CN110123812A - 雄激素受体调节剂及其用途 - Google Patents

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CN110123812A CN201910221767.XA CN201910221767A CN110123812A CN 110123812 A CN110123812 A CN 110123812A CN 201910221767 A CN201910221767 A CN 201910221767A CN 110123812 A CN110123812 A CN 110123812A
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I.陈
J.H.哈格
E.C.马内瓦
M.R.赫伯特
N.D.史密斯
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My Tribute Drug Co
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Abstract

本发明描述了与其它治疗选择组合的式(I)的雄激素受体调节剂用于治疗***癌和用于治疗适合于使用雄激素受体调节剂治疗的疾病或病症以及包含这种化合物的药物组合物和药物

Description

雄激素受体调节剂及其用途
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2014年1月9日；申请号：2014800158028(PCT/US2014/010777)；发明名称：“雄激素受体调节剂及其用途”。
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2013年1月15日提交的美国专利申请序列号61/752,842的优先权的权益，这些专利的内容全文以引用方式并入本文中以用于所有目的。
技术领域
本文描述了雄激素受体调节剂4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺单独地或者与其它治疗剂组合地在治疗***癌、乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症中的用途。
背景技术
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，该转录调节蛋白通过它与内源性雄激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雄激素包括类固醇，诸如睾酮和二氢睾酮。睾酮在许多组织中被酶5α还原酶转化成二氢睾酮。
许多疾病或病症，诸如***癌、乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症，与雄激素与雄激素受体的作用有关。发现雄激素受体调节剂4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的这些疾病或病症。
发明内容
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中晚期***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有晚期***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，晚期***癌为去势敏感性***癌、去势难治性***癌或高风险局部化的***癌。在一些实施例中，去势难治性***癌为转移性去势难治性***癌。在一些实施例中，转移性去势难治性***癌为未经过化疗的转移性去势难治性***癌或经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺可由式(I)的结构表示并且可原样或作为其药学上可接受的盐使用或获得。
在另一方面，本文描述了一种降低患有晚期***癌的男性人类中***特异性抗原水平的方法，包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有去势敏感性***癌、去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，在以连续的每天给药日程表，施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺3个月后，男性人类中的***特异性抗原水平从基线降低了至少50％。
在一方面，本文描述了一种增加患有晚期***癌的男性人类中无转移生存率(MFS)的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有晚期***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在另一方面，本文描述了一种向患有晚期***癌的男性人类提供生存率益处的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有晚期***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在另一方面，本文描述了一种延迟患有晚期***癌的男性人类中与疾病进展有关的症状的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有晚期***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，晚期***癌为去势敏感性***癌、去势难治性***癌或高风险局部化的***癌。在一些实施例中，去势难治性***癌为转移性去势难治性***癌。在一些实施例中，转移性去势难治性***癌为未经过化疗的转移性去势难治性***癌或经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌。
在另一方面，本文描述了一种治疗人类乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向患有乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症的人施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以约180mg/天至约480mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以约180mg/天、约240mg/天、约300mg/天、约390mg/天、或约480mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以连续的每天给药日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂为依维莫司、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(盐酸恩扎滔林(enzastaurin hydrochloride))、CU-906、或CUDC-907。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，TORC抑制剂是依维莫司。在一些实施例中，以约5mg/天至约20mg/天的剂量施用依维莫司。在一些实施例中，以约5mg/天或约10mg/天的剂量施用依维莫司。
在另一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与CYP17抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，以约500mg/天至约1000mg/天的剂量施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，以约1000mg/天的剂量施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，与***组合地施用醋酸阿比特龙。在一些实施例中，每天一次施用醋酸阿比特龙，并且每天两次施用***。在一些实施例中，CYP17抑制剂是TAK-700(orteronel)。在一些实施例中，以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量施用TAK-700(orteronel)。在一些实施例中，与约5mg每天两次的***一起，以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量施用TAK-700(orteronel)。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与***释放激素激动剂或拮抗剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。***释放激素(GnRH)也被称为促黄体生成激素释放激素(LHRH)。
在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron、诺雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、Ozarelix、ABT-620(拉戈利)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron。在一些实施例中，以每4周约7.5mg或每3个月22.5mg或每4个月约30mg或每6个月约45mg的剂量，以储存注射方式施用Lupron。在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是诺雷得(戈舍瑞林)。在一些实施例中，以每4周约3.6mg或每12周约10.8mg的剂量，将诺雷得(戈舍瑞林)作为皮下植入物施用。在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是地加瑞克。在一些实施例中，以约240mg的剂量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用约80mg。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与骨保护剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，骨保护剂是狄迪诺塞麦、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑来膦酸、阿仑膦酸钠(福善美)、帕米膦酸二钠(阿可达)、奈立膦酸(Nerixia)、米诺膦酸(Recalbon)或利塞膦酸钠(Actonel)。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，骨保护剂是狄迪诺塞麦。在一些实施例中，以每4周至每6个月约60mg至约120mg的剂量通过皮下注射施用狄迪诺塞麦。在一些实施例中，骨保护剂是唑来膦酸。在一些实施例中，以每4周至每12周约4mg的剂量通过静脉输注施用唑来膦酸。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与放射疗法组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，放射疗法是Alpharadin、177Lu-J591、外部波束放射疗法(包括质子束)或短距离放射疗法。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，放射疗法是Alpharadin。在一些实施例中，以每4周约25至约50kBq/kg的剂量通过静脉输注施用Alpharadin。在一些实施例中，放射疗法是177Lu-J591。在一些实施例中，以约30mCi/m2至约70mCi/m2的剂量通过静脉输注施用177Lu-J591。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与激酶抑制剂组合地向患有经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，激酶抑制剂靶向血管生成或骨转移。在一些实施例中，激酶抑制剂是MET或VEGFR激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是卡博替尼(XL184)、PF-2341066(克唑替尼)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504(沃利替尼)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(他喹莫德)、CHIR-258(多韦替尼)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(瑞戈非尼)、BMS-582664(布立尼布)、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、AG-013736(阿西替尼)、OSI-632、或GSK-786034(帕唑帕尼)。在一些实施例中，激酶抑制剂是卡博替尼。在一些实施例中，以约40mg/天或约100mg/天的剂量口服施用卡博替尼。在一些实施例中，激酶抑制剂是EGFR、MEK、或SRC激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼单抗、尼妥珠单抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、AC-480、达克替尼、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、曲美替尼、司美替尼、MEK-162、氟马替尼、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(博舒替尼)、或AZD-0530(塞卡替尼)。在一些实施例中，激酶抑制剂是厄洛替尼。在一些实施例中，以约100mg至约150mg的剂量口服施用厄洛替尼。在一些实施例中，激酶抑制剂是吉非替尼。在一些实施例中，以约250mg的剂量口服施用吉非替尼。在一些实施例中，激酶抑制剂是曲美替尼。在一些实施例中，以约1mg至约2mg的剂量口服施用曲美替尼。在一些实施例中，激酶抑制剂是AKT、RAF、FGFR、或CDK4/6激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威罗菲尼(PLX4032/RG7204)、GSK2118436、达拉非尼(GSK208436)、LGX818、RAF265、LY2780301、多韦替尼(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛、或PD-1抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与易普利姆玛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约1.5mg/Kg至约3.0mg/kg IV的剂量，总共4个剂量，通过静脉输注施用易普利姆玛。在一些实施例中，与PD-1抑制剂组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，PD-1抑制剂是BMS-936558。在一些实施例中，PD-1抑制剂是BMS-936558，并且在6周循环的第1天、第15天和第29天以约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量通过静脉输注施用。在一些实施例中，与普罗文奇组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约2周的间隔施用3个剂量的普罗文奇。在一些实施例中，与Prostvac组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，通过皮下注射施用Prostvac。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与紫杉烷或微管蛋白抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与多西他塞组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约35mg/m2至约75mg/m2的剂量通过静脉输注施用多西他塞。在一些实施例中，与卡巴他赛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约13mg/m2至约25mg/m2的剂量通过静脉输注施用卡巴他赛。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与RG7450(DSTP3086S)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与热休克蛋白90(HSP90)或热休克蛋白27(HSP27)通路调节剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与OGX-011(库司替森)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他霉素或AT13387组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与OGX-011(库司替森)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每周约320mg至约640mg的剂量通过静脉输注施用OGX-011(库司替森)。在一些实施例中，与OGX-427组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约300mg至约600mg的负荷剂量通过静脉输注施用OGX-427，之后每周施用约500mg至约1000mg。
在一方面，本文描述了一种软凝胶胶囊形式的药物组合物，该组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯NF(维生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG400)、甘油单癸酰基癸酸酯EP和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macroglycerides)EP/NF。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液包含约3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，软凝胶胶囊壳包含明胶NF/EP、50∶50山梨醇/甘油共混物USP/EP和纯化水USP/EP。在一些实施例中，药物组合物的单个单元剂量包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在本文所述的治疗实施例的方法中的任一个中，治疗方法还包括施用***释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，GnRH激动剂或拮抗剂是亮脯利特、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林或地洛瑞林。
在以上提及的方面的任一个中，将有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺：(a)向男性人类全身性施用；和/或(b)向男性人类口服施用；和/或(c)向男性人类静脉内施用；和/或(d)通过注射向男性人类施用。
在以上提及的方面的任一个中，(i)一天一次；或(ii)在一天的期间内多次施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每隔一天、每周两次、每周一次或每两周一次施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在以上提及的方面中的任一个中，连续地或间歇地施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，连续地施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每天施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，以连续的每天给药日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，本文描述了一种治疗哺乳动物中癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，癌症是激素依赖性癌症。在一些实施例中，激素依赖性癌症是雄激素受体依赖性癌症。在一些实施例中，癌症是晚期***癌。在一些实施例中，癌症是激素难治性的***癌。在一些实施例中，癌症是去势敏感性***癌。在一些实施例中，癌症是去势难治性***癌。在一些实施例中，癌症是高风险局部化的***癌。在一些实施例中，癌症是雄激素受体阳性乳腺癌。在一些实施例中，治疗癌症的方法还包括向哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂为抗癌剂。在一些实施例中，不是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的一种或多种另外的治疗活性剂选自：TORC抑制剂、PI3K抑制剂、CYP17抑制剂、GNRH激动剂或拮抗剂、骨保护剂、Syk抑制剂；RANKL抑制剂、MET抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂、FGFR、MEK抑制剂、Src抑制剂、AKT抑制剂、RAF抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、mTOR抑制剂；和抗体(例如rituxan)、皮质类固醇、抗呕剂、止痛剂、紫杉烷、微管蛋白抑制剂、抗炎药、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或任何其它化疗剂。
提供了制造的制品，该制品包括封装材料，封装材料内的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，和标签，该标签指示4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其组合物、或药学上可接受的盐、药物活性代谢物是用于降低、减小或消除雄激素受体的效应、或用于治疗、预防或改善可受益于雄激素受体活性的降低或消除的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施例中，此类疾病或病症包括但不限于转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌、高风险局部化的***癌、乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症。
本文描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得明显。然而，应当理解详细说明和具体实施例尽管示出特定实施例，但仅仅以例举的方式给出，这是因为对于本领域的技术人员而言，根据这一详细说明，本发明主旨和范围内的各种改变和变型将变得显而易见。
具体实施方式
雄激素受体(AR)是类固醇和核受体超家族的成员。在这一蛋白质大家族中，仅五种脊椎动物类固醇受体是已知的，并包括雄激素受体、***受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR是具有细胞内转录因子功能的可溶性蛋白质。AR的功能由雄激素的结合来调节，雄激素的结合启动了受体的相继构象变化，这些变化影响受体-蛋白质相互作用和受体-DNA相互作用。
AR主要在雄激素靶组织诸如***、骨骼肌、肝脏和中枢神经***(CNS)中表达，其中在***、肾上腺和附睾中观察到最高表达水平。AR可以由包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)在内的内源性雄激素的结合来激活。
位于Xq11-12上的雄激素受体(AR)是110kD的核受体，它被雄激素激活时，介导调节***上皮细胞的生长与分化的靶基因的转录。与其它类固醇受体类似，未结合的AR主要位于细胞质中，并且通过与配体结合域的相互作用而与热休克蛋白(HSP)的复合体相关联。激动剂结合时，AR经历了一系列构象变化：热休克蛋白与AR解离，并且变形的AR经历二聚化、磷酸化，并由核定位信号介导而转位至细胞核。转位的受体然后与雄激素反应元件(ARE)结合，雄激素反应元件(ARE)的特征在于被三个随机核苷酸隔开的六核苷酸半位点共有序列5′-TGTTCT-3′，并且位于AR基因靶标的启动子或增强子区域。其它转录共调节因子(包括共激活因子和共阻遏因子)和转录机构的募集进一步确保AR调节的基因表达的反式激活。所有这些过程由配体结合域中配体诱导的构象变化来启动。
AR信号对包括***在内的***官的发育和维持是至关重要的，因为带有功能丧失AR突变的遗传学上的雄性和具有AR缺陷的工程改造小鼠不发展***或***癌。***细胞对AR信号的这一依赖性甚至在肿瘤性转化后延续。雄激素耗竭(诸如使用GnRH激动剂)仍旧是***癌治疗的主要手段。但是雄激素耗竭通常在有限的持续时间内有效，并且***癌进化为尽管循环雄激素处于低水平仍恢复生长能力。去势难治性***癌(CRPC)是致死表型，并且几乎所有患者将死于***癌。有趣的是，尽管一小部分CRPC确实绕开了对AR信号的需求，但是绝大多数CRPC，虽然时常被称作“不依赖于雄激素的***癌”或“激素难治性的***癌”，但仍保持其对AR信号的谱系依赖性。
***癌是美国男性癌症死亡的第二大的常见原因，并且大约每六个美国男人中就有一个在他的一生中将被诊断患有该疾病。以根除肿瘤为目的的治疗在30％的男性中是不成功的，他们发展复发的疾病，该疾病通常首先表现为血浆***特异性抗原(PSA)升高，之后扩散到远端部位。考虑到***癌细胞的增殖和生存依赖于雄激素受体(AR)，因此用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)单独地或与拮抗任何残留睾酮对AR的效应的抗雄激素(例如比卡鲁胺)组合地治疗这些男性。该方法是有效的，如通过在一些患者中PSA的下降和可见肿瘤(如果存在的话)的消退所证明的；但是，这随后再生长为去势难治性***癌(CRPC)，大部分患者最后死于CRPC。近期对CRPC的分子基础的研究已证实，CRPC持续依赖于AR信号，并且获得的抗性的关键机制是AR蛋白水平的升高(Nat.Med，2004，10，33-39)。在去势敏感性和去势难治性***癌中具有活性的AR靶向剂在这一致死性疾病的治疗中具有远大的前景。
基于疾病的程度、激素状态以及是否存在可检测到的转移，将***癌从被诊断出到死亡的过程最恰当地分类为以下一系列临床状态：局部疾病、放射疗法或手术后***特异性抗原(PSA)的水平升高但不存在可检测到的转移，以及在非去势或去势状态下的临床转移。虽然手术、放射或这两者的组合对于患有局部疾病的患者可能有效，但是这些患者中有相当比例会复发，如通过PSA的水平升高所证实，复发可导致转移进一步发展，特别是在高风险组中转变为该疾病的致死表型。
雄激素耗竭是具有以下通常可预见到的结果的标准治疗：PSA水平下降，肿瘤不增殖的稳定期，然后是PSA水平升高并再生长为去势难治性疾病。对去势难治性***癌的分子谱研究常常显示出雄激素受体(AR)表达提高，这种表达提高可通过AR基因扩增或其它机制发生。
抗雄激素可用于在***癌的早期治疗***癌。然而，***癌经常发展到“激素难治性”状态，其中疾病在持续性雄激素剥夺疗法或抗雄激素疗法的存在下仍进展。也已报告了在用抗雄激素长期治疗后抗雄激素戒断综合征的情况。抗雄激素戒断综合征在临床上经常观察到，并且依据抗雄激素疗法停止时观察到的肿瘤消退或症状缓解而定义。引起受体混杂和这些抗雄激素展现激动剂活性的能力的AR突变可至少部分地解释这一现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当AR激动剂。
在通过AR的过表达导致去势难治性的***癌细胞的情况中，已证实某些抗雄激素化合物诸如比卡鲁胺具有混合的拮抗剂/激动剂属性(Science，2009 May8；324(5928)：787-90)。这种激动剂活性帮助解释被称为抗雄激素戒断综合征的临床观察结果，因为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30％当治疗停止时经历了血清PSA的下降(J ClinOncol，1993.11(8)：第1566-72页)。
***癌分期
在***癌的早期阶段，癌症局限于***。在这些早期阶段，治疗通常涉及***的外科摘除或对***的放射疗法，或对一些患者仅保守观察而不采取积极的干预治疗。在***癌为局部化的并需要干预的早期阶段，手术或放射疗法通过根除癌细胞而有疗效。在约30％的情况下，这些治疗程序失败，***癌持续进展，如通常由PSA水平升高所证实的。在接受这些早期治疗策略后***癌仍进展的男性被称为具有晚期或复发的***癌。
由于***癌细胞依赖于雄激素受体(AR)来增殖和生存，因此用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)单独地或与拮抗任何残留睾酮对AR的效应的抗雄激素(例如比卡鲁胺)组合地治疗患有晚期***癌的男性。这些治疗将血清睾酮降低到去势水平，这通常在一段时间内减缓疾病进展。该方法是有效的，如通过一些患者体内PSA的下降和可见肿瘤的消退所证实的。然而，最终，这之后是称为去势难治性***癌(CRPC)的癌细胞再生长，大部分患者最终将死于CRPC。
根据***癌是否已转移到身体的其它部位，将去势难治性***癌(CRPC)归类为非转移性或转移性的。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)治疗之前，患有非转移性CRPC的男性被表征为具有以下特点：
1.患有具有发生转移的高风险的组织学或细胞学确认的***腺癌。
2.患有在连续雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后证实的去势难治性***癌。例如，定义为PSA的3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后的PSA＞2ng/mL，具有睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])。
3.骨扫描、CT扫描或MRI扫描证实不存在远处转移。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)治疗之前，患有转移性CRPC的男性被表征为具有以下特点：
1.患有其中进展转移性疾病基于骨扫描、CT扫描或MRI扫描上进展的PSA或放射线照相的组织学或细胞学确认的***腺癌。
2.患有在连续雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后证实的去势难治性***癌。例如，定义为PSA的3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后的PSA＞2ng/mL，具有睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)之前，患有经醋酸阿比特龙治疗后转移性CRPC的男性被表征为具有以下特点：
1.患有在用醋酸阿比特龙治疗至少6个月之后，其中进展转移性疾病基于骨扫描、CT扫描或MRI扫描上进展的PSA或放射线照相证据的组织学或细胞学确认的***腺癌
2.患有在连续雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后证实的去势难治性***癌。例如，定义为PSA的3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后的PSA＞2ng/mL，具有睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)治疗之前，患有转移性去势敏感性***癌的男性被表征为具有以下特点：
1.患有其中转移性疾病基于骨扫描、CT扫描或MRI扫描上放射线照相证据的组织学或细胞学确认的***腺癌。
2.患有仍响应于雄激素剥夺疗法(ADT)的***癌。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)治疗之前，患有非转移性去势敏感性***癌的男性被表征为具有以下特点：
1.患有具有发生转移的高风险的组织学或细胞学确认的***腺癌。
2.骨扫描、CT扫描或MRI扫描证实不存在远处转移。
3.患有仍响应于雄激素剥夺疗法(ADT)的***癌。
在一些实施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺治疗之前，患有高风险局部化的***癌的男性被表征为具有以下特点：
1.骨扫描、CT扫描或MRI扫描证实不存在远处转移。
2.患有在通过手术或放射疗法局部治疗后，具有疾病复发的高风险的局部区域的***癌。
抗雄激素
如本文所用，术语“抗雄激素”是指能够预防或抑制雄激素对体内正常反应性组织的生物学效应的一类激素受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，抗雄激素是小分子。在一些实施例中，抗雄激素是AR拮抗剂。在一些实施例中，抗雄激素是AR完全拮抗剂。在一些实施例中，抗雄激素是第一代抗雄激素。在一些实施例中，抗雄激素是第二代抗雄激素。
如本文所用，术语“AR拮抗剂”或“AR抑制剂”在本文中可互换使用，是指抑制或降低AR多肽的至少一种活性的药剂。示例性AR活性包括但不限于共激活因子结合、DNA结合、配体结合或核转位。
如本文所用，“完全拮抗剂”是指在有效浓度下基本上完全抑制AR多肽的活性的拮抗剂。如本文所用，“部分拮抗剂”是指能够部分抑制AR多肽的活性，但甚至在最高浓度下也不是完全拮抗剂的拮抗剂。所谓“基本上完全”意指AR多肽活性的至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高被抑制。
如本文所用，术语“第一代抗雄激素”是指表现出野生型AR多肽的拮抗剂活性的药剂。然而，第一代抗雄激素与第二代抗雄激素的不同之处在于第一代抗雄激素可能在去势难治性***癌(CRPC)中充当激动剂。示例性第一代抗雄激素包括但不限于氟他胺、尼鲁他胺和比卡鲁胺。
如本文所用，术语“第二代抗雄激素”是指表现出野生型AR多肽的完全拮抗剂活性的药剂。第二代抗雄激素与第一代抗雄激素的不同之处在于第二代抗雄激素在表达升高水平的AR的细胞中诸如例如在去势抵抗性***癌(CRPC)中，充当完全拮抗剂。示例性第二代抗雄激素包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(也被称为ARN-509；CAS号956104-40-8)；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(也被称为MDV3100或恩杂鲁胺；CAS号：915087-33-1)和RD162(CAS号915087-27-3)。在一些实施例中，第二代抗雄激素在AR多肽的配体结合位点处或附近结合到AR多肽。
在一些实施例中，本文所述的方法中设想的抗雄激素抑制AR核转位、DNA与雄激素反应元件结合以及共激活因子募集。在一些实施例中，本文所述的方法中设想的抗雄激素在AR过表达的***癌细胞中不表现出激动剂活性。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(I)是直接结合到AR的配体结合域的第二代抗雄激素，它削弱核转位、AR与DNA的结合以及AR靶基因调控，从而抑制肿瘤生长并促进细胞凋亡。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺以比比卡鲁胺高的亲和力结合AR，并在非去势激素敏感性和比卡鲁胺抵抗性人***癌异种移植模型中引起部分或完全的肿瘤消退(Clegg等人Cancer Res2012年3月15日72；1494)。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在AR过表达的情形下缺乏使用比卡鲁胺时观察到的部分激动剂活性。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人转移性去势难治性***癌中的用途。在一些实施例中，人转移性去势难治性***癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人未经过化疗的转移性去势难治性***癌中的用途。在一些实施例中，人未经过化疗的转移性去势难治性***癌的治疗包括除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人中经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌的用途。在一些实施例中，人经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人去势敏感性***癌中的用途。在一些实施例中，人去势敏感性***癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人去势难治性***癌中的用途。在一些实施例中，人去势难治性***癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
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本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人乳腺癌中的用途。在一些实施例中，人乳腺癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人雄激素依赖性多毛症中的用途。在一些实施例中，人雄激素依赖性多毛症的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人雄激素性脱发中的用途。在一些实施例中，人雄激素性脱发的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人子宫纤维瘤中的用途。在一些实施例中，人子宫纤维瘤的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人平滑肌瘤中的用途。在一些实施例中，人平滑肌瘤的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人子宫内膜癌中的用途。在一些实施例中，人子宫内膜癌的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
本文公开了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在治疗人子宫内膜异位症中的用途。在一些实施例中，人子宫内膜异位症的治疗除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外还包括至少一种另外的治疗剂(即，组合疗法)。
在对患有在用醋酸阿比特龙首次治疗之后进展的高风险非转移性CRPC、未经治疗的转移性CRPC和转移性CRPC的男性人类进行的II期临床试验中，以连续每天给药日程表口服施用240mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，获得非常好的耐受性并且导致稳定且持久的PSA反应以及客观反应的证据。以连续的每天给药日程表，向总共25名按标准雄激素剥夺疗法时有进展的，患有未经化疗和醋酸阿比特龙-治疗的转移性CRPC的患者(未经治疗的(TN)群组)和21名在用醋酸阿比特龙治疗后进展的患者(PA群组)口服施用240mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。主要目的是评价如由***癌临床试验工作组(PCWG2)标准所限定的抗肿瘤活性和PSA动力学。初始结果显示TN群组中的88％和PA群组中的29％，12周PSA分别从基线下降≥50％或更多。对于TN群组，在初始12周期间中，未达到到PSA进展的中值时间，并且在PA群组中，该中值时间为16周。此外，在基线表现出可测量的疾病的TN患者中，客观反应率(根据RECIST)为63％，从而进一步确认了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的抗肿瘤活性。
以连续的每天给药日程表，向总共47名患有非转移性CRPC的患者口服施用240mg4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在12周的治疗中，与基线相比，91％的患者具有≥50％的PSA的下降。在24周，PSA下降≥50％的患者的百分比保持在91％并且PSA下降≥90％的患者的百分比为55％，从而确认了对4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的反应的持久性。在此所观察的时间周期内，未达到PSA进展的中值时间。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺适合用作用于晚期***癌以及本文所述的其它疾病或病症的单一疗法和组合疗法。
某些术语
如本文所用，术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖的细胞异常生长，并且在一些情况下是指转移(扩散)。
如本文所用，术语“***癌”是指经组织学或细胞学确认的***腺癌。
术语“雄激素剥夺疗法(ADT)”是指***癌患者中雄激素水平降低至睾酮的去势水平(＜50ng/dL)。这种治疗可包括睾丸切除术或使用***释放激素激动剂或拮抗剂。
术语“局部晚期***癌”是指其中所有活性癌细胞看起来仅限于***和关联的器官或相邻器官(例如精囊、膀胱颈和直肠壁)的***癌。
术语“高风险局部化的***癌”是指具有发展转移或在具有治疗企图的初始治疗后的复发疾病的可能性的局部晚期***癌。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为***特异性抗原的倍增时间(PSADT)≤20个月、≤19个月、≤18个月、≤17个月、≤16个月、≤15个月、≤14个月、≤13个月、≤12个月、或≤11个月、≤10个月、≤9个月、≤8个月、≤7个月、≤6个月、≤5个月、≤4个月、≤3个月、≤2个月、或≤1个月。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为***特异性抗原的倍增时间(PSADT)≤10个月。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为具有高Gleason评分或大体积肿瘤。
术语“去势敏感性***癌”是作为局部化的疾病、生物化学复发或在转移性情况中响应于雄激素剥夺疗法(ADT)的癌症。
术语“转移性去势敏感性***癌”是指已扩散(转移)到男性身体中的骨、***或其它部位并且响应于雄激素剥夺疗法(ADT)的癌症。
术语“非转移性去势敏感性***癌”是指未在男性中扩散(转移)并且响应于雄激素剥夺疗法(ADT)的癌症。在一些实施例中，利用骨扫描和计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描对非转移性去势敏感性***癌进行评估。
如本文所用，术语“CRPC”是指去势难治性***癌。CRPC是尽管为***癌细胞的生长提供能量的雄激素受到抑制，然而仍继续生长的***癌。
术语“转移性去势难治性***癌”是指已转移到人体的其它部位的去势难治性***癌。
如本文所用，术语“NM-CRPC”是指非转移性去势难治性***癌。在一些实施例中，使用骨扫描和计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描对NM-CRPC进行评价。
术语“未经过化疗的转移性去势难治性***癌”是指先前未使用化学治疗剂治疗的转移性去势难治性***癌。
术语“经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌”是指已使用醋酸阿比特龙治疗的转移性去势难治性***癌。
如本文所用，术语“高风险NM-CRPC”是指患有NM-CRPC的男性发生转移的概率高。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为***特异性抗原的倍增时间(PSADT)≤20个月、≤19个月、≤18个月、≤17个月、≤16个月、≤15个月、≤14个月、≤13个月、≤12个月、或≤11个月、≤10个月、≤9个月、≤8个月、≤7个月、≤6个月、≤5个月、≤4个月、≤3个月、≤2个月、或≤1个月。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为***特异性抗原的倍增时间(PSADT)≤10个月。在一些实施例中，转移发展的高风险被定义为具有局部区域复发(例如，原发性肿瘤床、膀胱颈、吻合区、盆腔***)。
如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括将这些药剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。
如本文所用，术语“药物组合”是指产生自多于一种活性成分的混合或组合并且包括活性成分的固定和非固定组合两者的产物。术语“固定组合”是指以单一实体或剂量的形式，向患者同时施用活性成分例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和共药剂两者。术语“非固定组合”是指将活性成分例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和共药剂，作为单独实体同时、共同或相继而无特定间隔时间限制地向患者施用，其中这种施用在患者的体内提供有效水平的这两种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解正被治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的抗雄激素的足够的量。结果可以是疾病的体征、症状或病因减轻和/或缓和，或生物***的任何其它所需的改变。例如，抗雄激素的有效量是在向患有***癌的男性人类施用3个月后提供PSA50或PSA90或展示出稳定的(诸如≥90％)AR阻断(例如，根据FDHT-PET)的抗雄激素的量。在一些实施例中，抗雄激素的有效量是在向患有***癌的男性人类施用6个月后提供PSA50或PSA90的抗雄激素的量。在一些实施例中，抗雄激素的有效量是在向患有***癌的男性人类施用6个月后延迟***癌的进展的抗雄激素的量。在一些实施例中，抗雄激素的有效量是在向患有***癌的男性人类施用6个月后增加男性人类的生存率的抗雄激素的量。在一些实施例中，抗雄激素以连续的每天给药日程表施用。在任何个别情况中适当的“有效”量可使用诸如剂量递增研究等技术加以确定。
术语“FDHT-PET”是指18F-16β-氟-5α-二氢睾酮正电子发射断层显像，并且它是使用基于二氢睾酮的示踪剂的技术，允许对患者体内的配体与雄激素受体的结合进行视觉评估。可使用FDHT-PET评价雄激素受体导向疗法的药效动力学。
术语“连续每天给药日程表”是指对于特定的治疗剂没有任何药物假期的情况下施用该特定的治疗剂。在一些实施例中，特定治疗剂的连续每天给药日程表包括在每一天大致相同的时间每天施用特定的治疗剂。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性地和/或治疗性地减轻、消除或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症的退行、延迟病症的进展、缓解疾病或病症导致的病状、或终止疾病或病症的症状。在一些实施例中，在向患有***癌的男性人类施用抗雄激素的背景下，治疗包括以下任一者或它们的组合：在3个月时相比于安慰剂在患有***癌的男性体内提供PSA50或PSA90；在6个月时相比于安慰剂在患有***癌的男性体内提供PSA50或PSA90；相比于安慰剂(即，不施用第二代抗雄激素)展示出患有***癌的男性的无癌细胞转移生存期(MFS)的优越性；相比于安慰剂延长患有***癌的男性的总体生存期(OS)；相比于安慰剂增加患有***癌的男性的转移开始时间(TTM)；相比于安慰剂延长患有***癌的男性的无进展生存期(PFS)；相比于安慰剂增加患有***癌的男性的PSA进展的时间(TTPP)；相比于安慰剂提高患有***癌的男性的与健康相关的生活品质并改善***癌具体症状。在一些实施例中，***癌是转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌。
术语“无癌细胞转移生存期”或“MFS”是指在研究中已在无癌症扩散的情况下生存规定的一段时间或未死亡的受试者的百分比。MFS通常被报告为在研究中从开始登记、随机化或治疗起的时间。MFS是针对个体或研究群体报告。在用抗雄激素治疗CRPC的情形下，无转移生存期的延长是相比于用安慰剂治疗而言，在无癌症扩散或死亡(以先发生者为准)的情况下观测到的额外时间。在一些实施例中，无转移生存期的延长为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20月、或大于20个月。
如本文所用，术语“安慰剂”意指施用不含第二代抗雄激素的药物组合物。在治疗CRPC的情形下，被施用抗雄激素或安慰剂的男性将需要通过共同施用GnRH激动剂/拮抗剂或通过睾丸切除术而继续维持睾酮的去势水平。
如本文所用，术语“生存益处”是指施用药物的试验时随机化的时间到死亡，患者生存率的增加。在一些实施例中，生存益处为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约80、约100个月或大于100个月。
如本文所用，术语“与疾病进展相关的症状的延迟”是指从所施用的药物的试验时随机化的时间，在症状诸如疼痛的发展、尿路梗阻和生活品质考虑中时间的增加。
术语“随机化”当涉及临床试验时是指当患者被确认适合进行临床试验并且被分配到治疗组的时间。
术语“试剂盒”和“制造的制品”作为同义词使用。
术语“受试者”和“患者”以及“人”可互换使用。
施用途径和药物组合物
以任何合适的方式或合适的制剂施用本文所述的治疗剂。合适的治疗剂施用途径包括但不限于口服或肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)给药途径。所有制剂均为适于施用到人的剂量。药物组合物的概述可参见，例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover、John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，MarcelDecker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些公开内容以引用方式并入本文。
治疗剂的治疗有效量可根据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康情况、所用的治疗剂的效力以及其它因素而广泛变化。
如本文中相对于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”意指对正接受治疗的男性人类的总体健康状况无持续的不良影响。
如本文所述，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，胶囊是软凝胶胶囊。本文所述的药物组合物允许全身施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
软凝胶(也被称为软明胶(softgelatin)或软弹性)胶囊由一片密封的软壳组成。在一些实施例中，通过将增塑剂诸如甘油或多元醇(例如山梨醇)添加到明胶中来制备软凝胶胶囊。增塑剂使得明胶有弹性。软明胶胶囊具有各种形状，例如球形、椭圆形和长圆形。它们可包含非水性液体或悬浮液。
在一些实施例中，软凝胶胶囊包含组分#1和组分#2中的组分：
组分#1：软凝胶胶囊壳-实例包括但不限于明胶、淀粉和角叉菜胶。
组分#2：软凝胶胶囊增塑剂-实例包括但不限于山梨醇、甘油、木糖、麦芽糖醇和聚乙二醇(PEG)。
在一些实施例中，软凝胶胶囊壳包含明胶NF/EP、50：50山梨醇/甘油共混物USP/EP和纯化水USP/EP。
在一些实施例中，外壳包含任选的成分诸如颜色添加剂或风味添加剂。
对于软凝胶胶囊，存在三种类型的内壳材料：纯物质、溶液填料和悬浮液填料。
纯物质适用于油性液体。
溶液填料包含溶解于载剂中的活性物质。载剂包括但不限于油(诸如豆油和Miglyol 812(中性油、中链脂肪酸的甘油三脂))、聚乙二醇(例如PEG 400-600)、任何其它不降解或溶解明胶壳的溶剂(二甲基异山梨醇酯、表面活性剂、二乙二醇单***)。任选的成分包括但不限于水或醇(最高10％重量/重量，如果溶解度需要)、甘油(1至4％重量/重量以减慢甘油从壳中移出到填料中)、聚乙烯吡咯烷酮(最高10％重量/重量与PEG组合使用，可增加药物溶解性并且通过抑制药物再结晶还可改善稳定性)。
悬浮液填料包含分散于载剂中的活性物质。载剂包括但不限于油性混合物、聚乙二醇和甘油酯。油性混合物包括但不限于常规油性混合物诸如具有蜂蜡(4-10％重量/重量)和卵磷脂(2-4％重量/重量)的豆油；凝胶化油(例如SC)，由豆油、悬浮剂和湿润剂组成的即用型***。聚乙二醇包括但不限于用于半固体填料的PEG800、用于固体填料的PEG 10,000-100,000或其混合物。甘油酯包括但不限于长链脂肪酸的甘油酯。任选的成分包括但不限于表面活性剂(例如山梨聚糖衍生物诸如聚山梨醇酯80或卵磷脂)。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药物组合物是指4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与其它化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)的混合物。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的软凝胶胶囊药物组合物包括以下赋形剂中的至少一种：a.明胶；b.软化剂(增塑剂)(例如，山梨醇、木糖、麦芽糖醇、甘油、PEG、水)；c.防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丁基化羟基苯胺、EDTA、苯甲酸钠)；d.染料、颜料(例如氧化钛、三氧化二铁)；e.极性溶剂(例如甘油、PEG、PEG 400、PEG 3350、乙醇、PPG、水)；f.非极性溶剂(s)(例如，蜂蜡、椰子油、三甘油、玉米油、矿物油、豆油、D，L-α-生育酚)；g.pH-调节添加剂；h.香味和芳香；i.抗结块剂(例如二氧化硅)；j.湿润剂(例如多元醇)。
在一方面，本文描述了一种软凝胶胶囊形式的药物组合物，该组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐NF(维生素E TPGS)、聚乙二醇400NF/EP(PEG 400)、甘油单癸酰基癸酸酯EP(Capmul MCM)和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯EP/NF(Acconon MC8-2)。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂质的溶液包含约3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，药物组合物的单个单元剂量包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，向人施用包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的多个剂量的单个单元剂量的药物组合物。
在一些实施例中，药物组合物的单个单元剂量包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一种：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-N-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)环丁烷甲酸。
在一些实施例中，药物组合物的单个单元剂量包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一种：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲硫基苯甲酰胺、2-氯-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-N-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)环丁烷甲酸。
在一些实施例中，药物组合物的单个单元剂量包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一种：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)环丁烷甲酸。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和1-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷甲酸。
在一方面，本文描述了一种软凝胶药物组合物，该组合物包含被非水性、基于脂质的溶液填充的软凝胶胶囊，该溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)环丁烷甲酸。
通过常规制剂技术制造这些制剂。存在若干方法来制备软明胶胶囊，诸如平板法、旋转冲模法和往复模法。在一些实施例中，如实施例中概述制备4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的软凝胶胶囊。
所有口服施用的制剂为适用于这种施用的剂量。
在一方面，描述了化合物1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)脲基)-环丁烷甲酸。在一些实施例中，描述了1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)脲基)-环丁烷甲酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，描述了包含1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)脲基)-环丁烷甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，描述了化合物4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，描述了4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，描述了包含4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本文描述的任一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被替换为1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)脲基)-环丁烷甲酸或其药学上可接受的盐。
在本文描述的任一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被置换为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在本文描述的任一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被替换为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在本文描述的任一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被替换为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在本文描述的任一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被替换为4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
给药方法和治疗方案
在一方面，将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺每天施用给需要用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺治疗的人。在一些实施例中，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每天一次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每天两次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每天三次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每隔一天施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每周两次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每周施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，每隔一周施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
一般而言，用于治疗本文所述的人的疾病或病症的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二-氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量通常在10mg/天至1000mg/天的范围内。在一个实施例中，需要的剂量适宜地以同时(或在短的一段时间)或以适当的间隔，例如两个、三个、四个或更多个亚剂量/天施用的单次剂量或分次剂量提供。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺适宜地以每天一次同时(或在短的一段时间)施用的分次剂量提供。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺适宜地以每天两次以等份施用的分次剂量提供。
在一些实施例中，向人每天口服施用4.[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约30mg/天至约960mg/天的剂量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约30mg/天至约480mg/天的剂量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约180mg/天至约480mg/天的剂量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约30mg/天、约60mg/天、约90mg/天、约120mg/天、约180mg/天、约240mg/天、约300mg/天、约390mg/天、约480mg/天、约600mg/天、约780mg/天、或约960mg/天的剂量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，向人施用大于240mg/天的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以连续的每天给药日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，每天一次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的所述量。在一些其它实施例中，每天两次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的所述量。
在未观察到人疾病或病症状态改善的某些实施例中，增加4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的每天剂量。在一些实施例中，将每天一次的给药日程表改变为每天两次的给药日程表。在一些实施例中，使用每天三次的给药方案以增加所施用的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量。
在一些实施例中，给予人的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量根据多种因素而变化，诸如但不限于疾病或病症的病状和严重程度和人的特性(例如，体重)，以及所施用的具体的另外的治疗剂(如果可行)。
组合疗法
在某些情况中，与另一种治疗剂组合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)是适当的。
在一个特定的实施例中，第二代抗雄激素与另外的治疗剂共同施用，其中第二代抗雄激素和另外的治疗剂调节正在治疗的疾病或病症的不同方面，从而提供高于单独施用任一治疗剂的总体益处。
在任何情况下，不管正在治疗的疾病、病征或病症，患者所经受的总体益处可简单地是两种治疗剂的累加，或者患者可经受协同益处。
应理解，根据多种因素，修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案。这些因素包括受试者所患的疾病、病征或病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食以及医学病状。因此，在一些情况中，实际所使用的剂量方案有变化，并且在一些实施例中，偏离本文提出的剂量方案。
在组合疗法中，以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(它们中的一种是本文所述的化合物中的一种)。组合疗法不限于仅使用两种药物；也设想了多重治疗组合的使用。
在一些实施例中，用于本文所述的***癌的治疗的方法包括与至少一种另外的治疗剂组合地施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，癌症是晚期***癌。在另一实施例中，癌症是去势敏感性的。在另一实施例中，癌症是去势难治性***癌。在另一实施例中，癌症是高风险局部化的***癌。在一些实施例中，组合疗法靶向鉴定患有展示出对醋酸阿比特龙和/或MDV-3100的内在或获得性抗性的去势难治性***癌(CRPC)的患者。
在一些实施例中，与另一种治疗剂组合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺治疗人的***癌。在一个实施例中，***癌是转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌。鉴于AR在***癌发生和发展中的中心作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺可用于晚期***癌的治疗中，或单独或与可调节***癌中其它关键通路的其它药剂组合，其它药剂包括但不限于靶向IGF1R、PI3K/AKT/mTOR轴或HSP90的那些药剂。
在一些实施例中，与另外的治疗剂组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药物组合物，另外的治疗剂包括但不限于：PI3K抑制剂、TORC抑制剂、CYP17抑制剂、GNRH/LHRH激动剂/拮抗剂、骨保护剂、放射、激酶抑制剂(例如MET、VEGFR、EGFR、MEK、SRC、AKT、RAF、FGFR、CDK4/6)、免疫疗法、紫杉烷、微管蛋白抑制剂、STEAP-1抗体药物缀合物(ADC)、HSP90/HSP27路径调节剂。
在某些情况下，与TORC抑制剂、PI3K抑制剂、CYP17抑制剂、GNRH激动剂或拮抗剂、骨保护剂、Syk抑制剂、RANKL抑制剂、MET抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、MEK抑制剂、Src抑制剂、AKT抑制剂、RAF抑制剂、CDK4抑制剂、或CDK6抑制剂组合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)是适当的。
在某些情况下，与以下组合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)是适当的：醋酸阿比特龙、依维莫司、GDC-0980、GDC-0068、(GDC-0980+GDC-0068)、GSK-2636771、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0941、GDC0032、INK1117、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(盐酸恩扎滔林(enzastaurin hydrochloride))、CU-906、CUDC-907、Abi、TAK700、TOK-001(Galeterone)、VT-464、Lupron、诺雷得(戈舍瑞林-LHRH激动剂)、地加瑞克(GNRH拮抗剂)、Ozarelix、ABT-620(拉戈利)、TAK-385(Relugolix)、TAK-448、EP-100、KLH-2109、狄迪诺塞麦(RANKL Ab)、唑来膦酸(二膦酸盐)、OCIF(OPG)、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、阿仑膦酸钠(福善美)、帕米膦酸钠(阿可达)、奈立膦酸、米诺膦酸、利塞膦酸钠、Alpharadin、177Lu-J59(PSMA单克隆AbJ591-放射性免疫缀合物)、外部波束放射疗法、近距离放射疗法、卡博替尼(XL184)Met/VEGR2、PF-2341066(克唑替尼)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HM-5016504(沃利替尼)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(他喹莫德)、CHIR-258(多韦替尼)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506、BAY-73-4506、BMS-582664(布立尼布)、RO-4929097、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、AG-013736(阿西替尼)、GSK-786034(帕唑帕尼)、GSK-786034(帕唑帕尼)、AP-23573、BMS-354825(达沙替尼)、普罗文奇、Prostvac-VF、易普利姆玛、CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂、ChK抑制剂、多西他塞、卡巴他赛、紫杉烷、微管蛋白抑制剂、抗-STEAP1 ADC、STEAP-1、特罗凯(EGFRi)、曲美替尼(MEK抑制剂GSK)、西妥昔单抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼单抗、尼妥珠单抗、OSI-632、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、AC-480、达克替尼、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、司美替尼、MEK-162、氟马替尼、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(博舒替尼)、AZD-0530(塞卡替尼)、OGX-11(库司替森，抗-丛生蛋白)、OGX-427(抗-HSP27)、AUY922、HSP990、AT13387、GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、PLX4032/RG7204、GSK2118436、GSK208436、LGX818、RAF265、LY2780301、LY2584702、多韦替尼(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011或其组合。
在某些情况下，与抗-***(例如他莫昔芬)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、***释放激素类似物(例如亮脯利特)组合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)是适当的。
在某些情况下，与抗呕吐剂组合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)以治疗由于第二代抗雄激素、抗癌剂和/或放射疗法的使用引起的恶心或呕吐是适当的。抗呕吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(诸如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(诸如巴氯芬)、皮质类固醇(诸如***、***、***龙或其它)、多巴胺拮抗剂(诸如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂，诸如但不限于赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、***素(诸如但不限于***、四氢***酚、屈***酚)和其它(诸如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、普鲁普酚)。
与PI3K/TORC抑制剂组合
在一些实施例中，具有***的患者可表现出对第2代抗激素疗法诸如醋酸阿比特龙、MDV-3100&4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的内在或获得性抗性。在内在和获得性内分泌抗性两者中，通过其它关键通路的信号传导被认为是抗性表型的重要决定因素。PI3K通路的去调节(例如PTEN缺失)是存在于***癌中最主要的改变之一。近来，PI3K途径的活化已示出在***癌的PTEN KO模型中赋予针对激素疗法的内在抗性(Carver等人“Reciprocalfeedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficientprostate cancer.”Cancer Cell.2011年5月17日；19(5)：575-86；Mulholland等人“Cellautonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancergrowth.”Cancer Cell.2011年6月14日；19(6)：792-804)。在一些实施例中，在CRPC患者中，完全雄激素阻断(CAB)(GNRH+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)+PI3K通路抑制的组合具有克服对第2代抗激素疗法的内在或获得性抗性两者的潜力。
在一些实施例中，LNCaP(LNCaP/AR)细胞系中野生型雄激素受体的3-5倍的过表达在体内和体外均赋予了去势难治性表型。在一些实施例中，观察到10-30mg/kg/天的剂量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺使得所有被治疗的LNCaP/AR肿瘤几乎完全消退，然而1mg/kg/天的剂量引发肿瘤停滞的平均反应。在一些实施例中，使用PI3K抑制剂、SAR245408或BKM120或TORCl抑制剂依维莫司(所有分别为其或接近其的最大有效剂量)的治疗从肿瘤生长抑制到肿瘤停滞表现出不同的效力。在一些实施例中，与单独施用药剂相比，通过以上提及的化合物，将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺1mg/kg/天+PI3K通路抑制组合使得效力增加(肿瘤消退)。
在一些实施例中，在***癌的PTEN KO遗传工程改造的小鼠模型中，组合的雄激素阻断或CAB(去势+MDV3100或趋势+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)表现出最小的效力。在一些实施例中，使用BEZ-235进行pan-PI3K通路抑制的单一疗法也具有最小的抗肿瘤活性。相反，在一些实施例中，CAB和BEZ-235的组合在所有被治疗的动物中使得肿瘤体积显著减小。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂组合地向给患有醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂组合地向患有醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂为依维莫司、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Ca1101、PWT33597、LY-317615(盐酸恩扎滔林(enzastaurin hydrochloride))、CU-906、或CUDC-907。
在一些实施例中，TORC抑制剂是依维莫司。在一些实施例中，以约5mg/天至约20mg/天的剂量施用依维莫司。在一些实施例中，以约5mg/天或约10mg/天的剂量施用依维莫司。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与CYP17抑制剂组合
在一些实施例中，不完全靶向或通路抑制可导致未达到最佳的治疗反应。克服这个问题并且将治疗结果最大化的一种方法是抑制给定通路内的多个节点。在一些实施例中，***癌中的激素治疗包括与抗雄激素(比卡鲁胺、MDV3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)组合的GNRH激动剂(例如Lupron)。在一些实施例中，使雄激素水平进一步抑制到去势水平以下包括CYP17抑制剂与GNRH激动剂和抗雄激素的组合。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与CYP17抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与CYP17抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。
在一些实施例中，CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，以约500mg/天至约1000mg/天的剂量施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，以约1000mg/天的剂量施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。在一些实施例中，与***组合地施用醋酸阿比特龙。在一些实施例中，每天一次施用醋酸阿比特龙并且每天两次施用***。
在一些实施例中，CYP17抑制剂是TAK-700(orteronel)。在一些实施例中，以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量施用TAK-700(orteronel)。
在一些实施例中，与约5mg每天两次的***一起，以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量施用TAK-700(orteronel)。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与GnRH激动剂或拮抗剂组合
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与***释放激素激动剂或拮抗剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与***释放激素激动剂或拮抗剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
***释放激素(GnRH)也被称为促黄体生成激素释放激素(LHRH)。
在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron、诺雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、Ozarelix、ABT-620(拉戈利)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。
在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron。在一些实施例中，以每4周约7.5mg或每3个月22.5mg或每4个月约30mg或每6个月约45mg的剂量，以储存注射方式施用Lupron。
在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是诺雷得(戈舍瑞林)。在一些实施例中，以每4周约3.6mg或每12周约10.8mg的剂量将诺雷得(戈舍瑞林)作为皮下植入物施用。
在一些实施例中，***释放激素激动剂或拮抗剂是地加瑞克。在一些实施例中，以约240mg的剂量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用约80mg。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与骨保护剂组合
因骨转移导致的骨骼发病率是患有去势难治性***癌的患者的主要死亡原因。此外，长期雄激素剥夺疗法导致骨矿物质密度的丢失和骨折可能性的升高。在一些实施例中，骨保护剂预防/延迟经历雄激素剥夺疗法(ADT)的男性的骨骼事件并且具有预防/延迟经历ADT+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的男性的骨骼事件的潜力。破骨细胞通过旁分泌作用，可影响骨转移的生长。在一些实施例中，将第二代抗雄激素和骨保护剂组合可预防骨转移的形成和/或已建立的骨转移的生长。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与骨保护剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与骨保护剂一起，以约30mg/天至约480mg/天的剂量向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，骨保护剂是狄迪诺塞麦、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑来膦酸、阿仑膦酸钠(福善美)、帕米膦酸二钠(阿可达)、奈立膦酸、米诺膦酸或利塞膦酸钠。
在一些实施例中，骨保护剂是狄迪诺塞麦。在一些实施例中，以每4周至每6个月约60mg至约120mg的剂量，通过皮下注射施用狄迪诺塞麦。
在一些实施例中，骨保护剂是唑来膦酸。在一些实施例中，以每4周至每12周约4mg的剂量通过静脉输注施用唑来膦酸。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与放射疗法组合
辐射通过DNA损伤，随后诱导细胞凋亡诱导肿瘤细胞死亡。通过抑制雄激素受体信号通路，***上皮和***癌细胞中细胞凋亡的诱导在预临床模型和患者中很好地建立。目前，已表明雄激素受体可调节DNA修复机制并且因此放射和AR抑制的组合具有增加DNA损伤介导的细胞凋亡并且因此抗肿瘤效力的潜力。
一种向癌细胞递送辐射的技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这叫做内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内部放射疗法，放射剂量集中在很小的区域。
术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射以及紫外线。
递送辐射的另一种方法是使用放射性药物。放射性药物通过DNA损伤并且随后诱导细胞凋亡而诱导肿瘤细胞死亡。Alpharadin(氯化镭223)是一种充当钙类似物的α粒子发射体并且因此具有定位到骨的倾向并且紧密接近骨转移。已表明，在最近完成的3期研究中延长了去势难治性***癌患者的生存率。177Lu-J591是特异于缀合到放射性金属177Lutium(β发射体)的***特异性膜抗原(PSMA)的胞外结构域的去免疫化的单克隆抗体。PSMA的受限的表达模式导致177Lutium对***癌细胞的选择性递送并且因此理论上增加了效力并且降低了副作用。
雄激素受体信号为***癌细胞提供原发性和转移性肿瘤生长所必须的生存信号。已表明抗雄激素疗法增加CRPC的临床前模型中的肿瘤细胞凋亡并且在人中表现出抗肿瘤的效力。通过抗雄激素疗法减少生存信号传导将降低细胞凋亡阈值，从而增加放射性药物的细胞死亡诱导作用。在一些实施例中，组合抗雄激素和177Lu-J591的额外益处是PSMA在雄激素受体的阴性转录控制下(在不存在雄激素PSMA水平增加的情况下)。因此，使用第二代抗雄激素的***癌的治疗将提高PSMA蛋白水平，从而更多的177Lu-J591结合/细胞并且因此潜在地增加放射性诱导的细胞死亡。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与放射疗法组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与放射疗法组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，放射疗法是Alpharadin、177Lu-J591、外部波束放射疗法(包括质子束)或短距离放射疗法。
在一些实施例中，放射疗法是Alpharadin。在一些实施例中，以每4周约25至约50kBq/kg的剂量通过静脉输注施用Alpharadin。
在一些实施例中，放射疗法是177Lu-J591。在一些实施例中，以约30mCi/m2至约70mCi/m2的剂量通过静脉输注施用177Lu-J591。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与激酶抑制剂组合
生长因子信号传导通路诸如EGFR和RAS/RAF/Mek是肿瘤细胞生长和生存的介体。在一些实施例中，在***癌(或至少子集)中去调节这些通路并且这些通路平行于雄激素受体信号传导起作用以改善疾病进展。在一些实施例中，AR信号传导和生长因子信号传导的同时抑制增加治疗各种***癌病的效力。
***癌患者中到骨的转移与显著的疼痛和死亡率相关。cMet涉及肿瘤细胞生长、生存和转移两者，并且VEGFR2信号传导促进肿瘤血管发生。在一些实施例中，将第二代抗雄激素和合适的激酶抑制剂组合将同时抑制肿瘤中雄激素受体和cMet信号传导的活性以及肿瘤内皮中的VEGFR2，潜在地导致对***癌相关的骨转移的形成以及已建立的骨转移两者的生长稳定的抑制。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与激酶抑制剂组合地向患有经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与激酶抑制剂组合地向患有醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌，转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，激酶抑制剂靶向血管生成或骨转移。在一些实施例中，激酶抑制剂是MET或VEGFR激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是卡博替尼(XL184)、PF-2341066(克唑替尼)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504(沃利替尼)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(他喹莫德)、CHIR-258(多韦替尼)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(瑞戈非尼)、BMS-582664(布立尼布)、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、AG-013736(阿西替尼)、OSI-632、或GSK-786034(帕唑帕尼)。在一些实施例中，激酶抑制剂是卡博替尼。在一些实施例中，以约40mg/天或约100mg/天的剂量口服施用卡博替尼。
在一些实施例中，激酶抑制剂是EGFR、MEK、或SRC激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼单抗、尼妥珠单抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、AC-480、达克替尼、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、曲美替尼、司美替尼、MEK-162、氟马替尼、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(博舒替尼)、或AZD-0530(塞卡替尼)。
在一些实施例中，激酶抑制剂是厄洛替尼。在一些实施例中，以约100mg至约150mg的剂量口服施用厄洛替尼。
在一些实施例中，激酶抑制剂是吉非替尼。在一些实施例中，以约250mg的剂量口服施用吉非替尼。
在一些实施例中，激酶抑制剂是曲美替尼。在一些实施例中，以约1mg至约2mg的剂量口服施用曲美替尼。
在一些实施例中，激酶抑制剂是AKT、RAF、FGFR、或CDK4/6激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威罗菲尼(PLX4032/RG7204)、GSK2118436、达拉非尼(GSK208436)、LGX818、RAF265、LY2780301、多韦替尼(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与免疫疗法组合
细胞毒素的T细胞反应的增加是大多数免疫疗法的基础。已表明雄激素去除导致免疫功能的调节，接着可进一步增大靶向肿瘤的免疫疗法。这些效果包括但不限于：在各种动物模型中，渗入***的CD4+T细胞增加；***中CD8+T细胞和巨噬细胞数增加；T细胞的胸腺产生增加并且免疫疗法全面改善。在一些实施例中，第二代抗雄激素(紧接着雄激素去除)的组合可进一步增加雄激素去除诱导的免疫效应，从而增加免疫疗法的效力。此外，鉴于通过导致肿瘤细胞细胞凋亡的诱导的细胞毒性T细胞反应的免疫疗法的功能，第二代抗雄激素的促凋亡活性应降低基于免疫疗法的T细胞反应的细胞凋亡阈值。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛或PD-1抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛、或PD-1抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，与易普利姆玛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约1.5mg/Kg至约3.0mg/kg IV的剂量，总共4个剂量，通过静脉输注施用易普利姆玛。
在一些实施例中，与PD-1抑制剂组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，PD-1抑制剂是BMS-936558。在一些实施例中，PD-1抑制剂是BMS-936558，并且在6周循环的第1天、第15天和第29天以约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量通过静脉输注施用。
在一些实施例中，与普罗文奇组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约2周的间隔施用3剂量的普罗文奇。
在一些实施例中，与Prostvac组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，通过皮下注射施用Prostvac。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与紫杉烷或微管蛋白抑制剂组合
紫杉烷诸如多西他塞和卡巴他赛是抑制肿瘤细胞增殖并且还诱导肿瘤细胞凋亡的抗有丝***的药物。在一些实施例中，第二代抗雄激素与紫杉烷或微管蛋白抑制剂的组合增加CRPC中抗细胞凋亡和抗增殖反应，从而导致在对治疗的抗肿瘤反应的增加。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与紫杉烷或微管蛋白抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与紫杉烷或微管蛋白抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，与多西他塞组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约35mg/m2至约75mg/m2的剂量通过静脉输注施用多西他塞。
在一些实施例中，与卡巴他赛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每3周约13mg/m2至约25mg/m2的剂量通过静脉输注施用卡巴他赛。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与抗STEAP-1抗体药物缀合物组合
抗-STEAP1抗体药物缀合物(ADC)选择性地将抗有丝***剂递送到表达STEAP1的***细胞。这导致在肿瘤细胞细胞凋亡上的肿瘤选择性增加。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，与RG7450(DSTP3086S)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
与HSP抑制剂组合
热休克蛋白家族是由于其下游蛋白功能的调节而在肿瘤细胞生长和生存中起重要作用的调节剂。这些下游蛋白包括癌蛋白诸如HER2和Raf以及雄激素受体(AR)，它们中的全部都是***癌生长和生存的关键驱动。
在一些实施例中，HSP90/HSP27(OGX-427)抑制剂和第二代抗雄激素的组合疗法对2个不同的节点处AR信号传导通路产生抑制，并且因此具有增加CRPC范围上治疗结果的潜力。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与热休克蛋白90(HSP90)或热休克蛋白27(HSP27)通路调节剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用第二代抗雄激素。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，第二代抗雄激素是MDV-3100。在一些实施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一方面，本文描述了一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与热休克蛋白90(HSP90)或热休克蛋白27(HSP27)通路调节剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，与OGX-011(库司替森)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他霉素或AT13387组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一些实施例中，与OGX-011(库司替森)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以每周约320mg至约640mg的剂量通过静脉输注施用OGX-011(库司替森)。
在一些实施例中，与OGX-427组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约300mg至约600mg的负荷剂量通过静脉输注施用OGX-427，之后每周施用约500mg至约1000mg。
在一些实施例中，治疗***癌的方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
其它组合策略
在一方面，本文公开了在治疗人乳腺癌中与至少一种另外的用于乳腺癌的治疗选择组合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括乳腺癌手术。在一些实施例中，乳腺癌手术包括***肿瘤切除术、***切除术、前哨***活组织检查或腋窝***切除术。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括放射疗法。在一些实施例中，放射包括外部波束放射或短距离放射疗法。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括激素疗法(即，激素阻断疗法)。在一些实施例中，激素疗法包括使用选择性的***受体调节剂(SERM)(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑(Arimidex)、来曲唑(福隆)和依西美坦(Aromasin))或氟维司群(Faslodex)。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括移除卵巢的手术或阻止卵巢制造***的药物。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括使用曲妥单抗(赫赛汀)、拉帕替尼(泰立沙)或泰立沙(阿瓦斯汀)。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括使用成骨药物来预防乳腺癌复发(例如唑来膦酸(Reclast，择泰))。
在一方面，本文公开了与至少一种另外的用于子宫纤维瘤的治疗选择组合，在治疗人子宫纤维瘤中使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括使用***释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂、释放孕激素的宫内节育器(IUD)、雄激素、非类固醇抗炎药(NSAID)、子宫切除术或子宫纤维瘤切除术。
在一方面，本文公开了在治疗人子宫内膜异位症中与至少一种另外的用于子宫内膜异位症的治疗选择组合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，至少一种另外的治疗选择包括使用疼痛药物和/或激素疗法。在一些实施例中，激素疗法包括激素避孕药、促性腺素-释放激素(Gn-RH)激动剂和拮抗剂、达那唑、甲羟基孕酮(醋酸甲地孕酮)和芳香化酶抑制剂。
试剂盒和制造的制品
为了在本文描述的治疗性方法中使用，本文还描述了试剂盒和制造的制品。此类试剂盒可以包括包装或容器，该包装或容器被区室化以容纳一个或多个剂量的本文所公开的药物组合物。合适的容器包括例如瓶子。在一个实施例中，容器由多种材料诸如玻璃或塑料形成。
本文提供的制造的制品包含封装材料。用于封装药物产品的封装材料包括例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物封装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶，以及适合所选制剂和预定施用和治疗模式的任何封装材料。
试剂盒通常包括列出了内容物和/或使用说明的标签和带有使用说明的封装件插页。一般还将包括一套说明书。
在一个实施例中，标签可位于容器上或与容器关联。在一个实施例中，当构成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或蚀刻于容器自身时，标签可以在容器上；当它存在于托座或也支撑容器的托架内时，标签可以与容器关联，例如作为封装件插页。在一个实施例中，标签可以用来指明内容物将用于特定的治疗性应用。标签还可以指出内容物的使用说明，如在本文描述的方法中的使用说明。
在某些实施例中，药物组合物存在于包装或分配装置中，该包装或分配装置包含含有本文提供的化合物的一个或多个单位剂型。包装例如包含金属或塑料油，诸如泡罩包装。在一个实施例中，包装或分配装置附有施用说明。在一个实施例中，包装或分配装置也可附有与管理生产的政府机构所规定形式的容器、药品使用或销售有关的注意事项，其中注意事项是人用或兽用组合物形式通过政府机构批准的反映。例如，此类注意事项可以是经美国食品与药物管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。在一个实施例中，还制备了在相容的药物载剂中配制的本文所提供的化合物的组合物，放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的病症。
生物标记
在一些实施例中，通过监测以下中的任一种来评价使用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)治疗的效力：循环肿瘤细胞(CTC’s)；[18F]-氟二氢睾酮-正电子发射断层摄影(FDHT-PET)；PSA动力学；原发性肿瘤(新辅助疗法/术前研究)、肿瘤活体组织检查和CTC中的AR靶基因调节；原发性肿瘤(新辅助疗法/术前研究)、肿瘤活体组织检查和CTC中的增殖和细胞凋亡的Ki67、TUNEL和其它标记；跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)-v-ets骨髓成红血细胞增多症病毒E26癌基因同源物(ERG)融合(TMPRSS2：ERG融合)；或在根治性***切除术时或CT引导的活组织检查中在原发性肿瘤中的以上中的任一种。
在一些实施例中，列举的循环肿瘤细胞(CTC’s)本身就是生物标记并且可预测结果。已证明基线处CTC的数目和随时间从不利(≥5 CTCs/7.5ml血)到有利(＜5 CTCs/7.5ml血)的改变与患有转移性CRPC患者中统计学上改善的生存率有关。已证明基线处CTC的数目还与死亡的风险有关。基线处越高的CTC的数目与死于***癌越高的风险有关。在一些实施例中，使用CTC’s以测定PTEN/PI3K、PHLPP1或AR状态是用于对患者归类以及指示结果。在一些实施例中，询问遗传改变的CTC是可行的。在一些实施例中，评价基线处PTEN/PI3K和或AR状态具有通过设计合适的组合疗法(例如，将PI3K抑制剂使用在肿瘤中具有PTEN缺失的患者中)，或通过为具有使得他们不可能响应于第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)的AR改变的患者选择其它治疗，为患有转移性***癌患者治疗方案个性化的潜力。
已证明FDHT-PET是用于抗雄激素药物的可用的药效生物标记。在一些实施例中，它可引导至导致通过第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)进行的稳定的雄激素阻断的最小剂量水平。
类似于CTC，***癌的治疗期间PSA动力学中的改变可以是用于临床益处的预测因子。已证明，在7个月的激素疗法后，具有4ng/ml或更低的PSA水平的患有转移性***癌的男性的生存期可更长，并且3个月的化疗后30％PSA下降与更好的生存有关。
以下所列的实施例旨在补足而不是取代或代替先前描述。
实施例1.一种治疗男性人类中晚期***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量向患有去势敏感性***癌、去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(I)或其药学上可接受的盐。
实施例2.根据实施例1所述的方法，其中去势难治性***癌是转移性去势难治性***癌。
实施例3.根据实施例2所述的方法，其中转移性去势难治性***癌是未经过化疗的转移性去势难治性***癌或经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌。
实施例4.一种降低患有晚期***癌的男性人类中***特异性抗原水平的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量向患有去势敏感性***癌、去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例5.根据实施例4所述的方法，其中以连续的每天给药日程表，在施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐3个月后，男性人类中***特异性抗原水平从基线降低至少50％。
实施例6.一种治疗人乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量向患有乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症的人施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中以约180mg/天至约480mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中以约180mg/天、约240mg/天、约300mg/天、约390mg/天或约480mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例10.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例11.根据实施例7至10中任一项所述的方法，其中以连续的每天给药日程表，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例12.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂组合，以约30mg/天至约480mg/天的剂量向患有经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例13.根据实施例12所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例14.根据实施例12或实施例13所述的方法，其中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂是依维莫司、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615(盐酸恩扎滔林(enzastaurinhydrochloride))、CU-906、或CUDC-907。
实施例15.根据实施例12至14中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例16.根据实施例12至15中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例17.根据实施例12至16中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例18.根据实施例12至17中任一项所述的方法，其中TORC抑制剂是依维莫司。
实施例19.根据实施例18所述的方法，其中以约5mg/天至约20mg/天的剂量施用依维莫司。
实施例20.根据实施例18所述的方法，其中以约5mg/天或约10mg/天的剂量施用依维莫司。
实施例21.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与CYP17抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例22.根据实施例21所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例23.根据实施例21或实施例22所述的方法，其中CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001(galeterone)或VT-464。
实施例24.根据实施例21至23中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例25.根据实施例21至24中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例26.根据实施例21至25中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例27.根据实施例21至26中任一项所述的方法，其中CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)。
实施例28.根据实施例27所述的方法，其中以约500mg/天至约1000mg/天的剂量，与剂量为约5mg每天两次的***一起施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。
实施例29.根据实施例28所述的方法，其中以约1000mg/天的剂量施用醋酸阿比特龙(Zytiga)。
实施例30.根据实施例21至26中任一项所述的方法，其中CYP17抑制剂是TAK-700(orteronel)。
实施例31.根据实施例30所述的方法，以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量施用TAK-700(orteronel)。
实施例32.根据实施例30或实施例31所述的方法，其中以约300mg每天两次至约600mg每天两次的剂量，与约5mg每天两次的***一起施用TAK-700(orteronel)。
实施例33.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与***释放激素激动剂或拮抗剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例34.根据实施例33所述的方法，其中***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron、诺雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、Ozarelix、ABT-620(拉戈利)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109。
实施例35.根据实施例33或实施例34所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例36.根据实施例33至35中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例37.根据实施例33至36中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例38.根据实施例33至37中任一项所述的方法，其中***释放激素激动剂或拮抗剂是Lupron。
实施例39.根据实施例38所述的方法，其中以每4周约7.5mg、或每3个月22.5mg、或约每4个月30mg、或每6个月约45mg的剂量，以储存注射方式施用Lupron。
实施例40.根据实施例33至37中任一项所述的方法，其中***释放激素激动剂或拮抗剂是诺雷得(戈舍瑞林)。
实施例41.根据实施例40所述的方法，其中以每4周约3.6mg或每12周约10.8mg的剂量将诺雷得(戈舍瑞林)作为皮下植入物施用。
实施例42.根据实施例33至37中任一项所述的方法，其中***释放激素激动剂或拮抗剂是地加瑞克。
实施例43.根据实施例42所述的方法，其中约240mg的剂量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用约80mg。
实施例44.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与骨保护剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例45.根据实施例44所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例46.根据实施例44或实施例45所述的方法，其中骨保护剂是狄迪诺塞麦、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑来膦酸、阿仑膦酸钠(福善美)、帕米膦酸二钠(阿可达)、奈立膦酸、米诺膦酸或利塞膦酸钠。
实施例47.根据实施例44至46中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例48.根据实施例44至47中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例49.根据实施例44至48中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例50.根据实施例44至49中任一项所述的方法，其中骨保护剂是狄迪诺塞麦。
实施例51.根据实施例50所述的方法，其中以每4周至每6个月约60mg至约120mg的剂量通过皮下注射施用狄迪诺塞麦。
实施例52.根据实施例44至49中任一项所述的方法，其中骨保护剂是唑来膦酸。
实施例53.根据实施例52所述的方法，其中以每4周至每12周约4mg的剂量通过静脉输注施用唑来膦酸。
实施例54.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与放射疗法组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例55.根据实施例54所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例56.根据实施例54或实施例55所述的方法，其中放射疗法是Alpharadin、177Lu-J591、外部波束放射疗法(包括质子束)或短距离放射疗法。
实施例57.根据实施例54至56中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例58.根据实施例54至57中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例59.根据实施例54至58中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例60.根据实施例54至59中任一项所述的方法，其中放射疗法是Alpharadin。
实施例61.根据权利要求60所述的方法，其中以每4周约25至约50kBq/kg的剂量通过静脉输注施用Alpharadin。
实施例62.根据实施例54至59中任一项所述的方法，其中放射疗法是177Lu-J591。
实施例63.根据实施例62所述的方法，其中以约30mCi/m2至约70mCi/m2的剂量通过静脉输注施用177Lu-J591。
实施例64.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与激酶抑制剂组合地向患有经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例65.根据实施例64所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例66.根据实施例64或实施例65中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例67.根据实施例64至66中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例68.根据实施例64至67中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例69.根据实施例64至68中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂靶向血管生成或骨转移。
实施例70.根据实施例64至69中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是MET或VEGFR激酶抑制剂。
实施例71.根据实施例70所述的方法，其中激酶抑制剂是卡博替尼(XL184)、PF-2341066(克唑替尼)、ARQ-197(Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504(沃利替尼)、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050(他喹莫德)、CHIR-258(多韦替尼)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506(瑞戈非尼)、BMS-582664(布立尼布)、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、AG-013736(阿西替尼)、OSI-632、或GSK-786034(帕唑帕尼)。
实施例72.根据实施例64至71中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是卡博替尼。
实施例73.根据实施例72所述的方法，其中以约40mg/天至约100mg/天的剂量口服施用卡博替尼。
实施例74.根据实施例64至69中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是EGFR、MEK、或SRC激酶抑制剂。
实施例75.根据实施例74所述的方法，其中激酶抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼单抗、尼妥珠单抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、AC-480、达克替尼、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、曲美替尼、司美替尼、MEK-162、氟马替尼、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763(博舒替尼)、或AZD-0530(塞卡替尼)。
实施例76.根据实施例64至69、74或75中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是厄洛替尼。
实施例77.根据实施例76所述的方法，其中以约100mg至约150mg的剂量口服施用厄洛替尼。
实施例78.根据实施例64至69、74或75中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是吉非替尼。
实施例79.根据实施例78所述的方法，其中以约250mg的剂量口服施用吉非替尼。
实施例80.根据实施例64至69、74或75中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是曲美替尼。
实施例81.根据实施例80所述的方法，其中以约1mg至约2mg的剂量口服施用曲美替尼。
实施例82.根据实施例64至69中任一项所述的方法，其中激酶抑制剂是AKT、RAF、FGFR或CDK4/6激酶抑制剂。
实施例83.根据实施例82所述的方法，其中激酶抑制剂是GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威罗菲尼(PLX4032/RG7204)、GSK2118436、达拉非尼(GSK208436)、LGX818、RAF265、LY2780301、多韦替尼(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
实施例84.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛或PD-1抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例85.根据实施例84所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例86.根据实施例84或实施例85中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例87.根据实施例84至86中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例88.根据实施例84至87中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例89.根据实施例84至88中任一项所述的方法，其中与易普利姆玛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例90.根据实施例89所述的方法，其中以每3周约1.5mg/Kg至约3.0mg/kg IV的剂量，总共4个剂量，通过静脉输注施用易普利姆玛。
实施例91.根据实施例84至88中任一项所述的方法，其中与PD-1抑制剂组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例92.根据实施例91所述的方法，其中PD-1抑制剂是BMS-936558，并且在6周循环的第1天、第15天和第29天以约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量通过静脉输注施用。
实施例93.根据实施例84至88中任一项所述的方法，其中与普罗文奇组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例94.根据实施例93所述的方法，其中以约2周的间隔施用3个剂量的普罗文奇。
实施例95.根据实施例84至88中任一项所述的方法，其中与Prostvac组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例96.根据实施例95所述的方法，其中通过皮下注射施用Prostvac。
实施例97.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与紫杉烷或微管蛋白抑制剂组合地向患有转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例98.根据实施例97所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例99.根据实施例97或实施例98中任一项所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例100.根据实施例97至99中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例101.根据实施例97至100中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例102.根据实施例97至101中任一项所述的方法，其中与多西他塞组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例103.根据实施例102所述的方法，其中以每3周约35mg/m2至约75mg/m2的剂量通过静脉输注施用多西他塞。
实施例104.根据实施例97至101中任一项所述的方法，其中与卡巴他赛组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例105.根据权利要求104所述的方法，其中以每3周约13mg/m2至约25mg/m2的剂量通过静脉输注施用卡巴他赛。
实施例106.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例107.根据实施例106所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例108.根据实施例106或实施例107所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例109.根据实施例106至108中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例110.根据实施例106至109中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例111.根据实施例106至110中任一项所述的方法，其中与抗-STEAP-1抗体药物缀合物组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例112.根据实施例106至111中任一项所述的方法，其中与RG7450(DSTP3086S)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例113.一种治疗男性人类中***癌的方法，该方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，与HSP90或HSP27通路调节剂组合地向患有转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的男性人类施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例114.根据实施例113所述的方法，该方法还包括向男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
实施例115.根据实施例113或实施例114所述的方法，其中以约120mg/天至约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例116.根据实施例113至115中任一项所述的方法，其中以约240mg/天的剂量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例117.根据实施例113至116中任一项所述的方法，其中以软凝胶胶囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例118.根据实施例113至117中任一项所述的方法，其中与OGX-011(库司替森)、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113(SNX-5422)、瑞他霉素或AT13387组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例119.根据实施例113至118中任一项所述的方法，其中与OGX-011(库司替森)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例120.根据实施例119所述的方法，其中以每周约320mg至约640mg的剂量通过静脉输注施用OGX-011(库司替森)。
实施例121.根据实施例113至118中任一项所述的方法，其中与OGX-427组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例122.根据实施例121所述的方法，其中以约300mg至约600mg的负荷剂量通过静脉输注施用OGX-427，之后每周施用约500mg至约1000mg。
实施例123.一种呈软凝胶胶囊的药物组合物，该组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的非水性、基于脂质的溶液。
实施例124.根据实施例123所述的药物组合物，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的非水性、基于脂质的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐NF(维生素E TPGS)、聚乙二醇400 NF/EP(PEG400)、甘油单癸酰基癸酸酯EP和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯EP/NF。
实施例125.根据实施例123或实施例124所述的药物组合物，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的非水性、基于脂质的溶液包含约3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例126.根据实施例123至125中任一项所述的药物组合物，其中软凝胶胶囊壳包含明胶NF/EP、50：50山梨醇/甘油共混物USP/EP和纯化水USP/EP。
实施例127.根据实施例123至126中任一项所述的药物组合物，其中单个单元剂量包含约30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
实例
提供的这些实例仅用于说明的目的，并不用于限制本文所提供的权利要求的范围。
实例1：基于脂质的无水制剂
在一个实施例中，使用以下列出的成分制备4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的基于脂质的无水制剂：
表1：基于脂质的无水制剂
在一些实施例中，将基于脂质的溶液置于口服硬明胶胶囊中。
实例2：软凝胶胶囊制剂
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被配制成非水性、基于脂质的溶液，该溶液被填充到用于口服施用的18号椭圆形软凝胶胶囊中。该填充溶液由维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐NF(维生素E TPGS)中的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、聚乙二醇400 NF/EP(PEG400)、甘油单癸酰基癸酸酯EP(Capmul MCM)和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯EP/NF(Acconon MC8-2)组成。软凝胶胶囊壳包含明胶NF/EP、50∶50山梨醇/甘油共混物USP/EP和纯化水USP/EP。软凝胶胶囊(其中每个胶囊包含30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺)封装在具有防儿童外壳和防破损热感应密封的30计数，100cc HDPE瓶中。
表2：软凝胶胶囊制剂
软凝胶胶囊的制造步骤：
填料制剂制造
在真空下，将聚乙二醇400 NF/EP(PEG400)和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯EP/NF(Acconon MC8-2)转移到预热的(30℃)30L Becomix混合器和均质化器。将混合物在真空下温热到35℃，同时进行搅拌并且均质化。在不锈钢容器中，将维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐NF(维生素E TPGS)温热到35-45℃，然后在真空下转移到30L Becomix中。在真空下，在35℃下，搅拌混合物并且均质化，不少于15分钟。将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和总量的三分之一的甘油单癸酰基癸酸酯EP(Capmul MCM)转移到氮气吹扫的手套式袋中。将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺转移到不锈钢烧杯中，并且用Capmul MCM(等分试样1)润湿以获得悬浮液。均质化混合物，不少于15分钟，以获得没有团聚体的细悬浮液。从手套式袋移除悬浮液，然后在真空下转移到30L Becomix中。用第二个Capmul MCM的三分之一部分(等分试样2)冲洗4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和Capmul MCM不锈钢容器，然后在真空下转移到30L Becomix中。使用最后的Capmul MCM的三分之一部分(等分试样3)重复此过程。在真空下，在35℃下，搅拌混合物并且均质化，不少于60分钟。一旦获得澄清溶液，就关闭均化器，并且在真空下，在35℃下，将溶液搅拌脱气，不少于60分钟。然后使溶液通过75mm不锈钢串联过滤器过滤，并且转移到合适的半成品存储容器中。最后将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺填充溶液称重并且调和。
软凝胶胶囊包封
将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺填充溶液和软凝胶浆状物(明胶)转移到软凝胶包封机中。将软凝胶浆状物浇铸为两个带状物，同时润滑。润滑的软凝胶带状物在旋转的模具之间通过，并且在氮气NF下，将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺填充溶液通过重力进料到包封泵中。通过正位移操作泵并且将靶填充重量递送通过旋转模块之间经过加热的(30℃)填充楔块，导致凝胶条状物伸展以形成18号椭圆形软凝胶胶囊。模具形成密封并且在连续的气密地密封的工序中从条状物中切割出胶囊。在包封后，将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺软凝胶胶囊在转筒式干燥机中风干，然后转移到浅干燥盘中。在干燥盘中，将软凝胶胶囊展开为单层并且在环境可被控制的干燥道中干燥。在干燥后，将软凝胶胶囊转移到深的保持盘中。软凝胶胶囊在手工包装到包含两个聚乙烯内衬的大容量存储硬纸盒前，经过精整工序处理以移除封装中施用的表面润滑剂并且有助于降低最终产品的尺寸变化性。称重、调和并且在致冷条件(2-8℃)下存储软凝胶胶囊，直到执行临床包装。
软凝胶胶囊封装
将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺软凝胶胶囊封装在具有防儿童外壳(CRC)的30计数、100cc HDPE瓶中。施加适当的扭转力以密封每个瓶，激活感应密封并且再次重新拧紧闭合件以实现10-16英寸-磅的直接移除范围。将瓶标签应用到被填充、密封的瓶。调和、检测并在制冷条件下[2℃-8℃(36°F-46°F)]储存这些瓶。
实例3：MDAMB453：乳腺癌异种移植物测定
将时间释放药丸(12.5mg5α-二氢睾酮/60天)皮下植入到雌性SCID无毛远交(SHO)小鼠中。MDA MB 453细胞在5％CO2，37℃下，在包含10％FBS、10μg/ml胰岛素、10mM丙酮酸钠、10mM非必需氨基酸的RPMI中生长。离心细胞，并在50％RPMI(不含血清)和50％基质胶(BD，包含酚红的高浓度)中以1×107个细胞/ml重悬。在药丸植入后2-3天，将MDA MB453细胞皮下注射(100μl/动物)到右胁。两星期一次，监测肿瘤体积(长度×宽度2/2)。当肿瘤达到平均体积约350mm3时，使动物随机化并且开始处理。每天使用载剂或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺处理动物28天。在整个研究中，两星期一次监测肿瘤体积和体重。在处理周期结束时；分别采集血浆样品和肿瘤样品以用于药物代谢动力学和药效学分析。
表3：乳腺癌异种移植物测定结果
实例4：多毛症模型
购买约11周龄的雌性叙利亚金色仓鼠[Lak：LVG(SYR)(远交)]。在5个连续日中的每一天，用电动剪毛机将十只动物的侧面器官和其周围的背侧毛剪去，并且使用烟肼酰胺脱毛霜去除残茬。仓鼠在此程序以及随后的处理期间中，处于***麻醉下。十只仓鼠中的每一组每个动物接收0.05ml的花生油中的以下剂量的丙酸睾酮(TP)：400μg、135μg、45μg、15μg、0μg，该丙酸睾酮(TP)皮下注射到背侧颈部或肩胛区。除了周末，每天给予注射，持续3周。在初始处理日后第22天，通过吸入二氧化碳处死仓鼠。使用精细剪刀，将再生长侧面器官1cm内的所有毛皮毛发剪短，尽可能得靠近皮肤。然后使用蜡将通过其粗糙度和天然颜色与毛皮毛发区分的TP-刺激的侧面器官毛发拔除。通过将蜡溶解于二甲苯并且在湿度平衡的涂了焦油的玻璃纤维过滤器上捕获毛发来回收毛发。在将毛发洗涤至不含蜡并且蒸发残余二甲苯后，将毛发和过滤器再次湿度平衡并且称重。用于测定TP-刺激动物中，侧面器官毛发生长上局部4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的效应的仓鼠在实验开始时是12周龄。以由概率单位分析所估计的剂量，每天用200μg的TP皮下注射刺激这些仓鼠，持续约3周，以在测试动物中产生至少加倍的侧面器官毛发物质。在注射后，每个仓鼠立即接受载剂诸如丙酮中的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺在一侧面器官和在对侧侧面器官上对照(即仅丙酮)的局部处理。对照组不接受TP并且仅接受丙酮载剂。如上所述回收并且称重来自处理组和对照组的毛发。
实例5：子宫平滑肌瘤研究
将12月龄的健康雌性Eker大鼠随机分入研究制品组和载剂组以研究4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺对子宫平滑肌瘤的作用。在4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺处理组中，将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺对十二月龄的大鼠和10个十四月龄的大鼠每天给药。使用非手术***的皮下应答器，单独跟踪经过4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺处理的动物。使用卡方分析进行肿瘤发生率数据的统计分析，并且使用费歇尔精确法，通过列联表分析进行组之间肿瘤尺寸的比较。在处死前两小时，使用5’溴2’-脱氧尿苷(BrdU)，以100mg/kg注射每个组的大鼠。通过CO2(g)对动物施无痛致死术并且检查生殖道中总体可观察到的肿瘤。***、卵巢以及子宫被固定在10％中性缓冲***(NBF)中。测量总体可观察到的子宫肿瘤，并且肿瘤的切片固定在10％的NBF中。足够大小的肿瘤的部分在液氮中快速冷却。组织在10％NBF中保持48小时，并且通过通常方法用石蜡包埋。将所有样品切片，并且用苏木精和曙红染色。记录子宫的显微镜消融灶并且基于肿瘤的形态将所有肿瘤分类。编码组织学载玻片并且由两名独立的病理学者读取。
实例6：乳腺癌临床试验
以下描述了人乳腺癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺作为单一试剂或组合，作为AR可以是肿瘤生长的驱动的乳腺癌的一线或二线治疗中的效力，收集化合物作为单一试剂或组合可引起的任何副作用的信息，并且评价化合物作为单一试剂或组合的药物代谢动力学特性。
干预：作为单一试剂或以组合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
三次结果指标：(a)副作用；(b)药物代谢动力学特性；(c)发展的时间和总生存率；以及(d)预测临床反应的生物标记。
详细说明：作为单一试剂或以组合，每天一次向患者口服给予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在每次给药循环前，将进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。每8-12周，使用CT扫描或MRI再次评估患者的癌症以测定治疗是否在发挥作用。持续参与此研究直到疾病发生进展或出现不可接受的毒性。
适任：18岁以及以上的女性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的浸润性乳腺癌，IV期疾病；至少一个先前未使用局部疗法治疗的，如RECIST所定义的可测量的靶消融灶；更年期后状态；AR阳性乳腺癌；HER2阴性乳腺癌或HER2-阳性乳腺癌(之后是使用HER-2靶向剂的治疗)；针对晚期或转移性疾病，最多一个先前激素疗法；ECOG行为状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5×ULN；胆红素＜1.5×ULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；从先前放射后过去至少2周并且从治疗相关的毒性恢复。
排除标准：接受过用于转移性疾病的化疗方案；曾经有或有脑转移；接受过同时研究药物治疗；最近5年内曾经有过其它恶性肿瘤，不包括有疗效地治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；未控制的感染；活动性出血，或曾经有需要输血的出血；活动性心脏病；严重的医学疾病或精神疾病。
实例7：子宫内膜癌临床试验
以下描述了人子宫内膜癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺作为单一试剂或组合，在晚期或转移性子宫内膜癌的治疗中的效力，收集化合物作为单一试剂或组合可引起的任何副作用的信息，并且评价化合物作为单一试剂或组合的药物代谢动力学特性。
干预：作为单一试剂或组合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/疾病控制二次结果指标：(a)副作用；(b)药物代谢动力学特性；(c)发展的时间和总生存率；以及(d)预测临床反应的生物标记。
详细说明：作为单一试剂或组合，每天一次向患者口服给予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在每次给药循环前，将进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。每8-12周，使用CT扫描或MRI再次评估患者的癌症以测定治疗是否在发挥作用。持续参与此研究直到疾病发生进展或出现不可接受的毒性。
适任：18岁以及以上的女性受试者。
选择标准：组织学或细胞学上确诊的晚期或转移性子宫内膜癌的；至少一个先前未使用局部疗法治疗的，如RECIST所定义的可测量的靶消融灶；激素受体阳性子宫内膜癌；ECOG行为状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5×ULN；胆红素＜1.5×ULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；从先前放射后过去至少2周并且从先前手术或治疗相关的毒性恢复。
排除标准：曾经有或有脑转移；接受过同时研究药物治疗；最近5年内曾经有过其它恶性肿瘤，不包括有疗效地治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；未控制的感染；活动性出血，或曾经有需要输血的出血；活动性心脏病；严重的医学疾病或精神疾病。
实例8：子宫内膜异位症临床试验
以下描述了人子宫内膜异位症临床试验的非限制性实例，该实例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的化合物，作为单一试剂或组合，在治疗患有有症状/严重的子宫内膜异位症的患者中的效力，收集化合物作为单一试剂或组合可引起的任何副作用的信息，并且评价化合物作为单一试剂或组合的药物代谢动力学特性。
干预：作为单一试剂或组合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
结果指标：此研究的结果指标是症状改善和/或疼痛缓解、月经失血量、以及子宫内膜组织的收缩。
详细说明：作为单一试剂或组合地，每天一次或两次，向患者口服给予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在每次给药循环前，将进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。
适任：18岁以及以上的女性受试者。
选择标准：诊断有有症状的子宫内膜异位症；停经前或停经左右状态；ECOG行为状态0-1；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5×ULN；胆红素＜1.5×ULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自先前手术或治疗相关的毒性后过去至少2周。
排除标准：怀孕或哺乳；最近5年内曾经有过其它恶性肿瘤，不包括有疗效地治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；接受过同时研究药物治疗；未控制的感染；活动性出血，或曾经有需要输血的出血；活动性心脏病；严重的医学疾病或精神疾病。
实例9：子宫平滑肌瘤临床试验
以下描述了人子宫平滑肌瘤临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的使用。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，作为单一试剂或组合地，在治疗患有有症状的子宫平滑肌瘤患者中的效力，收集化合物作为单一试剂或组合可引起的任何副作用的信息，并且评价化合物作为单一试剂或组合的药物代谢动力学特性。
干预：作为单一试剂或组合地，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
结果指标：此研究的结果指标是症状改善和/或疼痛缓解、以及平滑肌瘤的收缩。
详细说明：作为单一试剂或组合地，每天一次或两次向患者口服给予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在每次给药循环前，将进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。
适任：18岁以及以上的女性受试者。
选择标准：诊断有有症状的子宫平滑肌瘤；停经前或停经左右状态；ECOG行为状态0-1；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5×ULN；胆红素＜1.5×ULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自先前手术或治疗相关的毒性后过去至少2周。
排除标准：怀孕或哺乳；最近5年内曾经有过其它恶性肿瘤，不包括有疗效地治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；接受过同时研究药物治疗；未控制的感染；活动性出血，或曾经有需要输血的出血；活动性心脏病；严重的医学疾病或精神疾病。
实例10：组合疗法中用于去势难治性***癌异种移植研究的LNCaP/AR模型
六到七周大的雄性SCID无毛远交系小鼠(SHO，Charles Rivers Laboratories)在异氟烷麻醉下经历双侧睾丸切除术。LNCaP/AR细胞在RPMI中在5％CO2，37℃下生长。离心细胞，并在50％不含血清的RPMI和50％基质胶(Matrigel)中以1×107个细胞/ml重悬。去势后3-5天在右胁皮下注射LNCaP/AR细胞(100μl/动物)。每周监测肿瘤体积(长×宽2/2)。当肿瘤达到约200mm3的平均体积时，将动物随机分入治疗组。治疗期间，每两周监测肿瘤体积。研究结束时收集肿瘤并且贮存供进一步分析。每天通过口服管饲法施用所有化合物。使用Graphpad Prism进行统计分析。
通过示例的方式，在一个实施例中，在此CRPC的LNCaP/AR模型中，与BKM120(PI3K抑制剂，也被称为5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺)组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(ARN-509)。
表4：与PI3K抑制剂组合
在另一个实施例中，在此CRPC的LNCaP/AR模型中，与依维莫司组合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(ARN-509)。
表5：与TORC抑制剂组合
实例11：***癌的PTEN KO模型
Ptenlox/lox；在治疗前并且在治疗完成时，通过小型动物MRI成像芯使PB-Cre小鼠(年龄6-8个月)成像。将所有小鼠去势。使用异氟烷，在感觉缺失下进行手术去势。手术后监测小鼠的恢复。
按周一到周五的日程表，通过口服管饲法，每天向小鼠施用对照载剂或测试制品，总共35天。在研究的初始时间零点(T0)并且在研究的完成时间点第35天(T35)，报告每个小鼠的MRI肿瘤体积。计算单个小鼠在TO和T35之间肿瘤体积的变化，并且以瀑布图报告。在研究结束时，通过CO2窒息对小鼠施无痛致死术，并且收集组织以用于组织学、mRNA分析、蛋白质分析和其它分析。
实例12：抗雄激素与PI3K抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂组合的临床 试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与PI3K抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与PI3K抑制剂、TORC抑制剂或双重PI3K/TORC抑制剂的组合在患有***癌(例如经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。以5mg/天的剂量施用TORC抑制剂依维莫司。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整依维莫司的剂量(5mg至20mg/天)。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如经过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：癫痫病史，CNS转移。
实例13：抗雄激素与CYP17抑制剂的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与CYP17抑制剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与CYP17抑制剂的组合在患有***癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。以1000mg每天一次的剂量施用CYP17抑制剂醋酸阿比特龙。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整醋酸阿比特龙的剂量(500mg至1000mg/天)。还向施用醋酸阿比特龙的患者施用***(5mg)，每天两次。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前接受过化疗，先前接受过CYP17或第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例14：抗雄激素与GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂的组合在患有***癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还将向患者施用GnRH/LHRH激动剂/吉抗剂。在一些实施例中，GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂是Lupron，其以每4周约7.5mg、或每3个月22.5mg、或每4个月约30mg、或每6个月约45mg的剂量，以储存注射方式施用。在其它实施例中，GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂是诺雷得(戈舍瑞林)，其以每4周约3.6mg或每12周约10.8mg的剂量作为皮下植入物施用。在一些其它实施例中，GnRH/LHRH激动剂/拮抗剂是地加瑞克，其以约240mg的剂量以皮下注射方式施用，之后每4周施用约80mg。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确认的***腺癌(例如，转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；在随机化前，接受先前抗癌疗法包括以辅助设置/新辅助设置给予的化疗(例如临床试验)的患者必须从治疗的急性毒性中恢复；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前接受CYP17或第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例15：抗雄激素与骨保护剂的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与骨保护剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与骨保护剂的组合在患有***癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还将向患者施用骨保护剂。在一些实施例中，骨保护剂是狄迪诺塞麦，其以每4周至每6个月约60mg至约120mg的剂量通过皮下注射施用。在其它实施例中，骨保护剂是唑来膦酸，其以每4周至每12周约4mg的剂量通过静脉输注施用。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确认的***腺癌(例如，转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的转移性去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例16：抗雄激素与放射疗法的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性买例，该买例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与放射疗法的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与放射疗法的组合在患有***癌(例如，转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还将向患者施用第二治疗剂。在一些实施例中，第二治疗剂是Alpharadin，以每4周约25至约50kBq/kg的剂量通过静脉输注施用Alpharadin。在其它实施例中，第二治疗剂是177Lu-J591，以约30mCi/m2至约70mCi/m2的剂量通过静脉输注施用177Lu-J591。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例17：抗雄激素与激酶抑制剂的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与激酶抑制剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与激酶抑制剂的组合在患有***癌(例如经醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还将向患者施用激酶抑制剂。在一些实施例中，激酶抑制剂是卡博替尼，其以约40mg/天或约100mg/天的剂量口服施用。在其它实施例中，激酶抑制剂是厄洛替尼，其以约100mg/天或约150mg/天的剂量口服施用。在一些其它实施例中，激酶抑制剂是吉非替尼，其以约250mg/天的剂量口服施用。在一些其它实施例中，激酶抑制剂是曲美替尼，其以约1mg至约2mg的剂量口服施用。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如经过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例18：抗雄激素与免疫疗法的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与免疫疗法的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛或PD-1抑制剂的组合在患有***癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的人中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还向患者施用第二治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是易普利姆玛，以每3周约1.5mg/Kg至约3.0mg/kg IV的剂量，总共4个剂量，通过静脉输注施用易普利姆玛。在其它实施例中，另外的治疗剂是PD-1抑制剂BMS-936558，在6周循环的第1天、第15天和第29天以约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量通过静脉输注施用PD-1抑制剂BMS-936558。在一些其它实施例中，另外的治疗剂是(sipuleucel-T)，以约2周的间隔给予，施用3个剂量的普罗文奇。在一些其它实施例中，另外的治疗剂是Prostvac，在第1天、第14天、第28天、第56天、第84天、第112天和第140天，通过皮下注射施用Prostvac。在每次接种的当天，在存在或不存在皮下注射100ug GM-CSF的情况下，使用rV-PSA-TRICOM(2×108pfu)进行初始免疫接种，使用rF-PSA-TRICOM(1×109pfu)进行后续加强免疫。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例19：抗雄激素与化疗的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与化疗的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与紫杉烷或微管蛋白抑制剂的组合在患有转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的男性中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，将向患者施用第二治疗剂。在一些实施例中，第二治疗剂是多西他塞，其以每3周约35mg/m2至约75mg/m2的剂量通过静脉输注施用。在其它实施例中，第二治疗剂是卡巴他赛，其以每3周约13mg/m2至约25mg/m2的剂量通过静脉输注施用。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例20：抗雄激素与抗-STEAP-1抗体药物缀合的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与抗STEAP-1抗体药物缀合物的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与抗STEAP-1抗体药物缀合物的组合在患有***癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的男性中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。还将向患者施用抗STEAP-1抗体药物缀合物。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
实例21：抗雄激素与热休克蛋白(HSP)抑制剂的组合的临床试验
以下描述了人***癌临床试验的非限制性实例，该实例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺和HSP抑制剂的组合。
目的：此研究的目的在于评价4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺与HSP抑制剂(例如，HSP90或HSP27)的组合在患有***癌(例如，转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)的男性中的安全性和效力，收集组合疗法可引起的任何副作用的信息，并且评价组合疗法情况下化合物的药物代谢动力学特性。
干预：以约240mg/天的剂量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7--二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。然而，如果认为有必要，则考虑在试验期间调整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的剂量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺之外，还将向患者施用HSP抑制剂。在一些实施例中，HSP抑制剂是OGX-011(库司替森)，其以每周约320mg至约640mg的剂量通过静脉输注。在其它实施例中，HSP抑制剂是OGX-427，其以每周约300mg至约600mg，之后约500mg至约1000mg的负荷剂量通过静脉输注施用。
结果指标：总体和12-周PSA反应(PSA从基线降低≥50％)；PSA进展的时间；总体生存率(OS)；PFS(通过CT/MRI/放射性-***，无进展的生存率)；生活品质(QOL)；副作用；药物代谢动力学(PK)；肿瘤反应和/或疾病控制；在限定的时间点具有完全或部分反应或稳定的疾病的患者的比率；预测临床反应的生物标记。
适任：18岁以及以上的男性受试者。
选择标准：组织学或细胞学确诊的***腺癌(例如转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌)；在连续的雄激素剥夺疗法(ADT)期间/睾丸切除术后表现出定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50％增加，其中最后PSA＞2ng/mL的去势难治性***癌；在随机化的4周内和整个研究期间，维持睾酮的去势水平(＜50ng/dL[1.72nmol/L])；当前正在接受使用保骨剂(例如二膦酸盐、狄迪诺塞麦)进行骨流失预防治疗的患者必须在随机化之前剂量稳定达至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)作为初始组合的雄激素阻断疗法的一部分或作为二线激素疗法的患者必须在随机化之前脱离抗雄激素至少4周的情况下显示出疾病持续(PSA)进展；在随机化前，从使用5-α还原酶抑制剂(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨鲁米特)、***以及任何其它抗癌疗法包括在辅助/新辅助治疗过程(例如，临床试验)中给予的化学疗法以来必须已过去至少4周；在随机化前，从大手术或放射疗法以来必须已过去至少4周。
排除标准：先前进行过第二代抗雄激素疗法，CNS转移，先前癫痫病史。
本文描述的实例和实施例仅仅用于例示目的，并且将向本领域的技术人员建议考虑到各种修改或变化，这些修改或变化包括在本申请的实质和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.一种治疗患有晚期去势敏感性***癌、去势难治性***癌、或高风险局部化的***癌的男性人类患者的方法，所述方法包括以约30mg/天至约480mg/天范围内的剂量向需要此类治疗的男性人类患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在以连续的每天给药日程表施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐3个月后，所述治疗导致所述患者的***特异性抗原水平从基线降低至少50%
(I)。
3.一种治疗男性人类患者中经过醋酸阿比特龙治疗后的转移性去势难治性***癌、转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的方法，所述方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，优选地以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式与以下组合地向需要此类治疗的人类男性患者口服施用式(I)的化合物
(I)
或其药学上可接受的盐：
(a) 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、TORC抑制剂、或双重PI3K/TORC抑制剂，优选地依维莫司、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、LY-317615（盐酸恩扎滔林（enzastaurin hydrochloride））、CU-906、或CUDC-907，并且如果所述TORC抑制剂是依维莫司，则其以约5mg/天至约20mg/天的剂量施用；或者
(b) 激酶抑制剂，优选地其中所述激酶抑制剂是：
(i) MET或VEGFR激酶抑制剂，更优选地卡博替尼(XL184)、PF-2341066（克唑替尼）、ARQ-197 (Tivantinib)、MK-2461、JNJ-38877605、MK-8033、INCB-28060、BMS-777607、AMG-208、LY-2801653、EMD-1214063、EMD-1204831、AMG-337、HMPL-504（沃利替尼）、SAR-125844、LY2875358、ABR-215050（他喹莫德）、CHIR-258（多韦替尼）、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506（瑞戈非尼）、BMS-582664（布立尼布）、JNJ-26483327、AZD-2171（西地尼布）、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、AG-013736（阿西替尼）、OSI-632、或GSK-786034（帕唑帕尼），并且如果是卡博替尼，则其以约40mg/天至约100mg/天的剂量口服施用；或者
(ii) EGFR、MEK、或SRC激酶抑制剂，更优选地厄洛替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼单抗、尼妥珠单抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、AC-480、达克替尼、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113、CO-1686、曲美替尼、司美替尼、MEK-162、氟马替尼、TAK-733、RO-5126766、BI-847325、AZD6244、GSK1120212、PF-5208763（博舒替尼）、或AZD-0530（塞卡替尼），并且如果是厄洛替尼，则其以约100mg至约150mg范围内的剂量口服施用，并且如果是吉非替尼，则其以约250mg的剂量口服施用；并且如果是曲美替尼，则其以约1mg至约2mg的剂量口服施用；或者
(iii) AKT、RAF、FGFR、或CDK4/6激酶抑制剂，更优选地GDC0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、GSK690693、威罗菲尼(PLX4032/RG7204)、GSK2118436、达拉非尼(GSK208436)、LGX818、RAF265、LY2780301、多韦替尼(TKI258)、BGJ398、AZD4547、PD-0332991或LEE011。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括向所述男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
5.一种治疗男性人类患者中转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的方法，所述方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，优选地以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式与以下组合地向需要此类治疗的人类男性患者口服施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
***释放激素激动剂或拮抗剂，优选地Lupron、诺雷得（戈舍瑞林）、地加瑞克、Ozarelix、ABT-620（拉戈利）、TAK-385 (Relugolix)、EP-100或KLH-2109，并且如果是Lupron，则其以每4周约7.5mg、或每3个月22.5mg、或每4个月约30mg、或每6个月约45mg的剂量，以储存注射方式施用，并且如果是诺雷得（戈舍瑞林），则其以每4周约3.6mg或每12周约10.8mg的剂量以皮下植入物形式施用，并且如果是地加瑞克，则其以约240mg的剂量以皮下注射方式施用，之后每4周施用约80mg。
6.一种治疗男性人类患者中转移性去势难治性***癌、非转移性去势难治性***癌、转移性去势敏感性***癌、非转移性去势敏感性***癌或高风险局部化的***癌的方法，所述方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，优选地以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式与以下组合地向需要此类治疗的人类男性患者口服施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
(a) CYP17抑制剂，优选地其中所述CYP17抑制剂是醋酸阿比特龙(Zytiga)、TAK-700(orteronel)、TOK-001 (galeterone)或VT-464，并且如果是醋酸阿比特龙(Zytiga)，则其以约500mg/天至约1000mg/天范围内的剂量与剂量为约5mg每天两次的***一起施用，并且如果所述CYP17抑制剂是TAK-700 (orteronel)，则其以约300mg每天两次至约600mg每天两次范围内的剂量与约5mg每天两次的***一起施用；或者
(b) 骨保护剂，优选地狄迪诺塞麦、AMG-0007、CEP-37251、ALX-0141、唑来膦酸、阿仑膦酸钠（福善美）、帕米膦酸二钠（阿可达）、奈立膦酸(Nerixia)、米诺膦酸(Recalbon)或利塞膦酸钠(Actonel)，并且如果是狄迪诺塞麦，则其以每4周至每6个月约60mg至约120mg的剂量通过皮下注射施用，并且如果是唑来膦酸，则其以每4周至每12周约4mg的剂量通过静脉输注施用；或者
(c) 放射疗法，优选地Alpharadin、177Lu-J591、外部波束放射疗法（包括质子束）或短距离放射疗法，并且如果是Alpharadin，则其以每4周约25至约50kBq/kg的剂量通过静脉输注施用，并且如果是177Lu-J591，则其以约30mCi/m2至约70mCi/m2的剂量通过静脉输注施用；或者
(d) 普罗文奇、Prostvac、易普利姆玛、或PD-1抑制剂，优选地其中以每3周约1.5mg/Kg至约3.0mg/kg IV的剂量，总共4个剂量，通过静脉输注施用易普利姆玛，或其中所述PD-1抑制剂是BMS-936558，在6周循环的第1天、第15天和第29天以约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量通过静脉输注施用，或其中以约2周的间隔施用3剂量的所述普罗文奇，或其中通过皮下注射施用所述Prostvac；或者
(e) 抗-STEAP-1抗体药物缀合物，优选地RG7450(DSTP3086S)；或者
(f) HSP90或HSP27通路调节剂，优选地OGX-011（库司替森）、OGX-427、AUY922、HSP990、PF-04928473、PF-04929113 (SNX-5422)、瑞他霉素或AT13387，并且如果是OGX-011（库司替森），则其以每周约320mg至约640mg的剂量通过静脉输注施用，并且如果是OGX-427，则其以约300mg至约600mg的负荷剂量通过静脉输注施用，之后每周施用约500mg至约1000mg。
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括向所述男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
8.一种治疗人类患者中乳腺癌、雄激素依赖性多毛症、雄激素性脱发、子宫纤维瘤、平滑肌瘤、子宫内膜癌或子宫内膜异位症的方法，所述方法包括以连续的每天给药日程表，以约30mg/天至约480mg/天范围内的剂量，优选地以约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式向需要此类治疗的人类患者口服施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
(I)。
9.一种治疗男性人类患者中转移性去势难治性***癌或高风险局部化的***癌的方法，所述方法包括以约30mg/天至约480mg/天的剂量，优选地以约120mg/天至约240mg/天、或约240mg/天的剂量，以软凝胶胶囊的形式与以下组合地向需要此类治疗的人类男性患者口服施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
紫杉烷或微管蛋白抑制剂，优选地以每3周约35mg/m2至约75mg/m2的剂量通过静脉输注施用的多西他塞或以每3周约13mg/m2至约25mg/m2的剂量通过静脉输注施用的卡巴他赛。
10.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括向所述男性人类施用治疗有效量的***释放激素激动剂或拮抗剂。
11.一种药物组合物，所述组合物呈软凝胶胶囊的形式并包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的非水性、基于脂质的溶液
(I)。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所述非水性、基于脂质的溶液包含：所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐NF（维生素E TPGS）、聚乙二醇400 NF/EP (PEG400)、甘油单癸酰基癸酸酯EP和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacroglycerides)EP/NF
(I)。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所述非水性、基于脂质的溶液包含约3%的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
(I)。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述软凝胶胶囊壳包含明胶NF/EP、50:50山梨醇/甘油共混物USP/EP和纯化水USP/EP。
15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中单个单元剂量包含约30mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
(I)。
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