TWI564299B - 吡啶並吡衍生物及其用途 - Google Patents

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Description

吡啶並吡 衍生物及其用途
本發明係關於具有新穎生物作用的吡啶並吡衍生物，以及彼等用於哺乳動物且尤指人類供治療由訊息傳導途徑所媒介及/或調制之生理及/或病理生理狀態的用途。
訊息傳導級聯ras-Raf-Mek-Erk在細胞生長、細胞增生、細胞凋亡、黏著、移動以及葡萄糖代謝上，扮演了重要的角色。因此，ras-Raf-Mek-Erk訊息途徑經證實基本涉入疾病(諸如，癌症、神經退化及發炎性疾病)的發病機制。此等訊息級聯的各個組分因而乃攻擊介入各種病程的重要治療重點(Weinstein-Oppenheimer C.R.et al.2000,Chang F.et al.2003,Katso R.et al 2001 and Lu Y.et al 2003)。
首先於下文中，分別說明ras-Raf-Mek-Erk訊息途徑之分子及生化性質。
多個生長因子、細胞介素及致癌基因透過與G-蛋白質偶合之ras的活化，傳導彼等之生長促進訊號，導致絲胺酸蘇胺酸激酶Raf的活化及有絲***促進劑活化之蛋白質激酶激酶1及2(MAPKK1/2或Mek1/2)的活化，且造成MAPK 1及2[亦稱做為細胞外訊息調控激酶(Erk1及2)]的磷酸化及活化。與其他訊息途徑相較之下，ras-Raf-Mek- Erk訊息途徑係與大量數目之原致癌基因結合，包括：配體、酪胺酸激酶受體、G-蛋白質、激酶及核轉錄因子。酪胺酸激酶(諸如，例如，EGFR(Mendelsohn J.et al.,2000)在因過度表現及突變所造成之腫瘤事件中，頻繁地將持續活化的訊息媒介至下游ras-Raf-Mek-Erk訊息途徑。ras突變在30%之所有人類腫瘤中變異(Khleif S.N.et al.,1999,Marshall C.,1999)，90%之最高發生率係發現於胰臟癌(Friess H.et al.,1996,Sirivatanauksorn V.et al.,1998)。就c-Raf而言，去調控的表現及/或活化已在各種腫瘤中有所描述(Hoshino R.et al.,1999,McPhillips F.et al.,2001)。B-Raf點突變體則在66%的所有人類惡性黑色素瘤、14%之所有卵巢癌以及12%之所有結腸癌偵測到(Davies H.et al.,2002)。因此，Erk 1/2主要涉入許多細胞過程(諸如，細胞生長、細胞增生及細胞分化)一事，並不令人驚訝(Lewis T.S.et al.,1998,Chang F.et al.,2003)。
此外，Raf激酶的成員亦具有Mek-Erk依存性抗細胞凋亡功能，其分子步驟尚未被完全揭示出。Ask 1、Bcl-2、Akt及Bag 1據稱為Mek-Erk依存性Raf活性之可能的互動夥伴(Chen J et al.,2001，Troppmaier J.et al.,2003，Rapp U.R.et al.,2004，Gotz R.et al.,2005)。現今係假定Mek-Erk依存性及Mek-Erk非依存性訊息傳導機制皆控制了上游ras及Raf刺激的活化。
ras-Raf-Mek-Erk訊息途徑之各個組分的各種抑制劑 已被發表出來且取得了專利。
激酶抑制劑(尤指ras-Raf-Mek-Erk及PI3K-Akt途徑者)之領域的目前發展狀況敘述於H.T.Arkenau et al.,2011，M.S.Chapman & J.N.Miner,2011及P.Liu et al.2009的評論中。此等出版物含有已發表之低分子ras-Raf-Mek-Erk-及PI3K抑制劑的詳盡清單。
於2006年獲得認可之激酶抑制劑索拉非尼(Sorafenib)(Bay 43-9006；WO 99/32111，WO 03/068223)顯示出相對非特異抑制型式的絲胺酸/蘇胺酸及酪胺酸激酶，諸如，Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit及其他激酶。重大的重要性係於血管生成所誘發的進行性腫瘤疾病(例如，於腎細胞癌)且同時於具有高B-Raf突變率的黑色素瘤中，附接於該抑制劑。針對於Bay 43-9006，尚未有抑制PI3K-Akt訊息途徑內之激酶的敘述。其他的Raf特異性抑制劑，如PLX-4032及GSK2118436(Arkenau H.T.et al,2011)目前正在進行臨床上的評估。
目前有數種Mek1/2抑制劑(AZD-6244、XL-518、GSK1120212以及其他)正在進行臨床試驗(MS Chapman & JN Miner,2011之述評)。然而，針對於此等Mek抑制劑，尚未有與Erk1或Erk2或是任何其他PI3K-Akt訊息途徑抑制功能或其同時調制之相互關係的揭示內容。
專利說明書WO 2009/077766記述了作為RAF抑制劑之吡啶並[2,3-b]吡類。
此外，專利說明書WO 2008/040820、WO 2008/009908及WO 2005/123733敘述了分別作為農藥的殺菌劑及除草劑的吡啶並[2,3-b]吡類。
韓國發明KR 2008004646係關於2-烯基氧基-3-乙炔基吡啶並[2,3-b]吡衍生物以及彼等之藥學鹽類，彼等可抑制缺氧症誘導之轉錄因子1(HIF-1)基因的表現。
專利說明書WO 04/104002及WO 04/104003揭示了吡啶並[2,3-b]吡類，彼等可在6-或7-位置上被脲、硫脲、脒或胍基團所取代。此等化合物擁有作為激酶之抑制劑或調制劑(尤指酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶者)的性質，且有確定指出作為藥劑的用途。然而，未記述此等化合物作為脂質激酶(單獨或是與酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶的組合)之調制劑的用途。
此外，專利說明書WO 99/17759記述了吡啶並[2,3-b]吡類，彼等除了別的之外，還在6-位置上帶有經烷基-、芳基-及雜芳基所取代的胺甲酸酯。此等化合物係用於調制絲胺酸蘇胺酸蛋白質激酶。
專利說明書WO 05/007099除了其他的之外，還記述了作為絲胺酸/蘇胺酸激酶PKB之抑制劑的經脲取代的吡啶並[2,3-b]吡類。有詳細說明此等化合物用於治療癌疾病的用途。然而，並未提出具有此等生物性質之經脲取代吡啶並吡類的特定實例。
在6-及7-位置上經脲取代之吡啶並[2,3-b]吡類的進一步實施例見於專利說明書WO 05/056547。該專利說明書內的化合物係記載為蛋白質激酶(尤指GSK-3、Syk 及JAK-3)的抑制劑。除其他事項之外，此等化合物還被提出具有用於治療增生性疾病的用途。未記載此等化合物有作為脂質激酶(單獨或是與絲胺酸/蘇胺酸激酶的組合)之調制劑的用途。
專利說明書WO 04/005472除其他事項之外，還記載了在6-位置上經胺甲酸酯所取代之吡啶並[2,3-b]吡類，其可作為抗菌物質，抑制細菌的生長。未記述有抗腫瘤效果。
某些在苯基環上有特殊之烷基吡咯啶、烷基哌啶或烷基磺醯胺基團且另外亦可在6-或7-位置上帶有脲或胺甲酸酯取代之二苯基喹啉及吡啶並[2,3-b]吡類，於專利說明書WO 03/084473、WO 03/086394及WO 03/086403中記載為絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt之活性的抑制劑。有提到此等化合物用於治療癌症疾病的用途。未明確指出在其中記載為於實例之吡啶並[2,3-b]吡化合物的生物效果。
專利說明書WO 03/02448記載了經醯胺及丙烯醯胺取代之吡啶並[2,3-b]吡類，彼等亦可含有胺甲酸酯作為另外的取代基且可用作為組織蛋白去乙醯酶抑制劑，用於治療細胞增生性疾病。
刊物(S.Laufer,J.Med.Chem,2010,53(3),1128-1137)記載了吡啶基吡啶並吡類為新穎p38 α有絲***促進劑活化之蛋白質激酶的前身物(lead compounds)。
於另一出版物(M.R.Dobler,Pest Management Science,2010,66(2),178-185)中，吡啶並[2,3-b]吡類係記述為 微管蛋白聚合促進劑。
在刊物(Temple C.et al.1990)中，記載了6-經乙基胺甲酸酯取代之吡啶並[2,3-b]吡衍生物的合成為一實例。未揭示有抗腫瘤功效或使其為明顯可知的。
6-經乙基胺甲酸酯取代之吡啶並[2,3-b]吡之其他衍生物的合成記載於R.D.Elliot的刊物(J.Org.Chem.1968)。未揭示或記載此等化合物的生物功效。
C.Temple的刊物(1968)記載了作為有潛力之抗瘧藥物之6-經乙基胺甲酸酯取代之吡啶並[2,3-b]吡類之合成及研究。未揭示有抗腫瘤功效或使其為明顯可知的。
有數個PI3K抑制劑(NVP-Bez-235、GDC-0941、XL-147及其他)進行了臨床試驗(Maira S.M.,et al,2010的述評)。
本發明之目標係在於提供新穎的化合物，其可用於治療或預防哺乳動物(尤指人類)之由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑所媒介之生理及/或病理生理狀態。
於一態樣中，藉由製備根據通式(I)的化合物，令人驚異地達到發明目標 其中，取代基R1、R2、X具有下列意義：X示O或S，R1示(I)未經取代或經取代的芳基，其中該芳基基團可經一或多個、相同或互異的下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-環烷基、NH-雜環基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-環烷基、NH-烷基-雜環基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、NH-烷基-NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-環烷基、NHC(O)-雜環基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-雜芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-環烷基、NHSO2-雜環基、NHSO2-芳基、NHSO2-雜芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-雜芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-環烷基、O-雜環基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-環烷基、O-烷基-雜環基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、O-烷基-OH、O-(CH2)n-O、O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH、OC(O)-烷基、OC(O)-環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-烷基-芳基、 OC(O)-烷基-雜芳基、OC(O)-NH-烷基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-環烷基、OSO2-雜環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、O-CO2-烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烷基-環烷基、CO2-烷基-雜環基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-環烷基、C(O)NH-雜環基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)NH-烷基-環烷基、C(O)NH-烷基-雜環基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-雜芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(環烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(雜芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-雜環基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，n可有0、1、2或3之數值且該烷基-、環烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、烷基-環烷基、烷基-雜環基-、烷基-芳基-及烷基-雜芳基取代基就彼等之部分又可經取代，(II)未經取代或經取代的雜芳基，其中該雜芳基基團可經一或多個、相同或互異之下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-環烷基、NH-雜環基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-環烷基、NH-烷基-雜環基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、NH-烷基- NH2、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-環烷基、NHC(O)-雜環基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-雜芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-環烷基、NHSO2-雜環基、NHSO2-芳基、NHSO2-雜芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-雜芳基、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-環烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-環烷基、O-烷基-雜環基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-雜芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-環烷基、OSO2-雜環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烷基-環烷基、CO2-烷基-雜環基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-環烷基、C(O)NH-雜環基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)NH-烷基-環烷基、C(O)NH-烷基-雜環基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-雜芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(環烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(雜芳基)2、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、環烷基、雜環基、烷基-環烷基、烷基-雜環基、烷 基-芳基、烷基-雜芳基、芳基或雜芳基，且該烷基-、環烷基-、雜環基-、烷基-雜環基、烷基-芳基、烷基-環烷基、烷基-雜芳基、芳基-及雜芳基取代基就彼等之部分又可經取代，(III)NR3R4，其中彼此獨立之R3及R4可為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基-環烷基、烷基-雜環基、烷基-芳基或烷基-雜芳基且該烷基-、環烷基-、雜環基-、芳基-及雜芳基-、烷基-環烷基、烷基-雜環基、烷基-芳基或烷基-雜芳基取代基就彼等之部分又可經取代，或是R3及R4一起示環烷基或雜環基，其中環烷基及雜環基就彼等之部分又可經取代，且R2示(I)未經取代或經取代的烷基-芳基，其中該烷基-芳基基團可經一或多個、相同或互異之下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-環烷基、NH-雜環基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-環烷基、NH-烷基-雜環基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-環烷基、NHC(O)-雜環基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-雜芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-環烷基、NHSO2-雜環基、NHSO2-芳基、NHSO2-雜芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-雜芳基、NO2、SH、S-烷基、S-環烷基、S-雜環基、S-芳基、S-雜芳基、=O、OH、OCF3、 O-烷基、O-環烷基、O-雜環基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-環烷基、O-烷基-雜環基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-雜芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-環烷基、OSO2-雜環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烷基-環烷基、CO2-烷基-雜環基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-環烷基、C(O)NH-雜環基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)NH-烷基-環烷基、C(O)NH-烷基-雜環基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-雜芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(環烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(雜芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，(II)未經取代或經取代的烷基-雜芳基，其中該烷基-雜芳基基團可經一或多個、相同或互異之下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烷基、NH-環烷基、NH-雜環基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-環烷基、NH-烷基-雜環基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳 基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、NHC(O)-環烷基、NHC(O)-雜環基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHC(O)-烷基-芳基、NHC(O)-烷基-雜芳基、NHSO2-烷基、NHSO2-環烷基、NHSO2-雜環基、NHSO2-芳基、NHSO2-雜芳基、NHSO2-烷基-芳基、NHSO2-烷基-雜芳基、NO2、SH、S-烷基、S-環烷基、S-雜環基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3、O-烷基、O-環烷基、O-雜環基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-環烷基、O-烷基-雜環基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-烷基-芳基、OC(O)-烷基-雜芳基、OSO3H、OSO2-烷基、OSO2-環烷基、OSO2-雜環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-烷基-芳基、OSO2-烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2H、CO2-烷基、CO2-環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烷基-環烷基、CO2-烷基-雜環基、CO2-烷基-芳基、CO2-烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-環烷基、C(O)NH-雜環基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)NH-烷基-環烷基、C(O)NH-烷基-雜環基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-雜芳基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(環烷基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(雜芳基)2、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-烷基-芳基、SO3H、SO2O-烷基、SO2O-芳基、SO2O-烷基-芳基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基，其生理上可耐受的鹽類、呈其消旋物形式者、呈其純鏡像異構物及/或非鏡像異構物者或呈此等鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物形式者或是呈其互變異構物形式者；彼等可用於製造藥劑，供治療或預防哺乳動物之由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑所媒介之生理及/或病理生理狀態。
於一較佳體系中，係製備得根據通式(I)之化合物，其中該烷基基團係選自：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基，該化合物可用於製造藥劑，供治療或預防哺乳動物之由選自下列之訊息傳導途徑所媒介的生理及/或病理生理狀態：PI3K-Akt訊息傳導途徑及/或ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑。
於一另外較佳體系中，係製備得供前述用途之根據通式(I)之化合物，其中該雜環基基團係選自：四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基。
於一另外較佳的體系中，係製備得供前述用途之根據 通式(I)的化合物，其中該雜芳基基團係選自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、呔基、吲哚基、吲唑基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、啡基、啡噻基、吖啶基。
於一另外較佳的體系中，係製備得供前述用途之根據通式(I)的化合物，其中該烷基基團係選自：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基，且/或該雜環基基團係選自：四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基，且/或該雜芳基基團係選自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、呔基、吲哚基、吲唑基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、啡基、啡噻基、吖啶基。
於另一體系中，藉由製備選自下列之吡啶並吡化合物，出人意料地達到本發明之目標：
化合物90：1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧 基}-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物91：1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物92：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物93：1-[3-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物94：1-[3-(3H-苯並咪唑-5-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物95：1-[3-(3-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物96：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲；氫氯化物
化合物97：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-對甲苯基-丁基)-脲
化合物98：1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物99：1-[4-(4-氟基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物100：1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物101：1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物102：1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物103：1-[3-(3,5-二氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物104：1-[3-(3-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物105：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物106：1-[3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物107：乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}苯酯
化合物108：1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物109：1-[3-(3-溴基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物110：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物111：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基甲基)-脲
化合物112：1-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物113：1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物114：1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物115：1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物116：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物117：1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物118：1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物119：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基胺基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物120：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-鄰甲苯基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物121：3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸乙酯
化合物122：乙基胺甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苯酯
化合物123：1-[3-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物124：1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物125：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物126：1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物127：1-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物128：1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物129：1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物130：1-[3-(2-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物131：1-(4-酮基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物132：碳酸乙酯4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯酯
化合物133：1-[3-(2-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物134：1-[3-(4-羥基-環己基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物135：2,2-二甲基丙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯酯
化合物137：1-[3-(4-甲基巰基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物138：1-[3-(3-氰基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物139：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物140：1-{3-[(S)-1-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物141：1-[3-(3-羥基-4,5-二甲氧基-苯基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物142：1-{3-[1-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物144：1-[3-(4-氟基-2-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物145：1-{3-[4-甲氧基-3-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物146：1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物147：1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6- 基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物148：1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物149：1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物150：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物151：1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物152：1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物153：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物154：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物155：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物156：1-[3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物157：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物158：1-[3-(3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物159：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物160：1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物161：1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物162：1-{3-[1-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物163：1-{3-[1-(2,2-二氟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物164：1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物165：磷酸單-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苯基)酯
化合物166：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物167：1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物168：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物169：1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物170：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物171：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物172：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物173：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物174：1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物175：1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物176：1-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物177：1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物178：1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物179：1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物180：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物181：1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物182：1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物183：1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物184：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
化合物185：1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物186：1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物187：1-[3-((S)-3-甲基-嗎福啉-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物188：1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物189：1-{3-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物194：2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基)-苯甲酸
化合物195：(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸；氫氯化物
化合物196：3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸
化合物197：(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]　 吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸
化合物198：3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸
化合物199：1-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物200：消旋1-{3-[4-(2-羥基-丙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物201：1-(3-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物202：1-{3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
化合物203：1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物204：1-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物205：1-{3-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
化合物206：甲烷磺酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苄酯
化合物207：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基甲基)苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
化合物208：乙基-胺甲酸3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苄酯
化合物209：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-羥基甲基-四氫哌喃-2-基氧基甲基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-脲
彼等可用於製造藥劑，供治療或預防哺乳動物之由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑所媒介之生理及/或病理生理狀態。
為了避免含糊：當前文所示之明確化合物的化學結構及化學名錯誤地無法相互配對時，化學結構明確地定義該特定的明確化合物。
前文所提及之具有通式(I)之一般性化合物及較佳體系還有明確指定之吡啶並吡化合物90至189、194至209在下文中共同稱做為「根據本發明之化合物」。
指定用來說明具有通式(I)之根據本發明之化合物、較佳體系及化合物90至189、194至209的詞句及術語基本上具有下列意義，除非在說明書及申請專利範圍內另有指定：
在本發明之上下文中，「烷基」一詞涵蓋非環狀的飽和或不飽和烴原子團，其可為支鏈或直鏈的且具有1至8個碳原子，亦即，C1-8烷基、C2-8烯基以及C2-8炔基。烯基具有至少一個C-C雙鍵且炔基具有至少一個C-C參鍵。炔基亦可另外含有至少一個C-C雙鍵。較佳的烷基原子團係甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛二烯基以及辛炔基。
就本發明之目的而言，「環烷基」一詞係指具有1至3個環、含有3至20(宜為3至12)個碳原子之環狀非芳族烴，其可為飽和或不飽和的，更佳為(C3-C8)環烷基。該環烷基原子團亦可為雙-或多環系統的一部分，其中，例如，該環烷基原子團係稠合至在本文中以任何可能且所需之環成員所界定的芳基、雜芳基或雜環基原子團。與通式(I)化合物的鍵結可透過該環烷基原子團之任何可能的環 成員來執行。較佳的環烷基原子團係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基及環辛二烯基。
「雜環基」一詞係示3-至14-員(宜為3-、4-、5-、6-、7-、或8-員)的環狀有機原子團，其含有至少一個雜原子(任意為2、3、4或5個雜原子)，尤指氮、氧及/或硫，該雜原子係相同或互異且該環狀原子團係飽和或不飽和的，但非芳族的。該雜環基原子團亦可為雙-或多環系統的一部分，其中，例如，該雜環基原子團係稠合至在本文中以任何可能且所需之環成員所界定的芳基、雜芳基或環烷基原子團。與通式(I)化合物的鍵結可透過該雜環基原子團之任何可能的環成員來執行。較佳的雜環基原子團係四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、硫雜吡咯啶基(thiapyrrolidinyl)、氧雜哌基(oxapiperazinyl)、氧雜哌啶基(oxapiperidinyl)及二唑基。
在本發明之上下文中，「芳基」一詞係指芳族烴，具有3至14個碳原子，宜為5至14個碳原子，更佳為6至14個碳原子。該芳基原子團可為雙-或多環系統的一部分，其中，例如，該芳基原子團係稠合至在本文中以任何可能且所需之環成員所界定的雜環基、雜芳基或環烷基原子團，例如，稠合至四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑啶、噻唑啶、四氫哌喃、二氫哌喃、哌啶、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、唑、異唑。與通式(I)化合物的鍵結可 透過該芳基原子團之任何可能的環成員來執行。較佳的芳基原子團係苯基、聯苯基、萘基及蒽基，但是，還有二氫茚基、茚基或1,2,3,4-四氫萘基。
「雜芳基」一詞係示5-、6-或7-員環狀芳族原子團，其含有至少一個雜原子(視需要，亦可為2、3、4或5個雜員子)，尤指氮、氧及/或硫，該雜原子係可相同或互異的。氮原子數目宜為0至3，而氧及硫原子的數目則宜為0或1。該雜芳基原子團亦可為雙-或多環系統的一部分，其中，例如，該雜芳基原子團係稠合至在本文中以任何可能且所需之環成員所界定的雜環基、芳基或環烷基原子團。與通式(I)化合物的鍵結可透過該雜芳基原子團之任何可能的環成員來執行。較佳的雜芳基原子團係吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、二唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、呔基、吲哚基、吲唑基、吲基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、啡基、啡基、啡噻基、以及吖啶基。
就本發明之目的而言，「烷基-環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基-雜環基」、「雜環基烷基」、「烷基-芳基」、「芳基烷基」、「烷基-雜芳基」及「雜芳基烷基」等詞意指烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各係如前文所定義的，且該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基原子團係透過烷基原子團(宜為C1-C8-烷基原子團，更佳為 C1-C5-烷基原子團)，鍵結至通式(I)的化合物。
針對於「烷基」、「環烷基」、「雜環基」、「芳基」、「雜芳基」、「烷基-環烷基」、「烷基-雜環基」、「烷基-芳基」及「烷基-雜芳基」，「經取代」一詞就本發明的觀點而言(除非在前述說明及申請專利範圍中有明確定義)，係被瞭解為一或多個氫基團被下者所取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N(烷基)2、NO2、SH、S-烷基、SO2-烷基、OH、OCHF2、OCF3、OMe、OEt、O-CH2-CH2-OMe、O-CH2-CH2-OH、O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OMe、O-CH2-CH2-NMe2、O-CH2-CH2-嗎氟啉基、O-烷基-芳基、O-芳基、-O-CH-O-、O-C(O)-NHEt、OSO2Me、OSO3H、OP(O)(OH)2、CHO、CO2H、SO3H、烷基、烷基-OH或4-甲基-哌-1-基甲基。取代基可相同或互異且取代可發生於烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基基團之任何隨意且可能的位置上。
在本發明之上下文中，「鹵素」一詞係涵蓋鹵素原子氟、氯、溴及碘。
經多取代的基團應被瞭解為在不同或相同原子上經多重(例如，雙重、三重)取代的基團，例如，在相同C原子上經三取代者，如CF3、-CH2CF3的情況，或是在不同的位置上，如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2。多取代可發生在相同或不同取代基的情況。
只要根據本發明之化合物具有至少一個不對稱中心， 彼等即可呈現為彼等之消旋物形式、純鏡像異構物及/或非鏡像異構物的形式或此等鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物的形式。該混合物可呈任何隨意混合物比例的立體異構物。
因此，例如，具有一或複數個掌性中心且以彼等之消旋物出現之根據本發明之化合物可藉由本身已知的方法，分離為彼等之光學異構物，亦即，鏡像異構物或非鏡像異構物。該分離可藉由在掌性相進行的管柱分離法、或是由光學活性溶劑或藉由使用光學活性酸或鹼的再結晶法、或是使用光學活性劑(諸如，例如，光學活性醇)的衍生化以及後續之殘留物的分離，來進行。
本發明之化合物可以彼等之雙鍵異構物的形式存在，如「純」E或Z異構物，或是呈彼等雙鍵異構物之混合物的形式。可能的話，根據本發明之化合物可呈互變異構物的形式。
若根據本發明之化合物具有充分鹼性的基團，諸如，例如，一級、二級或三級胺，使用無機及有機酸類，可將彼等轉化為彼等之生理上相容的鹽類。根據本發明之化合物的藥學上可接受鹽類宜使用下者來生成：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磺乙酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酒石酸、蘋果酸、艾伯酸(embonic acid)、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸或天門冬胺酸。所形成的鹽類尤其包括：氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、磺乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、艾伯酸鹽、杏仁酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、麩胺酸鹽及天門冬胺酸鹽。所形成之根據本發明化合物之鹽類的化學計量可為1之整數或非整數的倍數。
如果根據本發明之化合物具有充分酸性的基團，諸如，羧基基團，則例如，使用無機及有機鹼類，可將彼等轉化為彼等之生理上相容的鹽類。可能的無機鹼類係，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，可能的有機鹼係乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二苄基乙二胺及離胺酸。所形成之根據本發明化合物之鹽類的化學計量可為1之整數或非整數的倍數。
還較佳的是根據本發明之化合物的溶劑化物，尤指水合物，彼等可藉由，例如，自溶劑或自水溶液的結晶析出，而獲得。於本文中，一、二、三或隨意數目之溶劑化物或水分子可與根據本發明之化合物併合，而形成溶劑化物及水合物。
已知化學物質形成呈現於各種不同順序狀態下的固體，稱做為多形之形式或變形。多形物質之各種不同的變形就彼等知物理性質而言，可有非常大的差異。根據本發明之化合物可呈現為各種不同之多形的形式，在該情況下，某些變形係暫穩定的。
根據本發明之化合物又可呈現為任何前藥的形式，諸如，例如，酯類、碳酸酯類、胺甲酸酯類、脲類、醯胺類或磷酸酯類，其中，實際上具有生物活性的形式係僅藉由分解代謝作用才會釋出。
還已知化學物質在身體內轉化為代謝物，其還可任意地誘發所需的生物效果，可能甚至呈更獨特的形式。
對應之根據本發明之化合物的前藥及代謝物亦應視為屬於本發明。
吾人令人驚訝地且有利地測定出根據本發明之化合物可同時作用於一或多個訊息傳導途徑或對於一或多個訊息傳導途徑或酶具有調制或抑制作用。在本文中，可發現到根據本發明之化合物以高的選擇性作用或具有高選擇性的調制或抑制作用。
根據本發明之化合物的出乎意料有利效果使得多種治療方法可在生理及/或病理生理狀態或臨床狀況(對於一或多個訊息傳導途徑的治療或抑制生敏感的，或是由一或多個訊息傳導途徑所媒介的)下，進行探求。
吾人還令人驚訝且有利地測定出根據本發明之化合物對於ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑或其酶，可以高選擇性作用或是具有調制或抑制作用，且前文所記載之多個作用機制及治療手段亦可用於此訊息途徑或酶，本發明涵蓋包含藥理活性量之至少一個選自下列的化合物：化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、 112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208及/或化合物209，以及任意之藥學上相容的賦形劑及/或佐劑。
根據本發明，「調制」一詞應被瞭解為如下：「活化、部分活化、抑制、部分抑制」。在此情況下，藉助通常的測量及測定方法來測量及測定如是之活化、部分活化、抑制、部分抑制乃屬習於此藝之一般人的專業知識範圍內。因此，部分活化可以與完全活化相比的方式進行測量及測定，同樣地，部分抑制係與完全抑制相比。
根據本發明，「抑制、抑制作用及/或延緩」等詞應被瞭解為如下：「部分或完全抑制、抑制作用及/或延緩」。在此情況下，藉助通常的測量及測定方法來測量及測定如是之抑制、抑制作用、及/或延緩乃屬習於此藝之一般人的專業知識範圍內。因此，部分抑制、抑制作用及/或延緩，例如，可以與完全抑制、抑制作用、及/或延緩相比的方式進行測量及測定。
針對於本發明範圍內之「酶」及/或「激酶」的術語「調制」及「抑制、抑制作用及/或延緩」皆係與各別酶及/或激酶之非活化形式(酶不活化)及/或活化形式(酶活化)有關。這意謂在本發明之範圍內，根據本發明之化合物對於酶及/或激酶之非活化形式、活化形式或該二種形式，具有調制作用。
於進一步的態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及/或病理生理狀態之藥劑的根據本發明之化合物而達成，其中該治療或預防係藉由調制ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑來進行的。
於另一態樣中，本發明之目標令人驚訝地藉由製備可用於製造供治療或預防哺乳動物之由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑所媒介的生理及/或病理生理狀態之藥劑的根據本發明之化合物而達成。
於進一步的態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及/或病理生理狀態之藥劑的根據本發明之化合物而達成，其中該治療或預防係藉由調制ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑來進行的。
於一較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述的用途，其中ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑的調制係藉由調制一或多個選自下列之酶來執行的：酪胺酸激酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶、受體酪胺酸激酶、胞質酪胺酸 激酶、胞質絲胺酸/蘇胺酸激酶且宜選自：Erk、Erk1、Erk2。
於進一步的態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備前文所述態樣、較佳體系及用途之根據本發明的化合物而達成，該化合物可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及/或病理生理狀態之藥劑，其中該治療或預防係藉由調制一或多個酶來進行的。
於進一步的較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述用途之用，其中該調制乃抑制。
在本發明之範圍內，根據本發明之化合物可投藥給所有已知的哺乳動物，尤指人類，供治療及/或預防之用。
於另一較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述用途之用，其中該哺乳動物係選自：人類、馴養動物、牛、寵物、肉牛、乳牛、羊、豬、山羊、馬、小型馬、驢、駃騠、騾子、野兔、兔子、貓、狗、天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠且宜為人類。
在本發明之範圍內，根據本發明之化合物可用於治療及/或預防所有已知的生理及/或病理生理狀態。
於一較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述用途之用，其中該生理及/或病理生理狀態係選自：惡性腫瘤、良性腫瘤、發炎性疾病、炎症、疼痛、風濕性疾病、關節炎病症、HIV感染、神經或神經變性疾病、風濕症、關節炎、AIDS、ARC(與AIDS有關的併發症)、卡波西氏肉瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜的腫瘤、 癡呆、阿茲海默氏症、過度增生性疾病、牛皮癬、子宮內膜異位症、結瘢、良性攝護腺肥大(BPH)、免疫系統的疾病、自體免疫疾病、免疫不全疾病、結腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰臟腫瘤、卵巢腫瘤、攝護腺腫瘤、白血病、黑色素瘤、肝臟腫瘤、腎臟腫瘤、腦腫瘤、咽喉腫瘤、神經膠瘤、***腫瘤、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、大腸直腸癌、食道癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病腎病變、纖維變性病、囊性纖維變性、惡性腎硬化、栓塞性微血管病症候群、器官移植排斥、腎絲球病變、代謝疾病、實性/固定瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病、氣喘、過敏、過敏性疾病、慢性阻塞性肺疾病、發炎性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌的疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎病、鼻炎、凸眼性甲狀腺腫、局部缺血、心臟衰竭、缺血、心肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖症、超重、葡萄糖分解恆定(glucosis homeostasis)、充血性心不全、絞痛症、心臟病發作、心梗塞形成、高血糖症、低血糖症、高血壓。
於本發明之另一態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備根據前文所述態樣、較佳體系及用途之化合物而達成，該化合物可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及 /或病理生理狀態之藥劑，其中，該藥劑包含至少一種另外的藥理活性物質。
於本發明之另一態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備根據前文所述態樣、較佳體系及用途之化合物而達成，該化合物可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及/或病理生理狀態之藥劑，其中，該藥劑係於治療之前及/或期間及/或之後，與至少一種另外的藥理活性物質一起投藥。
於本發明之另一態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備根據前文所述態樣、較佳體系及用途之化合物而達成，該化合物可用於製造供治療或預防哺乳動物之生理及/或病理生理狀態之藥劑，其中，該藥劑係於放射治療及/或手術的療法之前及/或期間及/或之後投藥。
在本發明之範圍內，根據本發明之化合物可於所述的合併療法中，與所有已知的藥理活性物質一起投藥。
於一較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述用途所用，其中，該另外的藥理活性物質係選自：DNA拓樸異構酶I及/或II抑制劑、DNA嵌入物、烷化劑、微細管去穩定劑、激素及/或生長因子受體促效劑及/或拮抗劑、對抗生長因子之抗體及彼等之受體、激酶抑制劑、烷基磷脂類、抗代謝物。
於一較佳體系中，根據本發明之化合物係製備用來供前述用途所用，其中，該另外的藥理活性物質係選自：天冬醯胺酸酶、博來黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、 卡莫西汀(carmustin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、左旋天冬醯胺酸酶(colaspase)、環磷醯胺、***糖基胞嘧啶(cytarabine)、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾黴素(doxorubicin)[阿德力黴素(adriamycin)]、泛愛黴素(epirubicin)、依妥普賽(etoposide)、5-氟嘧啶二酮(5-fl uorouracil)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、環己亞硝(lomustine)、甲氮芥(mechlorethamine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、胺甲基葉酸(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米土先強(mitoxantrone)、去氫皮質醇(prednisolone)、強體松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、拉羅西芬(raloxifene)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、它莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、拓樸迪肯(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼醯胺(vindesine)、胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞嘧啶核苷(5-azacytidine)、克拉屈濱(cladribine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷(2’,2’-difluorodeoxycytidine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、赤羥基壬基腺嘌呤 (erythrohydroxynonyladenine)、乙烯***(ethinyl estradiol)、5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin)、單磷酸5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin monophosphate)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟塔醯胺(flutamide)、羥助孕酮己酯(hydroxyprogesterone caproate)、艾達黴素(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲羥孕酮(megestrol acetate)、氮芥丙胺酸(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑(oxaliplatin)、噴斯塔丁(pentostatin)、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸酯[N-phosphonoacetyl-L-aspartate(PALA)]、普卡黴素(plicamycin)、司莫斯汀(semustine)、坦尼普賽(teniposide)、丙酸睪固酮(testosterone proionate)、沙奧特帕(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷(uridine)、溫諾平(vinorelbin)、埃博希隆(epothilone)、建希他濱(gemcitabine)、紫杉烷(Taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟基尿嘧啶、赫癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、爾必得舒(Erbitux)、索拉芬尼(Sorafenib)、格列維(Gleevec)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、派立福欣(perifosine)、米特福欣(miltefosine)、依地福欣(edelfosine)、放線菌黴素D(actinomycin D)。
經口投藥可以，例如，固態形式(諸如，片劑、囊 劑、膠囊、糖衣錠、粒劑或粉劑)進行，但是亦可以可飲用的溶液形式進行。就經口投藥而言，如前文所定義之根據本發明之新穎化合物可與常用已知之生理上相容的佐劑及賦形劑併合，諸如，***膠、滑石、澱粉、糖類(諸如，例如，甘露糖醇、甲基纖維素、乳糖)、明膠、界面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水性或非水性的賦形劑、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑及矯味劑(例如，芳香油(ether oils))。根據本發明之化合物亦可分散於微粒子，例如，奈米粒子組成物。
非經口投藥方式可藉由，例如，無菌水性或油性溶液、懸浮液或乳液之靜脈、皮下或肌內注射，或藉助植入物、或是藉由軟膏、乳膏或栓劑，來執行。投藥可任意地以延緩的形式來執行。植入物可含有惰性物質，例如，生物可降解的聚合物或合成的聚矽氧，諸如，例如，聚矽氧橡膠。***內投藥可藉助，例如，***環來執行。尿道內投藥可，例如，藉助隔膜或其他適當的尿道內裝置，來進行。此外，例如，尤其藉助適用於經皮投藥的調配物及/或適當的手段(諸如，硬膏劑)，可提供經皮投藥。
如已說明者，根據本發明之新穎化合物亦可與另外的藥學活性物質併合。在合併療法的架構中，個別的活性成分可同時或分開投藥且可藉由相同的途徑(例如，經口)或是個別的途徑(例如，經口及注射)。彼等可以相同或互異的量存在於單位劑量中或於單位劑量中進行投藥。某劑量療程只要似乎是適當的，即可採用。依此方式，有多個根 據本發明之新穎化合物可相互併合。
劑量可依徵兆的類型、疾病的嚴重性、投藥的種類、受治療之患者的年齡、性別、體重及敏感性，於廣範圍內變動。合併藥學組成物之「藥理上有效量」的決定，乃屬習於此藝之士的能力範圍。可以單一劑量或複數個個別的劑量，進行投藥。
適當的單位劑量係相對於病患之每公斤體重為0.001 mg至100 mg之活性物質(亦即，至少一個根據本發明之化合物以及任意之另外的藥學活性物質)。
於本發明之另一態樣中，包含藥理活性量之至少一個選自下列之化合物及任意之藥學上相容之賦形劑及/或佐劑之藥學組成物從而涵蓋於本發明的範圍內：化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208及/或化合物209。
較佳及特別較佳之藥學組成物乃包含至少一個前述之根據本發明之較佳化合物者。除了至少一個如前文所定義之根據本發明之化合物之外，根據本發明之藥學組成物亦可包含至少一個另外的藥學活性物質，如前文已詳述者。
根據本發明之藥學組成物含有呈藥理活性量(宜於單位劑量中，例如，前述單位劑量)之至少一個如前文所定義之根據本發明之新穎化合物，且宜呈可經口投藥的投藥形式。
有關包含有根據本發明之化合物的藥學組成物以及關於根據本發明之化合物作為藥劑的用途，可參考針對根據本發明之新穎化合物本身之用途就用途的可能性及投藥方式所做的陳述。
於本發明之另一態樣中，本發明之目標出人意料地藉由製備套組而達成，該套組包含藥理活性量之至少一個如前文所提出之較佳的根據本發明之化合物以及藥理活性量之至少一個如前文所定義之另外的藥理活性物質。
具有通式(I)之根據本發明之化合物連同較佳的例示體系(尤指化合物90至189、194至209)的命名係採用AutoNom 2000-Software(ISISTM/Draw 2.5；MDL)所做的。
根據本發明之化合物的通用合成規程
供製造根據本發明之經取代之吡啶並[2,3-b]吡的程序說明於下文。
根據本發明之化合物可依照習於此藝之士已知的對應程序得到。此外，可參考專利明書WO 2004/104002、WO 2004/104003、WO 2007/054556及WO 2008/138878或是參考文獻上已知的對應方法，製造出根據本發明的化合物。除了其他事項之外，可參照下文的主要文獻(彼等之內容藉此成為本申請案之揭示內容的一不可缺的部分)，以便製造起始物、中間化合物及根據本發明之吡啶並吡：
1) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 4/1a, pp. 343-350
2) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, Volume E 7b (Part 2), p. 579; Degussa GB 1184848 (1970); p. Seko, et al. EP 735025 (1996)
3) D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J. K. Seydel, et al; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022
4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, pp. 231-235
5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, p. 1269
6) C. L. Leese, H. N. Rydon J. Chem. Soc. 1995, 303-309; T. S. Osdene, G. M. Timmis J. Chem. Soc. 1995, 2033-2035
7) W. He, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13, 3097-3100
8) M. S. A. El-Gaby, et al. Indian J. Chem. Sect. B 2001, 40, 195-200; M. R. Myers, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3091-3096; A. R. Rensio, et al. J. Amer. Chem. Soc. 1999, 121, 7459-7460; C. O. Okafor, et al. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 199-203; C. R. Hopkins, et al. Tet. Lett. 2004, 45, 8631-8633
9) J. Yin, et al. Org Lett 2002, 4, 3481-3484; O. A. El-Sayed, et al. Arch. Pharm. 2002, 335, 403-410; C. Temple, et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 988-993
10) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4200-4211; N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274; G. S. Poindexter, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004,12, 507-512; J.-M. Receveur, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5075-5080
11) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210; K. Matsuno, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4513-4523; A. M. Papini, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 5224-5229
12) L. Mao, et al. Synthesis 2004, 15, 2535-2539; M. Darabantu, et al. Tetrahedron 2005, 61, 2897-2905; E. Ford, et al. Tet. Lett. 2000, 41, 3197-3198; T. Shiota, et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 453-457
13) J. F. Miravet, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4791-4794; A. L. Castelhano, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1501-1504
14) J. W. Huffmann, et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 247-262; T. Liu, et al. Org & Biomolecular Chem. 2005, 3, 1525-1533
茲參照下面的實施例，對本發明進行詳細說明，但本發明不侷限於彼等實施例。
實施例
化合物90
1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡咯並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.08(s,1H)，9.41(s,1H)，9.33(s,1H)，8.30(m,3H)，7.59(d,1H)，7.22(m,5H)，7.14(m,3H)，4.57(m,1H)，4.21(m,2H)，3.80(m,2H)，3.62(m,2H)，3.56(m,2H)，3.50(m,2H)，3.44(m,2H)，3.34(m,2H)，2.68(m,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：142℃
化合物91
1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H NMR(DMSO-d6)：δ=12.61(s,1H)，9.99(s,1H)，9.18(s,1H)，8.90(m,3H)，8.28(d,1H)，7.61(d,1H)，7.20(m,4H)，7.13(m,1H)，3.12(m,2H)，2.64(m,2H)，2.50(m,6H)，1.73(m,2H)，1.58(m,2H)ppm
熔點：299-300℃
化合物92
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.10(s,1H)，9.32(s,1H)，9.11(s,1H)，8.35(d,1H)，7.62(m,2H)，7.20(m,4H)，7.12(m,1H)，6.99(d,1H)，3.89(s,3H)，3.84(s,3H)， 3.82(s,3H)，3.33(m,2H)，2.64(m,2H)，1.71(m,2H)，1.58(m,2H)ppm
熔點：135-138℃
化合物93
1-[3-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H NMR(DMSO-d6)：δ=9.73(s,1H)，9.39(s,1H)，9.11(s,1H)，8.63(s,1H)，8.04(d,1H)，7.21(m,6H)，3.75(m,4H)，3.28(m,2H)，2.64(m,2H)，2.39(m,4H)，2.22(s,3H)，1.73(m,2H)，1.54(m,2H)ppm
熔點：181-183℃
化合物94
1-[3-(3H-苯並咪唑-5-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H NMR(DMSO-d6)：δ=12.72(m,1H)，10.08(s,1H)，9.52(s,1H)，9.35(s,1H)，8.60(m,3H)，8.36(m,2H)，8.23(bs,1H)，7.74(bs,1H)，7.62(m,1H)，7.20(m,5H)，3.35(m,2H)，2.67(m,2H)，1.76(m,2H)，1.61(m,2H)ppm
熔點：226℃
化合物95
1-[3-(3-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.07(s,1H)，9.28(s,1H)，9.22(s,1H)，8.34(d,1H)，7.65(d,1H)，7.51(m,1H)，7.43(d,1H)，7.22(m,5H)，7.13(m,1H)，6.77(m,1H)，5.33(s,2H)，3.33(m,2H)，2.66(m,2H)，1.71(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：200-203℃
化合物96
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌-1-基-吡啶並[2,3-b]吡- 6-基)-脲；氫氯化物
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.79(m,1H)，9.26(s,1H)，8.93(bs,1H)，8.68(m,1H)，8.09(m,1H)，7.23(m,6H)，3.99(m,4H)，3.29(m,6H)，2.64(m,2H)，1.70(m,2H)，1.55(m,2H)ppm
熔點：209-211℃
化合物97
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-對甲苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.79(m,1H)，10.00(s,1H)，9.24(bs,1H)，9.15(s,1H)，8.56(s,1H)，8.26(m,2H)，7.54(m,2H)，7.10(d,2H)，7.02(d,2H)，3.95(s,3H)，3.34(m,2H)，2.24(s,3H)，1.70(m,2H)，1.55(m,2H) ppm
熔點：202-204℃
化合物98
1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.46(s,1H)，9.19(s,1H)，8.33(d,1H)，7.95(m,2H)，7.65(d,1H)，7.16(m,6H)，3.87(m,7H)，2.64(m,2H)，1.74(m,2H)，1.59(m,2H)，1.22(d,3H)ppm
熔點：195-197℃
化合物99
1-[4-(4-氟基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.03(s,1H)，9.24(s,1H)，9.17(s,1H)，8.25(m,2H)，7.55(m,1H)，7.25(m,2H)，7.03(m,2H)，3.98(s,3H)，2.69(m,2H)，1.74(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：197-200℃
化合物100
1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.97(s,1H)，9.19(s,1H)，9.16(s,1H)，8.61(s,1H)，8.27(m,2H)，7.52(m,1H)，7.38(m,2H)，7.24(m,2H)，7.12(m,1H)，4.16(m,2H)，3.19(m,2H)，1.68(m,2H)，1.76(m,2H)，1.31(m,6H)，0.87(m,3H)ppm
熔點：205-207℃
化合物101
1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.05(s,1H)，9.31(s,1H)，9.21(s,1H)，8.32(s,1H)，7.85(m,1H)，7.60(m,1H)，7.21(m,4H)，7.13(m,1H)，6.78(s,1H)，6.70(m,1H)，3.93(s,3H)，3.87(s,3H)，3.33(m,2H)，2.65(m,2H)，1.72(m,2H)，1.58(m,2H)ppm
熔點：200-203℃
化合物102
1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，9.29(s,1H)，9.26(s,1H)，8.36(s,1H)，7.84(m,1H)，7.65(m,1H)，7.53(m,1H)，7.25(m,1H)，7.19(m,4H)，7.12(m,1H)，4.20(m,2H)，2.64(m,2H)，1.72(m,2H)，1.58(m,2H)，1.36(m,3H)ppm
熔點：173-175℃
化合物103
1-[3-(3,5-二氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.87(s,1H)，10.12(s,1H)，9.47(s,1H)，9.35(s,1H)，8.36(m,3H)，7.62(m,1H)，7.21(m,5H)，7.11(m,1H)，2.70(m,2H)，1.78(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：271-273℃
化合物104
1-[3-(3-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.10(s,1H)，9.75(s,1H)，9.36(s,1H)，9.25(s,1H)，8.36(m,1H)，7.73(m,2H)， 7.65(m,1H)，7.38(m,1H)，7.21(m,1H)，7.12(m,1H)，6.989(m,1H)，3.34(m,2H)，2.67(m,2H)，1.73(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：226-228℃
化合物105
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.44(s,1H)，10.07(s,1H)，9.38(s,1H)，9.27(s,1H)，8.33(m,1H)，7.95(m,1H)，7.62(m,1H)，7.24(m,4H)，7.16(m,1H)，6.97(m,1H)，3.33(m,2H)，2.67(m,2H)，1.73(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：280℃(分解)
化合物106
1-[3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.10(s,1H)，9.80(s,1H)，9.31(s,1H)，8.95(s,1H)，8.35(m,1H)，7.62(m,1H)，7.52(m,1H)，7.18(m,4H)，7.12(m,1H)，6.78(s,1H)，2.63(m,2H)，2.41(s,3H)，1.70(m,2H)，1.56(m,2H)ppm
熔點：207-210℃
化合物107
乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}苯酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.13(s,1H)，9.45(s,1H)，9.31(s,1H)，8.36(m,3H)，7.65(m,1H)，7.35(d,2H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，3.34(m,2H)，2.67(m,2H)，2.33(s,3H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：220℃
化合物108
1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.26(s,1H)，9.16(s,1H)，8.62(s,1H)，8.26(m,2H)，7.55(m,1H)，7.23(m,4H)，7.14(m,1H)，4.23(m,2H)，3.33(m,2H)，2.68(s,3H)，1.73(m,2H)，1.60(m,2H)，1.44(t,3H)ppm
熔點：207-208℃
化合物109
1-[3-(3-溴基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.95(s,1H)，10.08(s,1H)，9.40(s,1H)，9.35(s,1H)，8.51(m,1H)，8.32(m,1H)，8.20(m,1H)，7.59(m,1H)，7.22(m,4H)，7.13(m, 2H)，3.33(m,2H)，2.70(m,2H)，1.77(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：238-241℃
化合物110
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.17(s,1H)，9.52(s,1H)，9.49(m,1H)，9.27(s,1H)，8.76(m,1H)，8.64(m,1H)，8.39(m,1H)，7.68(m,1H)，7.61(m,1H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，3.34(m,2H)，2.67(m,2H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
化合物111
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基甲基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.08(s,1H)，9.60(s,1H)，9.15(s,1H)，7.52(s,1H)，8.27(d,1H)，8.23(s,1H)，7.53(d,1H)，7.09(m,4H)，3.95(s,3H)，3.36(m,2H)，2.94(m,1H)，2.85(m,2H)，2.62(m,1H)，2.03(m,2H)，1.55(m,1H)ppm
熔點：230-233℃
化合物112
1-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.04(s,1H)，9.22(s,1H)，9.10(s,1H)，7.52(s,1H)，8.37(d,1H)，7.68(s,1H)，7.37(m,1H)，7.26(m,2H)，7.17(nm,4H)，7.11(m,1H)，3.90(s,3H)，3.85(m,1H)，3.77(s,3H)，2.61(m,2H)，1.71(m,2H)，1.54(m,2H)，1.18(d,3H)ppm
熔點：150-153℃
化合物113
1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.25(s,2H)，8.58(s,1H)，8.31(d,1H)，7.57(m,6H)，7.14(m,4H)，7.05(m,1H)，3.31(m,2H)，2.65(s,3H)，2.62(m,2H)，1.73(m,2H)，1.57(m,2H)ppm
熔點：224-226℃
化合物114
1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.26(s,1H)，9.16(s,1H)，8.61(s,1H)，8.27(m,2H)，7.55(d,1H)，7.23(m,4H)，7.13(m,1H)，4.19(m,2H)，3.33(m,2H)，2.68(m,2H)，2.55(m,2H)，1.81(m,2H)，1.72(m,2H)，1.59(m,2H)，1.28(m,2H)，0.90(t,3H)ppm
化合物115
1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.26(s,1H)，9.15(s,1H)，8.56(s,1H)，8.26(m,2H)，7.54(d,1H)，7.13(d,2H)，6.78(d,2H)，3.94(s,3H)，3.68(s,3H)，3.30(m,2H)，2.60(m,2H)，1.68(m,2H)，1.57(m,2H)ppm
熔點：195-196℃
化合物116
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.14(bs,1H)，9.09(bs,1H)，8.71(s,1H)，8.12(m,4H)，7.22(m,6H)，4.61(m,2H)，3.38(m,2H)，3.27(m,2H)，3.12(m,2H)，2.65(m,2H)，2.03(m,2H)，1.71(m,2H)，1.55(m,4H)ppm
熔點：243℃(分解)
化合物117
1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.65(s,1H)，9.12(bs,1H)，8.49(m,2H)，8.43(m,1H)，8.23(m,1H)，8.00(m,1H)，7.34(m,2H)，7.18(m,6H)，4.61(m,2H)，3.24(m,2H)，2.59(m,2H)，1.76(m,2H)，1.49(m,2H)ppm
化合物118
1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.08(s,1H)，9.41(s,1H)，9.33(s,1H)，8.31(m,3H)，7.59(m,1H)，7.22(m,4H)，7.12(m,3H)，3.87(s,3H)，3.34(m,2H)，2.68(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：200-203℃
化合物119
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基胺基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.62(s,1H)，9.33(bs,1H)，8.12(s,1H)，7.96(m,1H)，7.83(m,1H)，7.21(m,6H)，3.32(m,2H)，3.26(m,2H)，2.65(m,2H)，1.72(m,2H)，1.57(m,4H)，0.91(m,3H)ppm
熔點：118-120℃
化合物120
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-鄰甲苯基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.15(s,1H)，9.27(bs,1H)，9.00(s,1H)，8.39(m,1H)，7.68(m,1H)，7.62(m,1H)，7.41(m,3H)，7.17(m,4H)，7.11(m,1H)，2.62(m,2H)，2.43(s,3H)，1.69(m,2H)，1.56(m,2H)ppm熔點：158-160℃
化合物121
3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.16(s,1H)，9.52(s,1H)，9.28(bs,1H)，8.89(s,1H)，8.59(m,1H)，8.40(m,1H)，8.15(m,1H)，7.75(m,1H)，7.70(m,1H)，7.16(m,5H)，4.37(m,2H)，3.35(s,2H)，2.68(m,2H)，1.76(m,2H)，1.61(m,2H)，1.36(m,3H)ppm
熔點：190-191℃
化合物122
乙基胺甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苯酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.12(s,1H)，9.44(s,1H)，9.30(bs,1H)，8.33(m,3H)，7.86(m,1H)，7.64(m,1H)，7.31(m,2H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，3.34(m,2H)，3.13(m,2H)，2.67(m,2H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)，1.11(m,3H)ppm
熔點：198℃
化合物123
1-[3-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.00(s,1H)，9.35(s,1H)，9.31(bs,1H)，8.25(d,1H)，7.79(m,2H)，7.51(m,1H)，7.21(m,5H)，7.12(m,1H)，6.76(m,1H)，5.49(s,2H)，3.85(s,3H)，3.34(m,2H)，2.67(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
化合物124
1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，9.29(bs,1H)，9.20(s,1H)，8.35(d,1H)，7.81(m,1H)，7.64(m,1H)，7.55(m,1H)，7.27(m,1H)，7.19(m,4H)，7.13(m,2H)，3.91(s,3H)，3.33(m,2H)，2.64(m,2H)，1.70(m,2H)，1.57(m,2H)ppm
熔點：173-177℃
化合物125
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.02(s,1H)，9.25(bs,1H)，9.11(s,1H)，8.34(d,1H)，7.64(m,1H)，7.61(m,1H)，7.18(m,4H)，7.12(m,1H)，7.01(m,1H)，3.89(m,4H)，3.85(s,3H)，3.84(s,3H)，2.62(m,2H)，1.71(m,2H)，1.56(m,2H)，1.19(d,3H)ppm
熔點：123-125℃
化合物126
1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.91(s,1H)，9.16(s,1H)，9.13(s,1H)，8.61(s,1H)，8.27(m,2H)，7.59(m,1H)，7.20(m,4H)，7.12(m,1H)，4.16(m,2H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.85(m,2H)，1.73(m,2H)，1.57(m,2H)，1.21(d,3H)，0.86(t,3H)ppm
熔點：166-168℃
化合物127
1-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.26(s,1H)，9.16(s,1H)，8.63(s,1H)，8.27(m,2H)，7.55(m,1H)，7.23(m,4H)，7.13(m,1H)，4.32(m,2H)，3.54(m,4H)，3.33(m,2H)，2.77(m,2H)，2.67(m,2H)，2.43(m,4H)，1.72(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：190-193℃
化合物128
1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.00(s,1H)，9.26(s,1H)，9.16(s,1H)，8.35(m,1H)，7.85(m,1H)，7.68(m,1H)，7.52(m,1H)，7.25(m,1H)，7.15(m,6H)，4.20(m,2H)，3.87(m,1H)，2.62(m,2H)，1.72(m,2H)，1.55(m,2H)，1.36(m,3H)，1.19(m,3H)ppm
熔點：144-146℃
化合物129
1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.93(s,1H)，9.99(s,1H)，9.40(s,1H)，9.26(s,1H)，8.36(m,1H)，8.31(m,1H)，8.17(m,1H)，7.62(m,1H)，7.19(m,4H)，7.13(m,2H)，3.86(m,1H)，2.68(m,2H)，1.76(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：225-228℃
化合物130
1-[3-(2-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.1(s,1H)，9.34(s,1H)，9.03(s,1H)，8.32(d,1H)，8.01(d,1H)，7.65(d,1H)，7.20(m,8H)，7.14(m,1H)，6.87(m,1H)，6.70(m,1H)，2.66(t,2H)，1.71(m,2H)，2.57(m,2H)ppm
熔點：190-191℃
化合物131
1-(4-酮基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.03(s,1H)，9.31(s,1H)，8.62(s,1H)，8.27(m,2H)，7.98(m,2H)，7.56(m,2H)，7.43(m,2H)，4.15(m,2H)，3.38(m,2H)，3.21(t,2H)，1.94(m,2H)，1.84(m,2H)，0.86(t,3H)ppm
熔點：210-211℃
化合物132
碳酸乙酯4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.14(s,1H)，9.46(s,1H)，9.30(s,1H)，8.38(m,3H)，7.65(d,1H)，7.45(d,2H)，7.17(m,5H)，4.30(m,2H)，3.34(m,2H)，2.67(t,2H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)，1.32(t,3H)ppm
熔點：212℃
化合物133
1-[3-(2-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=12.83(s,1H)，10.19(s,1H)，9.61(s,1H)，8.85(s,1H)，8.38(d,1H)，8.26(d,1H)，7.76(d,1H)，7.45(t,1H)，7.22(m,4H)，7.13(m,1H)，7.05(m,2H)，2.66(t,2H)，1.72(m,2H)，1.57(m,2H)ppm
熔點：247-248℃
化合物134
1-[3-(4-羥基-環己基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.63(s,1H)，9.22(s,1H)，8.09(s,1H)，7.96(d,1H)，7.71(s,1H)，7.19(m,6H)，4.56(s,1H)，3.80(m,1H)，3.45(m,1H)，3.26(m,2H)，2.65(t,2H)，1.98(m,2H)，1.85(m,2H)，1.74(m,2H)，1.53(m,2H)，1.27(m,4H)ppm
熔點：146℃(分解)
化合物135
2,2-二甲基丙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.13(s,1H)，9.46(s,1H)，9.31(s,1H)，8.37(d,3H)，7.65(d,1H)，7.31(d,2H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，3.34(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)，1.35(s,9H)ppm
熔點：225℃
化合物137
1-[3-(4-甲基巰基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.44(s,1H)， 9.32(s,1H)，8.34(d,1H)，8.27(d,2H)，7.62(d,1H)，7.41(d,2H)，7.18(m,5H)，3.34(m,2H)，2.68(t,2H)，2.57(m,3H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：227-230℃
化合物138
1-[3-(3-氰基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.18(s,1H)，9.55(s,1H)，9.31(s,1H)，8.76(s,1H)，8.62(d,1H)，8.40(d,1H)，8.05(d,1H)，7.79(t,1H)，7.68(d,1H)，7.21(m,4H)，7.11(m,1H)，3.34(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：237-240℃
化合物139
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.10(s,1H)，9.81(s,1H)，9.46(s,1H)，8.38(s,1H)，8.07(m,1H)，7.42(m,2H)，7.18(m,5H)，3.81(m,6H)，3.65(s,3H)，3.26(m,2H)，2.61(m,2H)，1.64(m,2H)，1.53(m,2H)ppm
熔點：223-225℃
化合物140
1-{3-[(S)-1-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.64(s,1H)，9.09(s,1H)，8.32(m,2H)，7.97(d,1H)，7.43(s,2H)，7.32(m,4H)，7.26(m,4H)，7.21(m,2H)，7.14(m,2H)，5.15(m,1H)，5.07(m,1H)，4.79(m,1H)，3.87(m,1H)，3.72(m,2H)，3.43(m,1H)，3.25(m,3H)，2.65(m,2H)，1.69(m,2H)，1.53(m,2H)ppm
熔點：182-184℃
化合物141
1-[3-(3-羥基-4,5-二甲氧基-苯基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.90(m,1H)，9.78(s,1H)，9.25(s,1H)，9.17(s,1H)，8.34(s,1H)，8.06(d,1H)，7.38(m,1H)，7.19(m,6H)，7.05(m,1H)，3.80(m,3H)，3.65(m,3H)，3.27(m,2H)，2.61(t,2H)，1.65(m,2H)，1.54(m,2H)ppm
熔點：136-139℃
化合物142
1-{3-[1-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.65(s,1H)，9.09(s,1H)，8.31(m,2H)，7.98(d,1H)，7.44(m,2H)，7.24(m,4H)，5.14(m,1H)，5.06(t,1H)，4.79(m,1H)，3.87(m,1H)，3.73(m,2H)，3.44(m,1H)，3.26(m,2H)，2.65(m,2H)，1.71(m,2H)，1.54(m,2H)ppm
熔點：185-187℃
化合物144
1-[3-(4-氟基-2-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.37(s,1H)，10.18(s,1H)，9.57(s,1H)，8.81(s,1H)，8.37(m,2H)，7.77(d,1H)，7.20(m,5H)，6.68(m,2H)，2.66(m,2H)，1.71(m,2H)，1.57(m,2H)ppm
熔點：248-249℃
化合物145
1-{3-[4-甲氧基-3-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-吡啶並 [2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.12(s,1H)，9.46(s,1H)，9.22(s,1H)，8.73(m,1H)，8.62(m,1H)，8.37(d,1H)，7.68(d,1H)，7.47(d,1H)，7.19(m,4H)，4.03(s,3H)，3.58(m,4H)，3.32(m,2H)，3.12(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：256-258℃
化合物146
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.13(s,1H)，9.33(s,1H)，9.27(s,1H)，8.38(m,2H)，8.21(m,1H)，7.67(d,1H)， 7.19(m,5H)，7.12(m,1H)，4.02(s,3H)，3.33(m,2H)，2.65(t,2H)，1.71(m,2H)，1.58(m,2H)ppm
熔點：194-197℃
化合物147
1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，9.96(s,1H)，9.35(s,1H)，9.25(s,1H)，8.30(d,1H)，8.21(d,2H)，7.59(d,2H)，7.18(m,5H)，6.95(d,2H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.58(m,2H)，1.22(d,3H)ppm
熔點：226-229℃
化合物148
1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.96(s,1H)，9.34(s,1H)，9.19(s,1H)，8.31(m,1H)，7.81(m,1H)，7.63(d,1H)，7.20(m,4H)，7.11(m,2H)，3.88(m,4H)，2.66(m,2H)，1.73(m,2H)，1.58(m,2H)，1.23(d,3H)ppm
熔點：196-198℃
化合物149
1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.97(s,1H)，9.22(s,1H)，9.11(s,1H)，8.71(s,1H)，8.31(d,1H)，7.90(s,1H)，7.64(d,1H)，7.21(m,5H)，7.13(m,1H)，3.87(m,1H)，2.66(t,2H)，1.73(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：218-220℃
化合物150
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，9.51(m,1H)，9.18(s,1H)，8.77(m,1H)，8.65(m,1H)，8.39(d,1H)，7.71(m,1H)，7.63(m,1H)，7.16(m,5H)，3.88(m,1H)，2.65(m,2H)，1.75(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：218-220℃
化合物151
1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.06(s,1H)，9.33(s,2H)，9.25(s,1H)，8.31(d,1H)，7.80(m,2H)，7.60(d,1H)，7.22(m,4H)，7.11(m,2H)，3.87(s,3H)，3.33(m,2H)，2.67(m,2H)，1.73(m,2H)，1.53(m,2H)ppm
熔點：230-232℃
化合物152
1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.27(s,1H)，9.22(s,1H)，8.71(s,1H)，8.31(d,1H)，7.90(m,1H)，7.62(d,1H)，7.24(m,4H)，7.16(m,2H)，3.33(m,2H)，2.67(t,2H)，1.74(m,2H)，1.54(m,2H)ppm
熔點：212-216℃
化合物153
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.63(s,1H)，9.28(s,1H)，8.63(s,1H)，8.04(d,1H)，7.20(m,5H)，3.80(m,5H)，2.63(t,2H)，2.41(m,4H)，2.22(s,3H)，1.72(m,2H)，1.53(m,2H)，1.16(d,3H)ppm
熔點：172-175℃
化合物154
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.61(s,1H)，9.32(s,1H)，8.62(s,1H)，8.01(d,1H)，7.19(m,5H)，3.80(m,5H)，2.63(t,2H)，1.73(m,2H)，1.65(m,2H)，1.58(m,4H)，1.52(m,2H)，1.16(d,3H)ppm
熔點：171-174℃
化合物155
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.02(s,1H)，9.25(s,1H)，9.15(s,1H)，8.56(s,1H)，8.26(m,2H)，7.55(d,1H)，7.23(m,4H)，7.14(m,1H)，3.94(s,3H)、3.33(m,2H)，2.67(t,2H)，1.73(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：198-201℃
化合物156
1-[3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.99(s,1H)，9.21(s,1H)，9.16(s,1H)，8.34(d,1H)，7.82(d,1H)，7.67(d,1H)， 7.18(m,7H)，5.35(t,1H)，4.61(d,2H)，3.87(m,4H)，2.63(m,2H)，1.72(m,2H)，1.55(m,2H)，1.19(d,3H)ppm
熔點：168-170℃
化合物157
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.54(s,1H)，9.15(s,1H)，8.81(d,2H)，8.41(d,1H)，8.26(d,2H)，7.75(d,1H)，7.20(d,4H)，7.12(m,1H)，3.89(m,1H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.22(d,3H)ppm
熔點：223-226℃
化合物158
1-[3-(3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.98(s,1H)，9.21(s,1H)，9.15(s,1H)，8.34(d,1H)，7.81(d,1H)，7.68(d,1H)，7.16(m,7H)，5.35(t,1H)，4.61(d,2H)，3.92(s,2H)，3.87(m,1H)，2.63(m,2H)，1.72(m,2H)，1.55(m,2H)，1.19(d,3H)ppm
熔點：168-170℃
化合物159
1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.39(s,1H)，10.01(s,1H)，9.27(s,1H)，9.21(s,1H)，8.63(s,1H)，8.28(m,2H)，7.55(d,1H)，7.23(m,4H)，7.14(m,1H)，3.32(m,2H)，2.67(m,2H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：231-232℃
化合物160
1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，10.06(s,1H)，9.36(m,2H)，8.31(d,1H)，8.20(d,2H)，7.56(d,1H)，7.23(m,4H)，7.14(m,1H)，6.94(d,2H)，3.33(m,2H)，2.68(m,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：233-235℃
化合物161
1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.04(s,1H)，9.32(s,1H)，9.13(s,1H)，8.38(m,2H)，8.31(d,1H)，7.71(d,1H)，7.17(m,6H)，4.02(s,3H)，3.87(m,1H)，2.63(m,2H)，1.72(m,2H)，1.56(m,2H)，1.20(d,3H)ppm
熔點：161-163℃
化合物162
1-{3-[1-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.24(s,1H)，9.16(s,1H)，8.61(s,1H)，8.27(m,2H)，7.55(d,1H)，7.23(m,4H)，7.14(m,1H)，4.63(t,1H)，4.26(t,2H)，3.43(m,2H)，3.33(m,2H)，2.67(t,2H)，1.98(m,2H)，1.73(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：182-184℃
化合物163
1-{3-[1-(2,2-二氟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.03(s,1H)，9.23(s,1H)，9.20(s,1H)，8.68(s,1H)，8.37(s,1H)，8.29(d,1H)，7.58(d,1H)，7.23(d,4H)，7.14(m,1H)，6.45(t,1H)，4.76(m,2H)，2.67(t,2H)，1.72(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
化合物164
1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.90(s,1H)，9.14(s,1H)，9.11(s,1H)，8.56(s,1H)，8.25(m,2H)，7.58(d,1H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，3.94(s,3H)，3.87(m,1H)，2.64(m,2H)，1.77(m,2H)，1.57(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：204-208℃
化合物165
磷酸單-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基]-苯基)酯
1H-NMR(MeOD-d6)：δ=12.2(bs,1H)，10.11(s,1H)，9.42(s,1H)，9.28(s,1H)，8.32(m,3H)，7.64(d,1H)，7.36(d,2H)，7.22(m,4H)，7.14(m,1H)，3.33(m,2H)，2.67(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：202℃
化合物166
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(MeOD-d6)：δ=9.66(s,1H)，9.25(s,1H)，8.61(s,1H)，8.06(d,1H)，7.21(m,6H)，3.83(m,1H)，3.73(m,8H)，2.63(m,2H)，1.71(m,2H)，1.52(m,2H)， 1.17(d,3H)ppm
熔點：201-203℃
化合物167
1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(MeOD-d6)：δ=10.02(s,1H)，9.45(s,1H)，9.22(s,1H)，8.33(m,3H)，7.67(d,1H)，7.53(d,2H)，7.20(m,4H)，7.12(m,1H)，5.34(t,1H)，4.61(d,2H)，3.88(m,1H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.22(t,3H)ppm
熔點：187-190℃
化合物168
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.92(s,1H)，9.16(m,2H)，8.63(s,1H)，8.28(m,2H)，7.57(m,1H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，4.33(m,2H)，3.87(m,1H)，3.55(m,4H)，2.76(m,2H)，2.65(m,2H)，2.46(m,4H)，1.72(m,2H)，1.57(m,2H)，1.22(m,3H)ppm
熔點：178-180℃
化合物169
1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.98(s,1H)，9.18(s,1H)，9.15(s,1H)，8.58(s,1H)，8.26(m,2H)，7.53(d,1H)，7.38(d,2H)，7.25(t,2H)，7.13(t,1H)，3.95(s,3H)，3.18(m,2H)，1.75(m,2H)，1.31(s,8H)ppm
熔點：208-210℃
化合物170
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.91(s,1H)，9.16(s,1H)，9.12(bs,1H)，8.61(s,1H)，8.27(m,2H)，7.58(d,1H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，4.16(m,2H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.85(m,2H)，1.72(m,2H)，1.22(d,3H)，0.87(t,3H)ppm
熔點：185-188℃
化合物171
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.38(s,1H)，9.91(s,1H)， 9.20(s,1H)，9.13(s,1H)，8.65(s,1H)，8.29(m,2H)，7.58(d,1H)，7.21(m,4H)，7.13(m,1H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.73(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：274-276℃
化合物172
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.68(s,1H)，9.43(s,1H)，8.28(s,1H)，8.02(d,1H)，7.23(m,3H)，7.16(t,1H)，7.11(d,1H)，3.56(s,3H)，3.29(m,2H)，2.65(m,2H)，1.96(m,4H)，1.73(m,2H)，1.54(m,2H)ppm
熔點：204-206℃
化合物173
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.57(s,1H)，9.29(s,1H)，8.28(s,1H)，8.02(d,1H)，7.19(m,6H)，3.83(m,1H)，3.58(m,4H)，2.63(t,2H)，1.97(m,4H)，1.72(m,2H)，1.53(m,2H)，1.17(d,3H)ppm
熔點：187-190℃
化合物174
1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.57(s,1H)，10.09(s,1H)，9.40(s,1H)，9.33(s,1H)，8.32(d,1H)，8.15(m,1H)，8.04(m,1H)，7.59(d,1H)，7.22(m,4H)，7.13(m,2H)，3.33(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：269-270℃
化合物175
1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.43(s,1H)，9.27(s,1H)，8.37(d,1H)，8.28(s,1H)，8.18(m,1H)，7.66(d,1H)，7.54(m,2H)，7.21(m,4H)，7.12(m,1H)，5.33(t,1H)，4.62(d,2H)，3.34(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：198-200℃
化合物176
1-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.75(s,1H)，9.36(s,1H)，8.62(s,1H)，8.06(d,1H)，7.21(m,6H)，3.71(m,8H)，3.29(m,2H)，2.65(t,2H)，1.72(m,2H)，1.55(m,2H)ppm
熔點：200-202℃
化合物177
1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=12.70(s,1H)，10.02(s,1H)，9.42(s,1H)，8.92(s,1H)，8.28(d,1H)，7.53(d,1H)，7.17(m,4H)，7.12(m,1H)，3.87(m,1H)，2.61(m,2H)，2.54(s,3H)，2.48(s,3H)，1.70(m,2H)，1.55(m,2H)，1.19(d,3H)ppm
熔點：266-269℃
化合物178
1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.09(s,1H)，9.46(s,1H)，9.25(s,1H)，8.34(d,1H)，7.95(m,1H)，7.90(d,1H)，7.63(d,1H)，7.20(m,4H)，7.12(m,2H)，3.86(d,6H)，3.34(m,2H)，2.67(t,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：210-211℃
化合物179
1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.20(s,1H)，9.16(s,1H)，8.35(d,1H)，7.83(m,1H)，7.69(d,1H)，7.55(m,1H)，7.26(d,1H)，7.16(m,6H)，3.91(s,3H)，3.87(m,1H)，2.62(m,2H)，1.71(m,2H)，1.55(m,2H)，1.19(d,3H)ppm
熔點：137-138℃
化合物180
1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.91(s,1H)，9.15(s,1H)，9.11(s,1H)，8.57(s,1H)，8.27(m,2H)，7.59(d,1H)，7.21(m,4H)，7.13(m,1H)，3.95(s,3H)，3.87(m,1H)，2.65(m,2H)，1.72(m,2H)，1.57(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：225-228℃
化合物181
1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.02(s,1H)，9.43(s,1H)，9.18(s,1H)，8.36(d,1H)，8.29(s,1H)，8.20(d,1H)，7.70(d,1H)，7.55(m,2H)，7.19(d,4H)，7.11(m,1H)，5.34(s,1H)，4.63(s,2H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：193-195℃
化合物182
1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.11(s,1H)，9.44(s,1H)，9.33(s,1H)，8.36(d,1H)，8.29(d,2H)，7.63(d,1H)，7.52(d,2H)，7.22(m,4H)，7.12(m,1H)，5.34(t,1H)，4.61(d,2H)，3.34(m,2H)，2.68(m,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：213-215℃
化合物183
1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]- 3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.96(s,1H)，9.22(s,1H)，9.19(s,1H)，8.31(d,1H)，7.87(d,1H)，7.64(d,1H)，7.19(m,4H)，7.11(m,1H)，6.75(s,1H)，6.73(d,1H)，3.93(s,3H)，3.87(m,4H)，2.63(m,2H)，1.72(m,2H)，1.56(m,2H)，1.20(d,3H)ppm
熔點：98-100℃
化合物184
1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.21(s,1H)，9.54(s,1H)，9.26(s,1H)，8.80(d,2H)，8.41(d,1H)，8.24(d,2H)， 7.73(d,1H)，7.21(m,4H)，7.13(m,1H)，3.35(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：219-222℃
化合物185
1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.58(s,1H)，10.00(s,1H)，9.40(s,1H)，9.23(s,1H)，8.32(d,1H)，8.15(d,1H)，8.05(d,1H)，7.62(d,1H)，7.18(m,6H)，3.87(m,1H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.58(m,2H)，1.21(d,3H)ppm
熔點：220-222℃
化合物186
1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.96(s,1H)，10.08(s,1H)，9.40(s,1H)，9.35(s,1H)，8.35(m,2H)，8.16(m,1H)，7.59(d,1H)，7.22(m,4H)，7.13(m,2H)，3.34(m,2H)，2.69(t,2H)，1.76(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：241-243℃
化合物187
1-[3-((S)-3-甲基-嗎福啉-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.72(s,1H)，9.20(s,1H)，8.59(s,1H)，8.02(m,1H)，7.21(m,6H)，4.61(m,1H)，4.21(m,1H)，3.94(m,1H)，3.82(m,1H)，3.74(m,1H)，3.48(m,1H)，3.25(m,1H)，2.62(m,2H)，1.71(m,2H)，1.52(m,2H)，1.24(m,3H)，1.17(m,3H)ppm
化合物188
1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.99(s,1H)，9.41(s,1H)，9.23(s,1H)，8.31(m,3H)，7.62(m,1H)，7.17(m,7H)，4.22(m,2H)，3.79(m,1H)，3.62(m,2H)，3.56(m,2H)，3.44(m,2H)，2.66(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.22(m,3H)ppm
化合物189
1-{3-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.01(s,1H)，9.24(s,1H)，9.18(s,1H)，8.59(s,1H)，8.28(m,2H)，7.55(m,1H)，7.23(m,4H)，7.15(m,1H)，4.98(m,1H)，4.24(m,2H)， 3.80(m,2H)，3.33(m,2H)，2.67(m,2H)，1.73(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
化合物194
2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基)-苯甲酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=12.84(s,1H)，10.17(s,1H)，9.54(s,1H)，9.22(s,1H)，8.39(d,1H)，7.99(s,1H)，7.94(d,1H)，7.80(d,1H)，7.71(d,1H)，7.19(m,4H)，7.11(m,1H)，3.93(s,3H)，3.34(m,2H)，2.66(m,2H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：229-233℃
化合物195
(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸；氫氯化物
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.91(s,1H)，10.06(s,1H)，9.46(s,1H)，9.16(s,1H)，8.36(m,6H)，7.71(m,1H)，7.50(m,2H)，7.21(m,4H)，7.14(m,1H)，4.28(m,1H)，3.88(m,1H)，3.24(m,2H)，2.66(m,2H)，1.74(m,2H)，1.57(m,2H)，1.21(m,3H)ppm
化合物196
3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.22(s,1H)，10.03(s,1H)，9.51(s,1H)，9.21(s,1H)，8.90(s,1H)，8.57(d,1H)，8.39(d,1H)，8.13(d,1H)，7.22(m,2H)，7.14(m,5H)，3.87(m,1H)，2.67(t,2H)，1.76(m,2H)，1.59(m,2H)，1.22(d,3H)ppm
熔點：261℃(分解)
化合物197
(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.12(s,1H)，9.44(s,1H)，9.26(s,1H)，8.31(m,3H)，7.57(m,5H)，7.19(m,5H)，3.73(s,1H)，3.31(m,4H)，3.03(m,1H)，2.67(t,2H)，1.74(m,2H)，1.58(m,2H)ppm
熔點：230-232℃
化合物198
3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=13.23(s,1H)，10.14(s,1H)，9.50(s,1H)，9.30(s,1H)，8.87(s,1H)，8.55(m,1H)，8.39(m,1H)，8.13(m,1H)，7.70(m,2H)，7.19(m,4H)，7.11(m,1H)，3.34(m,2H)，2.68(m,2H)，1.76(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：254-256℃
化合物200
消旋1-{3-[4-(2-羥基-丙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.82(s,1H)，9.41(s,1H)，9.32(s,1H)，8.32(d,1H)，8.29(d,2H)，7.59(d,1H)，7.22(m,4H)，7.11(m,3H)，4.90(s,1H)，4.00(m,1H)，3.91(m,2H)，3.31(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.18(d,3H)ppm
熔點：223-224℃
化合物201
1-(3-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.08(d,1H)，9.37(m, 2H)，8.31(m,3H)，7.57(d,1H)，7.25(m,4H)，7.11(d,23H)，4.62(t,1H)，4.31(t,2H)，3.80(t,2H)，3.52(m,4H)，3.34(m,2H)，2.68(t,2H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)ppm
熔點：192-194℃
化合物202
1-{3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.08(s,1H)，9.41(s,1H)，9.35(s,1H)，8.31(d,1H)，8.29(d,2H)，7.59(d,1H)，7.22(m,4H)，7.12(d,3H)，4.22(m,2H)，3.68(s,4H)，3.32(m,2H)，3.29(s,4H)，2.78(m,2H)，2.68(m,2H)，1.73(m,2H)，1.59(m,2H)ppm
熔點：191-192℃
化合物203
1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.03(s,1H)，9.48(s,1H)，9.21(s,1H)，8.38(d,1H)，8.30(s,1H)，8.25(d,1H)，7.69(d,1H)，7.55(m,2H)，7.19(s,4H)，7.11(s,1H)，4.56(s,2H)，3.87(m,1H)，3.31(s,3H)，2.68(m,2H)，1.78(m,2H)，1.61(m,2H)，1.20(d,3H)ppm
化合物204：D-119421
1-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.10(s,1H)，8.26(s,1H)，8.19(d,1H)，7.97(d,1H)，7.90(s,1H)，7.56(m,4H)，7.22(m,3H)，7.14(d,4H)，5.19(m,2H)，3.78(m,2H)，3.57(s,3H)，3.29(m,1H)，2.52(m,2H)，1.69(m,2H)，1.40(m,2H)，1.21(s,1H)，1.02(s,3H)ppm
根據本發明之化合物的激酶抑制作用的證據 無細胞激酶分析法(採用ALPHA技術)
於酶分析法中，對各種絲胺酸/蘇胺酸、酪胺酸及脂質激酶進行根據本發明之化合物抑制效果的試驗。在此情況下，係採用重組人類激酶(諸如，例如，Erk2)，部分作為全長激酶、部分作為縮短的片段，但是至少含有功能激酶區(domain)。使用市售的激酶蛋白質(Proqinase，Upstate)作為與GST(麩胱甘肽-S-轉移酶)或His-TAG融合的重組融合蛋白質。取決於受質的類型，可藉助適當的ALPHATM珠粒(Perkin-Elmer)，對各種的激酶反應進行定量。
試驗
物質試驗詳細記述於下文的Erk分析中。Erk2 α分析之選擇試驗結果示於下文。於3.16 nM至100μM之間的10個半對數級濃度下，對有潛力的抑制劑物質進行研究，測定出IC50值。
a)MAPK-ALPHAs(例如，Erk2)：於25 mM Tris、10 mM MgCl2、0.1% Tween-20、100μM NaVO4、2 mM DTT中，於pH 7.5之下，在384孔的Optiplate(Perkin-Elmer)上，將15μl體積之受試物質、0.625 ng Erk2(#14-173，Upstate)、10μM ATP及15 nM生物素化MBP(髓鞘鹼性蛋白質)培養1小時。然後，藉由添加10μl之ALPHA珠粒混合物(10μg/ml，#6760617/Perkin-Elmer)[其已於25 mM Tris、200 mM NaCl、100 mM EDTA及0.3% BSA 中，經抗二氧磷基MBP抗體(320 pM，#05-429/Upstate)預先培養]，終止激酶反應，並且靜置一整夜。
於隔天早上，於Envision盤式分析儀(Perkin-Elmer)上，偵測螢光。
評估
藉助於下列公式，由Envision盤式分析儀測得的原始數據，計算出每一物質之抑制%數值：
對每一對照組，進行8次測定，而對於物質試樣，則進行二次測定。0%對照組係不含有ATP或是不含有受質者，100%對照組(完全活性激酶)則係不含有受試物質。使用GraphPadPrism，測定得IC50。
本發明之化合物呈現出對於Erk及PI3K之有效抑制作用，IC50值達1 nM(參見表1)。
細胞分析：抗增生功效的試驗(XTT分析)
此試驗的原理係基於四唑鎓染料XTT(3’-[1-(苯胺基羰基)-3,4-四唑鎓]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉，Sigma)藉由粒線體去氫酶還原為甲臢(formazan)染料的細胞內還原反應。該染料係只有藉由具有代謝活性的細胞才會形成且其可光度測量的強度乃活細胞存在的定量指標。藉由使用物質培養細胞所進行之染料生成的還原反應可充作為抗增生功效的參數。
試驗
將腫瘤細胞系(ATCC)以既定的細胞數(就Hct116而言為1250個細胞/孔)，注射至96孔的微量滴定盤內，然後，於培養器內，在37℃、5%二氧化碳及95%空氣濕度下，進行培養一整夜。受試物質係製備成在DMSO內的儲備液(10 mM)。以半對數級稀釋系列，將有可能性之抑制劑物質添加至細胞，致最終濃度為1.58 nM-50μM，以測定EC50值。然後，在培養器內，於37℃、5%二氧化碳及95%空氣濕度下，將細胞平盤培養~48小時。
為測定反應，茲令受質XTT與PMS(N-甲基二苯並吡甲基磺酸酯，Sigma)混合並且添加至細胞，而得到325μg XTT/ml及2.5μg PMS/ml之最終濃度。然後，於37℃、95%空氣濕度下，予以培養3小時。然後，可藉由在490 nm的吸收，對細胞去氫酶所形成的甲臢鹽進行定量。
評估
藉助下列公式，由各例在490 nm所測得的光學強度數值，評估出抑制%數值：
對每一對照組，進行8次測定，而對於物質試樣，則進行二次測定。0%對照組係不含細胞者，100%對照組(增生對照組)則係不含有受試物質。使用GraphPadPrism，測定得EC50。
根據本發明之化合物對細胞增生顯示出部分有效的抑制作用，EC50值<1μM(參見表2)。

Claims (21)

  1. 一種根據通式(I)之化合物、其生理上可耐受的鹽類、呈其消旋物形式者、呈其純鏡像異構物者或呈此等鏡像異構物之混合物形式者或是呈其互變異構物形式者的用途， 其中，取代基R1、R2、X具有下列意義：X為O，R1示(I)未經取代或經取代的芳基，其中該芳基基團可經一或多個、相同或互異的下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-C1-8烷基、NH-C1-8烷基-NH2、NH-C1-8烷基-OH、N(C1-8烷基)2、NO2、SH、S-C1-8烷基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3、O-C1-8烷基、O-C3-12環烷基、O-雜環基、O-芳基、O-雜芳基、O-C1-8烷基-C3-12環烷基、O-C1-8烷基-雜環基、O-C1-8烷基-芳基、O-C1-8烷基-雜芳基、O-C1-8烷基-OH、O-(CH2)n-O、O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH、OC(O)-C1-8烷基、OC(O)-C3-12環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-C1-8烷基-芳基、OC(O)-C1-8烷 基-雜芳基、OC(O)-NH-C1-8烷基、OSO3H、OSO2-C1-8烷基、OSO2-C3-12環烷基、OSO2-雜環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-C1-8烷基-芳基、OSO2-C1-8烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-C1-8烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、O-CO2-C1-8烷基、CO2H、CO2-C1-8烷基、CO2-C3-12環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-C1-8烷基-C3-12環烷基、CO2-C1-8烷基-雜環基、CO2-C1-8烷基-芳基、CO2-C1-8烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-C1-8烷基、C(O)N(C1-8烷基)2、SO-C1-8烷基、SO-芳基、SO2-C1-8烷基、SO2-雜環基、SO2-芳基、SO3H、SO2O-C1-8烷基、SO2O-芳基、SO2O-C1-8烷基-芳基、C1-8烷基、C3-12環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，n可有0、1、2或3之數值，(II)未經取代或經取代的雜芳基，其中該雜芳基基團可經一或多個、相同或互異之下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-C1-8烷基、NH-C1-8烷基-NH2、NH-C1-8烷基-OH、N(C1-8烷基)2、NO2、SH、S-C1-8烷基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3、O-C1-8烷基、O-C3-12環烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-C1-8烷基-C3-12環烷基、O-C1-8烷基-雜環基、O-C1-8烷基-芳基、O-C1-8烷基-雜芳基、OC(O)-C1-8烷基、OC(O)-C3-12環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OC(O)-C1-8烷基-芳基、OC(O)-C1-8烷基-雜芳基、OSO3H、OSO2-C1-8烷基、OSO2-C3-12環烷基、OSO2-雜 環基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OSO2-C1-8烷基-芳基、OSO2-C1-8烷基-雜芳基、OP(O)(OH)2、C(O)-C1-8烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2H、CO2-C1-8烷基、CO2-C3-12環烷基、CO2-雜環基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-C1-8烷基-C3-12環烷基、CO2-C1-8烷基-雜環基、CO2-C1-8烷基-芳基、CO2-C1-8烷基-雜芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-C1-8烷基、C(O)N(C1-8烷基)2、SO3H、SO2O-C1-8烷基、SO2O-芳基、SO2O-C1-8烷基-芳基、C1-8烷基、C3-12環烷基、雜環基、C1-8烷基-C3-12環烷基、C1-8烷基-雜環基、C1-8烷基-芳基、C1-8烷基-雜芳基、芳基或雜芳基，(III)NR3R4，其中彼此獨立之R3及R4可為氫、C1-8烷基、C3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-8烷基-C3-12環烷基、C1-8烷基-雜環基、C1-8烷基-芳基或C1-8烷基-雜芳基，或是R3及R4一起示環烷基或雜環基，且R2示(I)未經取代或經取代的正丁基-芳基，其中該正丁基-芳基基團可經一或多個、相同或互異之下列基團所取代：F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-C1-8烷基、N(C1-8烷基)2、NO2、SH、S-C1-8烷基、=O、OH、OCF3、O-C1-8烷基、OC(O)-C1-8烷基、C(O)-C1-8烷基、CO2H、CO2-C1-8烷基、C(O)-NH2、C(O)NH-C1-8烷基、或C(O)N(C1-8烷基)2； 彼等可用於製造藥劑，供治療哺乳動物之由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑所媒介之生理及/或病理生理狀態。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該烷基基團係選自：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該雜環基基團係選自：四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該雜芳基基團係選自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、呔基、吲哚基、吲唑基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、啡基、啡噻基、吖啶基。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該化合物係選自：化合物90：1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物91：1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物92：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物93：1-[3-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物94：1-[3-(3H-苯並咪唑-5-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物95：1-[3-(3-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物96：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-哌-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲；氫氯化物 化合物97：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-對甲苯基-丁基)-脲 化合物98：1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物99：1-[4-(4-氟基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物100：1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物101：1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡 -6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物102：1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物103：1-[3-(3,5-二氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物104：1-[3-(3-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物105：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物106：1-[3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物107：乙酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}苯酯 化合物108：1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b] 吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物109：1-[3-(3-溴基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物110：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物111：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基甲基)-脲 化合物112：1-[3-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物113：1-[3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物114：1-[3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物115：1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物116：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(哌啶-4-基胺基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物117：1-(4-苯基-丁基)-3-{3-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物118：1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物119：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-丙基胺基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物120：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-鄰甲苯基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物121：3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸乙酯 化合物122：乙基胺甲酸4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯酯 化合物123：1-[3-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物124：1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物125：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物126：1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物127：1-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物128：1-[3-(2-乙氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物129：1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡 -6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物130：1-[3-(2-胺基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物131：1-(4-酮基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物146：1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物147：1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物148：1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物149：1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物150：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物151：1-[3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物152：1-(3-呋喃-3-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物153：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(4-甲基-哌 -1-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物154：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-哌啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物155：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物156：1-[3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物157：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物158：1-[3-(3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物159：1-(4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物160：1-[3-(4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物161：1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物162：1-{3-[1-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物163：1-{3-[1-(2,2-二氟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-吡 啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物164：1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物165：磷酸單-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)酯 化合物166：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物167：1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物168：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-{3-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-脲 化合物169：1-(4-甲基-4-苯基-戊基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物170：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物171：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物172：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物173：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-(3-吡咯啶-1-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲 化合物174：1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物175：1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物176：1-(3-嗎福啉-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物177：1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物178：1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物179：1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物180：1-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-脲 化合物181：1-[3-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物182：1-[3-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物183：1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物184：1-(4-苯基-丁基)-3-(3-吡啶-4-基-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-脲’ 化合物185：1-[3-(3-氟基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物186：1-[3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物187：1-[3-((S)-3-甲基-嗎福啉-4-基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物188：1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物189：1-{3-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物194：2-甲氧基-4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸 化合物195：(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸；氫氯化物 化合物196：3-{6-[3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸 化合物197：(S)-2-胺基-3-(4-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯基)-丙酸 化合物198：3-{6-[3-(4-苯基-丁基)-脲基]-吡啶並[2,3-b]吡-3-基}-苯甲酸 化合物199：1-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物200：消旋1-{3-[4-(2-羥基-丙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物201：1-(3-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-吡啶並[2,3-b]吡-6-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物202：1-{3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-(4-苯基-丁基)-脲 化合物203：1-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡啶並[2,3-b]吡-6-基]-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲 化合物205：1-{3-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-吡啶並[2,3-b]吡-6-基}-3-((R)-1-甲基-4-苯基-丁基)-脲
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該治療係藉由ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑的調制來執行的。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑的調制係藉由調制一或多個選自下列之酶來執行的：酪胺酸激酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶、受體酪胺酸激酶、胞質酪胺酸激酶、胞質絲胺酸/蘇胺酸激酶。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中，該酶係選自：Erk、Erk1、Erk2。
  9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中，一或多個酶受到調制。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中，該調制係抑制。
  11. 如申請專利範圍第5項之用途，其中，至少一個選自下列的化合物：化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、 126、127、128、129、130、131、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、及205，對於ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑或其酶，可以高選擇性作用或是具有調制或抑制作用，且對於此訊息途徑或酶，有多個作用機制及治療手段可使用。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該生理及/或病理生理狀態係選自：惡性腫瘤、良性腫瘤、發炎性疾病、炎症、疼痛、風濕性疾病、關節炎病症、HIV感染、神經或神經變性疾病、風濕症、關節炎、AIDS、ARC(與AIDS有關的併發症)、卡波西氏肉瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿茲海默氏症、過度增生性疾病、牛皮癬、子宮內膜異位症、結瘢、良性攝護腺肥大(BPH)、免疫系統的疾病、自體免疫疾病、免疫不全疾病、結腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰臟腫瘤、卵巢腫瘤、攝護腺腫瘤、白血病、黑色素瘤、肝臟腫瘤、腎臟腫瘤、腦腫瘤、咽喉腫瘤、神經膠瘤、***腫瘤、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、大腸直腸癌、食道癌、婦科腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病腎病變、纖維變性病、囊性纖維變性、惡性腎 硬化、栓塞性微血管病症候群、器官移植排斥、腎絲球病變、代謝疾病、實性/固定瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病、氣喘、過敏、過敏性疾病、慢性阻塞性肺疾病、發炎性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌的疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎病、鼻炎、凸眼性甲狀腺腫、局部缺血、心臟衰竭、缺血、心肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖症、超重、葡萄糖分解恆定(glucosis homeostasis)、充血性心不全、絞痛症、心臟病發作、心梗塞形成、高血糖症、低血糖症、高血壓。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥劑包含至少一個另外的藥理活性物質，該另外的藥理活性物質係選自：DNA拓樸異構酶I及/或II抑制劑、DNA嵌入物、烷化劑、微細管去穩定劑、激素及/或生長因子受體促效劑及/或拮抗劑、對抗生長因子之抗體及彼等之受體、激酶抑制劑、烷基磷脂類、抗代謝物；其中該另外的藥理活性物質係選自下列：天冬醯胺酸醇(asparaginase)、博來黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫西汀(carmustin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、左旋天冬醯胺酸酶(colaspase)、環磷醯胺、***糖基胞嘧啶(cytarabine)、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾黴素(doxorubicin)[阿德力黴素 (adriamycin)]、泛愛黴素(epirubicin)、依妥普賽(etoposide)、5-氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、環己亞硝(lomustine)、甲氮芥(mechlorethamine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、胺甲基葉酸(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米土先強(mitoxantrone)、去氫皮質醇(prednisolone)、強體松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、拉羅西芬(raloxifene)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、它莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、拓樸迪肯(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼醯胺(vindesine)、胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞嘧啶核苷(5-azacytidine)、克拉屈濱(cladribine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷(2’,2’-difluorodeoxycytidine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙烯***(ethinyl estradiol)、5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin)、單磷酸5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin monophosphate)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟塔醯胺(flutamide)、羥助孕酮己酯 (hydroxyprogesterone caproate)、艾達黴素(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲羥孕酮(megestrol acetate)、氮芥丙胺酸(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑(oxaliplatin)、噴斯塔丁(pentostatin)、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸酯[N-phosphonoacetyl-L-aspartate(PALA)]、普卡黴素(plicamycin)、司莫斯汀(semustine)、坦尼普賽(teniposide)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、沙奧特帕(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷(uridine)、溫諾平(vinorelbin)、埃博希隆(epothilone)、建希他濱(gemcitabine)、紫杉烷(Taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟基尿嘧啶、赫癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、爾必得舒(Erbitux)、索拉芬尼(Sorafenib)、格列維(Gleevec)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、派立福欣(perifosine)、米特福欣(miltefosine)、依地福欣(edelfosine)、放線菌黴素D(actinomycin D)。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥劑係於放射治療及/或手術的療法之前及/或期間及/或之後投藥。
  15. 一種申請專利範圍第5項中所定義之含吡啶並[2,3-b]吡之化合物，其係選自：化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、 104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、及205、其生理上可耐受的鹽類、呈其消旋物形式者、呈其純鏡像異構物者或呈此等鏡像異構物之混合物形式者或是呈其互變異構物形式者。
  16. 一種藥學組成物，其包含藥理活性量之至少一個如申請專利範圍第15項之化合物，供治療可藉由選自PI3K-Akt訊息傳導途徑及/或ras-Raf-Mek-Erk訊息傳導途徑之訊息傳導途徑的調制來治療的生理及/或病理生理狀態，其中該生理及/或病理生理狀態係選自：惡性腫瘤、良性腫瘤、發炎性疾病、炎症、疼痛、風濕性疾病、關節炎病症、HIV感染、神經或神經變性疾病、風濕症、關節炎、AIDS、ARC(與AIDS有關的併發症)、卡波西氏肉瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿茲海默氏症、過度增生性疾病、牛皮癬、子宮內膜異位症、結瘢、良性攝護腺肥大(BPH)、免疫系統的疾病、自體免疫疾病、免疫不全疾病、結腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰臟腫瘤、卵巢腫瘤、攝護腺腫瘤、白血 病、黑色素瘤、肝臟腫瘤、腎臟腫瘤、腦腫瘤、咽喉腫瘤、神經膠瘤、***腫瘤、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、大腸直腸癌、食道癌、婦科腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病腎病變、纖維變性病、囊性纖維變性、惡性腎硬化、栓塞性微血管病症候群、器官移植排斥、腎絲球病變、代謝疾病、實性/固定瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病、氣喘、過敏、過敏性疾病、慢性阻塞性肺疾病、發炎性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌的疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎病、鼻炎、凸眼性甲狀腺腫、局部缺血、心臟衰竭、缺血、心肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖症、超重、葡萄糖分解恆定(glucosis homeostasis)、充血性心不全、絞痛症、心臟病發作、心梗塞形成、高血糖症、低血糖症、高血壓。
  17. 一種藥學組成物，其包含藥理活性量之至少一個如申請專利範圍第15項的化合物。
  18. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中，該活性物質係以0.001mg至100mg/kg(病患體重)的單位劑量存在。
  19. 如申請專利範圍第17或18項之藥學組成物，其中，該組成物還含有至少一個藥學上相容的賦形劑及/或佐劑。
  20. 如申請專利範圍第17或18項之藥學組成物，其中，該組成物含有至少一個另外的藥理活性物質，該另外的藥理活性物質係選自下列：DNA拓樸異構酶I及/或II抑制劑、DNA嵌入物、烷化劑、微細管去穩定劑、激素及/或生長因子受體促效劑及/或拮抗劑、對抗生長因子之抗體及彼等之受體、激酶抑制劑、烷基磷脂類、抗代謝物，選自：天冬醯胺酸酶(asparaginase)、博來黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫西汀(carmustin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、左旋天冬醯胺酸酶(colaspase)、環磷醯胺、***糖基胞嘧啶(cytarabine)、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾黴素(doxorubicin)[阿德力黴素(adriamycin)]、泛愛黴素(epirubicin)、依妥普賽(etoposide)、5-氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、環己亞硝(lomustine)、甲氮芥(mechlorethamine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、胺甲基葉酸(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米土先強(mitoxantrone)、去氫皮質醇(prednisolone)、強體松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、拉羅西芬(raloxifene)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、它莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、拓樸迪肯 (topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼醯胺(vindesine)、胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞嘧啶核苷(5-azacytidine)、克拉屈濱(cladribine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷(2’,2’-difluorodeoxycytidine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙烯***(ethinyl estradiol)、5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin)、單磷酸5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridin monophosphate)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟塔醯胺(flutamide)、羥助孕酮己酯(hydroxyprogesterone caproate)、艾達黴素(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲羥孕酮(megestrol acetate)、氮芥丙胺酸(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑(oxaliplatin)、噴斯塔丁(pentostatin)、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸酯[N-phosphonoacetyl-L-aspartate(PALA)]、普卡黴素(plicamycin)、司莫斯汀(semustine)、坦尼普賽(teniposide)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、沙奧特帕(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷(uridine)、溫諾平(vinorelbin)、埃博希隆(epothilone)、建希他濱 (gemcitabine)、紫杉烷(Taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟基尿嘧啶、赫癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、爾必得舒(Erbitux)、索拉芬尼(Sorafenib)、格列維(Gleevec)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、派立福欣(perifosine)、米特福欣(miltefosine)、依地福欣(edelfosine)、放線菌黴素D(actinomycin D)。
  21. 一種套組，其包含藥理活性量之至少一個如申請專利範圍第15項的化合物以及藥理活性量之至少一個如申請專利範圍第20項之另外的藥理活性物質。
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