JP2015505856A - 新規のベンゾピラン化合物、その組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容が参照により本明細書に援用される、2011年12月16日出願の米国仮出願第61/576,890号の優先権を主張する。
R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、およびin vivoでヒドロキシルに変換された部分からなる群から独立に選択される]、および
R3は、飽和、不飽和、または置換ピロリジニル、飽和、不飽和、または置換ピペリジノ、飽和、不飽和、または置換ピペリジニル、飽和、不飽和、または置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、およびNRaRb(RaおよびRbは、独立に、水素、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状C2〜C6アルケニル、および直鎖状または分枝状C2〜C6アルキニルである)からなる群から選択される種である]を記載している。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)は、…Merckを含めたいくつかの製薬会社における多大な医薬品化学の取り組みの主題となってきた。MerckのSERM事業には、多数の有能で献身的な化学者および生物学者が関わり、一定範囲の選択性を有する新規の部類のSERMを発見すべく数年間働いた。…この取り組みの結果として市場に届いた薬物はまだ存在しない。」
(i)H、ハロゲン(Cl、Br、IまたはF)、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸(OC(O)−もしくはC(O)O−(エステル)またはアミノ(−C(O)−N−または−N−C(O)−(アミド結合)を介する)のいずれかを介して結合したもの)、R10、−OR10、または−SR10から独立に選択されるR9
[ここで、R10は、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−S(=O)2RC1、−S(=O)2ORC1、−S(=O)RC1、−S(=O)ORC1、−P(=O)2RC1、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC1)2、もしくは−P(RC1)(ORC1)、または
酸素保護基に結合している酸素(投与されるとOHを生じる)、硫黄保護基に結合している硫黄(投与されるとSHまたはジスルフィドを生じる)、もしくは窒素保護基に結合している窒素(投与されると−NH−を生じる)であり、
RClは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または2つのRC1基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している]。
一態様では、本発明は、薬学的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で240〜270mg錠剤(1錠あたり80〜90mgの活性化合物)にする。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、デンプン希釈剤をおよそ1:1の重量比で混合することができる。混合物を充填して250mgカプセル剤(1カプセルあたり125mgの活性化合物)にする。
本発明の化合物(125mg)に、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)を混合することができ、得られた混合物は、ブレンドし、米国10番篩に通し、次いで、予め作製しておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、着香剤、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、合計体積を5mLとするのに十分な水を加えることができる。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で450〜900mg錠剤(150〜300mgの活性化合物)にする。他の実施形態では、経口錠剤中に存在する活性化合物は、10mg〜500mgの間である。
本発明の化合物を緩衝剤処理した滅菌食塩水の注射用水性媒質に溶解または懸濁させて、濃度をおよそ5、10、15、20、30、または50mg/mLとすることができる。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で90〜150mg錠剤(1錠あたり30〜50mgの活性化合物)にする。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で30〜90mg錠剤(1錠あたり10〜30mgの活性化合物)にする。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で0.3〜30mg錠剤(1錠あたり0.1〜10mgの活性化合物)にする。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で150〜240mg錠剤(1錠あたり50〜80mgの活性化合物)にする。
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ1:2の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で錠剤(1錠あたり5〜1000mgの活性化合物)にする。
本明細書に記載するOP−1038、OP−1074、およびこれらのプロドラッグ(エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める)、誘導体、ならびにこれらの塩は、エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される任意の障害の治療に有用な完全抗エストロゲン薬である。
本明細書で提供する化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般法および手順を使用して調製することができる。たとえば、以下の合成スキームを参照されたい。典型的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を示す場合において、別段記載しない限り、他の工程条件を使用してもよいことは理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によってまちまちとなる場合があるが、そのような条件は、当業者が、型通りの最適化手順によって決定することができる。
本発明の化合物の調製に有用な種々の中間体は、当分野で記載されている方法に従って、また当業者に知られている適切な試薬、出発材料、および精製方法を使用して調製することができる。
4−(2−(メチルピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアルデヒド類似体の典型的な合成
R−2−メチルブタン−1,4−ジオール(1’)(5g、48mmol)をピリジン(5mL)に溶かした0℃の溶液に、PBr3(9g、33mmol)を加え、得られる黄色のペーストを室温で30分間撹拌する。反応混合物を100℃で2時間加熱する。冷却した混合物を水(50mL)で処理し、ヘキサン(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせて5%水酸化ナトリウム、濃硫酸、および水で洗浄し、濃縮して黄色の油性残渣を得る。この残渣を75〜85℃(3mmHg)で蒸留して、2’を無色透明な油状物(4.5g、収率42%)として得る。
2’(4.5g、19mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液および炭酸カリウム(5.5g、30.5mmol)に、エタノールアミン(1.2mL、19mmol)を加え、得られる懸濁液を還流状態で48時間加熱する。冷却した溶液を濾過し、濃縮する。この残渣をDCM(100mL)に溶解させ、5%水酸化ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得る。この油状物を蒸留して(100〜110、3mmHg)、4を無色透明な油状物(1.4g、収率30%)として得る。
4’(1.4g、10.9mmol)、p−ヒドロキシベンズアルデヒド、5’(2.0g、16.3mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.3g、16.3mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした溶液に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.3mL、16.3mmol)を30分かけて滴下し、次いで室温に温め、さらに2時間撹拌する。溶液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得る。この油状物を、0〜5%の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’aを無色透明な油状物(1.0g、収率39%)として得る。
MS計算値C14H19NO2
+ H+ = 235、実測値234.
1−((2−クロロ−1−メチル)エチル)−3−アルキルピロリジン類似体の典型的な合成
(R)−2−メチルコハク酸(1g、7.57mmol)を40mLのトルエンに溶かした溶液を、100℃で加熱し、反応混合物に、(S)−2−アミノ−プロパン−1−オール(0.59mL、7.57mmol)をゆっくりと加えた。加え終えた後、反応混合物を130℃で16時間さらに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをキラル分取HPLCによって精製して、純粋な1Aを得た。収率:0.6g、46%。
LAH(0.433g、11.7mmol)を無水ジエチルエーテルに懸濁させた冷却した0℃の懸濁液に、中間体1A(0.5g、2.92mmol)の無水エーテル(10mL)溶液を滴下した。加え終えた後、反応混合物を徐々に室温に到達させ、12時間撹拌した。反応をTLC(20%MeOH DCM溶液)によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5mL)、10%NaOH(1mL)、および水(1.5mL)で連続的に失活させた。沈殿した固体をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物を得、これをそのまま次のステップに使用した。収率:290mg、70%。
中間体2A(0.3g、2.1mmol)の1,2ジクロロエタン(10mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.18mL、2.5mmol)を滴下した。次いで反応混合物を2時間にわたって徐々に80℃に加熱した。減圧下で過剰の溶媒および塩化チオニルを濃縮して、未精製中間体Aを得、これをそのまま次のステップに回した(生成物の生成は、LCMSによって確認した)。収率:300mg、88%。
代表的なピロリジン誘導体である(R)−1−((R)−2−クロロ−1−メチル−エチル)−3−メチル−ピロリジン(中間体B)の合成を以下に示す(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 15(2005)3912〜3916)。
(R)−2−メチルコハク酸(1g、7.5mmol)を40mLのトルエンに溶かした溶液を100℃で加熱し、反応混合物に、(R)−2−アミノ−プロパン−1−オール(0.59ml、7.5mmol)をゆっくりと加えた。全部加えた後、反応混合物を130℃で16時間さらに加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをキラル分取HPLCによって精製して、純粋な1B(600mg、60%)を得た。
LAH(0.433g、11.6mmol)を無水ジエチルエーテルに懸濁させた冷却した0℃の懸濁液に、中間体1B(0.5g、2.9mmol)の無水エーテル(10mL)溶液を滴下した。加え終えた後、反応混合物を徐々に室温に到達させ、12時間撹拌した。反応をTLC(20%MeOH DCM溶液)によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5mL)、10%NaOH(1mL)、および水(1.5mL)で連続的に失活させた。沈殿した固体をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物(2B)を得、これをそのまま次のステップに使用した(生成物の生成は1H NMRによって確認)。収率:300mg、70%。
中間体2B(0.3g、2mmol)の1,2ジクロロエタン(10mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.18mL、2.5mmol)を滴下した。反応混合物を2時間にわたって徐々に80℃に加熱した。反応が完了した後、減圧下で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して、未精製中間体Bを得、これをそのまま次のステップに回した(生成物の生成は、LCMSによって確認した)。収率:300mg、88%。
1−((2−クロロ−1−メチル)エチル)ピロリジン類似体の典型的な合成
代表的なピロリジン誘導体である1−((S)−2−クロロ−1−メチル−エチル)−ピロリジン(中間体C)の合成を以下に示す。
1,4ジブロモブタン(500mg、2.31mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、室温で、K2CO3(0.64g、4.62mmol)に続いて、(S)−2−アミノプロパノール−1(0.18g、2.31mmol)を含有するアセトニトリル(2mL)を加えた。反応混合物を18時間還流させた。反応が完了した後(TLC(20%MeOH DCM溶液)による)、反応混合物を室温に到達させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して未精製の1C(300mg)を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに回した(生成物の生成は1H NMRによって確認)。
中間体1C(300mg、2.3mmol)の1,2ジクロロエタン(10mL)溶液に、SOCl2(0.2mL、2.7mmol)を滴下し、次いで2時間にわたってゆっくりと80℃に加熱した。反応が完了した後(TLCによる)、真空中で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して中間体C(300mg、87%)を得、これをそのまま次のステップに回した(生成物の生成は、LCMSによって確認した)。収率:300mg、87%。
1−((2−クロロ−1−メチル)エチル)ピロリジン類似体の典型的な合成
代表的なピロリジン誘導体である1−((S)−2−クロロ−1−メチル−エチル)−ピペリジン(中間体D)の合成を以下に示す。
1,5ジブロモペンタン(500mg、2.18mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、室温で、K2CO3(0.9g、6.55mol)に続いて、(S)−2−アミノプロパノール−1(163mg、2.18mmol)を含有するアセトニトリル(2mL)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。反応が完了した後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物(1D)を得、これをそのまま次のステップに回した。収率:300mg。
中間体1D(300mg、2.1mmol)の1,2ジクロロエタン(10mL)溶液に、SOCl2(0.2mL、2.5mmol)を滴下し、次いで2時間にわたってゆっくりと80℃に加熱した。反応が完了した後(TLCによる)、真空中で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して中間体D(300mg、88%)を得、これをそのまま次のステップに回した(生成物の生成はLCMSによって確認)。
中間体ベンゾピラン誘導体は、以下に記載する典型的な方法に従って調製することができる。
2−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゾピランオン類似体の典型的な合成
レソルシノール(6−1)(40g、0.363mol)および4−ヒドロキシフェニル酢酸(49g、0.326mol)をBF3エーテレート(1.09mol、138mL)に懸濁させた懸濁液を、アルゴン雰囲気中で15分間還流させた(反応混合物は、透明な溶液になった)。反応をTLCによってモニターした(30%石油エーテル酢酸エチル溶液を溶離溶媒として使用した)。反応が完了した後、反応混合物を氷浴で冷却し、次いで過剰の氷水中に注いだ。得られる黄色の沈殿を濾過によって収集し、20%石油エーテル/酢酸エチルに続いて25%エタノール−水で洗浄して、中間体6−2をオフホワイト色の固体として得た。収率45g、51%。
中間体6−2(15g、0.061mol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(52g、0.61mol)懸濁液に、−10℃でp−トルエンスルホン酸一水和物(584mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応をTLC(溶離溶媒として30%石油エーテル酢酸エチル溶液)によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジエチルエーテルで処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を濃縮して未精製化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶媒として石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、純粋な中間体6−3を白色の固体として得た。収率:17g、67%。
中間体6−3(6g、0.015mol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.59g、0.013mol)、およびピペリジン(370mg、4.0mmol)をベンゼン(100mL)に溶かした溶液を、Dean−Stark装置を使用して16時間還流させた。反応をTLC(溶離溶媒として25%酢酸エチル石油エーテル溶液を使用)によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶媒系として石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、中間体6−4(中間体E)を白色の固体として得た。収率:1.6g、21%。
OP−1038の合成(アルキル化法)
ステップ5A:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オール
6’(1.0g、4.3mmol)、レソルシノール誘導体7’(2.1g、5.1mmol)、およびピペリジン(0.17mL、1.7mmol)をトルエン(150mL)に溶かした溶液を、共沸によって水を除去しながら還流状態で24時間加熱する。溶液を濃縮し、残渣を、0〜8%の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、8’を粘稠な褐色の油状物(1.4g、収率52%)として得る。
MS計算値C38H45NO7
+ H+ = 628、実測値628.
8’(1.0g、1.6mmol)をトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.1mL、7.5mmol)にとかした溶液にフッ化セシウム(0.045g、0.29mmol)を加え、溶液を室温で48時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得、それを、0〜8%の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、9’を黄色の固体(0.5g、収率59%)として得る。
MS計算値C29H30F3NO5
+ H+ = 530.実測値530.
9’(0.5g、0.94mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(6.6mmol、0.91mL)および無水トリフルオロ酢酸(2.8mmol、0.39mL)を同時に加え、溶液を16時間撹拌しながら室温に温める。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得、それを、0〜10%の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得る。この固体を分取HPLCによってさらに精製して、凍結乾燥後に得た(0.024g、収率4.9%)。
MS計算値C29H28F3NO4
+ H+ = 512.実測値512.
1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンを生成する反応
パドル、等圧添加漏斗、温度計、およびマントルヒーターを取り付けた2Lの三口丸底フラスコに、レソルシノール(1,3−ジヒドロキシベンゼン)(62.000g、563.1mmol、1.0当量)および4−ヒドロキシフェニル酢酸(94.237g、619.4mmol、1.1当量)を加えた。フラスコにトルエン(350mL)を加えて懸濁液を得た。反応液を窒素パージし、カニューレを用いて添加漏斗を三フッ化ホウ素エーテレート(198.201ml、1578.0mmol、2.8当量)で満たした。反応液を150rpmで撹拌し、三フッ化ホウ素エーテレートを3〜4mLずつ加え、反応液を加熱した。加える間、内部温度が100℃に上昇した。反応液は、黄色から濃赤色へと様々に色が変化した。三フッ化ホウ素エーテレートを全部加えた後、添加漏斗を外し、冷却器と取り替えた。反応液を内部温度108℃で1.5時間撹拌した。サンプルを採取し、HPLC分析により、反応が完了したことが示された。反応液を冷却し、撹拌を止めて、二相性の溶液を得た。反応液に酢酸ナトリウムの12%水溶液(41g、336mL)を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応液を16時間撹拌した。一晩かけて沈殿が生成し、焼結ガラス漏斗に収集した。固体を真空オーブンで16時間乾燥させて、生成物を白色の粉末(119.67g、87.0%)として得た。
1−(2−ヒドロキシ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノンを生成する反応
撹拌子、温度計、冷却器、および窒素吸気口を備えた2Lの三口丸底フラスコに、1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(119.000g、487.2mmol、1.0当量)および酢酸エチル(400mL)を加えた。フラスコを窒素で2分間フラッシュし、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(222.252ml、2436.1mmol、5.0当量)をメスシリンダーから加えた。懸濁液を窒素で2分間フラッシュし、反応液にp−トルエンスルホン酸(0.378g、2.2mmol、0.0当量)を加えた。発熱反応が起こり、温度が5分かけて20℃から33℃に上昇した。PTSAを加えてから1分以内に、黄色の懸濁液が赤色の溶液になった。反応液を室温で66時間撹拌した。4、5、および6時間の時点で反応をHPLCによってモニターした。クロマトグラムは、反応が、示した時点で、それぞれ、74%、90%、および100%完了したことを示した。クリーム色のスラリーにTEA(5mL)を加えて反応を停止させた。スラリーを丸底フラスコ(2L)に移し、三口フラスコを酢酸エチルですすいだ。スラリーをロータリーエバポレーターで濃縮して、クリーム色の粉末状固体を得た。固体を2Lの三角フラスコに移した。イソプロピルアルコール(IPA)を使用してフラスコをすすいだ。固体をIPA(1.4L)から再結晶させた。懸濁液を氷浴で30分間冷却し、固体を真空濾過によって収集した。濾液が無色になるまで固体を氷冷IPAですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、白色の粉末(162.24g)を得た。母液と洗液を合わせ、濃縮して橙色の油状物(38.09g)とした。
2−(4−ヨードフェニル)−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オンを生成する反応
1Lの三口丸底フラスコに、1−(2−ヒドロキシ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン(16.228g、39.34mmol)を加えた。フラスコに2−ブタノール(380mL、0.197M)および4−ヨードベンズアルデヒド(51.700g、222.8mmol、1.0当量)を加えて、懸濁液を得た。懸濁液に、ピペリジン(7.300ml、73.9mmol、0.3当量)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(11.300ml、75.6mmol、0.3当量)を加えた。フラスコにDean−Stark装置および冷却器、温度計、撹拌シャフトを取り付け、130℃の油浴で加熱して、橙色の溶液を得た(内部温度が80℃のとき溶液になった)。溶媒の半分(190mL)を1.5時間かけて収集した。Dean−Starkトラップを外し、冷却器をフラスコに載せ、反応液をさらに1時間加熱した。溶液が徐々に濃くなって橙色になった。油浴を90℃に冷却し、380mLのイソプロピルアルコールを一度に加えた。反応混合物が白色の濁った懸濁液になり、90℃で溶解し直して、1分未満で溶液を得た。浴に対する加熱を50℃に設定し、フラスコを徐々に50℃に冷ました。60℃で沈殿が生成し始め、50℃で懸濁液が得られた。約55〜53℃で濃厚な油性の塊が溶液から沈降する。撹拌子を備え付けた小規模の反応で見られたように油性の塊が凝固して1つの固体になることを防ぐには、オーバーヘッドスターラーによる激しい撹拌(300rpm)が必要となった。混合物が室温に冷えるまで反応液を撹拌したままにした。激しく撹拌しても、油性の塊が凝固してケークになった。母液をデカントし、フラスコに新たなイソプロパノール(100mL)を加えて固体をすすいだ。液体をデカントし、母液と合わせた。母液を濃縮して濃赤色の油状物(27.13g)とし、フラスコにDCM(150mL)を加えて赤色の溶液を得た。溶液にシリカゲル(55g)を加え、濃縮乾燥した。シリカゲル混合物を、シリカゲル(50g)で満たした600mLの焼結ガラス漏斗に注いだ。固体を酢酸エチル(1.2L)で洗浄し、濾液を濃縮して橙色の油状物(未精製137.61g)とした。油状物を、沸騰している80%IPA/水(1.2L)に溶解させ、溶液を室温に冷まし、終夜静置してケークを得た。ケークを濾過し、冷IPA(100mL)で洗浄した。母液をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮して、黄褐色の粉末を得た。粉末から油状物を洗い流すことができなくなるまでこの過程を繰り返した。生成物をプールし、真空オーブンで乾燥させて、不純な黄褐色の粉末(118.25g、85.6%)を得た。
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オールを生成する反応
90.0%2−(4−ヨードフェニル)−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(104.891g、150.7mmol、1.0当量)をTHF(1.2L)に溶かした5℃の溶液に、塩化メチルマグネシウム3.0M THF溶液(160.000ml、480.0mmol、3.2当量)を添加漏斗で30分かけて加えた。加える間、温度は約8℃には上昇しなかった。反応液を氷浴から外し、室温で撹拌し、さらに1時間撹拌した。TLC(20%酢酸エチルヘキサン溶液)によって、反応液に出発材料がないことが示された。溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム(35mL)で慎重に失活させた。反応混合物に酢酸エチル(1.2L)および水(1.2L)を加え、層を分離した。水層をEA(1L)で抽出した。有機層を合わせてブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の泡沫(未精製111.26g)を得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オールを生成する反応
2Lの丸底フラスコに、2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オール(96.820g、150.7mmol、1.0当量)および80%酢酸H2O溶液(686mL)を加えた。懸濁液を脱気し、窒素でフラッシュし、90℃で1.5時間加熱した。反応のTLC分析(1:2 EA/Hex)によって、出発材料が存在しないことが示された。溶媒を除去して、赤色の油状物を得た。赤色の油状物を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×1L)で洗浄した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、濾過し、濃縮して赤色の油状物(109.32g、未精製)を得た。油状物を100gのシリカゲルにかけ、40g分をシリカゲル(100gカートリッジ、5〜30%EA/Hex)でのクロマトグラフィーにかけた。Rfが0.55である(33%EA/Hex)スポットを含有する画分をプールし、濃縮して薄赤色のガラス(53.37g)とした。ガラスをDCM(200mL)と混合し、音波処理して、ピンク色の懸濁液とした。固体を焼結ガラス漏斗を用いて濾過し、20%DCMヘキサン溶液(250mL)で洗浄し、真空オーブンで終夜乾燥させた(32.41g)。母液を濃縮してガラスとし、この過程を2回目に繰り返して、ピンク色の固体(4.2784g)を得た。不純な混合画分をプールし、濃縮してガラス(16.71g)とした。ガラスをDCM(75mL)に溶解させ、静置するとピンク色の結晶(7.0862g)が生成した。この過程を繰り返して、2回目の分のピンク色の結晶(2.3643)を得た。純粋と不純両方の画分からの母液を合わせ、同じ方法でクロマトグラフィー(2×100gカートリッジ)にかけた。Rfが0.55である画分をプールし、濃縮して、赤色の油状物(17.388g)を得たが、これは凝固しなかった。この油状物は、前回分と合わせず、別の反応において保護し直した。
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメンを生成する反応
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−7−オール(41.860g、91.7mmol、1.0当量)およびpara−トルエンスルホン酸ピリジニウム(4.822g、19.3mmol、0.2当量)をDCM(200mL)に溶かした溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(49.226ml、539.6mmol、5.9当量)を加えた。反応液を室温で終夜(17時間)撹拌した。TLCによって、大半が所望の生成物であることが示された。反応液をDCM(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(200mL)、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘稠な赤色の残渣を得た。シリカゲル(75g)に吸着させた残渣をシリカゲルカラムで精製して(4×100g、0〜20%EA/Hex)、白色の固体を得、これをメタノールで摩砕し、40℃の真空オーブンで16時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末(51.67g、90.2%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H)), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (見かけt, J = 7.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s,
3H), 3.84 (s, 3H).
−(3R)−3−メチル−1−(2−(4−(4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジンを生成する反応
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン(16.800g、26.9mmol、1.0当量)、(R)−−2−(3−メチルピロリジン−1−イル)エタノール(10.416g、80.6mmol、3.0当量)、1,10−フェナントロリン(0.970g、5.4mmol、0.2当量)、および炭酸セシウム(17.530g、53.8mmol、2.0当量)をブチロニトリル(84mL)に混ぜた混合物を、アルゴン(3回)で排気および再充填した250mLの丸底フラスコに装入した。懸濁液にヨウ化銅(I)(5.123g、26.9mmol、1.0当量)を加え、アルゴン(3回)で排気および再充填した。反応混合物を120℃の油浴で加熱した。加熱して91時間後、反応液を室温に冷却し、混合物をCeliteパッド(3cm)で濾過し、パッドをDCM(200mL)、EA(200mL)、およびMeOH(200mL)で連続的に洗浄した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲル(25g)に吸着させ、シリカゲルで精製した(100gカートリッジ、0〜30%MeOH/DCM)[TLC:5%MeOH/DCM、主要な4スポット、Rf(SM:0.95)、0.9、0.83、(生成物0.43)]。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、褐色の泡沫(13.64g、81.0%)を得た。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1038)を生成する反応
(3R)−3−メチル−1−(2−(4−(4−メチル−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(15.130g、24.2mmol、1.0当量)を、80%の酢酸/水(150mL)に溶解させた。溶液を90℃の油浴で1時間加熱した。反応混合物のHPLC分析によって、反応が完了したことが示された。濃赤色の溶液を濃縮して濃赤色の油状物とした。油状物を酢酸エチル(600mL)に懸濁させ、飽和NaHCO3(3×300mL)で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油状物(14.03g、未精製)を得た。油状物をシリカゲル(30g)に吸着させ、0〜10%MeOH DCM溶液を用いてシリカゲル(2×100gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、赤色の泡沫(6.68g)を得た。不純な画分を濃縮し、同じ条件で精製し直して、追加の0.9496gの赤色泡沫を得、これを先の泡沫と合わせた。合計収率7.6296g、69.0%。
室温において、改質剤として0.1%のジメチルエチルアミンまたは0.1%のジエチルアミンを加えた80%のヘキサン、20%の2−プロパノールによる定組成モードで、Diacel、Chiralpak ICカラムを使用して、OP−1038を、そのジアステレオ異性体である(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1074)と(2R)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1075)とに分離した。この方法を、分析スケールおよび分取スケールで使用した。
(R)−2−(ベンジルオキシ)−1−(3−メチルピロリジン−1−イル)エタノンを生成する反応
丸底フラスコに(R)−3−メチルピロリジン塩酸塩(20.000g、164.5mmol、1.0当量)を加え、無水DCM(45mL)に溶解させた。溶液に、新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン(60.157ml、345.4mmol、2.1当量)および新たに活性化させた4Å分子篩(約21g)を加え、10分間撹拌した。室温の水浴を冷却に用いながら、反応液に、室温で、DCM(50mL)に溶解させた塩化2−(ベンジルオキシ)アセチル(31.881g、172.7mmol、1.1当量)をシリンジで20分かけて滴下した。全部加えた後、反応液を17時間撹拌した。TLC分析(1:1、EA/Hex、Rf:0.83、0.33、0.05)によって、酸塩化物が存在しないことが示された。反応液を分液漏斗に注ぎ、有機層を1M HCl(2×200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、およびブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物(42.40g)とした。油状物をシリカゲル(30g)にかけ、混合物を約18gずつに分け、10〜80%EA/Hexの勾配法を用いてシリカゲル(4×100gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけた。Rfが0.33であるスポットの画分をプールし、濃縮して黄色の油状物(34.02g、88.7%)を得た。
(R)−1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−メチルピロリジンを生成する反応
三塩化アルミニウム(54.513g、408.8mmol、3.0当量)を無水THF(750mL)に溶解させ、氷浴で冷却した。上記懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(35.688g、940.3mmol、6.9当量)を粉末添加漏斗で35分かけて少量ずつ加え、さらに10分間撹拌した。懸濁液を15分間−78℃に冷却し、冷懸濁液に、(R)−2−(ベンジルオキシ)−1−(3−メチルピロリジン−1−イル)エタノン(33.980g、136.3mmol、1.0当量)の無水THF(150mL)溶液を等圧添加漏斗で20分かけて滴下した。反応液を1時間−78℃に保ち、室温で1時間撹拌した。反応液を6N HCl溶液(100mL)で慎重に失活させ、17時間撹拌して、灰色の懸濁液を得た。混合物に6N NaOH溶液(216mL)を加えて、30分間撹拌した後に白色の懸濁液を得た。混合物をCeliteパッド(4cm)で濾過した。固体をDCM(5×500mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、層を分離した(約200mLの水層が回収された)。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の液体(33.43g)とした。この液体をシリカゲル(25g)にかけ、50〜100%の酢酸エチルヘキサン溶液に続いて10〜40%のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル(2×100gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物(29.17g、定量的)を得た。
400mLのParrフラスコに、(R)−1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−メチルピロリジン(10.000g、45.6mmol、1.0当量)(0.4822g、0.7137g)を加え、メタノール(60mL)を加え、溶液を氷浴で10分間冷却した。冷却した溶液に、20%Pd(OH)2炭素、50%H2O(6.403g、45.6mmol、1.0当量)を加え、窒素でフラッシュした。混合物に塩酸(6M、7.6mL)を加えた。フラスコを水素で30psiに加圧し、1分間振盪し、水素を放出した。これをもう2回繰り返し、水素で100psiに加圧した。この懸濁液を16時間振盪した。サンプルを採取し、TLC(10%MeOH DCM溶液)によって、反応が完了していなかったことが示され、混合物に追加の触媒(2.0g)を加えた。反応液を上述の同様の要領で処理し、水素化装置上でさらに30時間振盪した。ParrフラスコにCelite(5g)を加え、混合物をCeliteパッド(2cm)で濾過した。固体をメタノール(2×250mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾燥して、赤色の油状物(7.81g)を得た。油状物をメタノール(50mL)に溶かし、メタノール溶液に、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(9.9mL、45.5mmol、1当量)を加えて、白色の懸濁液を得た。混合物を濃縮乾燥し、無水DCM(35mL)に溶かした。懸濁液を3K rpmで5分間遠心分離した。透明な溶液を収集し、固体をDCM(35mL)に懸濁させた。この過程を合計4回繰り返した。溶液を合わせて濃縮して、黄色の液体(5.6341g、95.6%)とした。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1038、0.020g、0.0mmol、1.0当量)または(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1074、0.020g、0.0mmol、1.0当量)(化合物33)を1ドラムバイアルに入れ、メタノール(0.2mL)に溶解させた。溶液に4M HClメタノール溶液(200μL)を加え、15分間撹拌した。黄色の溶液を濃縮して黄橙色の固体(それぞれ0.022gおよび0.0206g)とした。
OP−1083は、OP−1074を空気酸化させた後、OP−1083とOP−1074をクロマトグラフィーで分離することにより調製した。OP−1074とOP−1083(560mg)の混合物をメタノール(15mL)に溶解させ、シリカゲル(3g)と混合した。混合物を乾燥させて、濃赤色の粉末を得た。この粉末をカートリッジにかけ、0〜25%のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル(4gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけて、OP−1074を橙色の固体(0.261g、46.6%)として、OP−1083を橙色の固体(41.1mg、15%)として得た。
30mLのバイアルに、(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(0.020g、0.0mmol、1.0当量)を加え、無水酢酸エチル(20mL)に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(19ul、0.1mmol、2.5当量)を加え、溶液を氷浴で5分間冷却した。反応液に気密シリンジでクロロギ酸エチル(10ul、0.1mmol、2.3当量)を加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のDCMに溶解させて、4gシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を0〜15%MeOH/DCMで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜(0.006.8g、27%)として得た。
撹拌子を備えた乾いた1ドラムバイアルに、N2流中で、(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(0.035g、0.1mmol、1.0当量)を加えた。バイアルをセプタムで密閉し、バイアルに、新たに蒸留したピリジン(400ul、5.0mmol、113.6当量)をシリンジで加えて、濃いピンク色の溶液を得た。バイアルを0℃の氷/水浴で10分間冷却し、溶液に、塩化トリメチルアセチル(100ul、0.8mmol、10.6当量)をGCシリンジで一度に加えた。溶液が直ちに薄黄色になり、0℃で30分間撹拌した。反応液を30分かけて室温に到達させ、室温で1時間撹拌した。サンプルをLCMSによって分析すると、モノエステルとジエステルの混合物の存在が示された。反応混合物を濃縮乾燥し、最小量のDCMに溶解させ、0〜25MeOH/DCMを用いてシリカゲル(4gカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、淡黄色の被膜(9.2mg、33%)を得た。
撹拌子を備えた乾いた1ドラムバイアルに、ピリジン(2000ul、24.8mmol、113.6当量)を加えた。バイアルを−15℃のドライアイスメタノール/水浴で冷却した。溶液に、オキシ塩化リン(71ul、0.8mmol、3.5当量)をGCシリンジで一度に加えた。溶液を5分間撹拌し、次いで、N2流中で、固体の3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1038、0.100g、0.2mmol、1.0当量)または(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(OP−1074、0.100g、0.2mmol、1.0当量)を一度に加えた。反応液をこの温度で1.5時間撹拌した。約45分後に溶液がスラリーになった。反応液を45分かけて室温に到達させ、室温で2時間撹拌した。サンプルを水で失活させ、分析により、所望の生成物の塊であることが示された。反応混合物を濃縮乾燥した。未精製混合物を2N HCl(5mL)に懸濁させた。懸濁液を音波処理し、5000rpmで6分間遠心分離した。上清をデカントし、固体を5mLの2N HClに再懸濁させ、この過程を繰り返した。固体を真空乾燥して、129mgの粗生成物を得た。固体を水(2mL)に懸濁させ、6N水酸化ナトリウム溶液(174μL、1mmol、5当量)を加えて、橙色の溶液を得た。これをアセトニトリルおよび水を用いた分取LCによって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。
30mLバイアルに、(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−{2−[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−2H−クロメン−7−オール(0.020g、0.0mmol、1.0当量)を加え、無水酢酸エチル(20mL)に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(19ul、0.1mmol、2.5当量)を加え、溶液を氷浴で5分間冷却した。反応液に、クロロギ酸メチル(7ul、0.1mmol、2.2当量)を気密シリンジで加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のDCMに溶解させて、4gシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を0〜15%MeOH/DCMで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜(0.0096g、40%)として得た。
図1Aおよび1Bに、本明細書に記載の合成方法に従って調製されたことのある、または調製することのできる、本明細書で定義するとおりの立体化学を有する化合物の構造を示す。図1Aには、Aragon28(WO2011/156518の実施例28)、Gauthier 1A(Gauthierら、「Synthesis and structure−activity relationships of analogs of EM−652(acolbifene),a pure selective estrogen receptor modulator.Study of nitrogen substitution」、Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry、2005;20(2):165〜177)、EM−343、EM−651およびEM−652(アコルビフェン)を含めた、比較に使用する代表的な参考化合物の構造も示す。図1Bには、OP−1038およびOP−1074の代表的なプロドラッグおよび塩を示す。
本明細書で提供する化合物は、種々のin vitroおよびin vivoアッセイを使用して評価することができ、そのアッセイの例について以下で述べる。
アルカリホスファターゼ(AP)アッセイの実施方法。ECC−1細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関、ヴァージニア州マナサス)を、10%ウシ胎児血清を加えたRPMI培地において37℃で維持した。アッセイの始めに、トリプシン処理した細胞を、5%のチャコールデキストラン処理血清(CDSS、(Hyclone、ユタ州ローガン))を加えたRPMI培地に再懸濁させ、96ウェルプレートに、1ウェルあたり25〜50k細胞の密度で少なくとも6時間播いておいた。化合物を無血清培地に希釈し、複製ウェル中の播かれた細胞に1:1で加えた(最終CDSS 2.5%)。プレートを37℃で3日間インキュベートし、引き続いて、培地を除去した後、−80℃で凍結させて、細胞を溶解させた。解凍したプレートを、APの色素生成基質であるp−ニトロフェニルホスフェート(Invitrogen、ニューヨーク州グランドアイランド)と共に40℃で40分間インキュベートした。プレート分光光度計を使用して、405nmで吸光度を読んだ。このアッセイは、図2に示すとおり、いくつかの抗エストロゲン薬で処置後の卵巣切除ラットにおいて子宮湿重量を比較するin vivo研究と相関することがわかっている。本明細書では、このAPアッセイを、図3から図8に記載するとおりのいくつかの研究に使用している。詳細には、図3は、ECC1細胞でのアルカリホスファターゼアッセイにおいて、OP−1038およびOP−1074が、他のいくつかの抗エストロゲン薬と比べてエストロゲン活性を欠くことを示している。図4は、OP−1038のエストロゲン性が、APアッセイにおいて試験したいくつかの用量で、Aragon化合物28より弱いことを示している。図5は、OP−1038が、他のモノメチル置換ピロリジンとは対照的に、APアッセイにおいてエストロゲン活性を欠くことを示している。図6Aは、OP−1038およびOP−1074が、ECC−1細胞において、エストロゲンによって刺激されたAPを阻害することを示している。図6Bおよび図6Cは、OP−1038が、ECC−1細胞において、E2によって刺激されたAP活性を阻害する際、Aragon化合物28より強力であることを示している。図7は、OP−1038が、ECC−1細胞でのAPアッセイにおいて、EM−652より強力であることを示している。次いで、図9に示すとおり、卵巣切除ラットにおいて子宮湿重量を比較するin vivo活性が、OP−1038およびOP−1074について確認された。
この研究の目的は、外因性エストロゲンからの刺激を受けている卵巣切除無胸腺ヌードマウスにおけるタモキシフェン抵抗性腫瘍(MCF−7 HER2/neuクローン18)異種移植片の成長を緩慢化または縮小させる、OP−1074の能力を調べることである。培養で成長させたクローン18細胞を、55匹のマウスに、0.18mgのエストラジオール/90日放出ペレット(Innovative Research、フロリダ州サラソタ)と共に埋め込んで、実験を開始する。腫瘍が250立方ミリメートルに達したとき、マウスをそれぞれ10匹のマウスからなる4群に分け、投薬を開始する。4群は、次のとおりである。
1)ホルモン治療なし−この群には、毎日媒体で経管栄養を施す。
2)媒体中のタモキシフェンクエン酸塩100mg/kgを経口胃管栄養によって毎日
3)Faslodex 100mg/kgを皮下注射によって毎日送達
4)媒体中のOP−1074 100mg/kgを、経口胃管栄養によって、投薬を1日1回とした2週の週末を除き、1日2回
ラットにおけるOP−1038の経口生物学的利用能を、次の研究において明らかにした。3匹のラット(雌のSprague Dawley、非絶食)に、0.5%CMC水溶液中の経口胃管栄養(5mg/kg体重)によって投薬し、静脈内投薬(3mg/kg体重)と比較した。両方の群のラットから、次の時間単位の時点で血漿を採取した(投薬後0、0.08、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、24.0、48.0、および96.0時間)。OP−1038の血漿濃度をHPLCによって求めた。結果を以下の表2に示す。OP−1038は、経口生物学的利用能を有することがわかる。
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含む場合があり、したがって、種々の異性体形態、たとえば、鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体として存在することがある。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは幾何異性体の形態になる場合もあり、または、ラセミ混合物、および1つもしくは複数の立体異性体が富化されている混合物を含めて、立体異性体の混合物の形態になる場合もある。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の生成および結晶化を含めた当業者に知られている方法によって、混合物から単離することもでき、または不斉合成によって好ましい異性体を調製することもできる。たとえば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、ニューヨーク、1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill、ニューヨーク、1962);およびWilen、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L.Eliel編、Univ.of Notre Dame Press、インディアナ州ノートルダム、1972)を参照されたい。別段記載しない限り、本発明は、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に伴わない個々の異性体として、また一方、種々の異性体の混合物として包含する。
R25は、H、ハロまたはヒドロキシで置換されているC1〜C8アルキル、
それぞれが、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されている、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R26は、H、ハロまたはヒドロキシで置換されているC1〜C8アルキル、
それぞれが、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換されている、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、R25およびR26の少なくとも一方は、H以外である。
R28は、ハロまたはヒドロキシで置換されているC1〜C8アルキル、それぞれが、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されている、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
各R38は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクリル、C3〜C10シクロアルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されているC1〜C8アルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されているC3〜C8アルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されているC3〜C8アルキニル;または−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)、もしくは−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)[tは、0〜8の間の整数である]から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、非置換C1〜C4ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシで置換されており、または両方のR38基が合わさって、アルキレン基を形成している。
Raaの各例は、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、または2つのRaa基が合わさって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5つのRdd基で独立に置換されており、
Rbbの各例は、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、または2つのRbb基が合わさって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5つのRdd基で独立に置換されており、
Rccの各例は、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、または2つのRcc基が合わさって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5つのRdd基で独立に置換されており、
Rddの各例は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3+X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4もしくは5つのRgg基で独立に置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基が合わさって、=Oもしくは=Sを形成する場合もあり、
Reeの各例は、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5つのRgg基で独立に置換されており、
Rffの各例は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、または2つのRff基が合わさって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5つのRgg基で独立に置換されており、
Rggの各例は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3+X−、−NH(C1〜6アルキル)2+X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3+X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり、または2つのジェミナルなRgg置換基が合わさって、=Oもしくは=Sを形成する場合もあり、X−は、対イオンである。
「薬学的に許容できる塩」とは、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を保持する本発明の化合物の塩を指す。詳細には、このような塩は、非毒性であり、無機酸または有機酸の付加塩になることも、塩基の付加塩になることもある。詳細には、そのような塩には、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸に対して形成される、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸に対して形成される酸付加塩、または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩にはさらに、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、また化合物が塩基性官能基を含有しているとき、非毒性の有機酸または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。用語「薬学的に許容できるカチオン」とは、酸性官能基の、許容できるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンの実例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどである(たとえば、Bergeら、J.Pharm.Sci.66(1):1〜79(’77年1月)を参照されたい)。
Claims (50)
- 塩が薬学的に許容できるものである、請求項1に記載の化合物。
- 塩が薬学的に許容できるものである、請求項2に記載の化合物。
- 塩の形態でない、請求項1に記載の化合物。
- 塩の形態でない、請求項2に記載の化合物。
- 次の構造の化合物:
(ii)H、ハロゲン(Cl、Br、IまたはF)、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸(OC(O)−もしくはC(O)O−(エステル)またはアミノ(−C(O)−N−または−N−C(O)−(アミド結合)を介する)のいずれかを介して結合したもの)、R10、−OR10、または−SR10から独立に選択されるR9
(ここで、R10は、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−S(=O)2RC1、−S(=O)2ORC1、−S(=O)RC1、−S(=O)ORC1、−P(=O)2RC1、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC1)2、もしくは−P(RC1)(ORC1)、または
酸素保護基に結合している酸素(投与されるとOHを生じる)、硫黄保護基に結合している硫黄(投与されるとSHまたはジスルフィドを生じる)、もしくは窒素保護基に結合している窒素(投与されると−NH−を生じる)であり、
RClは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または2つのRC1基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している)]
または薬学的に許容できるその塩。 - 次の構造の化合物:
H、ハロゲン(Cl、Br、IまたはF)、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸(OC(O)−もしくはC(O)O−(エステル)またはアミノ(−C(O)−N−または−N−C(O)−(アミド結合)を介する)のいずれかを介して結合したもの)、R10、−OR10、または−SR10から独立に選択されるR9
(ここで、R10は、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−S(=O)2RC1、−S(=O)2ORC1、−S(=O)RC1、−S(=O)ORC1、−P(=O)2RC1、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC1)2、もしくは−P(RC1)(ORC1)、または
酸素保護基に結合している酸素(投与されるとOHを生じる)、硫黄保護基に結合している硫黄(投与されるとSHまたはジスルフィドを生じる)、もしくは窒素保護基に結合している窒素(投与されると−NH−を生じる)であり、
RClは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または2つのRC1基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している)]
または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が−OR9である、請求項9に記載の化合物。
- R1およびR2が−OR9である、請求項10に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項9に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項10に記載の化合物。
- −OR9がC(O)アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- −OR9がC(O)アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- −OR9がC(O)アリールである、請求項11に記載の化合物。
- −OR9がC(O)アリールである、請求項12に記載の化合物。
- −OR9がOPO3H3である、請求項11に記載の化合物。
- −OR9がOPO3H3である、請求項12に記載の化合物。
- 薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項3、5、7、9、11、13、15、17または19に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項4、6、8、10、12、14、16、18または20に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 担体が経口送達に適している、請求項21に記載の医薬組成物。
- 担体が経口送達に適している、請求項22に記載の医薬組成物。
- 患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項2に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項3、5、7、9、11、13、15、17または19に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項4、6、8、10、12、14、16、18または20に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 障害が乳がんである、請求項27に記載の方法。
- 障害が乳がんである、請求項28に記載の方法。
- 障害が乳がんである、請求項29に記載の方法。
- 障害が乳がんである、請求項30に記載の方法。
- 障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、または肺がんからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、または肺がんからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 医学的療法において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 医学的療法において使用するための、請求項2に記載の化合物。
- 医学的療法において使用するための、請求項3、5、7、9、11、13、15、17または19に記載の化合物。
- 医学的療法において使用するための、請求項4、6、8、10、12、14、16、18または20に記載の化合物。
- がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
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