KR20140025442A - 피리도피라진 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20140025442A
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마티아스 게를라흐
이레네 자이펠트
라르스 블루멘슈타인
길베르트 뮐러
에크하르트 귄터
틸만 슈스터
미하엘 타이펠
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아에테르나 젠타리스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 포유동물 및 특히 사람에서 신호 전달 경로 및/또는 효소에 의해 매개되고/되거나 조절되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방에 적합한 신규한 피리도피라진 화합물을 제공한다.

Description

피리도피라진 유도체 및 이의 용도{PYRIDOPYRAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE}
본 발명은, 신규한 생물학적 작용을 갖는 피리도피라진 유도체, 및 포유동물, 특히 사람에서 신호 전달 경로에 의해 매개되고/되거나 조절되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
신호 전달 캐스케이드 ras-Raf-Mek-Erk는 세포 성장, 세포 증식, 아폽토시스, 부착, 이동 및 글루코즈 대사에 중추적인 역할을 한다. 따라서, 암, 신경퇴행 및 염증성 질환과 같은 질환의 발병기전에 있어서 근본적인 관련성이 ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로에 대해 입증된다. 따라서, 이들 신호 캐스케이드의 개별 성분들은 다양한 질환 과정에 개입하기 위한 공격의 중요한 치료학적 지점들이다[참조: Weinstein-Oppenheimer C.R. et al. 2000, Chang F. et al. 2003, Katso R. et al. 2001 and Lu Y. et al. 2003].
ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로의 분자 특성 및 생화학적 특성이 먼저 이하에 개별적으로 설명된다.
복수의 성장 인자, 사이토킨 및 종양유전자는 G-단백질 커플링된 ras의 활성화를 통해 이들의 성장 촉진 신호를 형질 도입하며, 이것이 세린 트레오닌 키나제 Raf의 활성화 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 1 및 2(MAPKK1/2 또는 Mek1/2)의 활성화를 야기하고, 또한 세포외 신호 조절된 키나제(Erk1 및 2)로 알려진 MAPK 1 및 2의 인산화 및 활성화를 초래한다. 다른 신호 경로에 비해, ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로는 리간드, 티로신 키나제 수용체, G-단백질, 키나제 및 핵 전사 인자를 포함한 다수의 원-종양유전자(pro-oncogene)들을 연합시킨다. 예를 들면, EGFR[참조: Mendelsohn J. et al., 2000]과 같은 티로신 키나제는 종종 과발현 및 돌연변이에 의해 유발되는 종양 발생에서 다운스트림 ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로에 대한 구조적 활성 신호를 매개한다. Ras 돌연변이는 모든 사람 종양의 30%에서 돌연변이되고[참조: Khleif S.N. et al., 1999, Marshall C., 1999], 췌장 암종에서 90%의 높은 발병율을 나타낸다[참조: Friess H. et al., 1996, Sirivatanauksorn V. et al., 1998]. c-Raf의 경우, 하향조절된 발현 및/또는 활성화가 다양한 종양에서 개시되어 있다[참조: Hoshino R. et al., 1999, McPhillips F. et al., 2001]. B-Raf 점 돌연변이는 모든 사람 악성 흑색종의 66%, 모든 난소 암종의 14% 및 모든 직장 암종의 12%에서 검출되었다[참조: Davies H. et al., 2002]. 따라서, Erk1/2가 세포 성장, 세포 증식 및 세포 분화와 같은 다수의 세포 과정에 주로 관여되는 것은 놀라운 것이 아니다[참조: Lewis T.S. et al., 1998, Chang F. et al., 2003].
또한, Raf 키나제의 구성원들은 또한 Mek-Erk-비의존적 항-아폽토시스 기능을 가지며, 이의 분자 단계는 아직 완전히 설명되지 않았다. Ask1, Bcl-2, Akt 및 Bag1은 Mek-Erk-비의존적 Raf 활성에 대한 가능한 상호작용 파트너로서 기재되어 있다[참조: Chen J et al., 2001, Troppmaier J. et al., 2003, Rapp U.R. et al., 2004, Gotz R. et al., 2005]. 오늘날에는 Mek-Erk-의존적 및 Mek-Erk-비의존적 신호 전달 기전들 둘 다가 업스트림 ras 및 Raf 자극의 활성화를 조절하는 것으로 추정된다.
ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로들의 개별 성분들의 다양한 억제제들은 이미 공개되어 있고 특허되어 있다.
키나제 억제제, 특히 ras-Raf-Mek-Erk 및 PI3K-Akt 경로의 분야에서 현재 개발 상태가 문헌[참조: H.T. Arkenau et al, 2011, M.S. Chapman & J.N. Miner, 2011 and P. Liu et al, 2009]의 논평에 기재되어 있다. 이들 공보는 공개된 저분자 ras-Raf-Mek-Erk- 및 PI3K 억제제들의 포괄적인 목록을 담고 있다.
2006년도에 승인된 키나제 억제제 소라페니브(Sorafenib)(Bay 43-9006; 제WO 99/32111호, 제WO 03/068223호)는 세린/트레오닌 및 티로신 키나제, 예를 들면, Raf, VEGFR2/3, Flt-3, PDGFR, c-Kit 및 기타 키나제의 상대적으로 비-특이적 억제 패턴을 보여준다. 혈관생성-유도된 진행성 종양 질환에서(예를 들어, 신장 세포 암종에서) 및 또한 높은 B-Raf 돌연변이율을 갖는 흑색종에서 당해 억제제에 큰 중요성이 부여된다. PI3K-Akt 신호 경로에서의 키나제의 억제는 Bay 43-9006에 대해서는 기재된 바 없다. PLX-4032 및 GSK2118436(참조: Arkenau H.T. et al, 2011)과 같은 다른 Raf-특이적 억제제가 최근에 임상 평가하에 있다.
몇가지 Mek1/2 억제제들(AZD-6244, XL-518, GSK1120212 및 기타)이 최근에 임상 시험 중이다(문헌[참조: MS Chapman & JN Miner, 2011]에 의해 검토됨). 그러나, 이들 Mek 억제제들에 대해서는 Erk1 또는 Erk2와의 상호작용 또는 PI3K-Akt 신호 경로 억제 기능 또는 이의 동시 조절이 아직 기재된 바 없다.
특허 명세서 제WO 2009/077766호는 RAF 억제제들로서 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다.
또한, 특허 명세서 제WO 2008/040820호, 제WO 2008/009908호 및 제WO 2005/123733호는 각각 농약 살진균제 및 제초제로서 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다.
한국 특허 제KR 2008004646호는 저산소증-유도 전사 인자 1(HIF-1) 유전자의 발현을 억제시키는 2-알케닐옥시-3-에티닐피리도[2,3-b]피라진 유도체 및 이의 약제학적 염에 관한 것이다.
특허 명세서 제WO 04/104002호 및 제WO 04/104003호는 6위치 또는 7위치에서 우레아, 티오우레아, 아미딘 또는 구아니딘 그룹으로 치환될 수 있는 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다. 당해 화합물은 키나제, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 억제제 또는 조절제로서의 특성을 갖고, 약제로서의 용도가 특정되어 있다. 그러나, 단독으로 또는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제와 조합하여, 지질 키나제의 조절제로서의 당해 화합물의 용도는 기재되어 있지 않다.
또한, 특허 명세서 제WO 99/17759호는, 특히, 6위치에 알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 카바메이트를 갖는 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다. 이들 화합물은 세린 트레오닌 단백질 키나제를 조절하는데 사용하기 위한 것이다.
특허 명세서 제WO 05/007099호는, 특히, 세린/트레오닌 키나제 PKB의 억제제로서 우레아-치환된 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다. 암 질환의 치료에서의 용도가 당해 화합물에 대해 특정되어 있다. 그러나, 이러한 생물학적 특성을 갖는 우레아-치환된 피리도피라진의 구체적인 예는 제공되어 있지 않다.
6위치 또는 7위치에서 우레아로 치환된 피리도[2,3-b]피라진의 추가의 예는 특허 명세서 제WO 05/056547호에 제공되어 있다. 당해 특허 명세서에서 화합물은 단백질 키나제, 특히 GSK-3, Syk 및 JAK-3의 억제제로서 기재되어 있다. 특히 증식성 질환의 치료에서의 용도가 이들 화합물에 대해 제공되어 있다. 단독으로 또는 세린/트레오닌 키나제와 조합하여, 지질 키나제의 조절제로서의 당해 화합물의 용도는 기재되어 있지 않다.
특허 출원 제WO 04/005472호는, 특히, 항균 물질로서 세균 성장을 억제하는 6위치에서 카바메이트로 치환된 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다. 항종양 효과는 기재되어 있지 않다.
6위치 또는 7위치에 우레아 또는 카바메이트 치환체를 또한 추가로 가질 수 있는 페닐 환에 특정 알킬피롤리딘, 알킬피페리딘 또는 알킬 설폰아미드 그룹을 갖는 특정 디페닐 퀴녹살린 및 피리도[2,3-b]피라진이 세린/트레오닌 키나제 Akt의 활성의 억제제로서 특허 명세서 제WO 03/084473호, 제WO 03/086394호 및 제WO 03/086403호에 기재되어 있다. 암 질환의 치료에 있어서의 용도가 당해 화합물에 대해 특정되어 있다. 생물학적 효과의 뚜렷한 징후는 예로서 본원에 기재된 피리도[2,3-b]피라진 화합물에 대해 기재되어 있지 않다.
특허 명세서 제WO 03/024448호는 추가의 치환체로서 카바메이트를 또한 함유할 수 있고 세포 증식 질환의 치료를 위한 히스톤 데아세틸라제 억제제로서 사용될 수 있는 아미드 및 아크릴아미드-치환된 피리도[2,3-b]피라진을 기재하고 있다.
문헌(참조: S. Laufer, J. Med. Chem. 2010, 53(3), 1128-1137)은 신규한 p38α 미토겐-활성화된 단백질 키나제 억제제를 위한 리드(lead) 화합물로서 피리디닐피리도피라진을 기재하고 있다.
또 다른 문헌(참조: M.R. Dobler, Pest Management Science, 2010, 66(2), 178-185)에는, 피리도[2,3-b]피라진이 튜불린 중합 촉진제로서 기재되어 있다.
문헌(참조: Temple C. et al. 1990)에는, 6-에틸카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 합성이 하나의 예로서 기재되어 있다. 항종양 효과는 기재되어 있지 않거나 명백하게 되어 있지 않다.
6-에틸카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진의 추가의 유도체의 합성이 문헌[참조: R. D. Elliott (J. Org. Chem. 1968)]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 생물학적 효과는 기재되거나 기술되어 있지 않다.
문헌[참조: C. Temple(1968)]은 잠재적인 항말라리아약으로서 6-에틸카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진의 합성 및 연구가 기재되어 있다. 항종양 효과는 기재되어 있지 않거나 명백하게 되어 있지 않다.
몇몇 PI3K 억제제(NVP-Bez-235, GDC-0941, XL-147 및 기타)는 임상 시험 중이다(문헌[참조: Maira S.M., et al, 2010]에 검토됨).
본 발명의 목적은, ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물, 특히 사람에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 하나의 측면에서, ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는, 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 또는 토토머 형태의 화학식 I에 따르는 화합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조함으로써 달성되었다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
치환체 R1, R2, X는 다음의 의미를 갖는다:
X는 O 또는 S이고,
R1은
(I) 치환되지 않거나 치환된 아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O, O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OC(O)-NH-알킬, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, O-CO2-알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-헤테로사이클릴; SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고, n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 가질 수 있으며, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, 알킬-사이클로알킬-, 알킬-헤테로사이클릴-, 알킬-아릴- 및 알킬-헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있다),
(II) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴- 및 헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있다),
(III) NR3R4(여기서, 상기 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로아릴일 수 있고, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴- 및 헤테로아릴-, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있거나,
R3과 R4는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 의미하고, 여기서, 이들의 부분에 대한 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 다시 치환될 수 있다)이고,
R2는
(I) 치환되지 않거나 치환된 알킬-아릴(여기서, 상기 알킬-아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, =O, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다),
(II) 치환되지 않거나 치환된 알킬-헤테로아릴(여기서, 상기 알킬-헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다)이다.
바람직한 양태에서, 상기 알킬 그룹이 "메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, PI3K-Akt 신호 전달 경로 및/또는 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I에 따르는 화합물이 제조된다.
추가의 바람직한 양태에서, 상기 헤테로사이클릴 그룹이 "테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따르는 화합물이 상기한 용도를 위해 제조된다.
추가의 바람직한 양태에서, 상기 헤테로아릴 그룹이 "피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따르는 화합물이 상기한 용도를 위해 제조된다.
추가의 바람직한 양태에서, 상기 알킬 그룹이 "메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나 상기 헤테로사이클릴 그룹이 "테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나 상기 헤테로아릴 그룹이 "피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따르는 화합물이 상기한 용도를 위해 제조된다.
본 발명의 목적은 놀랍게도, 추가의 측면에서, ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리도피라진 화합물을 제조함으로써 달성되었다:
화합물 90: 1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00002
화합물 91: 1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00003
화합물 92: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00004
화합물 93: 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00005
화합물 94: 1-[3-(3H-벤조이미다졸-5-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00006
화합물 95: 1-[3-(3-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00007
화합물 96: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피페라진-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아; 하이드로클로라이드
Figure pct00008
화합물 97: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-p-톨릴-부틸)-우레아
Figure pct00009
화합물 98: 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00010
화합물 99: 1-[4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00011
화합물 100: 1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00012
화합물 101: 1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00013
화합물 102: 1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00014
화합물 103: 1-[3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00015
화합물 104: 1-[3-(3-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00016
화합물 105: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2H-피라졸-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00017
화합물 106: 1-[3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00018
화합물 107: 아세트산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00019
화합물 108: 1-[3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00020
화합물 109: 1-[3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00021
화합물 110: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00022
화합물 111: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-우레아
Figure pct00023
화합물 112: 1-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00024
화합물 113: 1-[3-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00025
화합물 114: 1-[3-(1-부틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00026
화합물 115: 1-[4-(4-메톡시-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00027
화합물 116: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(피페리딘-4-일아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00028
화합물 117: 1-(4-페닐-부틸)-3-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00029
화합물 118: 1-[3-(4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00030
화합물 119: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-프로필아미노-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00031
화합물 120: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-o-톨릴-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00032
화합물 121: 3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00033
화합물 122: 에틸-카밤산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00034
화합물 123: 1-[3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00035
화합물 124: 1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00036
화합물 125: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00037
화합물 126: 1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00038
화합물 127: 1-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00039
화합물 128: 1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00040
화합물 129: 1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00041
화합물 130: 1-[3-(2-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00042
화합물 131: 1-(4-옥소-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00043
화합물 132: 카본산 에틸 에스테르 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00044
화합물 133: 1-[3-(2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00045
화합물 134: 1-[3-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00046
화합물 135: 2,2-디메틸-프로피온산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00047
화합물 137: 1-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00048
화합물 138: 1-[3-(3-시아노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00049
화합물 139: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00050
화합물 140: 1-{3-[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00051
화합물 141: 1-[3-(3-하이드록시-4,5-디메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00052
화합물 142: 1-{3-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00053
화합물 144: 1-[3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00054
화합물 145: 1-{3-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00055
화합물 146: 1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00056
화합물 147: 1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00057
화합물 148: 1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00058
화합물 149: 1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00059
화합물 150: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00060
화합물 151: 1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00061
화합물 152: 1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00062
화합물 153: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00063
화합물 154: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피페리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00064
화합물 155: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00065
화합물 156: 1-[3-(4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00066
화합물 157: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00067
화합물 158: 1-[3-(3-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00068
화합물 159: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00069
화합물 160: 1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00070
화합물 161: 1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00071
화합물 162: 1-{3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00072
화합물 163: 1-{3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤-3-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00073
화합물 164: 1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00074
화합물 165: 인산 모노-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐) 에스테르
Figure pct00075
화합물 166: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00076
화합물 167: 1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00077
화합물 168: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00078
화합물 169: 1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00079
화합물 170: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00080
화합물 171: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00081
화합물 172: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00082
화합물 173: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00083
화합물 174: 1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00084
화합물 175: 1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00085
화합물 176: 1-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00086
화합물 177: 1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00087
화합물 178: 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00088
화합물 179: 1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00089
화합물 180: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00090
화합물 181: 1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00091
화합물 182: 1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00092
화합물 183: 1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00093
화합물 184: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00094
화합물 185: 1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00095
화합물 186: 1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00096
화합물 187: 1-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00097
화합물 188: 1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00098
화합물 189: 1-{3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00099
화합물 194: 2-메톡시-4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00100
화합물 195: (S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산; 하이드로클로라이드
Figure pct00101
화합물 196: 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00102
화합물 197: (S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산
Figure pct00103
화합물 198: 3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00104
화합물 199: 1-{3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00105
화합물 200: rac 1-{3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00106
화합물 201: 1-(3-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00107
화합물 202:
1-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00108
화합물 203: 1-[3-(3-메톡시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00109
화합물 204: 1-{3-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00110
화합물 205: 1-{3-[3-(2-디메틸아미노-에톡시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00111
화합물 206: 메탄설폰산 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤질 에스테르
Figure pct00112
화합물 207: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)페닐]피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00113
화합물 208: 에틸-카밤산 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤질 에스테르
Figure pct00114
화합물 209: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00115
모호함을 피하기 위하여, 상기 나타낸 명백한 화합물의 화학 구조 및 화학명이 서로 일치하지 않는 경우, 화학 구조가 특정 명백한 화합물을 모호하지 않게 정의할 것이다.
상기한 화학식 I의 화합물 및 바람직한 양태 뿐만 아니라 명백하게 명시된 피리도피라진 화합물 90 내지 189, 194 내지 209는 공동으로 하기에서 "본 발명에 따르는 화합물"로 명명된다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 바람직한 양태 및 화합물 90 내지 189, 194 내지 209를 설명하기 위해 특정된 표현 및 용어는 기본적으로 명세서 및 특허청구범위에 달리 특정되지 않는 경우 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 맥락에서, "알킬"이라는 표현은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 비환식 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2 -8-알키닐을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알키닐은 또한 하나 이상의 C-C 이중 결합을 추가로 가질 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡CCH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥타디에닐 및 옥티닐이다.
본 발명의 목적을 위해, "사이클로알킬"이라는 표현은 3 내지 20개, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소원자를 갖고 포화되거나 불포화될 수 있는 1 내지 3개의 환을 갖는 사이클릭 비방향족 탄화수소, 보다 바람직하게는 (C3-C8)사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 예를 들면, 상기 사이클로알킬 라디칼은 임의의 가능하고 목적하는 환 구성원(들)에 의해 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼에 융합된다. 화학식 I의 화합물로의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로옥타디에닐이다.
"헤테로사이클릴"이라는 표현은 하나 이상의 헤테로원자, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 함유하는 3원 내지 14원, 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원의 사이클릭 유기 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로원자는 동일하거나 상이하고, 상기 사이클릭 라디칼은 포화되거나 불포화되지만, 방향족은 아니다. 상기 헤테로사이클릴 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 예를 들면, 상기 헤테로사이클릴 라디칼은, 임의의 가능하고 목적하는 환 구성원(들)에 의해 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼에 융합된다. 화학식 I의 화합물로의 결합은 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아피롤리디닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐 및 옥사디아졸릴이다.
본 발명의 맥락에서, "아릴"이라는 표현은 3 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 14개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 예를 들면, 상기 아릴 라디칼은, 임의의 가능하고 목적하는 환 구성원(들)에 의해 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 피페리딘, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸에 융합된다. 화학식 I의 화합물로의 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 안트라세닐 뿐만 아니라 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다.
"헤테로아릴"이라는 표현은 1개 이상의 헤테로원자, 경우에 따라, 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로원자는 동일하거나 상이하다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0 내지 3개이고, 산소 및 황 원자의 수는 바람직하게는 0 또는 1개이다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 예를 들면, 상기 헤테로아릴 라디칼은, 임의의 가능하고 목적하는 환 구성원(들)에 의해 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴, 아릴 또는 사이클로알킬 라디칼에 융합된다. 화학식 I의 화합물로의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸, 테트라졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐이다.
본 발명의 목적을 위하여, "알킬-사이클로알킬", "사이클로알킬알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴알킬", "알킬-아릴", "아릴알킬", "알킬-헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬"이라는 표현은, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 상기 정의된 바와 같고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C8-알킬 라디칼, 보다 바람직하게는 C1-C5-알킬 라디칼을 통해 화학식 I의 화합물에 결합됨을 의미한다.
"알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 및 "알킬-헤테로아릴"과 관련하여, 치환된이라는 용어는, 본 발명의 의미에서, 달리 명세서 및 특허청구범위에 명백하게 정의되지 않는 한, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NO2, SH, S-알킬, SO2-알킬, OH, OCHF2, OCF3, OMe, OEt, O-CH2-CH2-OMe; O-CH2-CH2-OH; O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OMe; O-CH2-CH2-NMe2; O-CH2-CH2-모르폴리닐; O-알킬-아릴, O-아릴, -O-CH-O-; O-C(O)-NHEt; OSO2Me, OSO3H, OP(O)(OH)2, CHO, CO2H, SO3H, 알킬, 알킬-OH 또는 4-메틸-피페라진-1-일메틸에 의한 하나 이상의 수소 그룹의 치환으로서 이해된다. 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 임의의 가능한 위치에서 발생할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "할로겐"이라는 표현은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
다중 치환된 그룹은 동일하거나 상이한 원자에서 다중, 예를 들면, 이중, 삼중 치환된 것으로 이해되는데, 예를 들면, CF3, -CH2CF3의 경우처럼 동일한 C 원자에서 삼중 치환되거나, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우처럼 상이한 위치에서 삼중 치환된다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 발생할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 한, 이들은 이의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 임의의 혼합 비의 입체이성체로 존재할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 하나 또는 복수의 키랄 중심을 갖고 이의 라세미체로서 발생하는 본 발명에 따르는 화합물은 공지된 자체 방법으로 이의 광학 이성체, 즉 에난티오머 또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 분리는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용하거나, 예를 들면, 광학 활성 알콜과 같은 광학 활성 시약으로 유도체화시킨 다음, 잔류물을 분리함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "순수한" E 또는 Z 이성체로서 이의 이중 결합 이성체의 형태로, 또는 이들 이중 결합 이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
가능한 한, 본 발명에 따르는 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다.
이들이, 예를 들면, 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 충분하게 염기성인 그룹을 갖는 경우, 본 발명에 따르는 화합물은 무기산 및 유기산을 사용하여 이들의 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 설포아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파라긴산으로 형성된다. 형성된 염은, 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 메탄 설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 탄산수소, 포르미에이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설포아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타미네이트 및 아스파르테이트를 포함한다. 형성된 본 발명에 따르는 화합물의 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비-정수의 배수일 수 있다.
이들이 카복시 그룹과 같은 충분하게 산성인 그룹을 함유하는 경우, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물은 무기 및 유기 염기를 사용하여 생리학적으로 적합한 이의 염으로 전환될 수 있다. 가능한 무기 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 가능한 유기 염기는 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌 디아민 및 라이신이다. 형성된 본 발명에 따르는 화합물의 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비-정수의 배수일 수 있다.
예를 들면, 용매로부터 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명에 따르는 화합물의 용매화물 및 특히 수화물이 마찬가지로 바람직하다. 이러한 맥락에서, 1개, 2개, 3개 또는 임의의 개수의 용매화물 또는 물 분자가 본 발명에 따르는 화합물과 배합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
화학 물질이 다형체 형태 또는 개질체로서 명명되는 다양한 규칙 상태(order state)로 존재하는 고체를 형성하는 것은 공지되어 있다. 다형체 물질의 다양한 개질체는 물리적 특성에 관하여 상당히 상이할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있고, 이 경우 특정한 개질체는 준안정적일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 임의의 프로드럭 형태, 예를 들면, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트 형태로 존재할 수 있으며, 여기서, 실제 생물학적으로 활성인 형태는 오직 이화작용에 의해 방출된다.
화학 물질은 신체에서 대사물질로 전환되어, 가능하게는 보다 구별되는 형태에서도 목적하는 생물학적 효과를 임의로 유도할 수 있음이 추가로 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 상응하는 프로드럭 및 대사물질은 또한 본 발명에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 이르러 놀랍고도 유리하게도, 본 발명에 따르는 화합물이 하나 이상의 신호 전달 경로 또는 효소에 대해 동시적으로 작용하거나 이들에 대해 조절 또는 억제 효과를 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 따르는 화합물은 높은 선택도로 작용하거나 조절 및 억제 효과를 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 화합물의 놀랍고도 유리한 효과는, 하나 이상의 신호 전달 경로의 치료 또는 조절에 민감하거나 하나 이상의 신호 전달 경로에 의해 매개되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태 또는 임상적 상황에서 여러가지 치료 요법 접근법이 추구될 수 있도록 한다.
추가로 놀랍고도 유리하게는, 본 발명에 따르는 화합물이 또한 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로 또는 이의 효소에 대해 높은 선택도로 작용하거나 조절 또는 억제 효과를 가질 수 있고, 약리학적 활성량의 "화합물 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및/또는 화합물 209"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 임의로 본 발명에 의해 포함되는 약제학적으로 적합한 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 상기한 다중 작용 기전 및 치료 요법 접근법이 또한 이러한 신호 경로 또는 효소에 대해 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
"조절"이라는 용어는 본 발명에 따르면 다음과 같이 이해된다: "활성화, 부분 활성화, 억제, 부분 억제". 이 경우에, 이러한 활성화, 부분 활성화, 억제, 부분 억제를 통상적인 측정 및 검출 방법을 사용하여 측정하고 검출하는 것은 당업계의 보통 수준의 숙련가의 전문적인 지식 내에 있다. 따라서, 부분 활성화는 완전 활성화와 관련하여 측정되고 검출될 수 있고; 마찬가지로 부분 억제는 완전 억제와 관련하여 측정되고 검출될 수 있다.
"억제성, 억제 및/또는 지연"이라는 용어들은 본 발명에 따르면 다음과 같이 이해된다: "부분 또는 완전 억제성, 억제 및/또는 지연". 이 경우에, 이러한 억제성, 억제 및/또는 지연을 통상적인 측정 및 검출 방법을 사용하여 측정하고 검출하는 것은 당업계의 보통 수준의 숙련가의 전문적인 지식 내에 있다. 따라서, 예를 들면, 부분 억제성, 억제 및/또는 지연은 완전 억제성, 억제 및/또는 지연과 관련하여 측정되고 검출될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 "효소" 및/또는 "키나제"와 관련하여 "조절" 및 "억제성, 억제 및/또는 지연"이라는 용어들은 각 효소 및/또는 키나제의 불활성 형태(효소적으로 불활성) 및/또는 활성 형태(효소적으로 활성) 둘 다와 관련된다. 이것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명에 따르는 화합물이 효소 및/또는 키나제의 불활성 형태, 활성 형태 또는 두 형태 모두에 대해 조절 효과를 가질 수 있음을 의미한다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되었으며, 여기서, 상기 치료 또는 예방은 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로의 조절에 의해 수행된다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되었다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되며, 여기서, 상기 치료 또는 예방은 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로의 조절에 의해 수행된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로의 조절은 "티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제, 수용체 티로신 키나제, 세포질 티로신 키나제 및 세포질 세린/트레오닌 키나제"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 "Erk, Erk1, Erk2"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 조절에 의해 수행된다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있는 상기한 측면, 바람직한 양태 및 용도에 따르는 본 발명에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되며, 여기서, 상기 치료 또는 예방은 하나 이상의 효소의 조절에 의해 수행된다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, 조절은 억제이다.
본 발명에 따르는 화합물은 본 발명의 범위 내에서 치료 및/또는 예방을 위해 모든 공지된 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, 상기 포유동물은 "사람, 가축 동물, 소, 애완동물, 육우, 젖소, 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새, 노새, 산토끼, 토끼, 고양이, 개, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 사람이다.
본 발명에 따르는 화합물은 본 발명의 범위 내에서 모든 공지된 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, 상기 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태는 "악성 종양, 양성 종양, 염증성 질환, 염증, 동통, 류머티스성 질환, 관절염 질환, HIV 감염, 신경성 또는 신경퇴행성 질환, 류머티즘, 관절염, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 카포시 육종, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌막에서 기원하는 종양, 치매, 알쯔하이머병, 과증식성 질환, 건선, 자궁내막증, 흉터, 양성 전립선 비대증(BPH), 면역계 질환, 자가면역 질환, 면역결핍 질환, 결장 종양, 위 종양, 장 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 난소 종양, 전립선 종양, 백혈병, 흑색종, 간 종양, 신장 종양, 두부 종양, 인후 종양, 신경교종, 유방 종양, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌종양, 선극세포종, 방광암, 위 종양, 결장 종양, 식도암, 부인과 종양, 난소 종양, 갑상선 암, 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 재협착증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 섬유성 질환, 낭성 섬유증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 대사성 질환, 고형/고정된 종양, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 천식, 알레르기, 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 염증성 장 질환, 섬유증, 죽상동맥경화증, 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 질환, 혈관 질환, 혈관신생 질환, 신장 질환, 비염, 그레이브스병, 국소 허혈, 심부전, 허혈, 심장 비대증, 신부전, 심장 근육세포 기능부전, 고혈압, 혈관수축, 뇌졸중, 아나필락시스 쇼크, 혈소판 응집, 근골격계 위축증, 비만, 과체중, 글루코즈 항상성, 울혈성 심부전증, 협심증, 심장 발작, 심근경색, 고혈당증, 저혈당증, 고혈압"으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 상기한 측면, 바람직한 양태 및 용도에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되며, 여기서, 상기 약제는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 상기한 측면, 바람직한 양태 및 용도에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되고, 여기서, 상기 약제는 치료 전 및/또는 치료 동안 및/또는 치료 후 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 투여된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 상기한 측면, 바람직한 양태 및 용도에 따르는 화합물을 제조함으로써 달성되고, 여기서, 상기 약제는 방사선 치료 요법 및/또는 수술을 사용하는 치료 전 및/또는 상기 치료 동안 및/또는 상기 치료 후 투여된다.
본 발명에 따르는 화합물은 본 발명의 범위 내에서 기재된 바와 같은 병용 치료 요법으로 모든 공지된 약리학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, 추가의 약리학적 활성 물질은 "DNA 토포이소머라제 I 및/또는 II 억제제, DNA 인터칼레이터, 알킬화제, 미소관 불안정화제, 호르몬 및/또는 성장 인자 수용체 효능제 및/또는 길항제, 성장 인자 및 이의 수용체에 대한 항체, 키나제 억제제, 알킬인지질, 항대사물질"로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기한 용도를 위해 제조되며, 여기서, 추가의 약리학적 활성 물질은 "아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록스우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 5-플루오로우라실, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페니브, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 페리포신, 밀테포신, 에델포신 및 악티노마이신 D"로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
경구 투여는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 겔 캡슐제, 당의정제, 과립제 또는 산제와 같은 고체 형태 뿐만 아니라 마실 수 있는 용액 형태를 취할 수 있다. 경구 투여를 위해, 본 발명에 따르는 신규한 화합물은 상기 정의된 바와 같이 통상적으로 사용되는 공지된 생리학적으로 적합한 보조제 및 부형제, 예를 들면, 아라비아 검, 활석, 전분, 당, 예를 들면, 만니트, 메틸 셀룰로즈, 락토즈, 젤라틴, 계면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 사이클로덱스트린, 수성 또는 비-수성 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 윤활제, 방부제 및 방향제(예: 에테르 오일)와 배합될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 마이크로입자, 예를 들면, 나노입자 조성물에 분산될 수 있다.
비경구 투여는, 예를 들면, 멸균 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해, 임플란트에 의해, 또는 연고, 크림 또는 좌제에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 투여는 지연된 형태로서 수행될 수 있다. 임플란트는 불활성 물질, 예를 들면, 생물학적으로 분해가능한 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면, 실리콘 고무를 함유할 수 있다. 질내 투여는, 예를 들면, 질 환(vaginal ring)에 의해 수행될 수 있다. 자궁내 투여는, 예를 들면, 다이어프램(diaphragm) 또는 기타 적합한 자궁내 장치에 의해 수행할 수 있다. 또한, 경피 투여는, 특히, 이러한 목적에 적합한 제형 및/또는, 예를 들면, 반창고(plaster)와 같은 적합한 수단에 의해 제공될 수 있다.
이미 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르는 신규한 화합물은 추가의 약제학적 활성 물질과 병용될 수도 있다. 병용 치료 요법의 체계 내에서, 개별적인 활성 구성분은 동시에 또는 개별적으로 그리고 동일한 경로(예: 경구)에 의해 또는 개별적 경로(예: 경구 및 주사)에 의해 투여될 수 있다. 이들은 동일하거나 상이한 양으로 하나의 단위 용량에 존재하거나 투여될 수 있다. 적절한 것으로 보이는 한 특정 용량 섭생이 적용될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명에 따르는 복수의 신규한 화합물을 서로 병용할 수 있다.
용량은 징후의 유형, 질환의 중증도, 투여 유형, 치료받는 대상체의 연령, 성별, 체중 및 민감도에 따라 광범위한 범위 내에서 변할 수 있다. 병용되는 약제학적 조성물의 "약리학적 유효량"을 결정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 투여는 단일 용량 또는 복수의 분리된 용량으로 이루어질 수 있다.
적합한 단위 용량은 환자 체중 1kg당 활성 물질, 즉 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물 및 임의로 추가의 약제학적 활성 물질 0.001mg 내지 100mg이다.
따라서 본 발명의 추가의 측면에서, 약리학적 활성량의 "화합물 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및/또는 화합물 209"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 임의의 약제학적으로 적합한 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 포함된다.
바람직한, 특히 바람직한 약제학적 조성물은 본 발명에 따르는 상기 바람직한 화합물을 하나 이상 포함하는 것이다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물 이외에, 하기에 상세하게 설명된 바와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 본 발명에 따르는 신규한 화합물을, 약리학적 활성량, 바람직하게는 단위 용량, 예를 들면, 상기한 단위 용량으로, 바람직하게는 경구 투여를 가능케 하는 투여형으로 함유한다.
본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 대해서는, 용법 및 투여에 대한 가능성과 관련하여 본 발명에 따르는 신규한 화합물 자체의 용도에 대한 진술을 참조한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 약리학적 활성량의 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 본 발명에 따르는 바람직한 화합물 및 약리학적 활성량의 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함하는 키트를 제조함으로써 해결되었다.
바람직한 예시적 양태와 함께 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 특히 화합물 90 내지 189, 194 내지 209의 화합물명은 AutoNom 2000 - 소프트웨어(ISISTM/ Draw 2.5; MDL)를 사용하여 만들었다.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 일반적인 합성 규정
본 발명에 따르는 치환된 피리도[2,3-b]피라진을 제조하기 위한 과정이 이하에서 설명된다.
본 발명에 따르는 화합물은 당업자에게 공지된 상응하는 과정에 따라 수득할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 위해 특허 명세서 제WO 2004/104002호, 제WO 2004/104003호, 제WO2007/054556호 및 제WO 2008/138878호 또는 문헌에 공지된 상응하는 방법들을 참조한다. 출발 화합물, 중간 화합물 및 본 발명에 따르는 피리도피라진을 제조하기 위해서는, 특히 아래의 주요 문헌을 참조하며, 이의 내용은 본 출원의 기재내용의 필수적인 부분이 된다.
1) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 4/1a, pp. 343-350
2) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, Volume E 7b (Part 2), p. 579; Degussa GB 1184848 (1970); p. Seko, et al. EP 735025 (1996)
3) D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J. K. Seydel, et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022
4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, pp. 231-235
5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, p. 1269
6) C. L. Leese, H. N. Rydon J. Chem. Soc. 1955, 303-309; T. S. Osdene, G. M. Timmis J. Chem. Soc. 1955, 2033-2035
7) W. He, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3097-3100　
8) M. S. A. El-Gaby, et al. Indian J. Chem . Sect . B 2001, 40, 195-200; M. R. Myers, et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, 3091-3096　; A. R. Renslo, et al. J. Amer. Chem. Soc. 1999, 121, 7459-7460　; C. O. Okafor, et al. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 199-203; C. R. Hopkins, et al. Tet. Lett. 2004, 45, 8631-8633　
9) J. Yin, et al. Org. Lett. 2002, 4, 3481-3484　; O. A. El-Sayed, et al. Arch. Pharm. 2002, 335, 403-410　; C. Temple, et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 988-993
10) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4200-4211; N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274; G. S. Poindexter, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 507-521; J.-M. Receveur, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5075-5080
11) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210; K. Matsuno, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4513-4523; A. M. Papini, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 5224-5229
12) L. Mao, et al. Synthesis 2004, 15, 2535-2539; M. Darabantu, et al. Tetrahedron 2005, 61, 2897-2905; E. Ford, et al. Tet . Lett . 2000, 41, 3197-3198; T. Shiota, et al. J. Org . Chem . 1999, 64, 453-457
13) J. F. Miravet, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4791-4794; A. L. Castelhano, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1501-1504.
14) J. W. Huffmann, et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 247-262; T. Liu, et al. Org. & Biomolecular Chem. 2005, 3, 1525-1533
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 상세하게 설명될 것이나, 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
실시예
화합물 90
1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00116

화합물 91
1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00117

화합물 92
1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00118

화합물 93
1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00119

화합물 94
1-[3-(3H-벤조이미다졸-5-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00120

화합물 95
1-[3-(3-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00121

화합물 96
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피페라진-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아; 하이드로클로라이드
Figure pct00122

화합물 97
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-p-톨릴-부틸)-우레아
Figure pct00123

화합물 98
1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00124

화합물 99
1-[4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00125

화합물 100
1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00126

화합물 101
1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00127

화합물 102
1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00128

화합물 103
1-[3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00129

화합물 104
1-[3-(3-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00130

화합물 105
1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2H-피라졸-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00131

화합물 106
1-[3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00132

화합물 107
아세트산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00133

화합물 108
1-[3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00134

화합물 109
1-[3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00135

화합물 110
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00136

화합물 111
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-우레아
Figure pct00137

화합물 112
1-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00138

화합물 113
1-[3-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00139

화합물 114
1-[3-(1-부틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00140

화합물 115
1-[4-(4-메톡시-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00141

화합물 116
1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(피페리딘-4-일아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00142

화합물 117
1-(4-페닐-부틸)-3-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00143

화합물 118
1-[3-(4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00144

화합물 119
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-프로필아미노-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00145

화합물 120
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-o-톨릴-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00146

화합물 121
3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00147

화합물 122
에틸-카밤산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00148

화합물 123
1-[3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00149

화합물 124
1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00150

화합물 125
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00151

화합물 126
1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00152

화합물 127
1-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00153

화합물 128
1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00154

화합물 129
1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00155

화합물 130
1-[3-(2-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00156

화합물 131
1-(4-옥소-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00157

화합물 132
카본산 에틸 에스테르 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00158

화합물 133
1-[3-(2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00159

화합물 134
1-[3-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00160

화합물 135
2,2-디메틸-프로피온산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
Figure pct00161

화합물 137
1-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00162

화합물 138
1-[3-(3-시아노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00163

화합물 139
1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00164

화합물 140
1-{3-[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00165

화합물 141
1-[3-(3-하이드록시-4,5-디메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00166

화합물 142
1-{3-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00167

화합물 144
1-[3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00168

화합물 145
1-{3-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00169

화합물 146
1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00170

화합물 147
1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00171

화합물 148
1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00172

화합물 149
1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00173

화합물 150
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00174

화합물 151
1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00175

화합물 152
1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00176

화합물 153
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00177

화합물 154
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피페리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00178

화합물 155
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00179

화합물 156
1-[3-(4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00180

화합물 157
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00181

화합물 158
1-[3-(3-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00182

화합물 159
1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00183

화합물 160
1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00184

화합물 161
1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00185

화합물 162
1-{3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00186

화합물 163
1-{3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤-3-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00187

화합물 164
1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00188

화합물 165
인산 모노-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐) 에스테르
Figure pct00189

화합물 166
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00190

화합물 167
1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00191

화합물 168
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
Figure pct00192

화합물 169
1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00193

화합물 170
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00194

화합물 171
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00195

화합물 172
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00196

화합물 173
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00197

화합물 174
1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00198

화합물 175
1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00199

화합물 176
1-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00200

화합물 177
1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00201

화합물 178
1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00202

화합물 179
1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00203

화합물 180
1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
Figure pct00204

화합물 181
1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00205

화합물 182
1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00206

화합물 183
1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00207

화합물 184
1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
Figure pct00208

화합물 185
1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00209

화합물 186
1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00210

화합물 187
1-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00211

화합물 188
1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00212

화합물 189
1-{3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00213

화합물 194
2-메톡시-4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00214

화합물 195
(S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산; 하이드로클로라이드
Figure pct00215

화합물 196
3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00216

화합물 197
(S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산
Figure pct00217

화합물 198
3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
Figure pct00218

화합물 200
rac 1-{3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00219

화합물 201
1-(3-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00220

화합물 202
1-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00221

화합물 203
1-[3-(3-메톡시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00222

화합물 204: D-119421
1-{3-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00223

본 발명에 따르는 화합물의 키나제 억제의 증거
무세포 키나제 검정(ALPHA 기술을 사용)
본 발명에 따르는 화합물의 억제 효과를 다양한 세린/트레오닌, 티로신 및 지질 키나제에 대해 효소 검정법으로 시험하였다. 이 경우에는, 예를 들면, Erk2와 같은 재조합 사람 키나제를 부분적으로 전장 키나제로서, 부분적으로 단축된 단편으로서 사용하지만, 이는 적어도 관능성 키나제 도메인으로 구성된다. 시판 키나제 단백질(Proqinase, Upstate)을 GST(글루타티온-S-트랜스퍼라제) 또는 His-태그를 갖는 재조합 융합 단백질로서 사용하였다. 기질의 유형에 따라, 다양한 키나제 반응을 적합한 ALPHATM 비드(Perkin-Elmer)를 사용하여 정량하였다.
시험
물질 시험은 Erk 검정에 대하여 하기에 상세하게 기재되어 있다. Erk2 알파 검정의 선택된 시험 결과가 아래에 제공되어 있다. IC50 값을 구하기 위해, 잠재적 억제제 물질을 3.16nM 내지 100μM의 10 세미-로그 등급 농도(semi-logarithmically graded concentration)에서 연구하였다.
a) MAPK-알파(예: Erk2): 시험 물질, 0.625ng Erk2(#14-173, Upstate), 10μM ATP 및 15nM 바이오티닐화된 MBP(마이엘린 염기성 단백질) 기질을 384-웰 옵티플레이트(Optiplate)(Perkin-Elmer) 상에서 15㎕의 용적으로 1시간 동안 25mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.1% Tween-20, 100μM NaVO4, 2mM DTT 중에서 pH 7.5에서 항온배양하였다. 이후, 25mM 트리스, 200mM NaCl, 100mM EDTA 및 0.3% BSA 중에서 항-포스포 MBP 항체(320pM, #05-429/Upstate)와 예비-항온배양된 ALPHA 비드 혼합물(10㎍/㎖, #6760617/Perkin-Elmer) 10㎕를 가하여 키나제 반응을 중단시키고, 밤새 정치시켰다.
형광도는 Envision 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)에서 하기 모니터링으로 검출하였다.
평가
물질 농도에 따른 억제율(%) 값은 Envision 플레이트 판독기에서 구한 원 데이타(raw data)로부터 하기 수학식에 의해 계산하였다:
Figure pct00224
각 대조군에 대해 8회 측정하였고, 물질 샘플에 대해서는 2회 측정하였다. 0% 대조군은 ATP 및 기질을 함유하지 않고, 100% 대조군(완전 활성 키나제)은 시험 물질을 함유하지 않는다. IC50 값은 GraphPadPrism으로 구하였다.
본 발명의 화합물들은 1nM 이하의 Erk 및/PI3K IC50 값들의 유효 억제를 나타내었다(표 1 참조).
Figure pct00225
세포 검정: 항증식 효과에 대한 시험(XTT 검정)
당해 시험의 원리는 미토콘드리아 데하이드로게나제에 의한 테트라졸리움 염료 XTT(나트륨 3'-[1-(페닐아미노카보닐)-3,4-테트라졸리움]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠 설폰산, Sigma)의 포르마잔 염료로의 세포내 환원에 기초한다. 상기 염료는 대사적 활성 세포에 의해서만 형성되며, 이의 광도 측정가능한 강도가 살아있는 세포의 존재에 대한 정량적 지표이다. 물질에 의한 상기 세포의 항온배양에 의한 염료 형성의 감소가 항증식 효과에 대한 파라미터로서 작용한다.
시험
종양 세포주(ATCC)를 96-웰 미세역가 플레이트 내에 한정된 세포 수(Hct116의 경우 1250개 세포/웰)로 주입한 다음, 항온배양기에서 37℃, 5% CO2 및 95% 공기 습도에서 밤새 항온배양하였다. 시험 물질은 DMSO 중의 스톡 용액(10mM)으로서 제조하였다. EC50 값을 구하기 위해, 잠재적 억제제 물질을 하프-로그 등급 희석도(half-logarithmically graded dilution)로 세포에 가하여, 1.58nM 내지 50μM의 최종 농도를 수득하였다. 이어서, 세포 플레이트를 ~48시간 동안 항온배양기에서 37℃, 5% CO2 및 95% 공기 습도에서 항온배양하였다.
검출 반응을 위해, XTT 기질을 PMS(N-메틸디벤조피라진 메틸설페이트, Sigma)와 혼합하고, 325μg XTT/ml 및 2.5μg PMS/ml의 최종 농도가 수득되도록 세포에 가하였다. 이어서, 이를 3시간 동안 37℃에서, 95% 공기 습도에서 항온배양하였다. 이후, 세포 데하이드로게나제에 의해 형성된 포르마잔 염을 490nm 흡광도에 의해 정량할 수 있었다.
평가
억제율(%) 값은 각각의 경우 490nm에서 측정한 광학 밀도의 값으로부터 다음 수학식에 의해 평가하였다:
Figure pct00226
각 대조군에 대해 8회 측정하였고, 물질 샘플에 대해서는 2회 측정하였다. 0% 대조군은 세포를 함유하지 않고, 100% 대조군(증식 대조군)은 시험 물질을 함유하지 않는다. EC50 값은 GraphPadPrism을 사용하여 구하였다.
본 발명에 따르는 화합물은 < 1μM의 EC50 값으로 세포 증식에 대한 부분적으로 효과적인 억제를 나타냈다(표 2 참조).
Figure pct00227

Claims (23)

  1. ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로에 의해 매개되는 포유동물에서의 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 또는 토토머 형태의 화학식 I의 화합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    Figure pct00228

    위의 화학식 I에서,
    치환체 R1, R2, X는 다음의 의미를 갖는다:
    X는 O 또는 S이고,
    R1은
    (I) 치환되지 않거나 치환된 아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O, O-(-CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OC(O)-NH-알킬, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, O-CO2-알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-헤테로사이클릴; SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고, n은 0, 1, 2 또는 3의 값을 가질 수 있으며, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, 알킬-사이클로알킬-, 알킬-헤테로사이클릴-, 알킬-아릴- 및 알킬-헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있다),
    (II) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로아릴, 아릴- 및 헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있다),
    (III) NR3R4(여기서, 상기 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로아릴일 수 있고, 이들의 부분에 대한 상기 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴- 및 헤테로아릴-, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로아릴 치환체들은 다시 치환될 수 있거나,
    R3과 R4는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 의미하고, 여기서, 이들의 부분에 대한 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 다시 치환될 수 있다)이고,
    R2는
    (I) 치환되지 않거나 치환된 알킬-아릴(여기서, 상기 알킬-아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, =O, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다),
    (II) 치환되지 않거나 치환된 알킬-헤테로아릴(여기서, 상기 알킬-헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHC(O)-알킬-아릴, NHC(O)-알킬-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-헤테로사이클릴, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NHSO2-알킬-아릴, NHSO2-알킬-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OC(O)-알킬-아릴, OC(O)-알킬-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-헤테로사이클릴, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OSO2-알킬-아릴, OSO2-알킬-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-알킬-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-알킬-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알킬 그룹이 "메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴 그룹이 "테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴 그룹이 "피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    화합물 90: 1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00229

    화합물 91: 1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00230

    화합물 92: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00231

    화합물 93: 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00232

    화합물 94: 1-[3-(3H-벤조이미다졸-5-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00233

    화합물 95: 1-[3-(3-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00234

    화합물 96: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피페라진-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아; 하이드로클로라이드
    Figure pct00235

    화합물 97: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-p-톨릴-부틸)-우레아
    Figure pct00236

    화합물 98: 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00237

    화합물 99: 1-[4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00238

    화합물 100: 1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00239

    화합물 101: 1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00240

    화합물 102: 1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00241

    화합물 103: 1-[3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00242

    화합물 104: 1-[3-(3-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00243

    화합물 105: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(2H-피라졸-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00244

    화합물 106: 1-[3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00245

    화합물 107: 아세트산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
    Figure pct00246

    화합물 108: 1-[3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00247

    화합물 109: 1-[3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00248

    화합물 110: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00249

    화합물 111: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-우레아
    Figure pct00250

    화합물 112: 1-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00251

    화합물 113: 1-[3-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00252

    화합물 114: 1-[3-(1-부틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00253

    화합물 115: 1-[4-(4-메톡시-페닐)-부틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00254

    화합물 116: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(피페리딘-4-일아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00255

    화합물 117: 1-(4-페닐-부틸)-3-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
    Figure pct00256

    화합물 118: 1-[3-(4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00257

    화합물 119: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-프로필아미노-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00258

    화합물 120: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-o-톨릴-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00259

    화합물 121: 3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산 에틸 에스테르
    Figure pct00260

    화합물 122: 에틸-카밤산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
    Figure pct00261

    화합물 123: 1-[3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00262

    화합물 124: 1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00263

    화합물 125: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00264

    화합물 126: 1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00265

    화합물 127: 1-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00266

    화합물 128: 1-[3-(2-에톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00267

    화합물 129: 1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00268

    화합물 130: 1-[3-(2-아미노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00269

    화합물 131: 1-(4-옥소-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00270

    화합물 132: 카본산 에틸 에스테르 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
    Figure pct00271

    화합물 133: 1-[3-(2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00272

    화합물 134: 1-[3-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00273

    화합물 135: 2,2-디메틸-프로피온산 4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐 에스테르
    Figure pct00274

    화합물 137: 1-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00275

    화합물 138: 1-[3-(3-시아노-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00276

    화합물 139: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00277

    화합물 140: 1-{3-[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00278

    화합물 141: 1-[3-(3-하이드록시-4,5-디메톡시-페닐아미노)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00279

    화합물 142: 1-{3-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00280

    화합물 144: 1-[3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00281

    화합물 145: 1-{3-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00282

    화합물 146: 1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00283

    화합물 147: 1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00284

    화합물 148: 1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00285

    화합물 149: 1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00286

    화합물 150: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00287

    화합물 151: 1-[3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00288

    화합물 152: 1-(3-푸란-3-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00289

    화합물 153: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00290

    화합물 154: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피페리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00291

    화합물 155: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00292

    화합물 156: 1-[3-(4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00293

    화합물 157: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00294

    화합물 158: 1-[3-(3-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00295

    화합물 159: 1-(4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00296

    화합물 160: 1-[3-(4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00297

    화합물 161: 1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00298

    화합물 162: 1-{3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00299

    화합물 163: 1-{3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤-3-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00300

    화합물 164: 1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00301

    화합물 165: 인산 모노-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐) 에스테르
    Figure pct00302

    화합물 166: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00303

    화합물 167: 1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00304

    화합물 168: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
    Figure pct00305

    화합물 169: 1-(4-메틸-4-페닐-펜틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00306

    화합물 170: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00307

    화합물 171: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00308

    화합물 172: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00309

    화합물 173: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00310

    화합물 174: 1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00311

    화합물 175: 1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00312

    화합물 176: 1-(3-모르폴린-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00313

    화합물 177: 1-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00314

    화합물 178: 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00315

    화합물 179: 1-[3-(2-메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00316

    화합물 180: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-우레아
    Figure pct00317

    화합물 181: 1-[3-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00318

    화합물 182: 1-[3-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00319

    화합물 183: 1-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00320

    화합물 184: 1-(4-페닐-부틸)-3-(3-피리딘-4-일-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-우레아
    Figure pct00321

    화합물 185: 1-[3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00322

    화합물 186: 1-[3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00323

    화합물 187: 1-[3-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00324

    화합물 188: 1-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00325

    화합물 189: 1-{3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00326

    화합물 194: 2-메톡시-4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
    Figure pct00327

    화합물 195: (S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산; 하이드로클로라이드
    Figure pct00328

    화합물 196: 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
    Figure pct00329

    화합물 197: (S)-2-아미노-3-(4-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-페닐)-프로피온산
    Figure pct00330

    화합물 198: 3-{6-[3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤조산
    Figure pct00331

    화합물 199: 1-{3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00332

    화합물 200: rac 1-{3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00333

    화합물 201: 1-(3-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00334

    화합물 202:
    1-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-(4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00335

    화합물 203: 1-[3-(3-메톡시메틸-페닐)-피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00336

    화합물 204: 1-{3-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00337

    화합물 205: 1-{3-[3-(2-디메틸아미노-에톡시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레아
    Figure pct00338

    화합물 206: 메탄설폰산 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤질 에스테르
    Figure pct00339

    화합물 207: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)페닐]피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
    Figure pct00340

    화합물 208: 에틸-카밤산 3-{6-[3-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-우레이도]-피리도[2,3-b]피라진-3-일}-벤질 에스테르
    Figure pct00341

    화합물 209: 1-((R)-1-메틸-4-페닐-부틸)-3-{3-[3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-페닐]-피리도[2,3-b]피라진-6-일}-우레아
    Figure pct00342

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 상기 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로의 조절에 의해 수행되는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로의 조절이 "티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제, 수용체 티로신 키나제, 세포질 티로신 키나제, 세포질 세린/트레오닌 키나제"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 조절에 의해 수행되는, 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 효소가 "Erk, Erk1, Erk2"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 효소가 조절되는, 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조절이 억제인, 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, "화합물 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및/또는 화합물 209"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물이 상기 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로 또는 이들의 효소들에 대해 높은 선택도로 작용하거나, 상기 선택된 하나 이상의 화합물이 상기 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로 또는 이들의 효소들에 대해 조절 또는 억제 효과를 가질 수 있고, 다중 작용 기전 및 치료 요법 접근법이 이러한 신호 경로 또는 효소들에 대해 사용될 수 있는, 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태가 "악성 종양, 양성 종양, 염증성 질환, 염증, 동통, 류머티스성 질환, 관절염 질환, HIV 감염, 신경성 또는 신경퇴행성 질환, 류머티즘, 관절염, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 카포시 육종, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌막에서 기원하는 종양, 치매, 알쯔하이머병, 과증식성 질환, 건선, 자궁내막증, 흉터, 양성 전립선 비대증(BPH), 면역계 질환, 자가면역 질환, 면역결핍 질환, 결장 종양, 위 종양, 장 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 난소 종양, 전립선 종양, 백혈병, 흑색종, 간 종양, 신장 종양, 두부 종양, 인후 종양, 신경교종, 유방 종양, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌종양, 선극세포종, 방광암, 위 종양, 결장 종양, 식도암, 부인과 종양, 난소 종양, 갑상선 암, 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 재협착증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 섬유성 질환, 낭성 섬유증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 대사성 질환, 고형/고정된 종양, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 천식, 알레르기, 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 염증성 장 질환, 섬유증, 죽상동맥경화증, 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 질환, 혈관 질환, 혈관신생 질환, 신장 질환, 비염, 그레이브스병, 국소 허혈, 심부전, 허혈, 심장 비대증, 신부전, 심장 근육세포 기능부전, 고혈압, 혈관수축, 뇌졸중, 아나필락시스 쇼크, 혈소판 응집, 근골격계 위축증, 비만, 과체중, 글루코즈 항상성, 울혈성 심부전증, 협심증, 심장 발작, 심근경색, 고혈당증, 저혈당증, 고혈압"으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함하는, 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 방사선 치료 요법 및/또는 수술을 사용하는 치료 전 및/또는 상기 치료 동안 및/또는 상기 치료 후 투여되는, 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이 "DNA 토포이소머라제 I 및/또는 II 억제제, DNA 인터칼레이터, 알킬화제, 미소관 불안정화제, 호르몬 및/또는 성장 인자 수용체 효능제 및/또는 길항제, 성장 인자 및 이의 수용체에 대한 항체, 키나제 억제제, 알킬인지질 및 항대사물질"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이 "아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록스우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 5-플루오로우라실, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페니브, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 페리포신, 밀테포신, 에델포신 및 악티노마이신 D"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  16. 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 또는 토토머 형태의 "화합물 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 194, 195, 196, 197, 및/또는 화합물 198, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및/또는 화합물 209"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피리도피라진 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  17. PI3K-Akt 신호 전달 경로 및/또는 ras-Raf-Mek-Erk 신호 전달 경로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신호 전달 경로 또는 경로들의 조절에 의해 치료될 수 있는 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태(여기서, 상기 생리학적 및/또는 병리생리학적 상태는 "악성 종양, 양성 종양, 염증성 질환, 염증, 동통, 류머티스성 질환, 관절염 질환, HIV 감염, 신경성 또는 신경퇴행성 질환, 류머티즘, 관절염, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 카포시 육종, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌막에서 기원하는 종양, 치매, 알쯔하이머병, 과증식성 질환, 건선, 자궁내막증, 흉터, 양성 전립선 비대증(BPH), 면역계 질환, 자가면역 질환, 면역결핍 질환, 결장 종양, 위 종양, 장 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 난소 종양, 전립선 종양, 백혈병, 흑색종, 간 종양, 신장 종양, 두부 종양, 인후 종양, 신경교종, 유방 종양, 자궁암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌종양, 선극세포종, 방광암, 위 종양, 결장 종양, 식도암, 부인과 종양, 난소 종양, 갑상선 암, 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 재협착증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 섬유성 질환, 낭성 섬유증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 대사성 질환, 고형/고정된 종양, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 천식, 알레르기, 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 염증성 장 질환, 섬유증, 죽상동맥경화증, 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 질환, 혈관 질환, 혈관신생 질환, 신장 질환, 비염, 그레이브스병, 국소 허혈, 심부전, 허혈, 심장 비대증, 신부전, 심장 근육세포 기능부전, 고혈압, 혈관수축, 뇌졸중, 아나필락시스 쇼크, 혈소판 응집, 근골격계 위축증, 비만, 과체중, 글루코즈 항상성, 울혈성 심부전증, 협심증, 심장 발작, 심근경색, 고혈당증, 저혈당증, 고혈압"으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 치료 또는 예방을 위한, 약리학적 활성량의 제16항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 약리학적 활성량의 제16항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 활성 물질이 환자의 체중 1kg 당 0.001mg 내지 100mg의 단위 용량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 적합한 부형제 및/또는 보조제를 추가로 함유하는, 약제학적 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 함유하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이, "아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록스우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 5-플루오로우라실, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페니브, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 페리포신, 밀테포신, 에델포신, 악티노마이신 D"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 "DNA 토포이소머라제 I 및/또는 II 억제제, DNA 인터칼레이터, 알킬화제, 미소관 불안정화제, 호르몬 및/또는 성장 인자 수용체 효능제 및/또는 길항제, 성장 인자 및 이의 수용체에 대한 항체, 키나제 억제제, 알킬인지질, 항대사물질"로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 약리학적 활성량의 제16항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 약리학적 활성량의 제21항 또는 제22항에 따르는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함하는, 키트.
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