все активные раковые клетки, вероятнее всего, ограничены предстательной железой и связанными с ней органами или смежными органами (например, семенной пузырек, шейка мочевого пузыря и стенка прямой кишки).
- 8 035125
Термин локализованный рак простаты высокого риска относится к локально-распространенному раку простаты, при котором имеется вероятность развития метастазов или рецидива заболевания после первичной терапии с целью излечения. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как время удвоения простатспецифического антигена (PSADT) <20, <19, <18, <17, <16, <15, <14, <13, <12 или <11, <10, <9, <8, <7, <6, <5, <4, <3, <2 месяцев или <1 месяца. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как время удвоения простатспецифического антигена (PSADT) <10 месяцев. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как высокий балл по шкале Глисона или массивную опухоль.
Термин кастрационно-чувствительный рак предстательной железы относится к раку, который является чувствительным к андрогенной депривационной терапии (ADT) в форме локализованного заболевания, рецидива на биохимическом уровне или в условиях метастазирования.
Термин метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы относится к раку, который распространился (метастазировал) в кости, лимфатические узлы или другие части организма у мужчины, и который является чувствительным к андрогенной депривационной терапии (ADT).
Термин неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы относится к раку, который не распространился (не метастазировал) у мужчины, и который является чувствительным к андрогенной депривационной терапии (ADT). В некоторых вариантах осуществления неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы оценивают при помощи сканирования костей скелета и сканирований посредством компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
При использовании в настоящем документе термин CRPC относится к кастрационнорезистентному раку предстательной железы. CPRC представляет собой рак предстательной железы, который продолжает расти, несмотря на подавление мужских гормонов, которые стимулируют рост раковых клеток предстательной железы.
Термин метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы относится к кастрационно-резистентному раку предстательной железы, который метастазировал в другие части организма человека.
Термин NM-CRPC при использовании в настоящем документе относится к неметастатическому кастрационно-резистентному раку предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления NMCRPC оценивают при помощи сканирования костей скелета и сканирований посредством компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Термин метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии относится к метастатическому кастрационно-резистентному раку предстательной железы, который ранее не лечили химиотерапевтическим средством.
Термин метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом относится к метастатическому кастрационно-резистентному раку предстательной железы, который уже лечили абиратерона ацетатом.
Термин NM-CRPC высокого риска в настоящем документе относится к вероятности развития метастазов у мужчины с NM-CRPC. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как время удвоения простатспецифического антигена (PSADT) <20, <19, <18, <17, <16, <15, <14, <13, <12 или <11, <10, <9, <8, <7, <6, <5, <4, <3, <2 месяцев или <1 месяца. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как время удвоения простатспецифического антигена (PSADT) <10 месяцев. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяют как наличие локально-регионарного рецидива (например, ложе первичной опухоли, шейка мочевого пузыря, область анастомоза, тазовые лимфатические узлы).
Термины совместное введение или тому подобное при использовании в настоящем документе подразумевают как включающие введение выбранных терапевтических средств одному пациенту, и подразумевают как включающие схемы лечения, при которых эти средства вводят одним и тем же путем или разными путями введения или в одно и то же или в разное время.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем документе обозначает препарат, полученный в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.
Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№ метилбензамид и совместно вводимое средство, вводят пациенту одновременно в форме одного препарата или дозируемой формы.
Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№ метилбензамид и совместно вводимое средство, вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, параллельно или последовательно без специальных временных ограничений между введениями, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее
- 9 035125 также относится к терапии смесью, например, к введению трех или более активных ингредиентов.
При использовании в настоящем документе термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству вводимого антиандрогена, которое в некоторой степени ослабляет один или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, либо любое другое желательное изменение биологической системы. Например, эффективное количество антиандрогена представляет собой количество антиандрогена, которое после введения в течение 3 месяцев человеку мужского пола с раком предстательной железы обеспечивает ПСА50 или ПСА90 или показывает надежную (например, >90%) блокаду AR (например, с помощью позитронноэмиссионной томографии с 18Б-фтордигидротестостероном (ФДГТ-ПЭТ)). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов представляет собой количество антиандрогенов, которое после введения в течение 6 месяцев мужчине с раком предстательной железы обеспечивает ПСА50 или ПСА90. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов представляет собой количество антиандрогенов, которое после введения в течение 6 месяцев мужчине с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы замедляет прогрессирование рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов представляет собой количество антиандрогенов, которое после введения в течение 6 месяцев человеку мужского пола с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы повышает выживаемость этого человека мужского пола. В некоторых вариантах осуществления антиандроген вводят в режиме непрерывного ежесуточного дозирования. Соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае можно определить с использованием таких методик, как исследование с увеличением дозы.
Термин ФДГТ-ПЭТ относится к позитронно-эмиссионной томографии с 18Б-16в-фтор-5адигидротестостероном и представляет собой методику, в которой используют радиоактивный индикатор на основе дигидротестостерона, и которая позволяет проводить визуальную оценку связывания лиганда с рецептором андрогена у пациента. Она может использоваться для оценки фармакодинамики терапии, направленной на андрогенные рецепторы.
Термин режим непрерывного ежесуточного дозирования относится к введению конкретного терапевтического средства без каких-либо пропусков приема этого конкретного терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления режим непрерывного ежесуточного дозирования конкретного терапевтического агента включает ежесуточное введение конкретного терапевтического агента примерно в одинаковое время каждые сутки.
При использовании в настоящем документе термины лечить, лечащий или лечение включают ослабление, смягчение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, профилактику дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, облегчение течения заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, приостановку прогрессирования состояния, облегчение общего самочувствия, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку развития симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически. В некоторых вариантах осуществления в отношении введения антиандрогена человеку мужского пола с раком предстательной железы лечение включает любое из следующего:
обеспечение ПСА50 или ПСА90 у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо через 3 месяца;
обеспечение ПСА50 или ПСА90 у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо через 6 месяцев;
демонстрация улучшения в отношении выживаемости без метастазов (MFS) у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо (т.е. без введения антиандрогена второго поколения);
увеличение общей выживаемости (OS) у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо;
увеличение времени до образования метастазов (ТТМ) у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо;
увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо;
увеличение времени до прогрессирования ПСА (ТТРР) у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо;
увеличение связанного со здоровьем качества жизни и ослабление симптомов, специфичных для рака предстательной железы, у мужчин с раком предстательной железы по сравнению с плацебо.
В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или ло
- 10 035125 кализованный рак предстательной железы высокого риска.
Термин выживаемость без метастазов или MFS относится к проценту субъектов, принимающих участие в исследовании, которые выжили без распространения рака в течение определенного периода времени или до наступления смерти. MFS обычно представляют как время от начала включения в исследование, рандомизации или лечения в исследовании. MFS представляют для отдельного пациента или популяции исследования. В контексте лечения CRPC антиандрогеном увеличение выживаемости без метастазов представляет собой дополнительное время, в течение которого не наблюдают распространившегося рака или наступления смерти в зависимости от того, какое событие произойдет раньше, по сравнению с лечением плацебо. В некоторых вариантах осуществления увеличение выживаемости без образования метастазов составляет приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20 месяцев или более0.
Термин плацебо при использовании в настоящем документе означает введение фармацевтической композиции, в которую не включен антиандроген второго поколения. В контексте лечения CRPC мужчинам, которым вводят антиандроген или плацебо, необходимо продолжать поддерживать кастрационные уровни тестостерона либо путем совместного введения агониста/антагониста GnRH, либо путем орхиэктомии.
Термин преимущество в отношении выживаемости при использовании в настоящем документе означает увеличение выживаемости пациента с момента рандомизации в исследовании вводимого лекарственного средства до наступления смерти. В некоторых вариантах осуществления преимущество в отношении выживаемости составляет приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 80, приблизительно 100 месяцев или более.
Термин приостановка развития симптомов, связанных с прогрессированием заболевания, используемый в настоящем документе, означает увеличение времени развития таких симптомов, как боль, закупорка мочевых путей, и улучшение качества жизни с момента рандомизации в исследование вводимого лекарственного средства.
Термин рандомизация по отношению к клиническому исследованию относится к времени, когда пациента признают подходящим для участия в клиническом исследовании и назначают в группу лечения.
Термины набор и готовое изделие используют как синонимы.
Термины субъект, и пациент, и человек используют взаимозаменяемо.
Пути введения и фармацевтические композиции
Терапевтические средства, описанные в настоящем документе, вводят любым подходящим способом или в любом подходящем препарате. Подходящие пути введения терапевтических средств включают, без ограничения, пероральный и парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный). Все препараты находятся в дозируемых формах, подходящих для введения человеку. Сводную информацию о фармацевтических композициях можно найти, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), включенных в настоящий документ путем ссылки на такое описание.
Терапевтически эффективное количество вводимых терапевтических средств может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности применяемого терапевтического средства и других факторов.
При использовании в настоящем документе термин приемлемый в отношении препарата, композиции или ингредиента означает отсутствие стабильного неблагоприятного воздействия на общее состояние здоровья человека мужского пола, получающего лечение.
Как описано в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид вводят человеку перорально. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамид вводят человеку перорально в форме капсулы. В некоторых вариантах осуществления капсула представляет собой гелевую капсулу. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, дают возможность системного введения 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида.
- 11 035125
Г елевые (также называемые мягкими желатиновыми или эластичными) капсулы состоят из цельных герметично запаянных мягких оболочек. В некоторых вариантах осуществления желатиновые капсулы получают путем добавления к желатину пластификатора, такого как глицерин или многоатомный спирт (например, сорбит). Пластификатор придает желатину эластичность. Желатиновые капсулы выпускают в различных формах, например сферической, эллиптической и продолговатой. Они могут содержать неводные жидкости или суспензии.
В некоторых вариантах осуществления гелевая капсула содержит компонент(ы) из компонента № 1 и компонента № 2:
Компонент № 1: Оболочка гелевой капсулы. Примеры включают, без ограничений, желатин, крахмал и каррагинан.
Компонент № 2: Пластификатор гелевой капсулы. Примеры включают, без ограничений, сорбит, глицерин, ксилозу, мальтит и полиэтиленгликоль (ПЭГ).
В некоторых вариантах осуществления оболочка гелевой капсулы содержит желатин NF/EP, смесь сорбит/глицерин 50: 50 USP/EP и очищенную воду USP/EP.
В некоторых вариантах осуществления наружная оболочка содержит необязательные ингредиенты, такие как красящие добавки или корригенты.
Имеются три типа внутренних наполнителей для гелевых капсул: чистое вещество, наполнитель в виде раствора и наполнитель в виде суспензии.
Чистое вещество подходит для масляных жидкостей.
Наполнитель в виде раствора содержит активное вещество, растворенное в носителе. Носители включают, без ограничений, масла (такие как соевое масло и Miglyol 812 (нейтральное масло, триглицериды среднецепочечных жирных кислот)), полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400-600), любой другой растворитель, который не разрушает или не солюбилизирует желатиновую оболочку (диметилизосорбид, поверхностно-активные вещества, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля). Необязательные ингредиенты включают, без ограничений, воду или спирт (до 10 мас.%, если необходимо для растворимости), глицерин (1-4 мас.% для удерживания перемещения глицерина из оболочки в наполнитель), поливинилпирролидон (до 10 мас.% при применении в комбинации с ПЭГ может увеличить растворимость лекарственного средства, а также улучшить стабильность путем ингибирования рекристаллизации лекарственного средства).
Наполнитель в виде суспензии содержит активное вещество, диспергированное в носителе. Носители включают, без ограничений, масляные смеси, полиэтиленгликоли и глицериды. Масляные смеси включают, без ограничений, традиционные масляные смеси, такие как соевое масло с пчелиным воском (4-10 мас.%) и лецитин (2-4 мас.%); гелеобразное масло (например, Geloil® SC), представляющее собой готовую к применению систему, состоящую из соевого масла, суспендирующего агента и смачивающего агента. Полиэтиленгликоль включает без ограничений ПЭГ 800-1000 для полутвердых наполнителей, ПЭГ 10000-100000 для твердых наполнителей или их смеси. Глицериды включают, без ограничений, глицериды длинноцепочечных жирных кислот. Необязательные ингредиенты включают, без ограничений, поверхностно-активное вещество (например, производные сорбитана, такие как полисорбат 80, или лецитин).
Фармацевтическая композиция 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида относится к смеси 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида гелевой капсулы включает по меньшей мере один из следующих эксципиентов:
a) желатин;
b) смягчитель (пластификатор) (например, сорбит, ксилозу, мальтит, глицерин, ПЭГ, воду);
c) консерванты (например, метилпарабен, пропилпарабен, бутилированный гидроксианилин, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), бензоат натрия);
d) красители, пигменты (например, оксид титана, оксид железа);
e) полярный(ые) растворитель(и) (например, глицерин, ПЭГ, ПЭГ 400, ПЭГ 3350, этанол, полипропиленгликоль (ППГ), вода);
f) неполярный(ые) растворитель(и) (например, пчелиный воск, кокосовое масло, триглицерин, кукурузное масло, минеральное масло, соевое масло, D.L-a-токоферол);
g) рН-регулирующая добавка;
h) корригент и ароматическое вещество;
i) средство против слеживания (например, диоксид кремния);
j) увлажнитель (например, полиол).
В одном аспекте в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, состоящая из неводного липидного раствора 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7
- 12 035125 диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в гелевой капсуле.
В некоторых вариантах осуществления неводный липидный раствор 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида содержит: 4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид, витамин Е d-a-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат NF (витамин Е TPGS), полиэтиленгликоль 400 NF/EP (ПЭГ 400), глицеринмонокаприлокапрат ЕР (Capmul MCM) и каприлокапроилмакроглицериды EP/NF (Acconon MC8-2).
В некоторых вариантах осуществления неводный липидный раствор 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида содержит приблизительно 3% 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида.
В некоторых вариантах осуществления единичная стандартная дозируемая форма фармацевтической композиции содержит приблизительно 30 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В некоторых вариантах осуществления человеку вводят многократные дозы единичной стандартной дозируемой формы фармацевтической композиции, содержащей приблизительно 30 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида.
В некоторых вариантах осуществления единичная стандартная дозируемая форма фармацевтической композиции содержит 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид и по меньшей мере одно из следующих соединений:
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-Ыметилбензамид,
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-тиоксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5 -ил] -2фтор -N-метилбензамид, метил-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензоат,
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойная кислота,
4-(7-(6-циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензамид,
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензотиоамид,
2-хлор-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил) -N-метилбензамид,
-амино -3 -(трифторметил)пиколинонитрил,
1-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)циклобутанкарбоновая кислота или
1- (3-фтор-4-(метилкарбамоил)фениламино)циклобутанкарбоновая кислота.
В некоторых вариантах осуществления единичная стандартная дозируемая форма фармацевтической композиции содержит приблизительно 30 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида и по меньшей мере одно из следующих соединений:
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-Ыметилбензамид,
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-тиоксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид, метил-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензоат,
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойная кислота,
4-(7-(6-циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензамид,
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензотиоамид,
2- хлор-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил) -Ы-метилбензамид,
-амино -3 -(трифторметил)пиколинонитрил,
-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)циклобутанкарбоновая кислота или 1-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)фениламино)циклобутанкарбоновая кислота.
В некоторых вариантах осуществления единичная стандартная дозируемая форма фармацевтической композиции содержит приблизительно 30 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида и по меньшей мере одно из следующих соединений:
- 13 035125
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-Мметилбензамид,
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-тиоксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5 -ил] -2фтор -N-метилбензамид, метил 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5ил)-2-фторбензоат,
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойная кислота,
4- (7-(6-циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-№метилбензамид,
5- амино-3-(трифторметил)пиколинонитрил,
1-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)циклобутанкарбоновая кислота или 1-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)фениламино)циклобутанкарбоновая кислота.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-№метилбензамид.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-тиоксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№ метилбензамид.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и метил-4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензоат.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и
4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан--5-ил)-2-фторбензойную кислоту.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и
4- (7-(6-циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-№ метилбензамид.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и 1-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)циклобутанкарбоновую кислоту.
В одном аспекте в настоящем документе описана гелевая фармацевтическая композиция, содержащая гелевую капсулу, заполненную неводным липидным раствором, содержащим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид и 1-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)фениламино)циклобутанкарбоновую кислоту.
Эти препараты производят с помощью традиционных методов приготовления препаратов. Существует несколько методов получения желатиновых капсул, таких как способ с использованием пластин, способ ротационного прессования и способ поршневого прессования. В некоторых вариантах осуществления гелевые капсулы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида получают, как описано в примерах.
Все препараты для перорального введения находятся в дозируемых формах, подходящих для такого введения.
В одном аспекте описано соединение, представляющее собой 1-(3-(6-циано-5(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1 -(3 -фтор-4-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)циклобутанкарбоновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтически приемлемая соль 1-(3-(6-циано-
5- (трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)циклобутанкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте описано соединение, представляющее собой 4-(7-(6-циано-5(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-№метилбензамид.
- 14 035125
В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтически приемлемая соль 4-(7-(6-циано-5(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида.
В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая 4-(7-(6циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ыметилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид заменяют 1 -(3 -(6-циано-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1-(3 -фтор-4-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.
В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид заменяют 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид заменяют 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид заменяют 4-(7-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фторбензойной кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.
В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид заменяют 4-(7-(6-циано-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2фтор-Ы-метилбензамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
Способы дозирования и схемы лечения.
В одном аспекте 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят ежесуточно людям, нуждающимся в терапии
4- [7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамидом. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят людям перорально. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-
2- фтор-Ы-метилбензамид вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-
5- трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-
3- ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят через сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят дважды в неделю. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6циано-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5-ил] -2-фтор-Ы-метилбензамид вводят через неделю.
Как правило, дозы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида, применяемые для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, у людей обычно находятся в диапазоне от 10 до 1000 мг в сутки. В одном варианте осуществления желательную дозу удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид для удобства представлен в виде разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени) один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид для удобства представлен в виде разделенных доз, которые вводят равными частями два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 30 до приблизитель- 15 035125 но 480 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 180 до приблизительно 480 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид вводят человеку перорально в дозе приблизительно 30 мг в сутки, приблизительно 60 мг в сутки, приблизительно 90 мг в сутки, приблизительно 120 мг в сутки, приблизительно 180 мг в сутки, приблизительно 240 мг в сутки, приблизительно 300 мг в сутки, приблизительно 390 мг в сутки, приблизительно 480 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-
3- ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления человеку вводят дозу
4- [7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамида более 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в режиме непрерывного ежесуточного дозирования.
В некоторых вариантах осуществления определенное количество 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида вводят один раз в сутки. В некоторых других вариантах осуществления определенное количество 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамида вводят два раза в сутки.
В определенных вариантах осуществления, где не наблюдают улучшения статуса заболевания или состояния у человека, суточную дозу 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида увеличивают. В некоторых вариантах осуществления режим дозирования один раз в сутки меняют на режим дозирования два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления для увеличения вводимого количества 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида применяют режим дозирования три раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления количество 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида, которое вводят человеку, изменяется в зависимости от таких факторов, как, без ограничений, состояние и тяжесть заболевания или состояния и характеристики (например, масса) человека, а также конкретные дополнительные вводимые терапевтические средства (если применимо).
Комбинированные терапии.
В некоторых случаях целесообразно вводить антиандроген второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид) в комбинации с другим терапевтическим средством.
В одном определенном варианте осуществления антиандроген второго поколения вводят совместно с дополнительным терапевтическим средством, причем антиандроген второго поколения и дополнительное терапевтическое средство модулируют различные аспекты заболевания или состояния, подлежащего лечению, таким образом обеспечивая большее общее преимущество, чем при введении каждого терапевтического средства отдельно.
В любом случае независимо от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению, общая польза для пациента может представлять собой простую сумму полезных эффектов двух терапевтических средств, либо пациент может получить преимущество за счет их синергического действия.
Очевидно, что схему дозирования для лечения, предотвращения или облегчения состояния(й), улучшение которого необходимо достичь, модифицируют в соответствии с рядом факторов. Эти факторы включают заболевание, расстройство или состояние, которым страдает субъект, а также от возраста, массы, пола, режима питания и состояния здоровья субъекта. Таким образом, в некоторых случаях фактически используемая схема дозирования изменяется, а в некоторых вариантах осуществления отличается от схем дозирования, описанных в настоящем документе.
При комбинированных терапиях множественные терапевтические средства (одно из которых представляет собой любое из соединений, описанных в настоящем документе) вводят в любом порядке или даже одновременно. Комбинированные терапии не должны ограничиваться применением только двух средств; также предполагают применение множественных терапевтических комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления способы лечения рака предстательной железы, описанные в настоящем документе, включают введение человеку антиандрогена второго поколения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой распространенный рак предстательной железы. В дополнительном варианте осуществления рак является кастрационно-чувствительным. В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы. В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой локализованный рак предстательной железы высокого риска. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия нацелена на пациентов, у которых идентифицирован кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), проявляющих
- 16 035125 наследственную или приобретенную резистентность к абиратерона ацетату и/или MDV-3100.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид применяют для лечения рака предстательной железы у человека в комбинации с другим терапевтическим средством. В одном варианте осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска. Учитывая центральную роль AR в развитии и прогрессировании рака предстательной железы, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид полезен при лечении распространенного рака предстательной железы, либо отдельно, либо в комбинации с другими средствами, которые могут модулировать другие критические биохимические пути при раке предстательной железы, включая без ограничений средства, нацеленные на IGF1R, ось PI3K/AKT/mTOR или HSP90.
В некоторых примерах целесообразно вводить антиандроген второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид) в комбинации с абиратерона ацетатом, золадексом (гозерелином, представляющим собой агонист LHRH), дегареликсом (антагонистом GNRH), озареликсом, АВТ-620 (элаголиксом), TAK-385 (релуголиксом), ЕР-100, KLH-2109B некоторых примерах целесообразно вводить антиандроген второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид) в комбинации с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, которые могут возникать при применении антиандрогена второго поколения. Противорвотные средства включают преднизон.
Комбинация с ингибитором CYP17.
В некоторых вариантах осуществления неполное подавление мишени или биохимического пути может привести в результате к терапевтическому ответу меньше оптимального. Одним из способов избежать этого и максимально улучшить результаты лечения является ингибирование множественных узлов в пределах данного биохимического пути. В некоторых вариантах осуществления гормональная терапия рака предстательной железы включает агонист GNRH (например, люпрон) в комбинации с антиандрогеном (бикалутамидом, MDV3100 или 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамидом). В некоторых вариантах осуществления дополнительное подавление уровней андрогена ниже кастрационных уровней включает комбинирование ингибитора CYP17 с агонистом GNRH и антиандрогеном.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение антиандрогена второго поколения человеку мужского пола с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с ингибитором CYP17. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения представляет собой MDV-3100 или 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описан способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамида в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с ингибитором CYP17.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака предстательной железы дополнительно включает введение человеку мужского пола терапевтически эффективного количества агониста или антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP17 представляет собой абиратерона ацетат (зитига). В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе приблизительно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат вводят в комбинации с преднизоном. В некоторых вариантах осуществления абиратерона ацетат вводят один раз в сутки, а преднизон вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 120 мг в день до приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления
- 17 035125
4- [7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в форме гелевой капсулы.
Комбинация с агонистом или антагонистом GnRH.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение антиандрогена второго поколения в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона человеку мужского пола с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения представляет собой MDV-3100 или 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения представляет собой MDV-3100. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения представляет собой 4-[7-(6-циано-
5- трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона.
Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) также известен как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH).
В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин), дегареликс, озареликс, АВТ-620 (элаголикс), TAK-385 (релуголикс), ЕР-100 или KLH-2109.
В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой люпрон. В некоторых вариантах осуществления люпрон вводят в виде инъекции замедленного всасывания в дозе приблизительно 7,5 мг каждые 4 недели, либо 22,5 мг каждые 3 месяца, либо приблизительно 30 мг каждые 4 месяца, либо приблизительно 45 мг каждые 6 месяцев.
В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин). В некоторых вариантах осуществления золадекс (гозерелин) вводят в виде подкожного имплантата в дозе приблизительно 3,6 мг каждые 4 недели или приблизительно 10,8 мг каждые 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой дегареликс. В некоторых вариантах осуществления дегареликс вводят в виде подкожной инъекции в дозе приблизительно 240 мг с последующим введением приблизительно 80 мг каждые 4 недели.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят человеку перорально в дозе от приблизительно 120 мг в день до приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально в форме гелевой капсулы.
Биомаркеры.
В некоторых вариантах осуществления эффективность лечения антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамида) оценивают посредством мониторинга любого из следующих параметров: циркулирующие опухолевые клетки (СТС); позитронно-эмиссионная томография с [18Б]-фтордигидротестостероном (ФДГТ-ПЭТ); кинетика ПСА; модуляция гена-мишени AR в первичной опухоли (неоадъювантные/предоперационные исследования), биоптатах опухоли и СТС; Ki67, TUNEL и другие маркеры пролиферации и апоптоза в первичной опухоли (неоадъювантные/предоперационные исследования), биоптатах опухоли и СТС; трансмембранная протеаза, слияние гомолога онкогена E26 (ERG) и вируса эритробластоза (TMPRSS2)-v-ets серин 2 (слияние TMPRSS2:ERG) или любого из вышеперечисленного в первичной опухоли после радикальной простатэктомии или биопсии под контролем КТ.
- 18 035125
В некоторых вариантах осуществления подсчет самих циркулирующих опухолевых клеток (СТС) является биомаркером и может прогнозировать исход лечения. Было показано, что число СТС на базовом уровне и его изменение со временем от неблагоприятного (>5 СТС/7,5 мл крови) к благоприятному (<5 СТС/7,5 мл крови) коррелирует со статистически повышенной выживаемостью среди пациентов с метастатическим CRPC. Число СТС на базовом уровне также связывают с риском смерти. Увеличенное число СТС на базовом уровне коррелирует с повышенным риском смерти от рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления определение статуса PTEN/PI3K, PHLPP1 или AR с помощью СТС используют для разделения пациентов на группы, а также прогнозирования исхода лечения. В некоторых вариантах осуществления можно выявлять генетические изменения в СТС. В некоторых вариантах осуществления оценка статуса PTEN/PI3K и/или AR на базовом уровне потенциально позволяет индивидуализировать план лечения пациента с метастатическим раком предстательной железы путем составления надлежащей комбинированной терапии (например, с помощью ингибитора PI3K у пациентов с потерей PTEN в опухоли) или выбора другого метода лечения для пациентов с отклонениями AR, из-за которых их ответ на лечение антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамидом) становится маловероятным.
Было показано, что ФДГТ-ПЭТ является подходящим фармакодинамическим биомаркером для антиандрогенных лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления она позволяет определить минимальную дозу, которая приведет к устойчивой блокаде андрогена антиандрогеном второго поколения (например, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-№метилбензамидом).
Подобно СТС, изменения в кинетике ПСА в ходе лечения рака предстательной железы могут служить прогностическим фактором клинической пользы. Было показано, что мужчины с метастатическим раком предстательной железы, у которых уровень ПСА составляет 4 нг/мл или менее после 7 месяцев гормональной терапии, имеют более длительную выживаемость, а 30% снижение уровня ПСА через 3 месяца химиотерапии связано с повышением выживаемости.
Следующий список вариантов осуществления предназначен для того, чтобы дополнить, а не заменить или аннулировать предшествующие описания.
Вариант осуществления 1. Способ лечения прогрессирующего рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида (I) или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, кастрационно-резистентным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска:
о
Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где кастрационно-резистентный рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 2, где метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии, или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом.
Вариант осуществления 4. Способ снижения уровня простатспецифического антигена у человека мужского пола с прогрессирующим раком предстательной железы, включающий введение 4-[7-(6-циано-
5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида (I) или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, кастрационно-резистентным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска.
Вариант осуществления 5. Способ по варианту осуществления 4, где уровни простатспецифического антигена у человека мужского пола снижаются по меньшей мере на 50% от базового уровня после введения 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-№метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение 3 месяцев в режиме непрерывного ежесуточного дозирования.
Вариант осуществления 6. Способ по любому из вариантов осуществления 1-5, где 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид или
- 19 035125 его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку перорально в форме гелевых капсул.
Вариант осуществления 7. Способ по любому из вариантов осуществления 1-6, в котором 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе от приблизительно 180 до приблизительно 480 мг в сутки.
Вариант осуществления 8. Способ по любому из вариантов осуществления 1-7, в котором 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе приблизительно 180 мг в сутки; приблизительно 240 мг в сутки, приблизительно 300 мг в сутки, приблизительно 390 мг в сутки или приблизительно 480 мг в сутки.
Вариант осуществления 9. Способ по любому из вариантов осуществления 1-7, в котором 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку перорально в форме гелевых капсул в дозе приблизительно 240 мг в сутки.
Вариант осуществления 10. Способ по любому из вариантов осуществления 6-9, в котором 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку перорально в режиме непрерывного ежесуточного дозирования.
Вариант осуществления 11. Способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро- [3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с ингибитором CYP17.
Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 11, дополнительно включающий введение человеку мужского пола терапевтически эффективного количества агониста или антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона.
Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 11 или варианту осуществления 12, в котором ингибитор CYP17 представляет собой абиратерона ацетат (зитига.
Вариант осуществления 14. Способ по любому из вариантов осуществления 11-13, в котором 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе от приблизительно 120 до приблизительно 240 мг в сутки.
Вариант осуществления 15. Способ по любому из вариантов осуществления 11-14, в котором 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки.
Вариант осуществления 16. Способ по любому из вариантов осуществления 11-15, в котором 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в форме гелевой капсулы.
Вариант осуществления 17. Способ по любому из вариантов осуществления 11-16, в котором ингибитор CYP17 представляет собой абиратерона ацетат (зитига).
Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 17, в котором абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг в сутки вместе с преднизоном в дозе приблизительно 5 мг два раза в сутки.
Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 18, где абиратерона ацетат (зитига) вводят в дозе приблизительно 1000 мг в сутки.
Вариант осуществления 20. Способ лечения рака предстательной железы у человека мужского пола, включающий введение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро- [3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг в сутки человеку мужского пола с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона.
Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 20, в котором агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин), дегареликс, озареликс, АВТ-620 (элаголикс), TAK-385 (релуголикс), ЕР-100 или KLH-2109.
- 20 035125
Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 33 или варианту осуществления 21, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе от приблизительно 120 до приблизительно 240 мг в сутки.
Вариант осуществления 23. Способ по любому из вариантов осуществления 20-22, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе приблизительно 240 мг в сутки.
Вариант осуществления 24. Способ по любому из вариантов осуществления 20-23, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в форме гелевой капсулы.
Вариант осуществления 25. Способ по любому из вариантов осуществления 20-24, в котором агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой золадекс (гозерелин).
Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 25, в котором золадекс (гозерелин) вводят в виде подкожного имплантата в дозе приблизительно 3,6 мг каждые 4 недели или приблизительно 10,8 мг каждые 12 недель.
Вариант осуществления 27. Способ по любому из вариантов осуществления 20-24, в котором агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой дегареликс.
Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 27, в котором дегареликс вводят в виде подкожной инъекции в дозе приблизительно 240 мг с последующим введением приблизительно 80 мг каждые 4 недели.
Примеры
Данные примеры представлены исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают объем формулы настоящего изобретения, представленной в настоящем документе.
Пример 1. Безводный липидный препарат.
В одном варианте осуществления готовят безводный липидный препарат 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида со следующим перечнем ингредиентов:
Таблица 1
Безводный липидный препарат
Ингредиент | Конечная концентрация |
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-И-метилбензамид | 3-30 мг/мл |
Capmul МСМ | 45% масс. |
ПЭГ-400 | 30% масс. |
Вит E-TPGS | 15% масс. |
Acconon МС8-2 | 10% масс. |
В некоторых вариантах осуществления липидный раствор помещают в пероральные твердые желатиновые капсулы.
Пример 2. Препарат в виде гелевых капсул.
Препарат 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида готовят в форме неводного липидного раствора, которым заполняют овальные гелевые капсулы размера 18 для перорального введения. Раствор для заполнения состоит из 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамида в смеси с витамином Е d-a-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинатом NF (витамин Е TPGS), полиэтиленгликолем 400 NF/EP (ПЭГ 400), глицеринмонокаприлокапратом ЕР (Capmul MCM) и каприлокапроилмакроглицеридами EP/NF (Acconon MC8-2). Оболочка гелевой капсулы содержит желатин NF/EP, смесь 50:50 сорбит/глицерин USP/EP и очищенную воду USP/EP. Гелевые капсулы (где каждая капсула содержит 30 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида) упакованы по 30 шт. в 100 мл флаконы из ПЭВД с крышками, защищенными от вскрытия детьми и термозапечатываемыми с индикацией вскрытия.
- 21 035125
Таблица 2
Препарат в виде гелевых капсул
Компонент | Количество на единицу (мг/капсула) | Масс. (%) |
4 - [7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксоб-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид | 30,00 | 3, 00 |
ПЭГ 400 | 291,00 | 29, 10 |
Capmul МСМ | 436,50 | 43, 65 |
Acconon МС8-2 | 97,00 | 9, 70 |
Витамин Е TPGS | 144,50 | 14, 55 |
Оболочка гелевых капсул | Овальные гелевые капсулы размер 18 | н/д |
Общий вес заполняющего препарата | 1000,00 | 100,00 |
Способ изготовления гелевой капсулы.
Изготовление заполняющего препарата.
Полиэтиленгликоль 400 NF/EP (ПЭГ 400) и каприлокапроилмакроглицериды EP/NF (Acconon MC8-2) переносят в вакууме в предварительно нагретый (30°C) смеситель и гомогенизатор Becomix на 30 литров. Смесь нагревают до 35°C в вакууме, обеспечивая перемешивание и гомогенизацию. Витамин Е d-a-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат NF (витамин Е TPGS) нагревают до 35-45°C в сосуде из нержавеющей стали, а затем переносят в вакууме в 30-литровый Becomix. Смесь перемешивают и гомогенизируют в вакууме при 35°C не менее 15 мин. 4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-
6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамид и треть общего количества глицеринмонокаприлокапрата ЕР (Capmul МСМ) переносят в защитную камеру с перчатками в атмосфере азота. 4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Мметилбензамид переносят в стакан из нержавеющей стали и смешивают с Capmul МСМ (аликвота 1), чтобы получить суспензию. Смесь гомогенизируют не менее 15 мин, чтобы получить тонкодисперсную суспензию без комков. Суспензию извлекают из защитной камеры с перчатками, а затем переносят в вакууме в 30-литровый Becomix. Стакан из нержавеющей стали с 4-[7-(6-йиано-5-трифторметилпиридин-3ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамид и Capmul МСМ споласкивают второй порцией трети общего количества Capmul МСМ (аликвота 2), а затем под вакуумом переносят в 30-литровый Becomix. Данный процесс повторяют с последней порцией, составляющей треть общего количества Capmul МСМ (аликвота 3). Смесь перемешивают и гомогенизируют в вакууме при 35°C не менее 60 мин. После образования прозрачного раствора гомогенизатор отключают и раствор деаэрируют в вакууме при перемешивании при 35°C не менее 60 мин. Затем раствор фильтруют через 75-мм встроенный фильтр из нержавеющей стали и переносят в подходящий контейнер для хранения промежуточного продукта. Конечный раствор 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида для заполнения взвешивают и унифицируют.
Инкапсуляция гелевых капсул.
Раствор 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-М-метилбензамида для заполнения и гелевую массу (желатин) переносят в машину для инкапсуляции гелевых капсул. Гелевую массу заливают на две ленты со смазкой. Смазываемые гелевые ленты проходят между вращающимися пресс-формами, и раствор 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамида для заполнения под действием силы тяжести подают на насос для инкапсуляции в атмосфере газообразного азота NF. Насос действует по принципу объемного вытеснения и подает целевую массу для заполнения через нагретый (30°C) закладной клин между вращающимися пресс-формами, что приводит к расширению гелевых лент с образованием овальных гелевых капсул размера 18. Пресс-формы образуют герметичные соединения и вырезают капсулы из лент в ходе непрерывного процесса герметичного соединения. После инкапсуляции гелевые капсулы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-М-метилбензамида высушивают на воздухе в барабанной сушилке, а затем переносят в неглубокие лотки для сушки. Гелевые капсулы в лотках для сушки распределяют в один слой и сушат в туннельных сушилках с регулируемыми внешними условиями. После сушки гелевые капсулы переносят в глубокие лотки для хранения. Гелевые капсулы проходят процесс заключительной обработки для удаления поверхностного смазывающего вещества, использованного при инкапсуляции, и снижения разброса конечного продукта по размерам, после чего упаковывают вручную в картонный ящик для насыпного
- 22 035125 хранения с двумя полиэтиленовыми прокладками. Гелевые капсулы взвешивают, унифицируют и хранят в условиях охлаждения (2-8°C) до упаковки для клинического применения.
Упаковка гелевых капсул.
Гелевые капсулы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро- [3.4]окт-5-ил]-2-фтор-И-метилбензамида упаковывают по 30 шт. в 100 мл флаконы из ПЭВД с крышками, защищенными от вскрытия детьми (CRC). Для закрытия каждого флакона применяется соответствующий крутящий момент, включается индукционная герметизация, и крышку снова затягивают, так чтобы интервал ее отворачивания составлял 1,1-1,8 Н-м (10-16 фунт-дюйм). На заполненные запечатанные флаконы наклеивают этикетку. Флаконы унифицируют, проверяют и хранят в условиях охлаждения [2-8°C (36-46°F)].
Пример 3. MDA MB 453: Анализ ксенотрансплантатов рака молочной железы.
Гранулы пролонгированного высвобождения (12,5 мг 5а-дигидротестостерона/60 суток) подкожно имплантировали самкам безволосых аутбредных мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) (SHO). Клетки MDA MB 453 выращивали в среде RPMI, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (ФБС), 10 мкг/мл инсулина, 10 мМ пируват натрия, 10 мМ заменимые аминокислоты, при 5% CO2, 37°C. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Matrigel (BD, высокая концентрация с содержанием фенолового красного) до концентрации 1x10' клеток/мл. Клетки MDA MB 453 подкожно вводили (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 суток после имплантации гранул. Раз в две недели контролировали объем опухоли (длина x ширина2/2). После того как средний объем опухоли достигал ~350 мм3, животных рандомизировали и начинали лечение. В течение 28 суток животные получали носитель или 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-
5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-И-метилбензамид ежесуточно. На протяжении всего исследования раз в две недели контролировали объем опухоли и массу тела. По завершении периода лечения отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетического и фармакодинамического анализов соответственно.
Таблица 3
Результаты анализа ксенотрансплантатов рака молочной железы
Соединение | Число регрессий опухоли |
Носитель (+ 5ос-дигидротестостерон (DHT)) | 1/8 |
Носитель (-DHT) | 3/8 |
4-[7- (б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2φτορ-Ν-метилбензамид 30 мг/кг в сутки (-DHT) | 5/10 |
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2φτορ-Ν-метилбензамид 30 мг/кг в сутки (+DHT) | 9/9 |
Пример 4. Модель гирсутизма.
Приобретали самок сирийского золотистого хомячка в возрасте приблизительно 11 недель [Lak: LVG (SYR) (аутбредные)]. У десяти животных на каждые 5-е последующие сутки шерсть на спине на боковых частях тела и вокруг них выстригали электрической машинкой, а остатки удаляли кремом для удаления волос Surgex Hair Remover Cream. Во время этой процедуры, а также во время последующих обработок хомячки находились под эфирной анестезией. Каждая группа из десяти хомячков получала одну из следующих доз тестостерона пропионата (ТР) на каждое животное в 0,05 мл арахисового масла, вводимых подкожно в дорсальную часть шеи или в область лопаток: 400, 135, 45, 15, 0 мкг. Инъекции проводили ежесуточно, кроме выходных дней, в течение 3 недель. Хомячков усыпляли на 22-й день со дня начала лечения посредством ингаляции двуокиси углерода. Весь волосяной покров в пределах 1 см от выросшей шерсти на боковых частях тела состригали как можно ближе к коже тонкими ножницами. Затем шерсть на боковых частях тела, стимулированную ТР, которая отличалась своей жесткостью и пигментацией от волосяного покрова, выщипывали с помощью воска. Шерсть отделяли путем растворения воска в ксилоле и улавливания шерсти на стекловолоконных фильтрах с уравновешенной влажностью, пропитанных этим раствором. После отмывки шерсти от воска и испарения остаточного ксилола, вновь уравновешивали влажность шерсти и фильтров и взвешивали их. В начале эксперимента возраст хомячков, использованных для определения местного воздействия 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида на рост шерсти на боковых частях тела ТР-стимулированных животных, составлял 12 недель. Этих хомячков стимулировали подкожной инъекцией 200 мкг ТР ежесуточно в течение приблизительно 3 недель, причем, такую
- 23 035125 дозу устанавливали по результатам пробит-анализа, с тем чтобы получить, по меньшей мере, удвоенную массу шерсти боковых частей тела у испытуемых животных. Сразу же после инъекции каждого хомячка подвергали местной обработке 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамидом в носителе, например, ацетоне, на одной из боковых частей тела, и контрольной обработке (т.е. только ацетоном) боковой части тела на противоположной стороне. Контрольная группа не получала ТР, а только носитель-ацетон. Шерсть в группах обработки и контрольных группах отделяли, как описано выше, и взвешивали.
Пример 5. Исследования лейомиомы матки.
Для изучения действия 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида на лейомиому матки здоровых самок крыс Eker в возрасте 12 месяцев рандомизировали в группы исследуемого препарата и носителя. В группе лечения 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамидом дозирование 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида проводили ежесуточно крысам в возрасте двенадцати месяцев и 10 крысам в возрасте четырнадцати месяцев. Животных, получавших 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид, индивидуально отслеживали с помощью подкожных транспондеров, введенных нехирургическим путем. Статистический анализ частоты появления опухоли проводили с использованием анализа по критерию хи-квадрат, а сравнение размеров опухоли между группами проводили посредством анализа факторной таблицы с помощью точного критерия Фишера. За 2 ч до эвтаназии крысам из каждой группы вводили 5'-бром-2'-дезоксиуридин (BrdU) в дозе 100 мг/кг. Животных подвергали эвтаназии с помощью СО2 (газ) и исследовали на наличие крупных видимых опухолей в репродуктивных органах. Влагалища, яичники и матки фиксировали в 10% формалине в нейтральном буфере (NBF). Проводили измерения крупных видимых опухолей матки, и срезы опухолей фиксировали в 10% NBF. Части опухолей достаточного размера быстро замораживали в жидком азоте. Ткани оставляли в 10% NBF на 48 ч, а затем заключали в парафин стандартными способами. Г отовили срезы всех образцов с последующим окрашиванием гематоксилином и эозином. Регистрировали микроскопические поражения матки, и все опухоли классифицировали по их морфологии. Гистологические препараты кодировались и анализировались двумя независимыми патологами.
Пример 6. Клиническое испытание для рака молочной железы.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания для рака молочной железы у людей, включающего применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке эффективности 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида в качестве монотерапии или комбинированной терапии в качестве терапии первой или второй линии рака молочной железы, при котором AR может быть направляющим фактором роста опухоли, в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данное соединение в качестве монотерапии или комбинированной терапии, а также в оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают до 480 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамида в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Критерии эффективности. Первичные критерии эффективности: ответная реакция опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (a) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) время до прогрессирования и общая выживаемость и (d) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание. Пациенты будут получать 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид перорально один раз в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться общее обследование, анализ крови и оценка любых побочных эффектов. Каждые 8-12 недель будет проводиться повторная оценка опухолей пациентов с помощью КТ или МРТ сканирования, чтобы определить действенность лечения. Участие в данном исследовании будет продолжаться до момента прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.
Критерии отбора для участия. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, IV стадия заболевания; по меньшей мере один целевой опухолевый очаг в соответствии с RECIST, который ранее не лечился с применением локальной терапии; постменопаузный статус; AR-позитивный рак молочной железы; HER2 негативный рак молочной железы или HER2позитивный рак молочной железы (после лечения средством(ами), нацеленным на HER-2); до одного ранее проводившегося курса гормональной терапии прогрессирующего или метастического заболевания;
- 24 035125 общее состояние здоровья по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0-1; продолжительность жизни >12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: Аспартатаминотрансфераза (ACT) <2,5хверхняя граница нормы (ВГН); билирубин <1,5хВГН; абсолютное количество нейтрофилов (АКН) >1500/мкл; число тромбоцитов >100000/мкл; нормальные показатели протромбинового времени (ПВ) и частичного тромбопластинового времени (ЧТВ); по меньшей мере 2 недели после ранее проведенной лучевой терапии и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Ранее проведенная схема химиотерапии метастатического заболевания; анамнез или наличие метастазов головного мозга; параллельное лечение экспериментальным лекарственным средством; анамнез других злокачественных заболеваний в течение последних 5 лет, кроме проводившегося терапевтического лечения по поводу карциномы шейки матки in situ или немеланоцитарного рака кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или анамнез кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное соматическое или психиатрическое заболевание.
Пример 7. Клиническое испытание для карциномы эндометрия.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания для карциномы эндометрия у людей, включающего применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке эффективности 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в качестве монотерапии или комбинированной терапии прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия, в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данное соединение в качестве монотерапии или комбинированной терапии, а также в оценке фармакокинетических свойств соединения при в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают до 480 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Критерии эффективности. Первичные критерии эффективности: ответная реакция опухоли и/или контроль заболевания. Вторичные критерии эффективности: (a) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) время до прогрессирования и общая выживаемость и (d) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание. Пациенты будут получать 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид перорально один раз в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться общее обследование, анализ крови и оценка любых побочных эффектов. Каждые 8-12 недель будет проводиться повторная оценка опухолей пациентов с помощью КТ или МРТ сканирования, чтобы определить действенность лечения. Участие в данном исследовании будет продолжаться до момента прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.
Критерии отбора для участия. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия; по меньшей мере один целевой опухолевый очаг в соответствии с RECIST, который ранее не лечился с применением локальной терапии; гормон-рецепторпозитивная карцинома эндометрия; общее состояние здоровья по критериям ECOG 0-1; продолжительность жизни >12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: ACT <2,5хВГН; билирубин <1,5хВГН; АЧН >1500/мкл; число тромбоцитов >100000/мкл; нормальные ПВ и ЧТВ; по меньшей мере 2 недели после ранее проведенной лучевой терапии и восстановления после ранее проведенного хирургического вмешательства или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Анамнез или наличие метастазов головного мозга; параллельное лечение экспериментальным лекарственным средством; анамнез других злокачественных заболеваний в течение последних 5 лет, кроме проводившегося терапевтического лечения по поводу карциномы шейки матки in situ или немеланоцитарного рака кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или анамнез кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное соматическое или психиатрическое заболевание.
Пример 8. Клиническое испытание для эндометриоза.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания для эндометриоза у людей, включающего применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке эффективности 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в качестве монотерапии или комбинированной терапии при лечении пациентов с симптоматическим/тяжелым эндометриозом, в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данное соединение в качестве монотерапии или комбинированной терапии, а также в оценке фармакокинетических свойств
- 25 035125 соединения в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают до 480 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамида в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Критерии эффективности. Критериями эффективности данного исследования являются симптомы улучшения и/или купирования боли, количество потерь менструальной крови и сокращение эндометриальной ткани.
Подробное описание. Пациенты будут получать 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид один раз или два раза в сутки перорально в качестве монотерапии или комбинированной терапии. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться общее обследование, анализ крови и оценка любых побочных эффектов.
Критерии отбора для участия. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматического эндометриоза; пре- или перименопаузный статус; общее состояние здоровья по критериям ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: ACT <2,5хВГН; билирубин <1,5хВГН; АЧН >1500/мкл; число тромбоцитов >100000/мкл; нормальные ПВ и ЧТВ; по меньшей мере 2 недели после ранее проведенного хирургического вмешательства или восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или лактация; анамнез других злокачественных заболеваний в течение последних 5 лет, кроме проводившегося терапевтического лечения по поводу карциномы шейки матки in situ или немеланоцитарного рака кожи; одновременное лечение экспериментальным лекарственным средством; неконтролируемая инфекция; активное сердечное заболевание; серьезное соматическое или психиатрическое заболевание.
Пример 9. Клиническое испытание для лейомиомы матки.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания для лейомиомы матки у людей, включающего применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-
5,7-диазаспиро [3.4] окт-5 -ил] -2-фтор-Л-метилбензамида.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке эффективности 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в качестве монотерапии или комбинированной терапии пациентов с симптоматической лейомиомой матки, в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данное соединение в качестве монотерапии или комбинированной терапии, а также в оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 480 мг 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамида в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии.
Критерии эффективности. Критериями эффективности данного исследования являются симптомы улучшения и/или купирования боли и сокращение лейомиом.
Подробное описание. Пациенты будут получать 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид один раз или два раза в сутки перорально в качестве монотерапии или комбинированной терапии. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться общее обследование, анализ крови и оценка любых побочных эффектов.
Критерии отбора для участия. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматической лейомиомы матки; пре- или перименопаузный статус; общее состояние здоровья по критериям ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: ACT <2,5хВГН; билирубин <1,5хВГН; АЧН >1500/мкл; число тромбоцитов >100000/мкл; нормальные ПВ и ЧТВ; по меньшей мере 2 недели после ранее проведенного хирургического вмешательства или восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или лактация; анамнез других злокачественных заболеваний в течение последних 5 лет, кроме проводившегося терапевтического лечения по поводу карциномы шейки матки in situ или немеланоцитарного рака кожи; одновременное лечение экспериментальным лекарственным средством; неконтролируемая инфекция; активное сердечное заболевание; серьезное соматическое или психиатрическое заболевание.
Пример 10. Модель LNCaP/AR для исследований ксенотрансплантата кастрационно-резистентного рака предстательной железы в комбинированной терапии.
Самцам безволосых аутбредных мышей SCID (SHO, Charles Rivers Laboratories) в возрасте от шести до семи недель проводили двустороннюю орхиэктомию под анестезией изофлураном.
Клетки LNCaP/AR выращивали в среде RPMI при 5% CO2, 37°C. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Matrigel при концентрации 1 х 107 клеток/мл. Клетки LNCaP/AR подкожно вводили (100 мкл/животное) в правый бок через 3-5 дней после кастрации. Раз в неделю контролировали объем опухоли (длинах ширина2/2). После того как средний объем опухоли достигал ~200 мм3, животных рандомизировали в группы лечения. В течение периода лечения объем опухо- 26 035125 ли контролировали раз в две недели. По окончании исследования опухоли собирали и хранили для дальнейшего анализа. Все соединения ежесуточно вводили перорально через зонд. Статистические анализы проводили с использованием программы Graphpad Prism.
Например, в одном из вариантов осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамид (ARN-509) вводили в комбинации с BKM120 (ингибитор PI3K, который также известен как 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторфенил)пиридин-2-амин) в данной модели LNCaP/AR кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC).
Т аблица 4
Комбинация с ингибитором PI3K
Соединение 1 | Соединение 2 | Количество регрессий >50% |
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин- 3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]οκτ-5-ил]-2-φτορ-Νметилбензамид 3 мг/кг/сутки | - | 2/10 |
ВКМ120 20 мг/кг | - | 1/10 |
ВКМ120 40 мг/кг | - | 0/9 |
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]οκτ-5-ил]-2-φτορ-Νметилбензамид 3 мг/кг/сутки | ВКМ120 20 мг/кг | 0/9 |
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]οκτ-5-ил]-2-φτορ-Νметилбензамид 3 мг/кг/сутки | ВКМ120 40 мг/кг | 5/10 |
В другом варианте осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-
5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Л-метилбензамид (ARN-509) вводили в комбинации с эверолимусом в данной модели LNCaP/AR CRPC.
- 27 035125
Таблица 5
Комбинация с ингибитором TORC
Соединение 1 | Соединение 2 | Количество регрессий > 50/ |
4 - [7 - (б-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксоб-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид 3 мг/кг/сутки | - | 1/10 |
Эверолимус 5 мг/кг/сутки | - | 0/8 |
Эверолимус 10 мг/кг/сутки | - | 2/10 |
4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксоб-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5- ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид 3 мг/кг/сутки | Эверолимус 5 мг/кг/сутки | 4/9 |
4-[7-(б-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксоб-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5- ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид 3 мг/кг/сутки | Эверолимус 10 мг/кг/сутки | 6/10 |
Пример 11. Модель рака предстательной железы с нокаутированным PTEN.
До начала и после завершения лечения проводили сканирование мышей Ptenlox/lox; PB-Cre (возраст 6-8 месяцев) с помощью МРТ с магнитом для мелких животных. Все мыши были кастрированы. Хирургическая кастрация проводилась под анестезией изофлураном. Наблюдали послеоперационное восстановление мышей.
Мышам вводили контрольный носитель или тестируемый препарат посредством перорального введения через зонд по схеме ежесуточно с понедельника по пятницу в течение 35 дней. Для каждой мыши регистрировали объемы опухоли по данным МРТ в нулевой момент времени (Т0) в начале исследования и в момент времени 35 дней (Т35) после завершения исследования. Рассчитывали изменения в объеме опухоли в промежутке между Т0 и Т35 и отражали их в виде каскадной гистограммы. В конце исследования мышей подвергали эвтаназии путем асфиксии в атмосфере CO2, и отбирали образцы ткани для гистологического исследования, анализа мРНК, анализа белков и других анализов.
Пример 12. клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с ингибитором PI3K, ингибитором TORC или двойным ингибитором PI3K/TORC.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамидом и ингибитором PI3K, ингибитором TORC или двойным ингибитором PI3K/TORC.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-№метилбензамидом и ингибитором PI3K, ингибитором TORC или двойным ингибитором PI3K/TORC у людей с раком предстательной железы (например, с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-№метилбензамида. Ингибитор TORC эверолимус будет вводиться в дозе 5 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 5 до 20 мг в сутки) эверолимуса.
- 28 035125
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на > 50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационночувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационно-резистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Анамнез судорожных припадков, метастазы центральной нервной системы (ЦНС).
Пример 13. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с ингибитором CYP17.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамидом и ингибитором CYP17.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Л-метилбензамидом и ингибитором CYP17 у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. Ингибитор CYP17 абиратерона ацетат будет вводиться в дозе 1000 мг один раз в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытаний будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 500 до 1000 мг в сутки) абиратерона ацетата. Пациенты, которым вводится абиратерона ацетат, будут также получать преднизон (5 мг) два раза в сутки.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным KT/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
- 29 035125
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ЛЭТ)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся химиотерапия, ранее проводившаяся терапия CYP17 или терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 14. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с агонистом/антагонистом GnRH/LHRH.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамидом и агонистом/антагонистом GnRH/LHRH.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке эффективности комбинированной терапии 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамидом и агонистом/антагонистом GnRH/LHRH у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты также будут получать агонист/антагонист GnRH/LHRH. В некоторых вариантах осуществления агонист/антагонист GnRH/LHRH представляет собой люпрон, который вводят в виде инъекции с замедленным всасыванием в дозе приблизительно 7,5 мг каждые 4 недели или 22,5 мг каждые 3 месяца, или приблизительно 30 мг каждые 4 месяца, или приблизительно 45 мг каждые 6 месяцев. В других вариантах осуществления агонист/антагонист GnRH/LHRH представляет собой золадекс (гозерелин), который вводят в виде подкожного имплантата в дозе приблизительно 3,6 мг каждые 4 недели или приблизительно 10,8 мг каждые 12 недель. В других вариантах осуществления агонист/антагонист GnRH/LHRH представляет собой дегареликс, который вводят в виде подкожной инъекции в дозе приблизительно 240 мг с последующим введением дозы приблизительно 80 мг каждые 4 недели.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
- 30 035125
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, ранее получавшие противораковую терапию до рандомизации, в том числе химиотерапию, применяемую в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания), должны восстановиться после острой токсической реакции на лечение; должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия CYP17 или терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 15. Клиническое испытания комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с остеопротективным средством.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамидом и остеопротективным средством.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Ы-метилбензамидом и остеопротективным средством у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамиду пациенты также будут получать остеопротективное средство. В некоторых вариантах осуществления остеопротективное средство представляет собой деносумаб, который вводят в виде подкожной инъекции в дозе от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг с последующим введением от одного раза каждые 4 недели до одного раза каждые 6 месяцев. В других вариантах осуществления остеопротективное средство представляет собой золедроновую кислоту, которую вводят в виде внутривенной инфузии в дозе приблизительно 4 мг от одного раза каждые 4 недели до одного раза каждые 12 недель.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ЛЭТ)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй
- 31 035125 линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 16. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с лучевой терапией.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамидом и лучевой терапией.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Ы-метилбензамидом и лучевой терапией у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты также будут получать второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой альфарадин, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 25 до приблизительно 50 кБк/кг каждые 4 недели. В других вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой 177Lu-J591, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 1х 109 распадов в секунду/м2 до приблизительно 26 х 108 распадов в с/м2 (от 30 до приблизительно 70 мКи/м2).
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на > 50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой дру- 32 035125 гой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 17. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с ингибитором киназы.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамидом и ингибитором киназы.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Ы-метилбензамидом и ингибитором киназы у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты также будут получать ингибитор киназы. В некоторых вариантах осуществления ингибитор киназы представляет собой кабозантиниб, который вводят перорально в дозе от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг в сутки. В других вариантах осуществления ингибитор киназы представляет собой эрлотиниб, который вводят перорально в дозе от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг. В некоторых других вариантах осуществления ингибитор киназы представляет собой гефитиниб, который вводят перорально в дозе приблизительно 250 мг в сутки. В некоторых других вариантах осуществления ингибитор киназы представляет собой раметиниб, который вводят перорально в дозе от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы после лечения абиратерона ацетатом, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационночувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационно-резистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по трем последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютета- 33 035125 мида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 18. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с иммунотерапией.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамидом и иммунотерапией.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Л-метилбензамидом и провенджем, простваком, ипилимумабом или ингибитором PD-1 у людей с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты также будут получать второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой ипилимумаб, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 3,0 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, всего 4 дозы. В других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор PD-1 BMS-936558, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг в дни 1, 15 и 296-недельных циклов. В некоторых других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой Провендж® (сипулейцел-Т), который вводят в виде трех доз приблизительно с 2-недельными интервалами. В некоторых других вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой проствак, который вводят в виде подкожных инъекций в дни 1, 14, 28, 56, 84, 112 и 140. Сенсибилизирующая иммунизация rV-PSA-TRICOM (2х108 БОЕ) с последующими вторичными прививками с использованием rF-PSA-TRICOM (1х 109 БОЕ) вместе с GM-CSF или без него подкожно по 100 мкг в сутки каждой вакцинации.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты
- 34 035125 первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 19. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с химиотерапией.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей комбинированной терапией 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамидом и химиотерапией.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Ы-метилбензамидом и таксаном или ингибитором тубулина у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска, в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты будут получать второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой доцетаксел, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 35 до приблизительно 75 мг/м2 каждые 3 недели. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой кабазитаксел, который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 13 до приблизительно 25 мг/м2 каждые 3 недели.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационно-резистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
- 35 035125
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 20. Клинические испытания комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с конъюгатом лекарственного средства с антителом против STEAP-1.
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинического испытания лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамидом и конъюгатом лекарственного средства с антителом против STEAP-1.
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Ы-метилбензамидом и конъюгатом лекарственного средства с антителом против STEAP-1 у мужчин с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. Пациенты также будут получать конъюгат лекарственного средства с антителом против STEAP-1.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА >2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<0 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Пример 21. Клиническое испытание комбинированной терапии антиандрогенным препаратом с ингибитором белка теплового шока (HSP).
Ниже приводится описание неограничивающего примера клинических испытаний лечения рака предстательной железы у людей, включающего комбинированную терапию 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-П-метилбензамидом и ингибитором HSP.
- 36 035125
Цель. Цели данного исследования состоят в оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]2-фтор-Л-метилбензамидом и ингибитором HSP (например, HSP90 или HSP27) у мужчин с раком предстательной железы (например, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, неметастатическим кастрационночувствительным раком предстательной железы или локализованным раком предстательной железы высокого риска), в сборе информации о любых побочных эффектах, которые может вызывать данная комбинированная терапия, а также в оценке фармакокинетических свойств соединений в условиях комбинированной терапии.
Процедура. Пациенты получают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в дозе 240 мг в сутки. Тем не менее, если это считают необходимым, в ходе испытания будет рассматриваться возможность корректировки дозы (от 120 до 480 мг в сутки) 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. В дополнение к 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду пациенты также будут получать ингибитор HSP. В некоторых вариантах осуществления ингибитор HSP представляет собой OGX-011 (кустирсен), который вводят в виде внутривенной инфузии в дозе от приблизительно 320 до приблизительно 640 мг еженедельно.
В других вариантах осуществления ингибитор HSP представляет собой OGX-427, который вводят в виде внутривенной инфузии в насыщающей дозе от приблизительно 300 до приблизительно 600 мг с последующими введениями от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг еженедельно.
Критерии эффективности. Общий и 12-недельный ответ ПСА (снижение ПСА на >50% по сравнению с исходным); время до прогрессирования ПСА; общая выживаемость (OS); PFS (выживаемость без прогрессирования по данным КТ/МРТ/радиоизотопного индикатора); уровень качества жизни (QOL); побочные эффекты; фармакокинетика (PK); ответ опухоли и/или контроль заболевания; доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным течением заболевания в определенные моменты времени; биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Критерии отбора для участия. Субъекты мужского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, неметастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или локализованный рак предстательной железы высокого риска); кастрационнорезистентный рак предстательной железы, показанный в ходе непрерывной андрогенной депривационной терапии (ADT)/после орхиэктомии, определенный по 3 последовательным повышениям уровня ПСА с интервалом в 1 неделю, которые приводят к двум 50% повышениям по сравнению с нижним уровнем, где последнее значение ПСА > 2 нг/мл; сохранение кастрационных уровней тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель после рандомизации и в ходе исследования; пациенты, в настоящее время получающие лечение для профилактики потери костной массы с применением сохраняющих кость препаратов (например, бисфосфонатов, деносумаба [Prolia®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации; пациенты, получавшие антиандрогенные препараты первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первичной комбинированной андрогенной блокады или в качестве гормональной терапии второй линии, должны демонстрировать продолжающееся прогрессирование заболевания (ПСА) после отмены антиандрогена по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации; должно пройти по меньшей мере 4 недели после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, применяемой в условиях адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (например, клинического испытания); должно пройти по меньшей мере 4 недели после радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии до рандомизации.
Критерии исключения. Ранее проводившаяся терапия антиандрогенами второго поколения, метастазы ЦНС, анамнез судорожных припадков.
Описанные в настоящем документе примеры и варианты осуществления приведены только с целью иллюстрации, и различные модификации или изменения, которые могут предложить специалисты в данной области техники, считают включенными в сущность и сферу действия данной заявки и в объем приложенной формулы изобретения.
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы, неметастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы или локализованного рака предстательной железы высокого риска у пациента-человека мужского пола, включающий пероральное введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:Опациенту-человеку мужского пола, нуждающемуся в таком лечении, в дозе от 30 до 480 мг в сутки в комбинации с (a) абиратерон ацетатом и (b) преднизоном.
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества агониста или антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона, включающего леупролид, гозерелин, дегареликс, озареликс, АВТ-620 (элаголикс), TAK-385 (релуголикс), ЕР-100 или KLH-2109 человеку мужского пола.
- 3. Способ по п. 1 или 2, где абиратерона ацетат вводят в дозе от 500 до 1000 мг в сутки.
- 4. Способ по п.1, где абиратерона ацетат вводят с преднизоном в дозе 5 мг два раза в сутки.
- 5. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой леупролид.
- 6. Способ по п.5, где леупролид вводят в виде инъекции замедленного всасывания в дозе 7,5 мг каждые 4 недели, или 22,5 мг каждые 3 месяца, или 30 мг каждые 4 месяца, или 45 мг каждые 6 месяцев.
- 7. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой гозерелин.
- 8. Способ по п.7, где гозерелин вводят в виде подкожного имплантата в дозе 3,6 мг каждые 4 недели или 10,8 мг каждые 12 недель.
- 9. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой дегареликс.
- 10. Способ по п.9, где дегареликс вводят в виде подкожной инъекции в дозе приблизительно 240 мг с последующим введением приблизительно 80 мг каждые 4 недели.
- 11. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой озареликс.
- 12. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой АВТ-620 (элаголикс).
- 13. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой TAK-385 (релуголикс).
- 14. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой представляет собой ЕР-100.
- 15. Способ по п.2, где агонист или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона представляет собой KLH-2109.
- 16. Способ по п.1, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль ои абиратерон ацетат и преднизон вводят в режиме непрерывного ежесуточного дозирования.
- 17. Способ по п.1, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль- 38 035125и абиратерон ацетат и преднизон вводят в одинаковое время.
- 18. Способ по п.1, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольи абиратерон ацетат и преднизон вводят в разное время.
- 19. Способ по п.1, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольи абиратерон ацетат и преднизон вводят одним и тем же путем введения.
- 20. Способ железы.
- 21. Способ ной железы.
- 22. Способ ной железы.
- 23. Способ тельной железы.
- 24. Способ по п.1 для лечения локализованного рака предстательной железы высокого риска.по по поп.1п.1п.1 для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной для для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательлечения метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательпо п.1 для лечения неметастатического кастрационно-чувствительного рака предста-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361752842P | 2013-01-15 | 2013-01-15 | |
PCT/US2014/010777 WO2014113260A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-01-09 | Androgen receptor modulator and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201591340A1 EA201591340A1 (ru) | 2015-12-30 |
EA035125B1 true EA035125B1 (ru) | 2020-04-29 |
Family
ID=50029265
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201991772A EA201991772A1 (ru) | 2013-01-15 | 2014-01-09 | Способ лечения рака предстательной железы с использованием комбинации на основе модулятора андрогенного рецептора |
EA201591340A EA035125B1 (ru) | 2013-01-15 | 2014-01-09 | Способ лечения рака предстательной железы с использованием комбинации на основе модулятора андрогенного рецептора |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201991772A EA201991772A1 (ru) | 2013-01-15 | 2014-01-09 | Способ лечения рака предстательной железы с использованием комбинации на основе модулятора андрогенного рецептора |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9340524B2 (ru) |
EP (3) | EP3610876A1 (ru) |
JP (3) | JP6335192B2 (ru) |
KR (2) | KR102394937B1 (ru) |
CN (4) | CN110123812A (ru) |
AR (2) | AR094654A1 (ru) |
AU (3) | AU2014207839C1 (ru) |
BR (1) | BR112015016796B1 (ru) |
CA (4) | CA3105552C (ru) |
CL (3) | CL2015001983A1 (ru) |
CR (1) | CR20150357A (ru) |
CY (1) | CY1123177T1 (ru) |
DK (1) | DK2945628T3 (ru) |
EA (2) | EA201991772A1 (ru) |
ES (1) | ES2794498T3 (ru) |
GT (1) | GT201500206A (ru) |
HK (1) | HK1217636A1 (ru) |
HR (1) | HRP20200991T1 (ru) |
HU (1) | HUE050752T2 (ru) |
IL (4) | IL239741B (ru) |
JO (2) | JOP20200097A1 (ru) |
LT (1) | LT2945628T (ru) |
MX (2) | MX2015009090A (ru) |
MY (1) | MY190430A (ru) |
NI (1) | NI201500093A (ru) |
NZ (4) | NZ749218A (ru) |
PE (2) | PE20151250A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501552A1 (ru) |
PL (1) | PL2945628T3 (ru) |
PT (1) | PT2945628T (ru) |
RS (1) | RS60471B1 (ru) |
SG (3) | SG10201907684PA (ru) |
SI (1) | SI2945628T1 (ru) |
TW (3) | TWI729394B (ru) |
UA (1) | UA118025C2 (ru) |
UY (1) | UY35268A (ru) |
WO (1) | WO2014113260A1 (ru) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ592151A (en) | 2008-12-12 | 2012-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-igf antibodies |
PT3124481T (pt) | 2010-02-16 | 2018-06-18 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações |
JP2015505856A (ja) | 2011-12-16 | 2015-02-26 | オレマ ファーマシューティカルズ インク. | 新規のベンゾピラン化合物、その組成物および使用 |
EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
EA030128B1 (ru) | 2012-09-26 | 2018-06-29 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
JOP20200097A1 (ar) * | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
US10011874B2 (en) * | 2013-02-25 | 2018-07-03 | Novartis Ag | Androgen receptor mutation |
US20140255413A1 (en) * | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for neoplasia treatment |
CA2920376A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Martin Blomberg JENSEN | Methods and composition comprising denosumab or an antibody or antigen binding domain, fragment or derivative thereof, immunoreactive with a rankl/opgbp peptide for use in the treatment, prevention or alleviation of male infertility |
CA2921156A1 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Glaxosmithkline Llc | Combination drug therapy |
CN105899223A (zh) | 2013-10-28 | 2016-08-24 | 加利福尼亚大学董事会 | 转移性***癌的治疗 |
WO2016011658A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
HUE051888T2 (hu) | 2014-12-05 | 2021-03-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Rákellenes készítmények |
EP3226843B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-05-26 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer compositions |
AU2015360005A1 (en) * | 2014-12-12 | 2017-07-27 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor |
EP4233847A1 (en) * | 2015-02-26 | 2023-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A tablet comprising a methoxyurea derivative and mannitol particles |
WO2016162229A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Capsugel Belgium N.V. | Abiraterone acetate lipid formulations |
US10441570B2 (en) | 2015-04-21 | 2019-10-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof |
US10035763B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-31 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
CA2983403A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US9834507B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-12-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10017471B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
EP3285757B1 (en) | 2015-04-21 | 2021-09-22 | Oncternal Therapeutics, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
KR102664618B1 (ko) | 2015-05-29 | 2024-05-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도 |
JP7083497B2 (ja) | 2015-08-03 | 2022-06-13 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | がんの処置のための併用療法 |
US10682362B2 (en) | 2015-10-14 | 2020-06-16 | Wayne State University | Treatments and diagnostics for cancers |
TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
US20190091227A1 (en) * | 2016-03-15 | 2019-03-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
WO2018005618A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | University Of Maryland, Baltimore | Tripartite combination therapy for prostate cancer |
CN109803684B (zh) * | 2016-08-23 | 2022-08-23 | 卫材 R&D 管理有限公司 | 用于治疗肝细胞癌的组合疗法 |
JOP20190067A1 (ar) * | 2016-09-30 | 2019-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | طُرق تشخيص وعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء والمقاوم أو الحساس لأبيراتيرون أسيتات-الهرمون القشري السكري |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
ES2954879T3 (es) | 2016-11-28 | 2023-11-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sales de derivado de indazol y cristales de las mismas |
WO2018108147A1 (zh) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | 康朴生物医药技术(上海)有限公司 | 一种组合、其应用及治疗方法 |
ES2928773T3 (es) | 2017-01-17 | 2022-11-22 | Heparegenix Gmbh | Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
US10702508B2 (en) | 2017-10-16 | 2020-07-07 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
US20210292410A1 (en) * | 2017-12-07 | 2021-09-23 | Morphosys Ag | Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment |
EP3740210A4 (en) * | 2018-01-19 | 2022-02-16 | Indiana University Research and Technology Corporation | THERAPEUTIC TARGETING OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR-INDUCED ANDROGEN RECEPTOR PHOSPHORYLATION IN CANCER |
WO2019195959A1 (en) | 2018-04-08 | 2019-10-17 | Cothera Biosciences, Inc. | Combination therapy for cancers with braf mutation |
KR20210099066A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-11 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체 |
AU2019395100A1 (en) * | 2018-12-07 | 2021-06-03 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating castration-resistant and castration- sensitive prostate cancer |
WO2020144647A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprising apalutamide dispersed in apple sauce |
AU2020215176A1 (en) * | 2019-01-30 | 2021-08-05 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer |
EP3918607A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
AU2020363100A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-05-12 | Cothera Bioscience, Inc. | Combination therapy for cancers with KRAS mutation |
CA3160121A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment |
CN111053769A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-04-24 | 浙江师范大学 | Znu-imb-z15化合物在制备治疗***癌药物中的应用 |
US11654300B2 (en) | 2020-01-28 | 2023-05-23 | Reflexion Medical, Inc. | Joint optimization of radionuclide and external beam radiotherapy |
WO2021245285A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
TW202228794A (zh) | 2020-09-04 | 2022-08-01 | 美商艾瑞岡醫藥公司 | 用於治療***癌之方法 |
US11957696B2 (en) | 2021-02-15 | 2024-04-16 | Propella Therapeutics, Inc. | Abiraterone prodrugs |
WO2022195407A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating prostate cancer |
WO2022261643A1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Nuvation Bio Inc. | Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor |
WO2023152611A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer |
WO2023209555A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Approved drug products and methods for treating prostate cancer |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100190991A1 (en) * | 2007-03-27 | 2010-07-29 | Ouathek Ouerfelli | Synthesis of thiohydantoins |
US20110003839A1 (en) * | 2006-03-27 | 2011-01-06 | The Regents Of The University Of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
WO2012142208A1 (en) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof |
WO2012145330A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The University Of British Columbia | Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use |
WO2013066440A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment of breast cancer |
WO2013152342A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
WO2013184681A1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of an androgen receptor modulator |
WO2014052237A1 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
Family Cites Families (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3823240A (en) | 1970-10-06 | 1974-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Fungicidal hydantoin derivatives |
GB1472467A (en) | 1974-04-19 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiohydantoins |
FR2329276A1 (fr) | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
DE2614831A1 (de) | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Bayer Ag | 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
CA1138334A (en) | 1977-10-28 | 1982-12-28 | Karl Bernauer | Pharmaceutical preparations containing certain urea derivatives |
MC1220A1 (fr) | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
JPS5492962A (en) | 1977-12-01 | 1979-07-23 | Wellcome Found | Thiohydantoin compound |
EP0004723A1 (en) | 1978-03-30 | 1979-10-17 | Beecham Group Plc | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2449448B1 (fr) | 1979-02-20 | 1983-05-27 | Inst Nat Radio Elements | Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation |
FI801184A (fi) | 1979-04-24 | 1980-10-25 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat |
US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
JPS57197268A (en) | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient |
EP0091596B1 (de) | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
US4473393A (en) | 1982-08-06 | 1984-09-25 | Buffalo Color Corporation | Pesticidal thiohydantoin compositions |
US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
JPS59210083A (ja) | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Otsuka Chem Co Ltd | 1,3,4−チアジアゾ−ル−5−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤 |
LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
JPS6092285A (ja) | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Shionogi & Co Ltd | イソオキサゾ−ル系環状尿素類 |
US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
EP0230654B1 (en) | 1985-12-28 | 1992-03-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation |
US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
DE3604042A1 (de) | 1986-02-08 | 1987-08-13 | Hoechst Ag | Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
US5071773A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor-related bioassays |
US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
US4859228A (en) | 1987-07-16 | 1989-08-22 | Ici Americas Inc | Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones |
US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
FR2619381B1 (fr) | 1987-08-13 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
US5614620A (en) | 1988-03-30 | 1997-03-25 | Arch Development Corporation | DNA binding proteins including androgen receptor |
US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
US6307030B1 (en) | 1988-04-15 | 2001-10-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions |
AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
DE3835168A1 (de) | 1988-10-15 | 1990-04-19 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
FR2656302B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
FR2693461B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5411981A (en) | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
FR2671348B1 (fr) | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
USRE35956E (en) | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
US5346913A (en) | 1992-05-26 | 1994-09-13 | Rohm And Haas Company | N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
FR2694290B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2715402B1 (fr) | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
CA2181358A1 (en) | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Nancy M. Gray | Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex |
AU3086095A (en) | 1994-07-29 | 1996-03-04 | Suntory Limited | Imidazolidine derivative and use thereof |
FR2725206B1 (fr) | 1994-09-29 | 1996-12-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US5656651A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
DE19540027A1 (de) | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
FR2741342B1 (fr) | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
TW418195B (en) | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
US5554607A (en) | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
EP0876354A1 (en) | 1995-11-28 | 1998-11-11 | American Home Products Corporation | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
FR2742749B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques |
US6489163B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-12-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor |
US5726061A (en) | 1996-10-08 | 1998-03-10 | Smithkline Beechum Corporation | Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer |
US7053263B2 (en) | 1996-10-15 | 2006-05-30 | The Regents Of The University Of California | Mouse models of human prostate cancer progression |
KR100514941B1 (ko) | 1997-02-03 | 2005-09-15 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살진균제로서 피리딘 환 상에 카복실산 유도체를 갖는 2-메톡시이미노-2-(피리디닐옥시메틸)페닐 아세트아미드 |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
US6506607B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer |
AU4562799A (en) | 1998-06-15 | 2000-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
ATE240944T1 (de) | 1998-09-22 | 2003-06-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen |
US6673799B1 (en) | 1998-09-22 | 2004-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cyanophenyl derivative |
AU1308400A (en) | 1998-10-30 | 2000-05-22 | G.D. Searle & Co. | Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US6472415B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-29 | Biophysica, Inc. | Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes |
AU2847200A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | G.D. Searle & Co. | Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
WO2001007048A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
US6479063B2 (en) | 1999-12-27 | 2002-11-12 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
WO2001092253A2 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion |
US6482829B2 (en) | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
WO2002053155A1 (en) | 2000-12-30 | 2002-07-11 | Geron Corporation | Telomerase inhibitor |
FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
US6710037B2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-03-23 | Schering Corporation | Method of treating androgen-dependent disorders |
PL369337A1 (en) | 2001-10-01 | 2005-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2003032994A2 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
GB0200283D0 (en) | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
DE10218963A1 (de) | 2002-04-27 | 2003-11-20 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen |
TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
AU2003262717A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Genzyme Corporation | Brain endothelial cell expression patterns |
AU2002951247A0 (en) | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
FR2845384B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
CA2500977A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Laboratoires Fournier S.A. | 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics |
FR2850652B1 (fr) | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
US7271188B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-09-18 | Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha | Imidazolidine derivatives |
RU2333198C2 (ru) | 2003-06-12 | 2008-09-10 | Астеллас Фарма Инк. | Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение |
BRPI0411255A (pt) | 2003-06-12 | 2006-08-01 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos de tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto |
PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
US7256208B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
AU2004298604B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-09-23 | The Regents Of The University Of California | Molecular signature of the PTEN tumor suppressor |
EP2299266A1 (en) | 2003-12-19 | 2011-03-23 | The Regents of the University of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
AU2005232526B2 (en) | 2004-02-24 | 2011-06-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
AU2005222627A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Tetra-cyclic carboline derivatives for inhibiting angiogenesis |
EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
JP4912148B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-04-11 | 中外製薬株式会社 | 新規イミダゾリジン誘導体 |
WO2006028226A1 (ja) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 |
JP5134955B2 (ja) * | 2004-09-10 | 2013-01-30 | ヤゴテック アクチエンゲゼルシャフト | 活性成分の部位時間制御胃腸放出作用を有する錠剤 |
JP2006265244A (ja) * | 2005-03-23 | 2006-10-05 | Pfizer Prod Inc | Ctla4抗体とホルモン治療を用いた前立腺癌の治療 |
PT2444085E (pt) | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Univ California | Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
CN101032483B (zh) | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
EP3020706A1 (en) | 2006-03-29 | 2016-05-18 | The Regents Of The University Of California | Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder |
EP2478907B1 (en) * | 2006-08-25 | 2021-04-14 | Janssen Oncology, Inc. | Compositions for treating cancer |
JP2010501576A (ja) * | 2006-08-25 | 2010-01-21 | クオウガル バイオテクノロジー,インコーポレイテッド | ビタミンd化合物及び追加の治療薬の投与を含む癌の治療方法 |
EP1905439A1 (en) * | 2006-09-24 | 2008-04-02 | GPC Biotech AG | Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin |
CA2966280A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
AU2008325016A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Novartis Ag | Corticosteroids to treat epothilone or epothilone derivative induced diarrhea |
CA2753425A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds |
PT3124481T (pt) | 2010-02-16 | 2018-06-18 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações |
EP3329775B1 (en) | 2010-02-24 | 2021-04-21 | Medivation Prostate Therapeutics LLC | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
US9132105B2 (en) * | 2010-08-04 | 2015-09-15 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of prostate carcinoma |
EP2606130B1 (en) | 2010-08-16 | 2019-03-13 | Duke University | Camkk-beta as a marker in prostate cancer |
CA2836277A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
WO2013028572A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | British Columbia Cancer Agency Branch | Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use |
US20130079241A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-28 | Jianhua Luo | Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse |
WO2013079964A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
EP2817019A4 (en) * | 2012-02-24 | 2016-04-06 | Univ Chicago | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH GLUCOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISM AND PROSTATE CANCER |
JOP20200097A1 (ar) * | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
-
2013
- 2013-01-14 JO JOP/2020/0097A patent/JOP20200097A1/ar unknown
-
2014
- 2014-01-09 CA CA3105552A patent/CA3105552C/en active Active
- 2014-01-09 MX MX2015009090A patent/MX2015009090A/es unknown
- 2014-01-09 CN CN201910221767.XA patent/CN110123812A/zh active Pending
- 2014-01-09 UA UAA201508123A patent/UA118025C2/uk unknown
- 2014-01-09 EP EP19155096.1A patent/EP3610876A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-09 NZ NZ74921814A patent/NZ749218A/en unknown
- 2014-01-09 BR BR112015016796-9A patent/BR112015016796B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-09 LT LTEP14701865.9T patent/LT2945628T/lt unknown
- 2014-01-09 SG SG10201907684P patent/SG10201907684PA/en unknown
- 2014-01-09 CN CN201480015802.8A patent/CN105007920B/zh active Active
- 2014-01-09 PL PL14701865T patent/PL2945628T3/pl unknown
- 2014-01-09 PT PT147018659T patent/PT2945628T/pt unknown
- 2014-01-09 MX MX2021002713A patent/MX2021002713A/es unknown
- 2014-01-09 SI SI201431558T patent/SI2945628T1/sl unknown
- 2014-01-09 KR KR1020217002928A patent/KR102394937B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-09 CA CA3105517A patent/CA3105517A1/en active Pending
- 2014-01-09 RS RS20200737A patent/RS60471B1/sr unknown
- 2014-01-09 CN CN201910221854.5A patent/CN110123818A/zh active Pending
- 2014-01-09 CA CA2898025A patent/CA2898025A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-09 SG SG10201912716PA patent/SG10201912716PA/en unknown
- 2014-01-09 MY MYPI2015702283A patent/MY190430A/en unknown
- 2014-01-09 EA EA201991772A patent/EA201991772A1/ru unknown
- 2014-01-09 NZ NZ709627A patent/NZ709627A/en unknown
- 2014-01-09 AU AU2014207839A patent/AU2014207839C1/en active Active
- 2014-01-09 NZ NZ74555614A patent/NZ745556A/en unknown
- 2014-01-09 NZ NZ74921714A patent/NZ749217A/en unknown
- 2014-01-09 PE PE2015001343A patent/PE20151250A1/es unknown
- 2014-01-09 KR KR1020157021865A patent/KR102211571B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-09 SG SG11201505384SA patent/SG11201505384SA/en unknown
- 2014-01-09 CN CN201611254979.0A patent/CN106963762A/zh active Pending
- 2014-01-09 EP EP14701865.9A patent/EP2945628B1/en not_active Revoked
- 2014-01-09 WO PCT/US2014/010777 patent/WO2014113260A1/en active Application Filing
- 2014-01-09 US US14/151,106 patent/US9340524B2/en active Active
- 2014-01-09 DK DK14701865.9T patent/DK2945628T3/da active
- 2014-01-09 EP EP20191085.8A patent/EP3797770A1/en active Pending
- 2014-01-09 HU HUE14701865A patent/HUE050752T2/hu unknown
- 2014-01-09 ES ES14701865T patent/ES2794498T3/es active Active
- 2014-01-09 EA EA201591340A patent/EA035125B1/ru unknown
- 2014-01-09 JP JP2015552756A patent/JP6335192B2/ja active Active
- 2014-01-09 CA CA3105575A patent/CA3105575A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-09 PE PE2019001994A patent/PE20191710A1/es unknown
- 2014-01-13 AR ARP140100116A patent/AR094654A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-01-14 TW TW108118093A patent/TWI729394B/zh active
- 2014-01-14 TW TW103101228A patent/TWI669118B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-01-14 TW TW107114383A patent/TWI716682B/zh active
- 2014-01-14 JO JOP/2014/0009A patent/JO3606B1/ar active
- 2014-01-15 UY UY0001035268A patent/UY35268A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-07-01 IL IL239741A patent/IL239741B/en active IP Right Grant
- 2015-07-08 CR CR20150357A patent/CR20150357A/es unknown
- 2015-07-10 PH PH12015501552A patent/PH12015501552A1/en unknown
- 2015-07-13 GT GT201500206A patent/GT201500206A/es unknown
- 2015-07-14 NI NI201500094A patent/NI201500093A/es unknown
- 2015-07-14 CL CL2015001983A patent/CL2015001983A1/es unknown
-
2016
- 2016-04-08 US US15/094,113 patent/US20160220548A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-13 HK HK16105495.1A patent/HK1217636A1/zh unknown
- 2016-09-14 CL CL2016002312A patent/CL2016002312A1/es unknown
-
2018
- 2018-04-26 JP JP2018084894A patent/JP6509405B2/ja active Active
- 2018-05-17 IL IL259450A patent/IL259450B/en active IP Right Grant
- 2018-06-21 AU AU2018204485A patent/AU2018204485B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-01 JP JP2019069599A patent/JP6903703B2/ja active Active
- 2019-05-10 CL CL2019001290A patent/CL2019001290A1/es unknown
- 2019-08-28 AU AU2019222864A patent/AU2019222864B2/en active Active
- 2019-11-27 AR ARP190103469A patent/AR117670A2/es unknown
-
2020
- 2020-05-03 IL IL274386A patent/IL274386B/en unknown
- 2020-06-23 HR HRP20200991TT patent/HRP20200991T1/hr unknown
- 2020-07-01 CY CY20201100608T patent/CY1123177T1/el unknown
-
2021
- 2021-02-25 US US17/185,420 patent/US20210177821A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-03 IL IL281240A patent/IL281240B/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110003839A1 (en) * | 2006-03-27 | 2011-01-06 | The Regents Of The University Of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
US20100190991A1 (en) * | 2007-03-27 | 2010-07-29 | Ouathek Ouerfelli | Synthesis of thiohydantoins |
WO2012142208A1 (en) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof |
WO2012145330A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The University Of British Columbia | Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use |
WO2013066440A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment of breast cancer |
WO2013152342A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
WO2013184681A1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of an androgen receptor modulator |
WO2014052237A1 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CLEGG NICOLA J; WONGVIPAT JOHN; JOSEPH JAMES D ET AL: "ARN-509: A Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH., AACR ANNUAL MEETING 2018; APRIL 14-18, 2018; CHICAGO, IL, vol. 72, no. 6, 15 March 2012 (2012-03-15), AACR Annual Meeting 2018; April 14-18, 2018; Chicago, IL, pages 1494 - 1503, XP008166073, ISSN: 0008-5472, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3948 * |
DANA E. RATHKOPF ET AL.: "A phase I study of the androgen signaling inhibitor ARN-509 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)", J. Clin. Oncol. 30, Suppl. Abstr. 4548, 30 May 2012 (2012-05-30), XP055092165, Retrieved from the Internet: URL:http://jco.ascopubs.org/gca?gca=ascomtg%3B30%2F15_suppl%2F4548&allch=citmgr&submit=Go [retrieved on 2013-12-09], abstract * |
M.R. SMITH, E.S. ANTONARAKIS, C.J. RYAN, W. BERRY, N.D. SHORE, G. LIU, J. ALUMKAL, C. HIGANO, E. CHOW-MANEVAL, D. RATHKOPF: "ARN-509 IN MEN WITH HIGH RISK NON-METASTATIC CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER", ANNALS OF ONCOLOGY., KLUWER, DORDRECHT., NL, vol. 23, no. Suppl. 9, 920P, 1 September 2012 (2012-09-01) - 2 October 2012 (2012-10-02), NL, pages 303, XP008166216, ISSN: 0923-7534, DOI: 10.1093/annonc/mds400 * |
RATHKOPF, D.E. (CORRESPONDENCE); DANILA, D.C.; SLOVIN, S.F.; MORRIS, M.J.; STEINBRECHER, J.E.; CHEN, Y.; FLEISHER, M.; LARSON, S.M: "A first-in-human, open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ARN - 509 in patients with progressive advanced castration - resistant prostate cancer ( CRPC ).", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 29, no. 15, SUPPL. 1., TPS190, 20 May 2011 (2011-05-20) - 7 June 2011 (2011-06-07), US, pages TPS190, XP008166220, ISSN: 0732-183X * |
RATHKOPF, DANA E. (CORRESPONDENCE); DANILA, DANIEL COSTIN; MORRIS, MICHAEL J.; SLOVIN, SUSAN F.; STEINBRECHER, JILL ELISE; ARAUZ, : "Phase I/II safety and pharmacokinetic (PK) study of ARN - 509 in patients with metastatic castration - resistant prostate cancer (mCRPC): Phase I results of a Prostate Cancer Clinical Trials Consortium study.", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 30, no. 5, SUPPL. 1, 10 February 2012 (2012-02-10) - 4 February 2012 (2012-02-04), US, pages Abstr. 43, XP008166218, ISSN: 0732-183X * |
RATHKOPF, DANA E. (CORRESPONDENCE); SHORE, NEAL; ANTONARAKIS, EMMANUEL S.; BERRY, WILLIAM R.; ALUMKAL, JOSHI J.; TUTRONE, RONALD; : "A phase II study of the androgen signaling inhibitor ARN - 509 in patients with castration - resistant prostate cancer (CRPC).", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 30, no. 15, SUPPL. 1, Abstr. TPS4697, 20 May 2012 (2012-05-20) - 5 June 2012 (2012-06-05), US, pages Abstr. TPS4697, XP008166219, ISSN: 0732-183X * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019222864B2 (en) | Androgen receptor modulator and uses thereof | |
EA044267B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая модулятор андрогенного рецептора | |
WO2023148345A1 (en) | Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone to improve clinical outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and hrr alterations | |
WO2022063437A1 (en) | Compositions for the treatment of salivary gland carcinoma | |
UA125612C2 (uk) | Модулятор андрогенних рецепторів і його застосування |