KR20170117578A - 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 플루오르화 화합물 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 플루오르화 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 섬유증, 황반변성, 당뇨성 망막병증(DR), 황반부종, 당뇨성 황반부종(DME), 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종의 치료가 필요한 피험체에 상기 화합물 및 약학 조성물을 투여함으로써 섬유증, 황반변성, 당뇨성 망막병증(DR), 황반부종, 당뇨성 황반부종(DME), 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 2월 19일에 출원한 미국 가출원 제62/118,303호에 대한 권리 및 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 그 전문으로 본원에서 참고로 포함된다.
섬유증은 관련 조직의 세포 외 기질에서 콜라겐의 과도한 축적을 특징으로 한다. 효과적인 치료법이 현재 이용 가능하지 않기 때문에, 이는 오래되고 어려운 임상적 문제가 되고 있다. 콜라겐의 생산은 고도로 제어되는 생리학적 과정으로 이의 장애는 조직 섬유증의 발생으로 이어질 수 있다. 섬유 조직의 형성은 상처 후 정상적이고 유익한 치유 과정의 일부이다. 일부 경우에, 섬유 물질의 비정상적인 축적은 이환 조직의 정상적인 기능을 심하게 방해하거나 심지어 이환 기관의 기능의 완전한 소실을 가져올 수 있다.
여러 화합물이 콜라겐의 발현 억제를 포함한 다양한 작용 기전을 통한 항-섬유증 제제로서 확인되었다. 예를 들어, 판테틴 (D-비스-(N-판토테닐-β-아미노에틸)-디설피드)는 간 섬유증의 억제에 효과적이라고 보고되었다(미국 특허 제4,937,266호). 또한, 히드라진 유도체인 벤조익 히드라지드는 강력한 항-섬유증 제제임이 밝혀졌다(미국 특허 제5,374,660호 및 제5,571,846호). 또한, 안지오텐신 억제제는 산화질소 자극물질과 함께 사용되어 섬유증의 진행을 억제한다(미국 특허 제5,645,839호 및 제6,139,847호). 게다가, Al 아데노신 수용체 길항제 및/또는 P2x 퓨리노수용체 길항제는 섬유증 및 경화증의 치료 또는 예방에 대해 기재되어 있다(미국 특허 제6,117,445호). 더 최근에, 소마토스타틴 작용제, 간세포 성장 인자(HGF), 키마아제 억제제, 및 IL-13의 길항제는 섬유증을 효과적으로 억제한다고 보고되었다(미국 특허 제6,268,342호, 제6,303,126호, 제6,500,835호, 및 제6,664,227호).
노인 황반변성(AMD)은 55세 이상의 사람들에서 실명의 주된 원인이고; 당뇨성 망막병증(DR)은 55세 미만의 사람들에서 주된 원인이다(Klein, 1994; Williams, 2004). 두 가지 질환 모두 신생 혈관 성장을 특징으로 한다(Freund, 1993; Speicher, 2003; Zarbin, 2004). 황반부종 및 당뇨성 황반부종(DME)은 체액 및 단백질 침착물이 황반 모세혈관 누출에 의해 유발되어 황반 위 또는 아래에 모일 때 일어난다. 중심 망막 정맥(CRV) 및 이의 가지 혈관의 혈전증은 DR 후 두 번째로 가장 일반적인 혈관 병리 현상이며, 시력의 갑작스런 감소를 가져오고 황반부종이 수반된다. 따라서, 항-혈관신생 치료법은 이들 모든 병태와 싸우는데 유용하다.
인테그린은 이종사합체 막횡단 단백질로 이를 통해 세포는 세포 외 기질 및 다른 세포에 부착하고 이들과 소통한다. αv 인테그린은 세포 이동 및 혈관신생을 매개하는데 관여하는 주요한 수용체이다. αv 인테그린은 눈 혈관신생 및 기관의 섬유증을 포함한 많은 질환 및 병태와 관련된다는 것이 밝혀졌다. αv 인테그린의 발현은 여러 질환 또는 병태, 예를 들어 AMD 및 DR에서, 그리고 산소-유도된 망막병증(OIR)의 생쥐 모델 또는 미숙아 망막병증(ROP) 모델에서 상승 조절된다(Takagi, 2002). 또한, αvβ3은, 정상의 맥락막 혈관에서는 아니지만, AMD의 레이저-유도된 맥락막 신혈관 형성 모델에서 광응고술 후 신생 혈관에서 발현된다(Kamizuru, 2001). αv 인테그린 길항제, 예를 들어 시클릭 RGD 펩티드의 투여는 망막 및 맥락막 신혈관 형성을 억제한다는 것이 밝혀졌다(Friedlander, 1996; Chavakis, 2002; Luna, 1996; Riecke, 2001; Yasukawa, 2004). 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 기타 성장 인자(예를 들어, 섬유아세포 성장인자(FGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 케모카인(예를 들어, IL8, SDF1, G-CSF), 수용체(예를 들어, CXCR1, FGF-R, PlGFR, PDGFR, Tie-수용체), 세포 내 매개 인자(예를 들어, c-키트 키나아제, PI3 키나아제, PKC), 및 세포 외 매개 인자(예를 들어, 인테그린, 카데린)를 표적화하는 혈관신생 억제제, 뿐 아니라 혈관신생 촉진(pro-angiogenic) 표적의 억제제(예를 들어, 포스포이노시티드 3 키나아제)는 AMD 및 DR의 치료에 대해 연구되었다. 그러나 이들 약물의 적용은 제한된다.
따라서, 섬유증, AMD, DR, DME, 및 망막 정맥 폐쇄 후 황반부종의 치료를 위한 안전하고 효과적이며 편리하게 투여되는 화합물, 조성물, 및 방법이 지속적으로 요구된다. 본 발명은 그 요구를 다룬다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 본원에서 하기에 상세하게 정의된다:
<화학식 I>
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 섬유증의 치료 및 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 화학식 Ia의 화합물은 하기에 상세하게 정의된다:
<화학식 Ia>
한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 예방을 제공한다.
또한, 본 발명은 피험체에서 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 피험체에서 섬유증의 치료 또는 예방에 있어 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 예방을 제공한다.
본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다.
또한, 본 발명은 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성(AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다. 한 측면에서, 병태는 간, 신장, 장, 폐, 및 심장의 섬유증이다. 한 측면에서, 질환은 신장 질환, 호흡기 질환, 위장관 질환, 심혈관 질환, 뼈 및 관절 질환, 피부 질환, 산과 질환, 또는 비뇨기과 질환이다.
본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다.
본 발명은 또한 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성 (AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다. 한 측면에서, 병태는 간, 신장, 장, 폐, 및 심장의 섬유증이다. 한 측면에서, 질환은 신장 질환, 호흡기 질환, 위장관 질환, 심혈관 질환, 뼈 및 관절 질환, 피부 질환, 산과 질환, 또는 비뇨기과 질환이다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 조절할 것이다. 명세서에서, 본문에서 달리 명백하게 지시되지 않는다면 단수 형태는 또한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 등가인 것들은 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명의 선행 기술로 인정되는 것은 아니다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 예시적일 뿐 제한적인 것은 아니다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.
[도 1]은 10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg의 화합물 A15s, 피르페니돈, 식염수, 또는 비히클로 투여될 때 생쥐에서 압력 부피 곡선으로 측정된 폐 경직을 나타낸다.
[도 2]는 10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg의 화합물 A21, 피르페니돈, 식염수, 또는 비히클로 투여될 때 생쥐에서 압력 부피 곡선으로 측정된 폐 경직을 나타낸다.
[도 2]는 10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg의 화합물 A21, 피르페니돈, 식염수, 또는 비히클로 투여될 때 생쥐에서 압력 부피 곡선으로 측정된 폐 경직을 나타낸다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 플루오르화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
R1은 H, F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고;
각 R4는 독립적으로 H, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, F, 또는 Cl이고;
단, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함하고, 단, Z가 또는 이고, R1은 H, F, 또는 Cl이 아니고, R51 및 R52는 각각 H일 때, X 및 Y 중 적어도 하나는 CR4이고, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R2 또는 R3 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R4 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다.
한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 H이다. 한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CF3이다.
한 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 측면에서, R1은 F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
또 다른 측면에서, R1은 직쇄 C1-C4 또는 분지쇄 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3이다.
또 다른 추가의 측면에서, R1은 직쇄 C1-C6 또는 분지쇄 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCH3, OCH2F, OCHF2, 또는 OCF3이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이다.
한 측면에서, R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52는 각각 F 또는 Cl이다.
한 측면에서, R2는 F이다. 또 다른 측면에서, R2는 F이고 R3 은 H이다. 또 다른 측면에서, R2는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다.
한 측면에서, R3은 F이다. 또 다른 측면에서, R3은 F이고 R2는 H이다. 또 다른 측면에서, R3은 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, R3은 CF3이다. 또 다른 측면에서, R3은 CF3이고 R2는 H이다.
한 측면에서, R2 및 R3은 각각 F이다.
임의의 X, Y, Z, Q, R1, R2, R3, R4, R51, 및 R52에 대해 상기에 열거된 임의의 치환기는 X, Y, Z, Q, R1, R2, R3, R4, R51, 및 R52의 나머지에 대해 상기에 열거된 임의의 치환기와 조합될 수 있다.
한 측면에서, Q는 이고; X는 N 또는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이고; R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R4는 CF3이고; R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R1은 F이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 Cl이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 CF3이고; X는 N이고; Y는 N이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3이고; X는 N이고; Y는 N이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1는 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3이고; X는 N이고; Y는 N이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
<화학식 II>
상기 식에서 각 변수는 상기에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물을 포함하며, 여기서 변수 및 이들의 조합은 상기 화학식 I의 여러 측면에서 설명된다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서, Z'는 이고 각각의 다른 변수는 상기에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 포함하며, 여기서 변수 및 이들의 조합은 상기 화학식 I의 여러 측면에서 설명된다.
한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 H이다. 한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CF3이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서, R4'는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 각각의 다른 변수는 상기에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 포함하며, 여기서 변수 및 이들의 조합은 상기 화학식 I의 여러 측면에서 설명된다.
한 측면에서, R1은 H, F, 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R1은 F 또는 Cl이다. R1은 Cl이다.
한 측면에서, R4'는 CF3이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1에 열거된 화합물을 포함한다.
<표 1>
또한, 본 발명은 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
상기 식에서,
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
R1은 H, F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고;
각 R4는 독립적으로 H, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, F, 또는 Cl이고;
단, 화학식 Ia의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R2 또는 R3 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R4 치환기에 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다.
한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 H이다. 한 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 R4는 CF3이다.
한 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 측면에서, R1은 F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
또 다른 측면에서, R1은 직쇄 C1-C4 또는 분지쇄 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3이다.
또 다른 추가의 측면에서, R1은 직쇄 C1-C6 또는 분지쇄 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 측면에서, R1은 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCH3, OCH2F, OCHF2, 또는 OCF3이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이다.
한 측면에서, R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52는 각각 F 또는 Cl이다.
한 측면에서, R2는 F이다. 또 다른 측면에서, R2는 F이고 R3은 H이다. 또 다른 측면에서, R2는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다.
한 측면에서, R3은 F이다. 또 다른 측면에서, R3은 F이고 R2는 H이다. 또 다른 측면에서, R3은 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, R3은 CF3이다. 또 다른 측면에서, R3은 CF3 이고 R2는 H이다.
한 측면에서, R2 및 R3은 각각 F이다.
임의의 X, Y, Z, Q, R1, R2, R3, R4, R51, 및 R52에 대해 상기에 열거된 임의의 치환기는 X, Y, Z, Q, R1, R2, R3, R4, R51, 및 R52의 나머지에 대해 상기에 열거된 임의의 치환기와 조합될 수 있다.
한 측면에서, Q는 이고; X는 N 또는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이고; R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R4는 CF3이고; R1은 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R1은 F이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 Cl이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 CF3이고; X는 N이고; Y는 N이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1 은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3; X는 N이고; Y는 N이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸 또는 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시이다. 또 다른 측면에서, R1은 OCHF2 또는 OCF3이고; X는 N이고; Y는 CH이다. 또 다른 측면에서, R1은 CF3이고; X는 N이고; Y는 N이다.
Z는 이고; Q는 이고; R1은 Cl, F, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R1은 Cl 또는 F이다. 또 다른 측면에서, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R1은 Cl이고; R4는 CF3이다.
한 측면에서, Z는 이고; Q는 이고; R51 및 R52는 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl이다. 또 다른 측면에서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F이다. 또 다른 측면에서, X는 CH이고; Y는 CR4이고; R4는 CF3이다.
섬유증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 대표적인 화합물은 상기 표 1 및 하기 표 2에 열거된 화합물을 포함한다.
<표 2>
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및 αvβ8)의 활성을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및 αvβ5의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및 αvβ8의 활성을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 마이크로몰 미만의 농도, 예를 들어, 1 μM, 0.8 μM, 0.6 μM, 0.5 μM, 0.2 μM, 또는 0.1 μM 미만에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8의 활성을 억제한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 인간 피부 미세혈관 내피세포(HMVEC) 분석을 이용하여 2.0E-07 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 HMVEC 분석을 이용하여 2.5E-08 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 HMVEC 분석을 이용하여 1.0E-08 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 쥐 폐 미세혈관 내피세포(RLMVEC) 분석을 이용하여 2.5E-07 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 RLMVEC 분석을 이용하여 3.5E-07 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 토끼 대동맥 내피세포(RAEC) 분석을 이용하여 2.0E-08 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 RAEC 분석을 이용하여 1.0E-08 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 세포 부착을 억제한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 마이크로몰 농도에서(예를 들어, 피브로넥틴 결합 분석을 이용하여 1.0E-05 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들어, αvβ6 및 αvβ8)를 통한 피브로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 마이크로몰 미만의 농도에서(예를 들어, 피브로넥틴 결합 분석을 이용하여 1.0E-06 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들어, αvβ6 및 αvβ8)를 통한 피브로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 나노몰 농도에서(예를 들어, 피브로넥틴 결합 분석을 이용하여 1.0E-08 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들어, αvβ6 및 αvβ8)를 통한 피브로넥틴에 세포 부착을 억제한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 나노몰 미만의 농도에서(예를 들어, 피브로넥틴 결합 분석을 이용하여 1.0E-09 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들어, αvβ6 및 αvβ8)를 통한 피브로넥틴에 세포 부착을 억제한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 또는 αvβ8)에 비해 한 αv 인테그린(예를 들어, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 또는 αvβ8)에 대해 선택적이다. 본원에서 사용되는 "선택적인"은 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물이 다른 αv 인테그린보다 한 αv 인테그린을 훨씬 큰 정도로 억제한다는 것을 의미한다.
"선택적인" αv 인테그린 억제제"는 예를 들어, 화합물이 한 αv 인테그린을 억제하는 능력을 다른 αv 인테그린을 억제하는 이의 능력과 비교하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 αvβ6 활성 뿐 아니라 αvβ3, αvβ5, 및 αvβ8 또는 다른 αv 인테그린을 억제하는 이의 능력에 대해 분석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 한 αv 인테그린에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 한 αv 인테그린에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 한 αv 인테그린에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 한 αv 인테그린에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 αvβ6 및 αvβ8 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 αvβ6 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 αvβ6 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 αvβ6 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ5 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ5 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ5 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ5 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ6 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ6 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ6 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ8 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ3 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ8 각각에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들어, IC50로 측정된 바와 같이)을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배 선택성을 나타낸다 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 여러 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ5 및 αvβ8 각각에 대해 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 또는 시험관 내에서 조직 또는 기관에서 혈관의 형성을 억제하거나 감소시킨다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 혈관의 형성을 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 혈관의 형성을 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 혈관의 형성을 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다. 한 측면에서, 조직은 눈의 조직, 예를 들어 망막 조직이다. 한 측면에서, 기관은 눈이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 국소 투여 후 눈의 후부, 예를 들어 망막에 효율적으로 분포된다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 눈에 국소 투여 후 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 또는 1시간 내에 망막에 효율적으로 분포된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 눈에 국소 투여 후 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 또는 1시간 내에 망막에 효율적으로 분포된다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 기관(예를 들어, 신장, 폐, 간, 및 심장)에서 섬유화 조직의 형성을 억제하거나 감소시킨다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 감소시킨다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당 업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다(예를 들어, 그 전체 내용이 참고로 포함된 WO 2014/124302호에 기재된 방법에 따라). 본원에 기재된 각각의 화학식의 화합물은 시판되는 출발 물질 또는 문헌의 절차를 이용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 절차는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 보여준다. 하기 반응식에서 나타낸 화합물 이외의 본 발명의 화합물이 당 업계에 통상적으로 공지된 변형(예를 들어, 상이한 출발 물질의 이용, 반응 용매의 변화, 또는 반응 기간 또는 온도의 조정)을 가진 이들 반응식을 이용하여 제조될 수 있다고 이해된다.
<반응식 1>
<반응식 2>
<반응식 2-1>
<반응식 3>
<반응식 3-1>
<반응식 4>
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대층 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 한 분자 상에 여러 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2가지 광학 이성질체를 생성할 것이다. 혼합물 내에서 그리고 순수하거나 부분 정제된 화합물로서 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체는 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포함하고자 한다.
상기 부분입체 이성질체의 독자적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형 의해 당 업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로, 유도체화되는 결정형 산물, 또는 결정형 중간물질의 x-선 결정학에 의해 확인될 수 있다.
바람직한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 각각의 입체 이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당 업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어 화합물의 라세미 혼합물을 입체 이성질체가 순수한 화합물과 접촉하여 부분 입체 이성질체 혼합물을 형성하는 단계 후, 표준 방법, 예를 들어 분획 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 각각의 부분입체 이성질체의 분리에 의해 수행될 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물은 대개 화합물의 라세미 혼합물을 입체 이성질체가 순수한 산 또는 염기와 접촉하는 단계에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 혼합물이다. 그 후, 부분입체 이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 입체 이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 라세미 혼합물은 당 업계에 잘 알려진 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
별법으로, 화합물의 임의의 부분 입체 이성질체는 당 업계에 잘 알려진 방법에 의해 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 이용하여 입체 선택적인 합성에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 비용매화 형태뿐 아니라 예를 들어 수화물과 같은 용매화 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매 분자를 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정형 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 보인다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매가 알코올일 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물질 중 하나(예를 들어, 본 발명의 화합물)와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 이의 분자 상태를 유지하고, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자 사이의 힘, 특히 수소 가교에 의해 2가 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 물을 화학양론적 비율의 소위 결정수로서 포함하며, 여기서 물 분자가 이들의 결합 상태에 대하여 등가일 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물, 및 삼수화물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물은 동일하게 적합하다.
의료 용도일 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 언급한다. 그러나 다른 염들은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 내에 포함된 염은 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 언급한다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 히드르바민, 히브로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트를 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 포함하는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 또는 메틸피페리딘으로부터 유도될 수 있는 4차 암모늄염을 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구 약물은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환 가능한 본 발명의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는 단계"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환하는 화합물로 기재된 여러 질환 및 병태의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌("Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물질은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경으로의 도입 시 생산되는 활성 종을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 대사물질을 포함한다.
또한, 본 발명은 수소 원소가 중수소 원자로 대체된 중수소 표지된 화학식 I의 화합물 또는 표 1 및 표 2에 열거된 화합물을 포함한다. 중수소 표지된 화합물은 중수소의 천연 존재비, 예를 들어, 0.015%보다 실질적으로 더 큰 중수소의 존재비를 갖는 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "중수소 농축 지수"는 중수소 존재비와 중수소의 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 3500(각 중수소 원자에 52.5% 중수소 결합), 적어도 4000(60% 중수소 결합), 적어도 4500(67.5% 중수소 결합), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 결합), 적어도 6000(90% 중수소 결합), 적어도 6333.3(95% 중수소 결합), 적어도 6466.7(97% 중수소 결합), 적어도 6600(99% 중수소 결합), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 결합)의 각 중수소 원자에 대한 중수소 농축 지수를 갖는다.
중수소 표지된 화합물은 당 업계에 인정받은 임의의 다양한 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 중수소 표지된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물은 일반적으로 본원에서 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여, 비-중수소 표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 중수소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
상기에 언급한 중수소 원자(들)를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 게다가, 중수소, 즉, 2H로 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 및/또는 감소된 투여 필요량의 결과로 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생물학적 분석
세포 부착 분석
본 발명의 화합물이 비트로넥틴 및/또는 피브로넥틴에의 세포 부착을 차단하는 능력은 당 업계에 공지된 방법 또는 기술, 예를 들어, 하기에 기재된 절차로 시험될 수 있다.
부착 플레이트 제조: 세포 배양 플레이트는 비트로넥틴 또는 피브로넥틴으로 코팅한다.
세포 배양 및 로딩: 대표적인 세포(예를 들어, HMVEC 세포, RLMVEC 세포, 및 RAEC 세포)를 화합물 시험에 사용한다. 세포를 배양한 후 시험을 위해 현탁시킨다.
부착 분석: 시험 화합물을 세포 현탁액에 첨가한다. 인큐베이션 후, 비트로넥틴- 또는 피브로넥틴-코팅된 플레이트에 부착하지 않는 세포는 서서히 세척하여 제거한다. 잔여 세포 수를 측정한다. IC50 값을 계산한다.
αvβ6 / αvβ8 - LAP- TGF β1 결합 분석
인테그린 αvβ6/αvβ8 커플링된 비드를 αvβ6/αvβ8 리간드(예를 들어, LAP TGF-β1(LAP1))로 처리하고, 복합체를 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들어, 형광 표지된) 1차 항체(Ab)와, 경우에 따라 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들어, 형광 표지된) 2차 항체와 인큐베이션한다. 인테그린 커플링된 비드와 리간드 사이의 반응은 전체 반응(full reaction)으로 간주하고 리간드 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 복합체는, 예를 들어, 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기에 의해 분석하여 본 출원의 화합물에 의한 αvβ6/αvβ8과 리간드(예를 들어, LAP-TGF β1) 사이의 결합의 조절을 결정한다.
αvβ3 / αvβ5 - LAP- TGF β1 결합 분석
인테그린 αvβ3/αvβ5 커플링된 비드를 αvβ3/αvβ5 리간드(예를 들어, 비트로넥틴)로 처리하고, 복합체를 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들어, 형광 표지된) 1차 항체(Ab)와, 경우에 따라 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들어, 형광 표지된) 2차 항체와 처리한다. 인테그린 커플링된 비드와 리간드 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하고 리간드 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 복합체는, 예를 들어, 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기에 의해 분석하여 본 출원의 화합물에 의한 αvβ3/αvβ5와 리간드(예를 들어, 비트로넥틴) 사이의 결합의 조절을 결정한다.
항-혈관신생 활성 분석
본 발명의 화합물의 항-혈관신생능은 당 업계에 공지된 방법 또는 기술, 예를 들어, 하기에 기재된 절차로 시험될 수 있다.
병아리 장뇨막(CAM)을 시험 화합물 및 VEGF로 함침된 젤라틴 스펀지로 이식한다. 미처리된 CAM은 VEGF 만을 받았다.
알부민을 달걀로부터 꺼내 인큐베이션한다. 이식편을 발생하는 CAM에 놓고 더 인큐베이션한다. 그 후, CAM을 고정하고, 절개하고, 혈관 성장에 대해 영상화한다.
본 발명의 화합물의 혈장, 안방수, 유리체액, 및 망막의 분포, 및 본 발명의 화합물의 생체 내 안전성 및 효능은 동물에 화합물의 투여 후 동물을 이용하여 검사할 수 있다.
섬유증은 일반적으로 섬유증이 의심되는 기관의 생검에서 섬유 조직의 특징적인 형태를 기준으로 확인될 수 있다. 섬유증의 존재 또는 발생하는 섬유증을 검출하기 위한 다른 방법은 컴퓨터 단층 활영(CAT 또는 CT) 스캔, 초음파, 자기 공명 영상(MRI), 및 섬유증을 나타낸다고 알려진 하나 이상의 혈청 마커(예를 들어, 여러 유형의 콜라겐)의 수준의 모니터링을 포함한다. 섬유증을 진단하는 정확한 방법은 또한 섬유화 과정이 일어나는 기관에 따라 달라진다. 예를 들어, 생검은 일반적으로 대부분의 기관의 섬유증을 진단하는데 효과적이지만, 섬유 광학 장치(예를 들어, S상 결장경 또는 결장경)을 수반하는 내시경은 장과 같은 특정 기관의 섬유증을 검출하는 외상성이 낮은 대안이 될 수 있다.
섬유증 검출을 위한
생검
주어진 기관 또는 조직으로부터 생검을 얻기 위한 절차는 예를 들어 예비 수술(exploratory surgery), 또는 생검 바늘을 통한 절차가 공지되어 있다. 생검을 얻을 때, 시료를 검사하고 시료 내에 섬유증의 존재 및 수준을 나타내는 점수를 매긴다. 빈번하게 사용되는 점수체계는 METAVIR 점수체계, 변형된 HAI(ISHAK) 점수체계, 및 크노델(Knodell) 점수체계를 포함한다. 점수를 매기는데 사용되는 기준은 잘 확립되어 있으며 당 업자에게 공지되어 있다.
섬유증
마커
그 수준이 섬유증의 존재 및/또는 중증도를 나타낼 수 있는 다수의 공지된 혈청 마커가 존재하며, 히알루론산, 라미닌, I, II, 및 IV형 콜라겐으로부터의 운듈린(undulin)(IV형 콜라겐) 프로-펩티드, 리실 옥시다아제, 프롤릴 히드록실라아제, 리실 히드록실라아제, PIIINP, PICP, 콜라겐 VI, 테나신, 콜라겐 XIV, 라미닌 P1, TIMP-1, MMP-2, α2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제, γ 글로불린, 총 빌리루빈, 및 아포지질단백질 Al을 포함한다.
생체 내
블레오마이신
유도된 폐 섬유증 모델
실험동물을 무작위 전향적으로 군으로 지정한다. 제0일 및 블레오마이신 유도 전에, 동물에게 비히클 또는 본 개시의 화합물의 최초 용량을 투여한다. 투여 후, 모든 동물을 마취한다. 작은 직경의 캐뉼라를 기도에 삽입하고 식염수 또는 블레오마이신을 폐에 서서히 주입한다. 1군은 미처리 대조군으로서 역할을 하고 제0일에 식염수(블레오마이신 없이)만을 받는다. 나머지 군은 제0일에 블레오마이신을 받는다. 비히클(예를 들어, 메틸셀룰로스), 양성 대조군(예를 들어, 피르페니돈), 또는 본 개시의 화합물로 처리는 경구 섭식(PO)을 통해 1일 1회 또는 2회 시행한다. 모든 동물은 체중을 재고 호흡 곤란에 대해 매일 평가한다.
희생시키기에 전에, 동물을 마취하고 동물이 무반응으로 확인되면, 얕은 절개를 만든다. 기도를 단리하고 기관의 중간쯤에 기도 연골 고리 사이에 횡절개를 만든다. 기도에 봉합사로 고정된 절개를 통한 캐뉼라를 삽입하여 기관 절개술을 수행하였다. 캐뉼라 삽입 후, 캐뉼라의 어댑터 끝을 인공 호흡기에 부착한다. 동물을 인공호흡시키고 순화 기간 후 폐 부피를 표준화하고 각 동물은 총 호흡 임피던스를 측정받는다.
본 발명의 약학 조성물
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 II, IIIa, IIIb, IVa, 또는 IVb의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 산물뿐 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 산물을 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 서방출 또는 지연 방출(time release) 제제), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 틴크제, 현탁제, 시럽 및 에멀전과 같은 형태의 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥 내(볼러스 또는 주입), 복강 내, 국소(예를 들어, 점안제), 피하, 근육 내 또는 경피(예를 들어, 패치) 투여용으로 제제화될 수 있으며, 이들 모두는 약학 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 형태를 이용한다. 예를 들어, 황반변성, DR, DME, 또는 RVO 후 황반부종의 치료를 위한 본 발명의 화합물은 국소 투여용, 예를 들어 점안액 형태로 제제화된다.
국소 안구 투여일 경우, 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.01 내지 약 5 중량 퍼센트, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 중량 퍼센트, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0 중량 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 3.0 중량 퍼센트농도로 포함하는 안과 제제로서 제공된다.
본 발명의 안과 제제는 수성 비히클을 포함하는 수용액 형태일 수 있다.
안과 제제의 수성 비히클 성분은 물 및 적어도 하나의 안과에 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수성 비히클은 물에 하나 이상의 안과에 허용 가능한 부형제의 수용액을 포함한다.
적합한 안과에 허용 가능한 부형제는 용해도 상승제, 킬레이트제, 방부제, 긴장제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 조정제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는 안과에 허용 가능한 부형제는 용해도 상승제, 킬레이트제, 방부제, 긴장제, 점도/현탁제, 및 pH 조정제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 적합한 안과에 허용 가능한 용해도 상승제가 사용될 수 있다. 용해도 상승제의 예는 시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 과아세틸화-β-시클로덱스트린, 카복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 황산화 β-시클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 분지쇄-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 용해도 상승제는 β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 황산화 β-시클로덱스트린(S-β-CD), 및 말토실-β-시클로덱스트린, 및 이들의 혼합물을 포함한다. β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르는 특히 바람직한 용해도 상승제이다. 용해도 상승제(들)는 약 1 내지 약 20 wt%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 wt%, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 10 wt%의 양으로 첨가될 수 있다.
임의의 적합한 안과에 허용 가능한 킬레이트제가 사용될 수 있다. 적합한 안과에 허용 가능한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 금속염, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 삼나트륨, 및 에데테이트 사나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 에데테이트 이나트륨은 특히 바람직한 킬레이트제이다. 킬레이트제(들)는 약 0.001 내지 약 0.05 wt%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.02 wt%, 더 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.01 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.005 wt%의 양으로 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 수성 비히클은 방부제를 포함한다. 바람직한 방부제는 4차 암모늄염, 예를 들어 벤잘코늄 할라이드(바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드, 및 부틸-p-히드록시벤조에이트, 소르빈산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 더 바람직하게는, 방부제는 4차 암모늄염, 예를 들어 벤잘코늄 할라이드(바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 또는 프로필아미노프로필 비구아니드, 또는 이들의 혼합물이다. 프로필아미노프로필 비구아니드는 특히 바람직한 방부제이다. 방부제(들)는 약 0.00001 내지 약 0.0001 wt%, 바람직하게는 약 0.00001 내지 약 0.00008 wt%, 더 바람직하게는 약 0.00002 내지 약 0.00005 wt%의 양으로 사용될 수 있다.
수성 비히클은 또한 안과 적합성 제제를 얻기 위하여 긴장도(삼투압)를 조정하는 긴장제를 포함한다. 긴장제는 글리콜(예를 들어 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 긴장제는 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 만니톨 및/또는 염화나트륨(가장 바람직하게는 이들의 혼합물)이 이용된다. 긴장제(들)는 약 0.05 내지 약 8 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 wt%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 wt%의 양으로 사용될 수 있다.
만니톨과 염화나트륨의 혼합물이 긴장제로서 사용될 때, 바람직하게는 만니톨:염화나트륨의 중량비는 약 4:1 내지 약 15:1, 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 14:1, 또는 8:1 내지 약 14:1, 특히 약 10:1 내지 약 12:1이다. 만니톨이 긴장제로서 단독으로 사용될 때, 이는 약 4.5 내지 약 6.5 wt% 농도, 더 바람직하게는 약 5.0 내지 약 5.5 wt% 농도로 사용된다. 염화나트륨이 긴장제로서 단독으로 사용될 때, 이는 약 0.05 내지 약 8 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 wt%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 wt% 농도로 사용된다.
또한, 수성 비히클은 바람직하게는 점도/현탁제를 포함한다. 적합한 점도/현탁제는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교 결합된 아크릴산 중합체(카보머), 예를 들어 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교 결합된 아크릴산의 중합체(카보폴 - 예를 들어 카보폴 934, 카보폴 934P, 카보폴 971, 카보폴 974 및 카보폴 974P), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 점도/현탁제는 카보머, 더 바람직하게는 카보폴 974P이다. 점도/현탁제(들)는 약 0.05 내지 약 2 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 약 1 wt%, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.5 wt% 양으로 존재할 수 있다.
제제를 안과에 허용 가능한 pH(전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)로 조정하기 위해서, 제제는 pH 조정제를 포함할 수 있다. pH 조정제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 염산, 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산 또는 수산화금속 염기이다. 이들 산성 및/또는 염기성 pH 조정제는 제제를 목표의 안과에 허용 가능한 pH 범위로 조정하기 위해 첨가된다. 제제에 따라 산 및 염기 둘 다를 반드시 사용할 필요가 없을 수 있기 때문에, 산성 또는 염기 중 하나의 첨가는 혼합물을 바라는 pH 범위가 되도록 하는데 충분할 수 있다.
수성 비히클은 또한 pH를 안정시키는 완충제를 포함할 수 있다. 사용될 때, 완충제는 포스페이트 완충제(예를 들어 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 보레이트 완충제(예를 들어 붕산, 또는 사붕산이나트륨을 포함하는 이의 염), 시트레이트 완충제(예를 들어, 시트르산, 또는 시트르산나트륨을 포함하는 이의 염), 및 ε-아미노카프론산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 완충제(들)는 약 0.05 내지 약 5 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 약 5 wt%, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
눈에 국소 투여를 위한 안과 제제는 습윤제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, 습윤제는 바람직하게는 비이온계 습윤제이다. 더 바람직하게는, 습윤제는 수용성 또는 수팽창성이다. 가장 바람직하게는, 습윤제는 수용성이다. "수용성"은 문헌("Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Sian C Owen, Fifth Edition, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006))과 같은 표준 교과서에 사용된 방식으로 이해되어야한다. 적합한 습윤제 부류는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머), 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 옥시에틸화 옥틸 페닐의 중합체(틸로사폴), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
적합한 습윤제의 구체적인 예는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머) 예를 들어: 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 [플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [폴록사머 407, 플루로닉 F127], 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 [플루로닉 L44], 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트) 예를 들어 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 트리올레에이트, 피마자유의 폴리에톡실화 에테르 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 40 스테아레이트, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
바람직하게는, 습윤제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머) 예를 들어: 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 [플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [폴록사머 407, 플루로닉 F127], 및 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 [플루로닉 L44], 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트) 예를 들어 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노라우레이트, 및 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 트리올레에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 습윤제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머)이다. 적합한 폴록사머의 예는 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 [플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [폴록사머 407, 플루로닉 F127] 및 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 [플루로닉 L44] 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [플루로닉 PI 23], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [폴록사머 407, 플루로닉 F127] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 습윤제가 더 바람직하다.
특히 바람직한 습윤제는 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [폴록사머 407, 플루로닉 F127]이다.
눈에 국소 투여를 위해 특히 바람직한 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물, 용해도 상승제, 킬레이트제, 방부제, 긴장제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 조정제를 포함한다. 특히 더 바람직한 제제는 β-시클로덱스트린, 보레이트 염, 붕산, 염화나트륨, 에데테이트 이나트륨, 및 프로필아미노프로필 비구아니드의 수용액으로 구성된다.
한 측면에서, 본 발명의 안과 제제는 용액의 형태, 예를 들어 하기 중 하나이다:
또한, 본 발명의 안과 제제는 겔 또는 세미-겔, 또는 둘 다; 젤리; 현탁제; 에멀전; 오일; 연고; 크림; 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
안과 겔, 세미-겔, 젤리, 현탁액, 에멀전, 오일, 연고, 크림 또는 스프레이는 통상적으로 포함되는 여러 가지 첨가제, 예를 들어 완충제(예를 들어, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 등), 긴장제(예를 들어, 소르비톨, 글루코오스 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 농축 글리세린, PEG 및 프로필렌 글리콜과 같은 다가 알코올, 염화나트륨과 같은 염), 방부제(preservative 또는 antiseptic)(예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, P-옥시벤조에이트 예를 들어 메틸 p-옥시벤조에이트 또는 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 소르빈산 또는 이의 염, 티머로살, 클로로부탄올 등), 용해도 상승제(예를 들어, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체, 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈, 계면활성제, 예를 들어 틸록사폴, 폴리소르베이트), pH 조정제(예를 들어, 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등), 증점제(예를 들어, HEC, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로스 및 이들의 염), 킬레이트제(예를 들어, 에데테이트 나트륨, 시트르산나트륨, 농축 인산나트륨) 등을 포함할 수 있다. 상기 첨가제 각각은 상기 용액 형태의 안과 제제에 기재된 양 또는 농도와 유사한 양 또는 농도일 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 마이크로에멀전, 리포솜, 니오좀, 겔, 히드로겔, 나노입자, 및 나노 현탁액을 포함한, 그러나 이에 제한되지 않는, 신규 안과 제제에 포함하여 국소 투여용으로 제제화될 수 있다.
1. 마이크로에멀전
마이크로에멀전은 계면 장력을 감소시키기 위한 방법으로 계면활성제 및 보조계면활성제(cosurfactant)의 조합에 의해 촉진되는 물과 오일의 분산액이다. 이 시스템은 대개 더 높은 열역학적 안정성, 작은 점적 크기(대략 100 nm) 및 투명한 외관을 특징으로 한다. 이들의 투명한 외관은 내상의 높은 수준의 분산도, 및 100-1000 옴스트롬 범위의 크기에 기인한다. 안과 제제에 사용하기에 적합한 마이크로에멀전의 형성 방법은 참고로 포함된 문헌(Vandamne, T.F. Prog Retinal Eye Res 2002; 21:15-34)에 기재되어 있다.
2. 리포솜
리포솜은 수성 코어를 포함하는 지질 소포이며 여러 약물 성분을 위한 안구 전달에 널리 이용되어 왔다. 선택된 지질 조성물의 특성에 따라 리포솜은 약물의 지속 방출(extended release)을 제공할 수 있다.
3. 니오좀
니오좀은 비이온계 계면활성제로 구성된 이중층 구조의 소포이며 친유성 및 친수성 화합물 둘 다를 캡슐화할 수 있다. 이들은 pH와 무관하게 약물을 전달하고 안구 생체이용률을 상승시킬 수 있다. 니오좀은 알킬 또는 디알킬 폴리글리세롤 에테르 부류의 비이온계 계면활성제와 수성 매질에서 후속적 수화를 거치는 콜레스테롤과의 혼합물에서 형성되는 미세 층판상(lamellar) 구조이다. 구조적으로 니오좀은 이들도 이중층으로 구성된다는 점에서 리포솜과 유사하다. 그러나 니오좀 경우에 이중층은 리포솜 경우의 인지질이라기보다는 비이온계 표면 활성제로 구성된다. 니오좀은 이들을 제조하는데 이용되는 방법에 따라 단층판상 또는 다층판상일 수 있다. 이들은 친수성 및 소수성 용질을 인트랩(entrap)할 수 있다. 이들은 안정성이 더 크며, 고가이면서 가변하는 순도의 인지질과 같은 리포솜과 관련된 많은 단점을 갖지 않는다. 니오좀의 특성 및 이들의 제조 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 각각이 참고로 포함된 문헌(Wagh, V.D. et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563; Kaur, H. et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113-120)을 참조한다.
4. 겔
안과 겔은 눈에 활성 성분의 국소화된 전달을 제공하는 점막접착성 중합체로 구성된다. 이 같은 중합체는 생체접착성으로 알려진 특성을 가지며, 이는 특정 생물학적 조직에 약물 담체의 부착을 의미한다. 상기 중합체는 생물학적 조직과 약물의 접촉 시간을 연장함으로써 안구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 중합체의 선택은 제형으로부터 약물의 방출 속도론에 중요한 역할을 한다. 변화하는 정도의 점막접착성 성능을 가진 여러 생체접착성 중합체가 이용 가능하다. 일부 예는 카복시메틸셀룰로스, 카보폴, 폴리카보필, 및 알긴산나트륨이다. 안구 약물 전달에서 겔 제제의 용도는 참고로 포함된 문헌(Ali, Y. et al., Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1258-1268)에 리뷰되어 있다.
5. 히드로겔
히드로겔은 다량의 물 또는 생물학적 액체를 지닐 수 있는 3차원적 친수성 중합체 네트워크이다. 체류 시간이 히드로겔 제제로 상당히 향상될 수 있다. 겔화는 온도 및 pH를 변화시켜 획득될 수 있다. 가장 널리 사용되는 중합체인 폴록사머는 친수성 부분으로 둘러싸인 중심에 소수성 부분을 포함한다. 이들은 체류 시간을 향상시키기 위해 널리 이용된다. 안구 약물 전달에서 히드로겔의 사용에 있어 최근 전망은 참고로 포함된 문헌(Gaudana, R., Jwala, J., Boddu, S.H.S., Mitra, A.K. Pharm Res. 2009; 26(5):1197-1216)에 기재되어 있다.
6. 나노입자
나노입자는 여러 생체분해성 또는 비생체분해성 중합체, 지질, 인지질 또는 금속을 포함하는 1 μM 미만의 직경을 가진 입자로 정의된다. 이들은 약물이 중합체 물질 내에 균일하게 분산되거나 코팅되는냐에 따라 나노스피어 또는 나노캡슐로 분류될 수 있다. 나노입자의 흡수 및 분배는 이들의 크기에 따라 결정된다. 안구 약물 전달에서 나노입자의 용도는 최근에, 참고로 포함된 문헌(Hing et al., Int . J. Ophthalmol 2013; 6:390-396)에 리뷰되었다.
7. 나노현탁액
나노현탁액은 계면활성제에 의해 안정화된 적합한 분산 매질에 현탁된 난용성 약물로 이루어진 마이크론 미만의 콜로이드 시스템으로 정의된다. 대개, 나노현탁액은 자연에서 불활성인 중합체 수지와 같은 콜로이드 담체로 이루어진다. 나노현탁액은 약물 용해도를 향상시켜 생체 이용률을 향상시킨다. 마이크로에멀전과 달리, 나노현탁액은 비자극적이다. 나노입자의 표면의 전하는 이들의 각막에의 접착을 용이하게 한다. 약물 전달에서 나노현탁액의 용도는 참고로 포함된 문헌(Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796)에 리뷰되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 안구 국소 전달에 적합한 제제의 형태로 투여될 수 있다. 안구 국소 전달에 적합한 상세한 설명은 참고로 포함된 문헌(Bartlett, J.D. and Jaanus, S. D., Clinical Ocular Pharmacology, 2008, Elsevier Health Sciences)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이 같은 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파트아미드-페놀, 및 폴리에틸렌옥시드-팔미토일 잔기로 치환된 폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생체분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 결합되거나 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 및 a) 인테그린α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식 제제, c) 상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, e) Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, 또는 Tic-1의 억제제, 및 f) 포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 및 a) 인테그린α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식 제제, c) 상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, 및 e) 포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
인테그린α5β1의 길항제의 비제한적인 예는 본원에 참고로 포함된 문헌(Stragies, R. et al., J. Med . Chem . 2007, 50:3786-3794)에 기재된 (S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복사미도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-히드록시프로판아미도)-3-머캅토프로판아미도)숙신아미드, 및 JSM6427이다.
세포독성/항증식 제제의 비제한적인 예는 택솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 독소루비신이다.
상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제의 비제한적인 예는 파조파닙, 및 수니티닙이다.
혈관 내피 유래 성장 인자(VEGF)의 비제한적인 예는 베바시주맙 및 라니비주맙이다.
포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제의 비제한적인 예는 이델라리십 및 2-모르폴린-4-일-8-페닐크로만-4-온이다.
사용 방법
"섬유증"은 조직 또는 기관에서 과도한 섬유 결합 조직, 예를 들어 흉터 조직의 발생을 수반하는 병태이다. 흉터 조직의 이 같은 생성은 질환, 외상, 화학 독성 등으로 인한 기관의 감염, 염증, 또는 손상에 반응하여 발생할 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함한 여러 다양한 조직 및 기관에서 발생할 수 있다.
기관 또는 조직의 섬유증은 여러 질환 또는 장애, 예를 들어 (1) 신장 질환(예를 들어, 요세관 간질 신장염), (2) 호흡기 질환(예를 들어, 간질성 폐렴(폐 섬유증)), (3) 위장관 질환(예를 들어, 간경화, 만성 췌장염 및 경성 위암), (4) 심혈관 질환(심근 섬유증), (5) 뼈 및 관절 질환(예를 들어, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), (6) 피부 질환(예를 들어, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드, 비후 흉터 및 피부경화증), (7) 산과 질환(예를 들어, 자궁근종), (8) 비뇨기과 질환(전립선 비대증), (9) 기타 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I형 당뇨병 및 수술 후 유착)과 관련된다. 따라서, 조직 섬유증은 심장 섬유증, 피부경화증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 장 섬유증, 또는 당뇨 섬유증일 수 있다. 예를 들어, 섬유증은 선천성 간 섬유증(CHF); 신장 요세관 간질 섬유증; 자가면역 질환(예를 들어 류마티스 관절염, 루푸스 및 유육종증)과 관련된 폐 섬유증; 당뇨성 심근증과 관련된 간질 섬유증; 근위축증(예를 들어, 베커 근위축증 및 뒤시엔느 근위축증)과 관련된 골격근 섬유증, 탈신경 위축, 신경근 질환(예를 들어, 급성 다발 신경염, 회색질 척수염, 베르드니히-호프만병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 안구 위축증), 종격동 섬유증(종격의 연조직), 골수 섬유증(골수), 후복막 섬유증(후복막의 연조직), 진행성 괴상 섬유화(폐), 신원성 전신 섬유증(피부), 크론병(장), 켈로이드(피부), 피부경화증/전신성 경화증(피부, 폐), 관절 섬유증(무릎, 어깨, 기타 관절), 페이로니병(음경), 듀프이트렌 구축(손 또는 손가락), 일부 형태의 유착성 관절낭염(어깨)일 수 있다.
"간 섬유증"은 대부분의 유형의 만성 간 질환에서 발생하는 콜라겐을 포함하는 세포 외 기질 단백질의 과도한 축적이다. 진행된 간 섬유증은 결과적으로 간경화, 간부전, 및 문맥 고혈압을 일으키고 대개 간 이식을 필요로 한다. 활성화된 간 별 세포, 문맥 섬유아세포, 및 골수 기원의 근섬유아세포는 손상된 간에서 주요 콜라겐 생산 세포로서 확인되었다. 이들 세포는 섬유 형성 사이토카인, 예를 들어 TGF-β1, 안지오텐신 II, 및 렙틴에 의해 활성화된다. 선진 공업국에서 간 섬유증의 주요 원인은 만성 알코올 남용, 비알콜성 지방간염(NASH), 철 및 구리 과잉, 알코올 유도된 간 손상, 간염 C, B, 및 D의 만성 감염, 혈색소 침착증, 속발 담관 간경화, NASH, 및 자가면역 간염을 포함한다.
"폐 섬유증"은 흉터가 폐 조직에 형성되어 심각한 호흡곤란을 일으키는 호흡기 질환이다. 과도한 섬유성 결합 조직의 축적은 벽의 비후를 일으키고, 혈액에 산소 공급을 감소시킨다. 결과적으로, 환자는 영구 호흡 곤란을 겪는다. 폐 섬유증은 다른 질환의 이차 효과일 수 있다. 이들 대부분은 간질성 폐질환으로 분류된다. 예는 자가면역 질환, 바이러스 감염 및 결핵과 같은 세균 감염을 포함하며, 이들은 폐의 상엽 또는 하엽 모두에 섬유증 변화 및 폐에 기타 미세한 손상을 일으킬 수 있다. 특발성 폐 섬유증은 또한 어떤 알려진 원인이 없이 나타날 수 있다. 이차 효과로서 폐 섬유증을 일으킬 수 있는 질환 및 병태는 환경 및 직업적 오염물질의 흡입, 과민성 폐렴, 흡연, 일부 전형적인 결합 조직 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, SLE 및 피부경화증), 결합 조직과 관련된 질환(예를 들어 유육종증 및 베게너 육아육종), 감염, 및 특정 의약(예를 들어, 아미오다론, 블레오마이신(핑양마이신), 부설판, 메토트렉세이트, 아포모르핀, 및 니트로푸란토인)을 포함한다.
"심장 섬유증"은 심장 섬유아세포의 부적절한 증식으로 인한 심장 판막의 비정상적인 비후를 언급할 수 있으나, 더 보편적으로 심장 근육에 섬유아세포의 증식을 언급한다. 섬유화 심장 근육은 경직성이 증가하고 유연성이 적어지며 심부전의 진행에서 발견된다. 섬유 세포는 정상적으로 콜라겐을 분비하고, 심장에 구조적인 지지대를 제공하는 기능을 한다. 과발현될 때, 이 과정은 주로 삼첨판 위에 커질 뿐 아니라 폐 판막 위에도 발생하는 백색 조직과 함께 판막의 비후 및 섬유증을 일으킨다. 비후 및 유연성의 손실은 결국 판막 기능 장애 및 우측 심부전을 일으킬 수 있다.
사구체 경화증 및 요세관 간질 섬유증을 특징으로 하는 "신장 섬유증"은 광범위한 만성 신장 질환(CKD)의 최종적이고 흔한 징후이다. 진행성 CKD는 대개 결과적으로 신장 실질의 완전 파괴 및 최종 단계 신부전을 일으키는 광범위한 조직 흉터 형성을 일으킨다.
낭성 섬유증(CF)은 대부분 폐뿐만 아니라 췌장, 간, 신장 및 장에 영향을 주는 유전 질환이다. 환자는 빈번한 폐 감염의 결과로서 호흡 곤란 및 기침하여 가래 뱉기를 포함한 증상을 경험한다. CF는 단백질 낭성 섬유증 막횡단 전도 조절인자(CFTR) 유전자의 두 카피 모두에서의 돌연변이에 의해 야기된 보통 염색체 열성 질환이다. CFTR은 땀, 소화액, 및 점액의 생산과 관련된다.
화학식 Ia의 화합물은 섬유화 과정의 조절과 관련된 인자(예를 들어, 콜라겐, TGF-β1)를 조절한다(예를 들어, 인자의 활성을 억제하고, 인자의 발현을 감소시키고/거나 인자의 분해를 증가시킨다). 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은 콜라겐 합성을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 Ia의 화합물은 섬유 형성 사이토카인(예를 들어, TGF-β1) 생성을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 Ia의 화합물은 세포 외 기질 단백질의 축적을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 Ia의 화합물은 섬유아세포의 증식을 억제할 수 있다.
또 다른 예에서, 화학식 Ia의 화합물은 αv 인테그린에 의해 매개되는 과정을 억제할 수 있다. αvβ6 및/또는 αvβ8의 억제 및 차단은 결과적으로 TGF-β1 및 TFG-β3의 손실의 모든 발생 효과와 유사한 표현형을 가져오는데, 이는 이들 인테그린이 섬유증의 발생에서 이들 TGF-β 이소형의 대부분 또는 모든 중요한 역할에 필요하다는 것을 시사한다. 따라서, 인테그린 αvβ6 및/또는 αvβ8의 길항제는 섬유화 활성의 치료 및 예방에 유용하다. 예를 들어,αvβ6 인테그린에 의한 TGF-β 활성화가 폐, 담관, 및 신장에서 섬유증의 모델에서 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다(Henderson et al., Nat Med 19, 617 (2013)). 또한, αvβ6 인테그린은 막 사체구 신염, 진성 당뇨병, IgA 신장병, 굿파스처 증후군에서 인간 신장 상피, 및 알포트 증후군 신장 상피에서 과발현된다고 밝혀졌다(Am. Journal of Pathology, 2007). 한 측면에서, 화학식 Ia의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8을 억제함으로써 섬유증을 치료 또는 예방한다.
또한, αvβ6 인테그린의 과발현은 직결장 암종, 갑상선 암종, 경부 편평 세포 암종, 및 특정 유방 암종을 포함한, 그러나 이에 제한되지 않는, 특정 암에서 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다. αvβ8 인테그린의 과발현은 건선, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 및 염증성 장질환을 포함한 다양한 Th17-유도된 자가면역 질환과 관련되어 왔다. 많은 인테그린 수용체는 또한 구제역 바이러스(FMDV)에 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 예방을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 피험체에서 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 피험체에서 섬유증의 치료 또는 예방에 있어 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 또는 심장의 섬유증이다. 또 다른 측면에서, 섬유증은 여러 질환 또는 장애, 예를 들어 (1) 신장 질환(예를 들어, 요세관 간질 신장염), (2) 호흡기 질환(예를 들어, 간질성 폐렴(폐 섬유증)), (3) 위장관 질환(예를 들어, 간경화, 만성 췌장염 및 경성 위암), (4) 심혈관 질환(심근 섬유증), (5) 뼈 및 관절 질환(예를 들어, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), (6) 피부 질환(예를 들어, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드, 비후 흉터 및 피부경화증), (7) 산과 질환(예를 들어, 자궁근종), (8) 비뇨기과 질환(전립선 비대증), (9) 기타 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I형 당뇨병 및 수술 후 유착)과 관련된다.
밀접하게 관련된 병태인 당뇨성 망막병증은 망막의 미세혈관 변화의 결과이다. 과혈당증-유도된 벽내 혈관주위 세포 사멸 및 기저막의 비후는 망막에서 혈관벽의 부전을 일으키고, 이는 혈관-망막 장벽에 영향을 주고 망막 혈관의 투과성이 커지게 만든다. 손상된 혈관은 우리에게 상세한 시력을 제공하는 망막의 일부인 황반에 액체 및 지질을 누출하고, 결국 이는 황반이 부어오르게 만든다. 결국 이는 황반부종이라고 불리는 병태의 발생으로 진행할 수 있다.
따라서, AMD, DR, DME, 및 중심 망막 정맥 폐쇄(혈전증) 후 황반부종은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여(예를 들어, 국소 투여)를 통해 치료 또는 예방될 수 있다.
본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 예방을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 국소 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 안과 용액으로서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 안과 에멀전, 현탁액, 겔, 또는 세미-겔로서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 안과 젤리, 오일, 연고, 크림, 또는 스프레이로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린의 기능을 억제하여 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 의해 매개되는 질환 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 투여량으로 투여된다.
본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다.
본 발명은 또한 피험체에서αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성(AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다. 한 측면에서, 병태는 간, 신장, 장, 폐, 및 심장의 섬유증이다. 한 측면에서, 질환은 신장 질환, 호흡기 질환, 위장관 질환, 심혈관 질환, 뼈 및 관절 질환, 피부 질환, 산과 질환, 또는 비뇨기과 질환이다.
본 발명은 또한 피험체에서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성(AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다.
본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다.
또한, 본 발명은 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성(AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다. 한 측면에서, 병태는 간, 신장, 장, 폐, 및 심장의 섬유증이다. 한 측면에서, 질환은 신장 질환, 호흡기 질환, 위장관 질환, 심혈관 질환, 뼈 및 관절 질환, 피부 질환, 산과 질환, 또는 비뇨기과 질환이다.
본 발명은 피험체에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다.
또한, 본 발명은 피험체에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린-매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 눈 혈관신생이 관련된 질환 또는 병태이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 황반변성이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 노인 황반변성(AMD)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 망막병증(DR)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨성 황반부종(DME)이다. 한 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반부종이다. 한 측면에서, 병태는 간, 신장, 장, 폐, 및 심장의 섬유증이다. 한 측면에서, 질환은 신장 질환, 호흡기 질환, 위장관 질환, 심혈관 질환, 뼈 및 관절 질환, 피부 질환, 산과 질환, 또는 비뇨기과 질환이다.
병용되는 2차 요법의 투여는 전형적으로 정해진 기간(대개 선택된 병용법에 따라 분, 시간, 일 또는 주)에 걸쳐 수행된다. "병용 요법"은, 일반적이지는 않지만, 결과적으로 부수적이고 임의적으로 본 발명의 병용법이 되는 별개의 단일 요법 레지멘의 일부로서 2가지 이상의 이들 치료제의 투여를 포함하고자 한다. "병용 요법"은 각 치료제가 다른 시간에 투여되는 순차적인 방식으로 이들 치료제의 투여 뿐 아니라 실질적으로 동시 방식으로 이들 치료제 또는 적어도 2가지 치료제의 투여를 포함하고자 한다.
본 발명의 방법에 따라서, 병용법의 각각의 구성요소는 요법 중에 다른 시간에 분리하여, 또는 분리되거나 단일의 복합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 상기 레지멘을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는 단계"는 이에 따라 해석되어야 한다. αv 인테그린-매개된 병태를 치료하는데 유용한 기타 제제와 본 발명의 화합물의 병용의 범위는 원칙적으로 섬유증, 황반변성, DR, DME, 또는 RVO 후 황반부종을 치료하는데 유용한 임의의 약학 조성물의 임의의 병용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 방법이 눈에 국소적으로 투여되는 본 발명의 제제와 항-VEGF 단백질 또는 앱타머의 병용 치료일 때, 항-VEGF 단백질 또는 앱타머의 절차, 투여량 및 빈도는 상기 제제에 대해 포장 삽입물에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 레지멘은 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 수의사 또는 임상의는 병태의 진행을 예방하거나 방해하거나 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에서 상세하게 기재된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있고, 전형적으로 눈에 의도된 국소 투여와 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 약학 실무에 일치하는 적합한 약학 희석제, 부형제 또는 담체(통틀어 본원에서 "담체"로 언급됨)와 함께 투여된다.
본 발명을 위해, 하기 정의를 사용할 것이다(달리 명백하게 언급되지 않는다면):
"발명의 화합물"("발명의 화합물들", "본 발명의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물들")은 본원에 개시된 화합물(들)을 언급하며, 예를 들어, 본 발명의 화합물(들)은 화학식 I 및 Ia를 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 및/또는 본원에서 명백하게 개시된 화합물(들)을 포함한다. 용어가 본 발명의 맥락에서 사용될 때, 이들이 환경하에서 가능하고/거나 적합하기만 하다면 이의 유리 염기 및 상응하는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 언급하는 것으로 이해해 한다.
본원에서 형용사로 사용될 때 "약학적" 또는 "약학적으로 허용 가능한"은 수여자에게 실질적으로 비독성이고 실질적으로 무해하다는 것을 의미한다.
"약학 조성물"로 또한 담체, 희석제, 용매, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물)과 적합해야만 한다는 것을 의미한다. 당 업자들은 용어 "약학 제제" 및 "약학 조성물"이 일반적으로 호환되며, 이들이 본 출원의 목적에 그렇게 사용된다는 것을 이해한다.
"용액"은 용매 또는 상호 혼합성 용매의 혼합물에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 투명하고 균질한 액체 제형을 언급한다. 용역 내 치료제 물질의 분자가 균일하게 분산되기 때문에, 제형으로서 용액의 사용은 일반적으로 용액이 희석되거나 그 외 달리 혼합될 때 투여시 균일한 투여량의 보증 및 우수한 정확도를 제공한다. 본원에 개시된 "용액"은 당해 기술의 현 상태에 기반한 임의의 변형 및 당업자에 의해 달성되는 변형을 고려한다.
"현탁제"는 액체 비히클에 분산된 고체 입자를 포함하는 액체 제형을 언급한다. 본원에서 개시된 "현탁제"는 당해 기술의 현 상태에 기반한 임의의 변형 및 당업자에 의해 달성되는 변형을 고려한다.
"부형제"는 치료 활성의 또는 생물 활성의 화합물이 아닌 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에서 사용되며 하나 이상의 본 발명의 화합물 내에 포함되거나 이와 조합될 수 있다. 마찬가지로, 부형제는 약학적으로 또는 생물학적으로 허용 가능하거나 적절해야 한다(예를 들어, 부형제는 일반적으로 피험체에게 무독성이어야 함). "부형제"는 단일의 상기 화합물을 포함하고 다수의 부형제를 포함하고자 한다. 본 개시를 위해, 용어 "부형제" 및 "담체"는 본 출원의 설명 전반에 호환적으로 사용된다.
"치료 유효량"은 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학 제제의 양을 언급한다.
"치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 현재 질환 또는 병태를 가진 피험체에서 질환 또는 병태의 증상, 마커, 및/또는 어떤 부정적인 효과를 감지할 수 있을 정도로 감소시키는 것을 언급한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환 또는 병태의 발생 위험을 감소시키기 위해서 질환 또는 병태의 단지 조기 징후를 나타내는 피험체에게 시행될 수 있다. 일부 실시양태에서, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선을 언급한다. 예를 들어, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도, 빈도, 및/또는 기간의 감소를 포함한다.
"예방한다," "예방," 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 시작을 부분적으로 또는 완전히 예방하거나 지연하는 임의의 방법을 언급한다. 예방은 질환 또는 병태의 임의의 징후를 나타내지 않는 피험체에 시행될 수 있다.
"피험체"는 인간 또는 동물(동물일 경우, 더 전형적으로 포유동물)을 의미한다. 한 측면에서, 피험체는 인간이다.
용어 "증상"은 질환, 병, 상처, 또는 신체에 올바르지 않은 어떤 것의 징후로 정의된다. 증상은 증상을 경험하는 개체에 의해 느껴지거나 인식되지만, 다른 사람에 의해 쉽게 인식되지 않을 수 있다. 다른 사람은 비의료 전문가로 정의된다.
"αv 인테그린 길항제"는 αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및 αvβ8 중 하나 이상에 결합하고 이의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물, αvβ3 및 αvβ5 둘 다에 결합하고 이들의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물(즉, 이중 αvβ3/αvβ5 길항제) 또는 αvβ6 및 αvβ8 둘 다에 결합하고 이들의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물(즉, 이중 αvβ6/αvβ8 길항제)을 언급한다. 화합물은 길항제로서 수용체에 결합하여, 천연 작용제, 예를 들어 비트로넥틴의 결합을 차단하거나 방해하지만 자체가 생물학적 반응을 유발하지 않는다.
"골 재흡수"는 파골 세포가 뼈를 분해하는 과정을 언급한다.
"알킬"은 명시된 탄소 원자 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬), 또는 이 범위 내의 임의의 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 등)을 언급한다.
"알콕시"는 명시된 탄소 원자 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시드(예를 들어, C1-C6 알콕시), 또는 이 범위 내의 임의의 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시드(메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 등)를 언급한다.
"카보시클릭 고리"는 명시된 탄소 원자 개수의 포화 시클로알킬(즉, C3 또는 C4), 예를 들어 시클로프로필 및 시클로부틸을 언급한다.
"헤테로시클릭 고리"는 명시된 탄소 원자 개수(즉, C3 또는 C4)의 포화 헤테로시클릭 고리로 N, O, 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 이종 원자를 더 포함하는 고리를 언급한다.
용어 "약"은 명시된 값의 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 예를 들어 "약 10%"는 8.5% 내지 11.5%일 수 있다. 한 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 5% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 2% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 1% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다.
실시예
하기 실시예 및 그 밖에 다른 부분에서 사용된 약어는 다음과 같다:
AcOH
아세트산
Boc2O
디-tert-부틸 디카보네이트
DCM
디클로로메탄
equiv
당량
EtCO2H
프로피온산
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
Et2O
디에틸 에테르
Et3N
트리에틸 아민
hr
시간
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
iPrOAc
이소프로필 아세테이트
iPrMgCl
이소프로필 마그네슘 클로라이드
iPr2NH
디이소프로필 아민
LCMS
액체 크로마토그래피-질량 분석법
MeCN
아세토니트릴
n-BuLi
n-부틸 리튬
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
Pd(OAc)2
팔라듐 (II) 아세테이트
PhMe
톨루엔
P(o-tol)3
트리(O-톨릴)포스핀
RT
체류 시간
t-BuLi
tert-부틸 리튬
t-BuOK
포타슘 tert-부톡시드
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로퓨란
TLC
박막 크로마토그래피
실시예 1. (S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일) 프로판산 (화합물 A1)의 합성
화합물 A1은 반응식 2-1에 나타낸 바와 같이 수렴 합성 반응식을 이용하여 제조하였다: 단편 6b를 단편 9와 반응시켜 화합물 10을 형성하고, 이를 단계 3에서 더 반응시켜 화합물 A1을 형성한다.
단편 6b의 합성 (반응식 1)
tert -부틸 2- 옥소피롤리딘 -1- 카복실레이트 (2a): CH2Cl2 중 화합물 1a(10.0 g, 117 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, (Boc)2O(25.5 g, 117 mmol, 1.00 당량) 및 DMAP(0.022 g, 0.180 mmol, 0.001 당량)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 12 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해 모니터함), 휘발물질을 감압하에 제거하여 화합물 2a(19.6 g, 90.3%)을 갈색 시럽으로서 얻었다.
TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf : 0.40).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert -부틸 (5-( 디메톡시포스포릴 )-4- 옥소펜틸 ) 카바메이트 (3a): THF 중에 -10℃로 냉각된 iPr2NH(2.99 mL, 21.8 mmol, 1.35 당량)의 교반된 용액에, 헥실 리튬(8.79 mL, 20.0 mmol, 1.24 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 디메틸메틸 포스포네이트(2.20 mL, 20.9 mmol, 1.29 당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1 h 교반하였다. 그 후, 온도를 -40℃로 상승시키고 화합물 2a(3.0 g, 16.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 1 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에, 2N H2SO4 용액(20 mL)을 반응에 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(2x 25 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(25 mL), 염수(25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 화합물 3a를 갈색 액체(5.0 g, 조 화합물)로서 얻었다.
TLC: 80% EtOAc/헥산 (Rf: 0.30).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (brs, 1H, Exc), 3.80-3.72 (m, 8H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87- 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 308.3 [M+H]+ 2.67 (99.1% 순도).
tert -부틸 (3-(1, 8- 나프티리딘 -2-일)프로필) 카바메이트 (5a): MeOH(9.17 mL) 중 화합물 4a(0.500 g, 4.09 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3a(1.26 g, 조 화합물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 50% NaOH 용액(0.314 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 10 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해), 휘발 물질을 제거하고, 조 잔사를 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 유기 층을 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하게 농축하여 갈색 시럽을 얻어, 이를 중성 알루미나 상 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 화합물 5a(0.980 g, 83.3%)를 황백색의 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc.
NMR 분광법: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.17-8.15 (m,1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 15.0, 1H), 4.76 (brs, 1H, Exc), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.09 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 288 [M-H]- 2.86 (94.7 %).
tert -부틸 (3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카바메이트 (6a): MeOH(5 mL) 중 화합물 5a(0.25 g, 0.87 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, Rh/C(촉매작용, 5 wt %)을 N2 대기하에 첨가하고 수소(기구(balloon) 압력) 대기하에 실온에서 8 h 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)® 패드에 통과시켜 여과하고 패드를 MeOH(5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 화합물 6a(0.18 g, 71.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc.
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.78 (brs, 1H, Exc), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.81(m, 4H), 1.44 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 292.3 [M+H]+ 3.41(97.9% 순도).
3-(5, 6, 7, 8- 테트라히드로 -1, 8- 나프티리딘 -2- 일 )프로판-1- 아민 (6b): CH2Cl2(5 mL) 중에 0℃로 냉각된 6a(0.25 g, 0.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, TFA(0.13 mL, 1.69 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온한 후 4 h 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해), 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 화합물 6b(0.30 g)를 진한 시럽으로 얻어, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단편 9의 합성 및 합성의 완료
5- 브로모 -2-( 디플루오로메톡시 )피리딘 (2): 무수 MeCN(80 mL) 중 화합물 1 (4.50 g, 25.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(4.89 g, 31.0 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 48 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl 용액(30 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 화합물을 얻어 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 2(3.2 g, 57%)를 옅은 노랑 시럽으로서 얻었다.
TLC: 5% EtOAc/헥산 (Rf : 0.5).
NMR 분광법: (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
LC-MS: RT에서 m/z = 224.7 [M+H]+ 4.22 (98.2% 순도).
( E )- tert -부틸 3-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일) 아크릴레이트 (3): tert-부틸 아크릴레이트(9.99 g, 78.1 mmol, 3.50 당량), Et3N(8.5 mL, 60.2 mmol, 2.70 당량), 및 N-메틸 피롤리딘(20 mL)의 교반된 용액에, 트리톨릴포스핀(1.17 g, 3.52 mmol, 0.16 당량) 이어서 Pd(OAc)2(0.50 g, 2.22 mmol, 0.09 당량)를 첨가하였다. 온도를 점차 90℃로 가온한 후 NMP(10 mL) 중 화합물 2(5.00 g, 22.3 mmol, 1.0 당량)를 적가하고 생성된 혼합을 90℃에서 12 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해), 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하고 패드를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과물을 냉수(2 x 50 mL) 이어서 NaOCl(50 mL), 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 잔사를 얻어 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 3(4.0 g, 66%)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 5% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 45.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 272 [M+H]+ 4.16 (99.5% 순도).
( S )- tert -부틸 3-( 벤질 (( R )-1- 페닐에틸 )아미노)-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프 로파노에이트 (5): THF(5 mL) 중에 -30℃로 냉각된 화합물 4(0.39 g, 1.85 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에, n-BuLi(0.66 mL, 1.65 mmol, 1.79 당량)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. THF(3 mL)에 용해된 화합물 3(0.25 g, 0.92 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 포화 염화암모늄으로 급냉하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% AcOH 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 화합물(3과 5의 혼합물, 0.17 g)을 진한 시럽으로 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
TLC: 5% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5).
LC-MS: RT에서 m/z = 483 [M+H]+ 4.66 (75.1% 순도).
( S )- tert -부틸 3-아미노-3-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일) 프로파노에이트 (S- 029)의 합성: EtOAc(5 mL) 및 AcOH(0.5 mL) 중 화합물 5(0.80 g, 조 혼합물)의 교반된 용액에 N2 대기하에, 20% Pd(OH)2(50 mg)을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 H2 대기(40 psi)하에 실온에서 2 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해 모니터됨), 반응 혼합물은 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하고 여과물을 감압하에 농축하여 조 화합물을 얻어 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 S-029(0.3 g, 63%)를 황색 시럽으로서 얻었다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.44 (t, 73.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 274 [M+H]+ 2.76 (99.8% 순도).
( S , E )- tert -부틸 3-(6-( tert -부톡시) 피리딘-3- 일 )-3-((2, 2-디메톡시에틸리덴)아미노)프로파노에이트 (7): CH2Cl2(10 mL) 중에 0℃로 냉각된 디메톡시 아세트알데히드(0.44 mL, 2.50 mmol, 1.20 equiv, 물 중 60%)의 교반된 용액에, 무수 MgSO4(10 g) 이어서 CH2Cl2(5 mL) 중 S-029(600 mg, 2.08 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 교반한 후에 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 화합물 7(650 mg, 조 화합물)을 황색 액체로서 얻어 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5).
( S )- tert -부틸 3-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일)-3-((2, 2-디 메톡시에틸 )아미노) 프로파노에이트 (8): MeOH(7 mL) 중에 0℃로 냉각된 화합물 7(0.65 g, 조 화합물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, NaBH(CN)3(0.13 g, 2.09 mmol, 1.20 당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해), MeOH을 감압하에 제거하여 조 잔사를 얻고 이를 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수의 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하게 농축하여 조 물질을 얻어 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 8(0.52 g, 79%)을 진한 시럽으로서 얻었다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) 3.31 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 377 [M+H]+ 2.96 (92.3% 순도).
( S )- tert -부틸 3-(6-(디플루오로 메톡시 ) 피리딘-3- 일 )-3-(1-(2, 2-디메톡시에틸)-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필)우레이도)프로파노에이트 (10) : 건조 CH2Cl2(5 mL) 중에 0℃로 냉각된 화합물 8(375 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 트리포스젠(1.50 mL, 2.99 mmol, 3.00 equiv, PhMe 중 20%), 이어서 Et3N(0.30 mL, 2.09 mmol, 2.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 2 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에, 휘발물질을 증발시켜 조 화합물 9를 얻어, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
DCE(2 mL) 중 화합물 9의 용액을 CH2Cl2(5 mL) 및 Et3N(0.55 mL, 3.98 mmol, 4.00 당량) 중 화합물 6b(400 mg, 1.32 mmol, 1.32 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물 실온에서 4 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(TLC에 의해 모니터함), 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 잔사를 얻고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 10(0.40 g, 67%)을 진한 시럽으로서 얻었다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.62 (tt, J = 72.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 8H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 5H), 1.93-1.83 (m, 5H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS: RT에서 m/z = 594 [M+H]+ 3.42 (88.1% 순도).
( S )- tert -부틸 3-(6-(디플루오로 메톡시 ) 피리딘-3- 일 )-3-(2-옥소-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2- 일 ) 프로필 )-2, 3-디히드로-1H- 이미다졸 -1-일)프로파노에이트 (11): THF(4 mL) 중에 -10 ℃에서 화합물 10(0.20 g, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 1M 황산(0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 10 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에(LCMS에 의해 모니터함), THF을 제거하고 조 잔사를 수산화나트륨(50 wt %)으로 pH ~7로 중화하였다. 수성 층을 5% MeOH/CH2Cl2(3 x 20 mL)으로 추출하고 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 11(0.22 g, 조 화합물)을 시럽으로서 얻었다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5).
LC-MS: RT에서 m/z = 530 [M+H]+ 4.06 (72.8% 순도).
( S )- tert -부틸 3-(6-(디플루오로 메톡시 ) 피리딘-3- 일 )-3-(2-옥소-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2- 일 ) 프로필 ) 이미다졸리딘 -1-일)프로파노에이트 (12): EtOH(8 mL) 중 화합물 11(0.45 g, 조 화합물, 1.0 당량)의 교반된 용액에 N2 대기하에, 20% Pd/C(200 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 대기(40 psi)하에 실온에서 36 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 조 화합물 12를 얻어, 이를 키랄 예비 HPLC에 의해 정제하여 화합물 12(450 mg, 조 화합물)를 황백색 고체로서 얻었다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5).
LC-MS: RT에서 m/z = 532.6 [M+H]+ 3.99 (80.1% 순도) .
( S )-3-(6-(디플루오로 메톡시 )피리딘-3- 일 )-3-(2-옥소-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2- 일 ) 프로필 ) 이미다졸리딘 -1- 일 )프로판산 (화합물 A1): CH2Cl2(2 mL) 중에 -10℃로 냉각된 화합물 12(0.40 g, 조 화합물, 1.0 당량)의 교반된 용액에 N2 대기하에, TFA(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 2 hr 교반하였다. 출발 물질을 소모한 후에, 휘발물질을 증발시켜 조 화합물(400 mg)을 얻어, 이를 키랄 예비 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A1을 황백색 고체로서 얻었다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.90-2.62 (m, 6H), 2.09-1.81 (m, 4H).
LC-MS: RT에서 m/z = 476 [M+H]+ 2.78 (97.9% 순도).
HPLC 순도: 96.4%; 키랄 순도: 99%.
Z가 -CH2CH2CH2-인 실시예 2-7에 기재된 본 발명의 화합물을 반응식 3에 나타낸 일반적인 반응식을 이용하여 합성하였다. 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트를 플루오르화 질소 헤테로사이클(Q) 알데히드에 첨가하여 헵트-1-엔-3-온을 형성하였다. 헵트-1-엔-3-온을 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨을 이용하여 상응하는 헵트-1-엔-3-올로 환원시켰다. 그 후 헵트-1-엔-3-올을 1,1,1-트리에톡시에탄 중 프로피온산과 반응시켜 생성된 조 재배열 산물을 탄소 촉매 상 수소 및 팔라듐으로 상응하는 올레핀 환원 산물로 환원시킨 후, 이를 수성 염기와 반응시켜 최종 노난산 화합물을 형성하였다.
실시예 2. 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)노난산 (화합물 A2)
(
E
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-온
THF(10 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(3.40 g, 10.0 mmol, 1.00 equiv; Coleman, P. J. et al., J. Med. Chem. 2004, 47:4829-4837)에 23℃에서 N2 대기하에, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카브알데히드(1.76 g, 10.0 mmol, 1.00 당량) 및 t-BuOK(1.01 g, 9.00 mmol, 0.900 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.10 g의 표제 화합물을 얻었다(54% 수율).
NMR 분광분석법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 2H), 7.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -70.3 (s, 3F).
(
E
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-올
THF(15 mL) 중 (E)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-온(1.20 g, 3.07 mmol, 1.00 당량)에 -78℃에서 N2 대기하에, LiAlH4(THF 중 1.0 M, 3.07 mL, 3.07 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반한 후에, H2O(116 ㎕), 15% NaOH aq(116 ㎕), 및 H2O(348 ㎕)를 순차적으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 23℃로 가온하고 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 560 mg의 표제 화합물을 얻었다(46% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.96-1.40 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -70.1 (s, 3F).
9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-
일
)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)노난산 (화합물 A2)
MeC(OEt)3(14 mL) 중 (E)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-올(560 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(107 ㎕, 1.43 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(103 mg, 0.0969 mmol, 6.78 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하여 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(2.7 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화하고 진공하여 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 정제하여 280 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 45% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.75-2.52 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.40-1.18 (m, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -70.1 (s, 3F).
실시예 3. 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A3)의 합성
6-(디플루오로메톡시)니코틴알데히드
THF(10 mL) 중 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(448 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv; Ando, M. et al., Org . Lett . 2006, 8:3805-3808)에 -78℃에서 N2 대기하에, t-BuLi(펜탄 중 1.7 M, 2.35 mL, 4.00 mmol, 2.00 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 20분간 교반한 후에, DMF(0.54 mL, 7.0 mmol, 3.5 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 20분간 교반한 후에, 1N HCl aq(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 23℃로 가온하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 105 mg의 표제 화합물을 얻었다(30% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -89.8 (d, J = 72.3 Hz, 2F).
(
E
)-1-(6-(디플루오로
메톡시
)피리딘-3-
일
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
MeCN(11 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(1.57 g, 4.62 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 6-(디플루오로메톡시)니코틴알데히드(800 mg, 4.62 mmol, 1.00 당량), LiCl(196 mg, 4.62 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.725 mL, 4.85 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 50℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 생성된 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.27 g의 표제 화합물을 얻었다(71% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -89.2 (d, J = 72.3 Hz, 2F).
(
E
)-1-(6-(디플루오로
메톡시
)피리딘-3-
일
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
THF(33 mL) 중 (E)-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(1.27 g, 3.28 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 N2 대기하에, LiAlH4(THF 중 1.0 M, 3.28 mL, 3.28 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, H2O(124 ㎕), 15% NaOH aq(124 ㎕), 및 H2O(372 ㎕)를 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 23℃로 가온하고 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.05 g의 표제 화합물을 얻었다(82% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.72-2.51 (m, 4H), 1.95-1.40 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -89.0 (d, J = 72.5 Hz, 2F).
3-(6-(디플루오로
메톡시
)피리딘-3-
일
)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A3)
MeC(OEt)3(27 mL) 중 (E)-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(1.05 g, 2.70 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(201 ㎕, 2.70 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔에 바로 로딩하고 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(176 mg, 0.165 mmol, 6.11 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(4.4 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화하고 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여, NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 34% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.79-2.40 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -88.3 (d, J = 72.5 Hz, 2F).
실시예 4. 3-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A4)의 합성
6-플루오로퀴놀린-3-카브알데히드
DMF(10 mL) 중 2-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카브알데히드(2.03 g, 9.68 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 트리에틸아민(16.2 mL, 116 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4(559 mg, 0.484 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.29 mL, 34.2 mmol, 5.40 당량)을 첨가하였다. 100℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(40 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 734 mg의 표제 화합물을 얻었다(43% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.27 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -110.8 (m, 1F).
(
E
)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
MeCN(22 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(900 mg, 2.64 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 6-플루오로퀴놀린-3-카브알데히드(420 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량), LiCl(101 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.377 mL, 2.52 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 75℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 900 mg의 표제 화합물을 얻었다(96% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -111.9 (m, 1F).
(
E
)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
MeOH(29 mL) 중 (E)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(490 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 공기 대기하에, NaBH4(71.5 mg, 1.89 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 1 hr 교반한 후에, 1N HCl aq(10 mL)을 첨가한 후 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔사를 NaHCO3 aq으로 중화하고 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 490 mg의 표제 화합물을 얻었다(99% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.70-2.47 (m, 4H), 1.96-1.45 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -111.8 (m, 1F).
3-(6-플루오로
퀴놀린
-3-
일
)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A4)
MeC(OEt)3(12 mL) 중 (E)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(489 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(93.3 ㎕, 1.25 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(128 mg, 0.121 mmol, 9.68 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하고 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(3.0 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화하고 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 92% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 2.77-2.42 (m, 4H), 1.90-1.20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -110.9 (m, 1F).
실시예 5. 3-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A5)의 합성
(
E
)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
MeCN(22 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(749 mg, 2.20 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 7-플루오로퀴놀린-3-카브알데히드(350 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv; Sato, I. et al., Synthesis 2004, 9:1419-1428), LiCl(84.8 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), 및 DBU(0.314 mL, 2.10 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 75℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 570 mg의 표제 화합물을 얻었다(73% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -107.0 (m, 1F).
(
E
)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
MeOH(8 mL) 중 (E)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(300 mg, 0.770 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 공기 대기하에, NaBH4(87.4 mg, 2.31 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 1N HCl aq(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔사를 NaHCO3 aq으로 중화한 후 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여210 mg의 표제 화합물을 얻었다(70% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 6.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.97-1.48 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -109.9 (m, 1F).
3-(7-플루오로
퀴놀린
-3-
일
)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A5)
MeC(OEt)3(17 mL) 중 (E)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(730 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(128 ㎕, 1.71 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 바로 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(125 mg, 0.117 mmol, 6.84 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(3.0 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화한 후 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 480 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 64% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.30 (m, 3H), 2.80-2.52 (m, 4H), 1.90-1.20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -111.9 (m, 1F).
실시예 6. 3-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A6)의 합성
6,7-디플루오로퀴놀린-3-카브알데히드
DMF(6.3 mL) 중 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카브알데히드(1.44 g, 6.33 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 트리에틸아민(10.6 mL, 76.0 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4(366 mg, 0.317 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.29 mL, 34.2 mmol, 5.40 당량)을 첨가하였다. 100℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(30 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500 mg의 표제 화합물을 얻었다(41% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.26 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0 Hz, 8.7 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -125.3 (m, 1F), -132.3 (m, 1F).
(
E
)-1-(6,7-
디플루오로퀴놀린
-3-일)-7-(5,6,7,8-
테트라히드로
-1,8-
나프티리딘
-2-일)헵트-1-엔-3-온
MeCN(5 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(599 mg, 1.76 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 6,7-디플루오로퀴놀린-3-카브알데히드(310 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), LiCl(67.8 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), 및 DBU(0.251 mL, 1.68 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 75℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 570 mg의 표제 화합물을 얻었다(84% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.79-2.58 (m, 6H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -129.1 (m, 1F), -133.6 (m, 1F).
(
E
)-1-(6,7-
디플루오로퀴놀린
-3-일)-7-(5,6,7,8-
테트라히드로
-1,8-
나프티리딘
-2-일)헵트-1-엔-3-올
THF(25 mL) 중 (E)-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(1.03 g, 2.53 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 N2 대기하에, LiAlH4(THF 중 1.0 M, 2.53 mL, 2.53 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, H2O(96 ㎕), 15% NaOH aq(96 ㎕), 및 H2O(288 ㎕)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온한 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 780 mg의 표제 화합물을 얻었다(75% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.97-1.47 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -132.1 (m, 1F), -135.1 (m, 1F).
3-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-
일
)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A6)
MeC(OEt)3(19 mL) 중 (E)-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(780 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(142 ㎕, 1.90 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(127 mg, 0.119 mmol, 6.26 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(3.2 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화한 후 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 58% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.32 (m, 3H), 2.80-2.57 (m, 4H), 1.95-1.20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -132.3 (m, 1F), -135.5 (m, 1F).
실시예 7. 9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)노난산 (화합물 A7)의 합성
2-클로로-7-요오도퀴놀린-3-카브알데히드
POCl3(14.9 mL, 160 mmol, 7.00 당량)에 0℃에서 N2 대기하에, DMF(4.40 mL, 57.1 mmol, 2.50 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, N-(3-요오도페닐)아세트아미드(5.96 g, 22.8 mmol, 1.00 equiv; Pialat, A. et al., Org . Lett . 2013, 15:1764-1767)를 첨가하였다. 75℃에서 17 hr 교한한 후에, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.9 g의 표제 화합물을 얻었다(40% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2-
클로로
-7-(트리플루오로
메틸
)퀴놀린-3-
카브알데히드
DMF(18 mL) 중 2-클로로-7-요오도퀴놀린-3-카브알데히드(2.90 g, 9.13 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, CuI(4.35 g, 22.8 mmol, 2.50 당량) 및 FSO2CF2CO2Me(11.6 mL, 91.3 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 95℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5 g의 표제 화합물을 얻었다(63% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -63.2 (s, 3F).
7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카브알데히드
DMF(5.8 mL) 중 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카브알데히드(1.50 g, 5.78 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 트리에틸아민(9.67 mL, 69.4 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4 (334 mg, 0.289 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.18 mL, 31.2 mmol, 5.40 당량)을 첨가하였다. 100℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(30 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 412 mg의 표제 화합물을 얻었다(32% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -63.1 (s, 3F).
(
E
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-
일
)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-온
MeCN(9 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(685 mg, 2.01 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카브알데히드(412 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량), LiCl (77.6 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량), 및 DBU(0.287 mL, 1.92 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 75℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 706 mg의 표제 화합물을 얻었다(88% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.8 (s, 3F).
(
E
)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-
일
)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-올
THF(16 mL) 중 (E)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-온(705 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 N2 대기하에, LiAlH4(THF 중1.0 M, 1.60 mL, 1.60 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, H2O(54 ㎕), 15% NaOH aq(54 ㎕), 및 H2O(162㎕)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온한 후 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 515 mg의 표제 화합물을 얻었다(73% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 4H), 1.97-1.42 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.6 (s, 3F).
9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-
일
)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)노난산 (화합물 A7)
MeC(OEt)3(12 mL) 중 (E)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-올(515 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(87.3 ㎕, 1.17 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 10% Pd/C(66.6 mg, 0.0626 mmol, 5.35 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에 15% NaOH aq(4.4 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화하고 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 NaHCO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 53% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 3H), 2.80-2.59 (m, 4H), 1.95-1.20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.7 (s, 3F).
실시예 8. 3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A23)의 합성
화합물 A23은 반응식 3-1에 나타낸 합성 반응식에 따라 제조하였다.
(
E
)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
THF(10 mL) 중 디메틸 (2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(1.70 g, 5.00 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.09 g, 5.25 mmol, 1.5 당량) 및 t-BuOK(533 mg, 4.75 mmol, 0.950 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 10분간 교반한 후에, 물(15 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.90 g의 표제 화합물을 얻었다(90% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 6H), 1.97-1.70 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.9 (s, 3F)
(
E
)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
THF(25 mL) 중 (E)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(1.90 g, 4.50 mmol, 1.00 당량)에 -78℃ N2 대기하에, LiAlH4(THF 중 1.0 M, 4.5 mL, 4.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반한 후에, H2O(171 ㎕), 15% NaOH aq(171 ㎕), 및 H2O(513 ㎕)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온한 후 셀라이트 패드를 통과하여 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 800 mg의 표제 화합물을 얻었다(42% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.70-2.55 (m, 4H), 1.93-1.40 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.6 (s, 3F).
3-(4-
클로로
-3-(트리플루오로
메틸
)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산
MeC(OEt)3(19 mL) 중 (E)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(800 mg, 1.88 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, EtCO2H(140 ㎕, 1.88 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 140℃에서 2 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 바로 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 재배열 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH-TFA(10 mL-1 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 라니®-니켈 (W.R. Grace and Co. Raney® 2800, 슬러리, H2O 중, 활성 촉매; 10방울)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응에 도입하였다. 23℃에서 3 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 올레핀 환원 산물을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 상기에서 얻은 잔사에 23℃에서 공기 대기하에, 15% NaOH aq(3.2 mL)을 첨가하였다. 60℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화한 후 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하였다. 잔여 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 유기 상을 합하여 K2CO3 aq(2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 얻었다(3 단계에 걸쳐 34% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51-3.30 (m, 3H), 2.82-2.42 (m, 6H), 1.98-1.20 (m, 12H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.4 (s, 3F).
실시예 9. 3-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A24)의 합성
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.41-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.79-2.48 (m, 6H), 1.95-1.18 (m, 12H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.7 (s, 3F).
실시예 10. 3-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A28)의 합성
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.84-2.49 (m, 6H), 1.98-1.21 (m, 12H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -61.8 (s, 3F), -111.9 (s, 1H).
실시예 11. 3-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (화합물 A21)의 합성
MeOH(10 mL) 중 3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산 (1)(100 mg, 0.213 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 N2 대기하에, 탄소 상 20% 수산화팔라듐(30 mg, 0.043 mmol, 0.20 당량)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 23℃에서 3 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 50 mg의 표제 화합물을 얻었다(54% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.79-2.52 (m, 6H), 1.98-1.18 (m, 12H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.4 (s, 3F).
실시예 12. (S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일) 프로판산 (화합물 A15s)의 합성
화합물 A15s는 반응식 4에 나타낸 합성 반응식에 따라 제조하였다.
(
E
)-
tert
-부틸 3-(4-
클로로
-3-(트리플루오로
메틸
)페닐)아크릴레이트
DMF(10 mL) 중 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(5.19 g, 20.0 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, tert-부틸 아크릴레이트(14.7 mL, 100 mmol, 5.00 당량), Pd(OAc)2(269 mg, 1.20 mmol, 6.00 mol%), P(o-tol)3(730 mg, 2.40 mmol, 12.0 mol%), 및 Et3N(8.37 mL, 60.0 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 110℃에서 6 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 여과 케이크를 Et2O로 세척하였다. 여과물을 합하여 농축하고, 그 후 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 잔사에 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4) 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.00 g의 표제 화합물을 얻었다(98% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -63.0 (s, 3F).
(
S
)-
tert
-부틸 3-(벤질((
R
)-1-페닐에틸)아미노)-3-(4-
클로로
-3-(트리플루오로메틸) 페닐)프로파노에이트
THF(90 mL) 중 (R)-N-벤질-1-페닐에탄아민(6.12 mL, 29.3 mmol, 1.50 당량)에 0℃에서 N2 대기하에, i-PrMgCl(Et2O 중 2.0 M, 29.3 mL, 58.5 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(20 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트(5.98 g, 19.5 mmol, 1.00 당량)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 30분간 교반한 후에, 10% AcOH (aq)(100 mL) 및 Et2O(200 mL)를 첨가한 후 반응 혼합물을 23℃로 가온하였다. 상을 분리하고 유기 상을 10% AcOH (aq)(2 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4) 여과물을 진공하에 농축하고, 그 후 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.0 g의 표제 화합물을 얻었다(69% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.61-7.18 (m, 12H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.26 (m, 3H), 1.26 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.5 (s, 3F).
(
S
)-
tert
-부틸 3-아미노-3-(3-(트리플루오로
메틸
)페닐)프로파노에이트
MeOH-AcOH(120 mL-12 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(7.00 g, 13.5 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, 20% Pd(OH)2/C(1.90 g, 2.70 mmol, 20.0 mol%)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 60℃에서 7 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물을 농축하고, 그 후 EtOAc(100 mL) 및 K2CO3 (aq)(100 mL)을 잔사에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.0 g의 표제 화합물을 얻었다(77% 수율)
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.5 (s, 3F).
재결정화에 의해 (
S
)-
tert
-부틸 3-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-프로파노에이트의 거울상 이성질체 순도의 향상
i-PrOAc(50 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(3.00 g, 10.4 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, i-PrOAc(50 mL) 중(1R)-(-)-10-캄포설폰산(2.41 g, 10.4 mmol, 1.00 당량)의 뜨거운 용액을 첨가하였다. 용액을 냉각시키고 23℃에서 3 hr 유지하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조하였다. 얻은 결정을 CH2Cl2(30 mL)에 재현탁한 후 K2CO3 (aq)(30 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 2.22 g의 표제 화합물을 얻었다(74% 수율).
(
S
)-
tert
-부틸 3-((2,2-디
메톡시에틸
)아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 프로파노에이트
THF(30 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(2.22 g, 7.67 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, 2,2-디메톡시아세트알데히드(H2O 중 60% wt, 1.16 mL, 7.67 mmol, 1.00 당량) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.88 g, 23.0 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 30분간 교반한 후에, 1N HCl (aq)(50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 K2CO3을 첨가하여 중화하였다. 상을 분리하고 유기 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.00 g의 표제 화합물을 얻었다(69% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.8 (s, 3F).
(
S
)-
tert
-부틸 3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,3-디히드로-1
H
-이미다졸-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
THF(10 mL) 중 트리포스젠(629 mg, 2.12 mmol, 0.400 당량)에 0℃ N2 대기하에, THF(10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(2.00 g, 5.30 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (2.22 mL, 15.9 mmol, 3.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 23℃에서 30분간 교반한 후에, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민(1.52 g, 7.95 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 40℃에서 3.0 hr 교반한 후에, EtOAc(30 mL) 및 H2O(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조 요소를 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(5.5 mL) 중 상기에서 얻은 조 요소에 공기 대기하에, 2M H2SO4 (aq)(5.5 mL)을 첨가하였다. 23℃에서 12 hr 교반한 후에, K2CO3 (aq)(10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.60 g의 표제 화합물을 얻었다(57% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.40 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.38 (s, 9H). 19F NMR (375 MHz, CDCl3): δ -62.6 (s, 3F).
(
S
)-
tert
-부틸 3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)
이미다졸리딘
-1-
일
)-3-(3-(트리플루오로
메틸
)페닐)프로파노에이트
MeOH(15 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(1.60 g, 3.02 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, 20% Pd(OH)2/C(424 mg, 0.604 mmol, 0.200 당량)을 첨가하고 H2 기체를 기구로 반응 혼합물에 도입하였다. 60℃에서 18 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 1.6 g의 표제 화합물을 얻었다(99% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.40 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.40-3.18 (m, 8H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 9H). 19F NMR (375 MHz, CDCl3): δ -62.5 (s, 3F).
(
S
)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-
테트라히드로
-1,8-
나프티리딘
-2-일)프로필)
이미다졸리딘
-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산
CH2Cl2(3 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(1.60 g, 3.00 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 공기 대기하에, TFA(3 mL)을 첨가하였다. 23℃에서 1 hr 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 그 후 EtOAc(10 mL) 및 K2CO3 (aq)(10 mL)을 잔사에 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 얻었다(28% 수율).
NMR 분광법: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.78-3.38 (m, 5H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 8H), 1.99-1.75 (m, 4H). 19F NMR (375 MHz, CDCl3): δ -62.5 (s, 3F).
실시예 12. 세포 부착 분석에서 본 발명의 화합물의 시험
3가지 1차 세포 배양물; 인간 피부 미세혈관 내피세포(HMVEC), 쥐 폐 미세혈관 내피세포(RLMVEC), 및 토끼 대동맥 내피세포(RAEC)의 비트로넥틴 코팅된 플레이트에의 부착을 차단하는 화합물의 능력은 하기 절차를 이용하여 결정하였다. 본 시험은 세포 표면 상에 αv 인테그린과 리간드, 비트로넥틴의 상호작용의 억제를 증명해준다.
부착 플레이트 제조. 96웰 플레이트는 50 ㎕의 용액(10 μg/ml)을 실온에서 1.5 hr 또는 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하여 PBS, pH7.4 중 비트로넥틴으로 코팅하였다. 그 후 플레이트는 PBS 중 1% BSA로 차단하고(실온에서 30분) PBS로 세척하였다.
세포 배양 및 로딩. HMVEC 세포(계대 p 9-14)(Lonza, 뉴저지주 앨런데일 소재) RLMVEC 세포(p 4-14)(Vec Technology, 뉴욕주 렌셀러 소재) 및 RAEC 세포(p 4-14)(CellBiologics, 일리노이주 시카고 소재)를 화합물 시험에 사용하였다. 세포는T175 조직 배양 플라스크에서 배양하고 아큐타아제(Accutase)(Life Technologies)로 부드럽게 3분간 처리하여 분리하였다. 세척 후, RPMI-1640(Life Technologies)의 현탁액 중 세포는 칼세인-AM(5 μM)(Life Technologies)과 37℃에서 30분간 로딩하고 10 % FBS를 포함하는 페놀 레드가 없는 RPMI 배지에 재현탁하였다.
부착 분석. 세포 현탁액을 1.0 x 105 세포/웰(RLMVEC) 및 5.0 x 104(HMVEC, 및 RAEC)의 밀도로 웰에 분액하였다. 시험 화합물을 세포와 동시에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1.5 hr 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 과정에서 부착하지 않은 세포는 부드럽게 세척하여 제거하였다. 세척은 상등액의 흡입 및 100 ㎕의 미리 데워진 신선 DPBS(Life Technologies)의 첨가를 2회 주기로 수행하였다. 다중 모드 플레이트 판독기(Victor 2V, PerkinElmer)를 이용하여 485/535 nm의 여기/방출 파장에서 잔여 세포의 형광도를 측정한다. 화합물은 최대 농도 1 μM로 시작하여 하프 로그 희석 스케쥴로 시험하였다. 곡선의 최저값을을 빈 웰의 형광도의 블랭크 값에 고정하여 IC50 값을 프리즘 5(GraphPad, CA)로 계산하였다.
실시예 13. αv 인테그린 결합 분석으로 본 발명의 화합물의 시험
모든 αv 인테그린은 RGD 모티프를 가진 단백질에 결합한다고 알려져 있다. 2개의 RGD 리간드를 본 연구에 사용하였다: αvβ3 및 αvβ5에 대한 리간드로서 비트로넥틴(VN)(Wayner et al., J. Cell Biol ., 113 (4), 919-929, 1991), 및 αvβ6 및 αvβ8에 대한 리간드로서 LAP TGF-β1(LAP1)(Rognoni et al., Nat. Med., 20(4): 350-359, 2014). CWHM12는 αvβ6 및 αvβ8에 대한 양성 대조군으로(Henderson et al., Nat. Med . 19(12), 10.1038/nm.3282 2013) 실렌기티드(Cilengitide)는 αvβ3 및 αvβ5에 대한 양성 대조군으로(Kumar et al., J. Pharmacol . Exp . Ther ., 283, 843-853, 1997) 사용하였다.
인테그린 커플링된 다이나(Dyna) 비드를 각각의 리간드와 반응하도록 한다. 인테그린-리간드 복합체는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC: Fluorescein isothiocyanate)와 접합된 1차/2차 항체로 검출하였다. αvβ3 및 αvβ5 경우, 비트로넥틴은 리간드로 사용하고, FITC로 접합된 1차 항체(항-VN-FITC Ab)는 결합을 검출하는데 사용하였다. αvβ6 및 αvβ8 경우, LAP-TGF β1은 리간드로 사용하고 LAP1에 대한 1차 항체(항-LAP1 Ab) 및 FITC와 접합된 2차 항체는 αvβ6/αvβ8 - LAP-TGF β1 복합체를 검출하는데 사용하였다. 형광도는 유세포 분석에 의해 측정하였다.
비드의 활성화. 5 mg의 다이나 비드를 저속 단백질 결합 마이크로원심분리기(Eppendorf) 튜브(1.5 mL 부피)에서 무게를 쟀다. 비드를 1 mL의 인산나트륨 완충액에 재현탁하고 고속에서 30초간 볼텍스(vortex)하였다. 그 후 튜브를 튜브 롤러에 놓고 10분간 경사 회전시켰다. 경사 회전 후, 튜브를 마그나 스핀(Magna Spin)에 놓고 비드가 가라앉게 하였다. 상등액을 버리고 비드를 3회 세척하였다. 그 후, 비드를 100 ㎕의 인산나트륨 완충액에 재현탁하고 20 ㎕의 세척된 비드를 5개의 저속 단백질 결합 에펜도르프 튜브에 분배하였다(각 튜브당 1 mg의 비드). 비드를 인테그린 커플링에 사용하였다.
인테그린과 다이나 비드의 커플링. 20 ㎕(1 mg)의 비드를 20 ㎕의 인테그린(20 μg) 및 20 ㎕의 3 M 황산암모늄 용액(황산암모늄의 최종 농도 1M)과 혼합하여 5 mg:100 μg의 비드:단백질 비율을 얻었다. 용액을 서서히 혼합하고 튜브 롤러에 놓고 37℃에서 16시간 인큐베이션하였다.
커플링의 정량. 튜브를 꺼내 신속하게 회전시켰다. 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상등액(60 ㎕)을 수집하였다(상등액). 비드를 60 ㎕의 PBS에 재현탁하고 10초간 볼텍스하였다. 비드를 마그나 스핀에서 가라앉도록 하고 상등액을 워시(Wash) 1(W1)로 수집하고 느슨하게 결합된 단백질을 제거하였다. 비드를 매번 30 ㎕의 PBS로 3회 이상 세척하고, 상등액을 W2, W3 및 W4로 수집하였다. 비드를 최종적으로 25 ㎕의 PBS에 재현탁하고 사용할 때까지 4℃에 보관하였다. 비드에 결합된 단백질의 양은 상등액, W1, W2, W3 및 W4에 남은 단백질의 합을 마이크로 BCA 방법을 통해 측정하여 정량하였다.
마이크로 BCA 방법. BSA를 표준으로 사용하였다. BSA의 농도 범위는 PBS 중에 1 μg/mL 내지 20 μg/mL였다. 10 ㎕의 상등액을 96웰 플레이트에서 40 ㎕의 PBS, 그 후 100 ㎕의 마이크로 BCA 시약과 혼합하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 흔들어 주었다. 인큐베이션 후에, 562 nm에서 OD를 측정하여 상등액 내 단백질의 양을 결정하였다. W1, W2, W3 및 W4 내 단백질의 양을 동일한 절차로 결정하였다.
상등액, W1, W2, W3 및 W4 내 단백질의 양을 더하고 비드 커플링에 사용된 단백질의 초기 양에서 차감하여 비드에 결합된 단백질의 양을 얻고 단백질의 몰농도를 계산하였다.
αv β6 /αv β8 - LAP- TGF β1 상호작용: αvβ6/αvβ8 커플링된 비드를 리간드 LAP TGF-β1(LAP1)로 실온에서 3시간 처리하였다. 그 후, 복합체(인테그린 + 리간드)를 1차 Ab(항-LAP1 Ab)로 4℃에서 하룻밤 처리하였다. 전체 복합체(인테그린 + 리간드 + 1차 Ab)를 FITC와 접합된 2차 Ab로 처리하고 2시간 인큐베이션하였다. 복합체를 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기로 분석하였다.
10 ㎕의 αvβ6/αvβ8 커플링된 비드를 실험에 사용하였다. 인테그린의 농도는 10 nM였다. 10 ㎕의 LAP1을 사용하였다(αvβ6 경우 10 nM, αvβ8 경우 20 nM). 인테그린 커플링된 비드와 LAP1 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하였고, LAP1 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 인큐베이션하였다. 튜브를 신속하게 회전시키고 마그나 스핀에 놓았다. 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 LAP1을 제거한 후 1:200 항-LAP1 Ab(1차 Ab)를 포함하는 150 ㎕의 분석 완충액에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 신속한 회전 후, 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하고 과량의 1차 Ab를 제거한 후, 1:500 FITC와 접합된 2차 Ab를 포함하는 150 ㎕의 분석 완충액에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에서 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. 신속한 회전 후, 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액 2회 이어서 PBS로 세척하였다. 그 후 비드를 300 ㎕의 PBS에 재현탁하고 유세포 분석기(BD FACSCalibur, Software- BDcell Quest Pro Version 6)로 분석하였다.
αv β3/αvβ5 - LAP- TGF β1 상호작용: αvβ3/αvβ5 커플링된 비드를 리간드로 실온에서 3시간 처리하였다. 그 후, 복합체(인테그린 + 리간드)를 FITC와 접합된 항-비트로넥틴 Ab로 4℃에서 하룻밤 처리하였다. 복합체를 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기로 분석하였다.
10 ㎕의 αvβ3/αvβ5 커플링된 비드를 실험에 사용하였다. 인테그린의 농도는 10 nM였다. 10 ㎕의 비트로넥틴을 사용하였다. 농도는 10 nM였다. 인테그린 커플링된 비드와 비트로넥틴 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하였고, 비트로넥틴 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 인큐베이션하였다. 튜브를 신속하게 회전시키고 마그나 스핀에 놓았다. 그 후, 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 비트로넥틴을 제거한 후 1:500 FITC와 접합된 항-비트로넥틴 Ab를 포함하는 150 ㎕의 분석 완충액에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃ 하룻밤 인큐베이션하였다. 신속한 회전후, 튜브를 마그난 스핀에 놓고 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 이어서 PBS로 세척하였다. 그 후 비드를 300 ㎕의 PBS에 재현탁하고 유세포 분석기(BD FACSCalibur, Software - BD Cell Quest Pro Version 6)로 분석하였다.
정량: 시료는 BD FACS칼리버(BD FACSCalibur) 시스템을 이용하여 얻고 BD 셀 퀘스트 프로 버전 6(BD Cell quest pro Version 6)으로 분석하였다. 하기에 대한 중앙값을 소프트웨어로부터 추출하였다: 화합물 포함 또는 미포함의 전체 반응(인테그린 + 리간드), 대조군: 리간드(LAP1/비트로넥틴) 없음, 및 비히클 대조군: DMSO를 포함한 전체 반응. 블랭크 = 시험 중앙값 - 대조군 중앙값. 억제율 = 100 - [(블랭크 시험 중앙값/블랭크 비히클 중앙값)*100]. 결합률은 전체 반응에 대해 계산하였다. 값을 100에서 차감하여 억제율을 얻었다. 플롯팅된 모든 값은 3회 중복값의 평균이었다. SD는 각 실험에 대해 결정하였다. IC50은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)으로 결정하였다.
기준 억제제에 의한 인테그린 - 리간드 상호작용의 억제: 최적화된 프로토콜은 기준 화합물, 예를 들어 실렌기티드(αvβ3/αvβ5 - VN 상호작용) 및 CWHM12(αvβ6/αvβ8 - LAP1 상호작용)을 이용하여 입증하였다. 전체 반응(인테그린-리간드 상호작용)을 상기와 같이 최적화하였다. 인테그린 커플링된 비드를 실험에 사용하였다.
2 ㎕의 10 nM/20 nM의 리간드를 사용하여 8 ㎕의 화합물(즉 실렌기티드 또는 CWHM12, 각각 10 mM 저장액으로부터 희석됨)을 혼합하였다. 화합물 없이 인테그린과 리간드 사이에 DMSO(0.08%) 포함 또는 미포함 반응을 전체 반응으로 간주하였다. 화합물 및 리간드 없이 DMSO(0.08%) 포함 반응을 블랭크 반응으로 간주하였다.
시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 인큐베이션하였다. 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상등액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 리간드를 제거한 후 1차 항체(1:500의 항-VN-FITC 또는 1:200의 항-LAP1 Ab)를 포함하는 150 ㎕의 분석 완충액에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 신속한 회전 후에 튜브를 마그나 스핀에 놓고, 상등액을 제거하였다. αvβ3/αvβ5 - VN 상호작용일 경우, 비드는 분석 완충액으로 2회 최종적으로 PBS로 세척하였다. 그 후, 비드를 300 ㎕의 PBS에 재현탁하고 유세포 분석기로 분석하였다. αvβ6/αvβ8 - LAP1 상호작용일 경우, 비드는 분석 완충액으로 2회 세척하고 150 ㎕의 2차 항체(1:500)로 실온에서 2시간 처리하고, 분석 완충액 및 PBS로 2회 세척하고 최종적으로 300 ㎕의 PBS에 재현탁하고 유세포 분석기로 분석하였다.
표 3은 본 발명의 화합물의 인테그린 억제 활성을 나타낸다.
<표 3>.
실시예 14. 병아리 장뇨막(CAM) 분석을 이용한 항-혈관신생 활성
CAM 표면을 PBS에 용해된 시험 화합물 및 50 ng VEGF의 농축액으로 함침된 젤라틴 스폰지로 이식하였다. 미처리된 CAM은 VEGF 및 PBS만을 받았다. 오차 막대는 SEM, N = 5로 나타내고 처리군에 대한 P 값은 미처리군과 비교하여 계산하였다(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
시험 물질 제조: 시험 시료 및 표준을 PBS에 용해하고 주사기 필터(0.22 μM)를 통과시켜 살균하였다. hVEGF(SIGMA) 50 ng/㎕를 멸균 PBS에 제조하였다.
이식: 젤라틴 스폰지(Abogel)를 대략 2 mm3 조각으로 절단하고 필요한 시험물질 또는 PBS 및 VEGF로 채웠다. 이식편을 CAM에 놓았다.
달걀: 가임성 달걀을 부화장으로부터 입수하여 세척하고 알코올을 이용하여 오염물질을 제거하였다. 주사기를 이용하여, 1 ml의 알부민을 꺼내 8일간 인큐베이션하였다. 이식편을 발생하는 CAM에 놓고 12일까지 더 인큐베이션하였다. 제12일에 CAM을 PBS 중 4% 포름알데히드로 고정하고, 절개하고 영상화하였다.
영상화: 고정된 CAM을 디지털 카메라(CANON)가 구비된 입체 현미경에서 일정한 조명 및 배율하에 영상화하였다.
영상 분석: 영상 크기를 일정하게 유지하면서 MS 파워포인트(MS PowerPoint)를 이용하여 영상을 분석하였다. 이식편 주변에 원을 그려 크기를 일정하게 유지하였다. 각 시험 군에 대해 원을 횡단하는 혈관을 계수하였다.
통계 분석: 데이터는 MS 엑셀(MS Excel) 2007에서 분석하였다.
실시예 15. 더치 벨티드(Dutch Belted) 토끼에서 국소 안구 투여 후 혈장, 안방수, 유리체액, 및 망막에서의 분포
더치 벨티드 토끼에서 국소 안구 투여 후에 화합물 A1, A2, 및 A3의 혈장 농도 및 안구 분포(안방수, 유리체액, 및 망막)를 결정하였다. 시험 화합물은 1.0 - 2.5 mg/mL(화합물 A2, 1.0 mg/mL; 화합물 A1 및 A3, 2.5 mg/mL)의 농도로 눈당 50 ㎕ 부피로 각 눈에 투여하였다. 혈장 및 다양한 안구 조직 시료는 예정된 시점(화합물 A1 경우 1.0 및 8.0시간; 화합물 A2 및 A3 경우, 0.5 및 8시간)에 수집하였다. 투여 후 각 시점에 각 눈으로부터 안방수, 유리체액, 및 망막을 수집하였다. 또한, 중량을 기록하였다. 화합물의 혈장 및 안구 시료 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정하였다.
동물 투여: 화합물 A1, A2, 및 A3의 노출을 더치 벨티드 토끼에서 평가하였다. 연구는 맹검이 아니었다. 각 화합물을 총 9마리 토끼에 대해 시점당 n=3으로 투여하였다. 토끼를 우리당 한 마리씩 수용하였다. 동물을 굶기지 않고, 음식과 물을 임의로 공급하였다.
동물은 투여를 위한 13IA5 IACUC 프로토콜에 따라 마취시켰다. 각 토끼는 투여 일에 0시간에 양쪽 눈에 국소 안구 투여를 통해 볼러스 용량의 시험 제제를 받았다. 예정된 시점에 혈장 및 안구 시료를 수집하였다. 30분 및 1시간 시점에 대한 동물은 전체 연구 기간 동안 마취시켰다. 8시간 시점에 대한 동물은 투여 후 복귀시킨 후 시료 채취를 위해 안락사시켰다.
각 시점에, 대략 0.5 mL의 혈액을 수집하여 시트르산을 포함하는 냉각된 Na-헤파린 튜브에 넣었다. 혈액 시료를 3,000 g 속도에서 5분간 원심분리하여 가능한 신속하게 혈장을 얻었다. 시료를 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다. 동물은 13IA5 IACUC 프로토콜에 따라 안락사시키고, 양쪽 눈을 즉시 적출하였다. 적출 후, 각 눈을 PBS로 세척하였다. 각 동물의 양쪽 눈으로부터 안구 시료를 수집하고 중량을 기록하였다. 모든 시료를 드라이아이스에서 즉시 냉동하고 분석을 위해 -60℃ 내지 -80℃에 보관하였다.
혈장 및 안구 시료의 분석: 토끼 혈장 및 안구 시료에서 화합물 A1, A2, 및 A3의 농도를 결정하기 위해 LC-MS/MS 방법을 개발하였다. 예비 연구 표준 곡선을 분석하여 본 방법의 특이성, 범위, 및 정량의 하한을 결정하였다.
안과 제제의 하기 실시예를 예시로 제공한다.
실시예 16. 더치 벨티드 토끼에서 레이저-유도된 맥락막 신혈관 형성(CNV: choroidal neovascularization) 모델에서 국소 적용된 시험 화합물의 안정성 및 효능의 평가
1.5 kg 내지 2.0 kg 체중의 건강한 수컷 동물을 본 연구에 사용하였다. 투여 전과 안락사 시, 필요한 경우 더 빈번하게 동물의 체중을 쟀다. CNV 유도 전에 각 동물에 기저선 안저 촬영 및 플루오레세인 혈관 조영검사를 실시하였다.
동물은 CNV 유도, 안저 촬영, 플루오레세인 혈관 조영검사, 및 유리체 내(IVT: intravitreal) 주사를 위해 케타민 히드로클로라이드(20 mg/kg) 및 자일라진(2 mg/kg)의 근육 내 주사로 마취시켰다. 토끼를 필요에 따라 산소(대략 1 내지 2 L/분) 내 이소플루란(대략 3%까지)에 유지하였다. 절차 전 각 눈에 한 방울의 국소 프로파라카인 히드로클로라이드 마취체(0.5%)를 넣었다. 필요한 경우 절차 중에 추가의 국소 안구 마취를 이용하였다.
CNV는 레이저 광응고술 처리에 의해 유도하였다. 레이저 콘택트 렌즈 및 세극등 생체 현미경을 이용하여 망막에 외부 다이오드 레이저를 적용하였다. 제1일에 각 동물의 양쪽 눈은 하기 레이저 설정을 이용하여 레이저 광응고술을 처리받았다:
점의 개수: 눈당 12-15개 점
출력 범위: 50-200 mW
점 크기: 20-100 μm
시간: 0.05 - 0.1초
레이저 처리 후, 각 눈에 50 ㎕의 25 μg/mL VEGF 용액(1.25 μg 용량)을 유리체 내 주사하였다. 연구 기간에 걸쳐 매일 전체 안구 검사를 실시하였다.
임상 안과 검사(세극등 생체 현미경법 및 간접 검안법), 안저 촬영, 및 플루오레세인 혈관 조영검사를 기저선에서, 그 후 유도 후 최대 6주간 매주 실시하였다. 검사는 맥도널드-쉐덕(McDonald-Shadduck) 점수체계를 이용하여 채점하였다. 검사 기간 동안 진단 영상화를 위해 광간섭 단층 촬영 OCT(Optical Coherence Tomography) 영상법을 매주 실시하였다.
연구의 마지막 날에, AM 용량 투여 직전 및 투여 후 2시간에 혈액 시료채취를 실시하였다. 혈액 시료는 3,000 g 속도에서 5분간 원심분리하여 가능한 신속하게 혈장을 얻었다. 시료는 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 연구 마지막에, 동물은 13C232Q3 IACUC 프로토콜에 따라 안락사시키고 즉시 양쪽 눈을 적출하였다. 적출 후, 각 눈을 인산 완충 식염수로 세척하였다. 각 동물의 양쪽 눈으로부터 안구 시료(안방수, 유리체액, 망막 및 맥락막)를 수집하고 중량을 기록하였다. 모든 시료는 드라이아이스에서 즉시 냉동하고, 분석을 위해 -60℃ 내지 -80℃에서 보관하였다.
실시예 17. 섬유증 진단
섬유증은 바이러스 또는 세균 감염, 염증, 자가면역 질환, 외상, 약물 독성 등으로 인한 조직 손상에 반응하는 병리생리학적 과정이다. 상기 과정에서, 과량의콜라겐이 발현되고 섬유 물질이 이환 조직의 세포 외 공간에 형성된다. 따라서, 섬유증은 일반적으로 섬유증이 의심되는 기관의 생검에서 섬유 조직의 특징적인 형태를 기준으로 확인될 수 있다. 섬유증의 존재 또는 발생하는 섬유증을 검출하기 위한 다른 방법은 컴퓨터 단층 촬영(CAT 또는 CT) 스캔, 초음파, 자기 공명 영상(MRI), 및 섬유증을 나타낸다고 알려진 하나 이상의 혈청 마커(예를 들어, 여러 유형의 콜라겐의 수준의 모니터링을 포함한다.
또한, 섬유증을 진단하는 정확한 방법은 섬유화 과정이 일어나는 조직에 따라 달라진다. 예를 들어, 생검은 일반적으로 대부분의 기관의 섬유증을 진단하기에 효과적이지만, 섬유 광학 장치(예를 들어, S상 결장경 또는 결장경)을 수반하는 내시경은 장과 같은 특정 기관의 섬유증을 검출하는 외상성이 낮은 대안이 될 수 있다.
섬유증 검출을 위한 생검
주어진 기관 또는 조직으로부터 생검을 얻기 위한 표준 절차가 확립되었다. 예를 들어, 검체는 예비 수술 과정에서 얻을 수 있지만, 더 빈번하게는 생검 바늘을 피부를 통과하고 기관 또는 조직으로 삽입하여 얻는다. 이 과정이 실시하기 전에, 개인은 국소 마취를 받는다. 초음파 또는 CT 스캔을 이용하여 검체를 얻을 비정상적인 영역의 위치를 지정할 수 있다.
기관 또는 조직 생검을 얻을 때, 시료를 검사하고 점수를 매겨 시료에서 섬유증의 존재 및 수준을 나타낸다. 가장 빈번하게 사용되는 점수체계는 METAVIR 또는 변형된 HAI(ISHAK) 점수체계를 포함한다. 크노델 점수체계는 또한 간 시료를 분석하는데 사용될 수 있다. 점수를 매기는데 사용되는 기준은 잘 확립되어 있으며 당 업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, METAVIR 체계는 5가지 등급을 제공한다. F0은 섬유증이 없음을 나타낸다; F1은 격막 없는 문맥 섬유증을 나타내고; F2는 문맥 섬유증 및 약간의 격막을 나타내고; F3은 경화증 없이 격막 섬유증을 나타내고; F4는 경화증의 존재를 나타낸다.
생검은 섬유증의 진단에 유용할 뿐 아니라, 이는 의사가 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 섬유증의 진행을 모니터링하여 본 발명의 섬유증 치료/예방 방법의 유효성을 평가하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 문헌(Poynard et al., Lancet 349:825, 1997)을 참조한다.
섬유증
마커
그 수준이 섬유증의 존재 및/또는 중증도를 나타낼 수 있는 다수의 공지된 혈청 마커가 존재한다. 따라서, 확립된 방법에 따라 마커, 예를 들어 히알루론산, 라미닌, I, II, 및 IV형 콜라겐으로부터의 운듈린(IV형 콜라겐) 프로-펩티드, 리실 옥시다아제, 프롤릴 히드록실라아제, 리실 히드록실라아제, PIIINP, PICP, 콜라겐 VI, 테나신, 콜라겐 XIV, 라미닌 P1, TIMP-1, MMP-2, α2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제, γ 글로불린, 총 빌리루빈, 및 아포지질단백질 Al 등을 측정하는 혈액 검사는 섬유증의 진단 및 섬유증 진행의 모니터링 둘 다에 유용할 수 있다. 추가의 마커, 예를 들어 핵산 마커가 섬유증의 검출 및/또는 모니터링에 사용될 수 있다. 예를 들어, Wnt-4는 최근, 신장의 섬유증 조직에서 이의 mRNA 발현이 상당히 증가되어, 신장 섬유증에서 중요한 역할을 하는 유전자로서 실험실 실험에서 제안되었다(예를 들어, 문헌(Surendran et al., Pediatr. 140:119-24, 2002) 참조). 상기 유형의 마커의 유전자 발현의 정량적인 검출은 섬유증을 진단 및 모니터링하는데 유용할 수 있다.
실시예 18. 블레오마이신 유도된 생쥐 폐 섬유증 모델.
95마리 수컷 C57BL/6 생쥐를 15마리 동물 1개 군 및 10마리 동물 8개 군으로 각각 무작위 전향적으로 지정하였다. 제0일에 블레오마이신의 유도 적어도 1시간 전에 동물에게 비히클 또는 시험물(즉, 본 개시의 화합물)의 최초 용량을 투여하였다. 투여 적어도 1시간 후에, 모든 생쥐는 이소플루란으로 마취하고 이들의 등을 대략 60o로 탁자에 기대어 놓았다. 작은 직경의 캐뉼라를 기도에 삽입하고, 식염수 또는 블레오마이신을 40 ㎕의 부피로 서서히 폐에 주입하였다.
1군은 미처리 대조군으로 역할을 하였고 제0일에 식염수(블레오마이신 없이)만을 받았다. 2-9군은 제0일에 2.25 U/kg의 블레오마이신을 받았다. 그 후 동물을 회복 우리에 풀어주고 깨어나도록 하였다. 제0일에서 제21까지, 처리는 경구 섭식(PO)을 통해 1일 1회 또는 2회 시행하였다. 비히클 처리받은 동물(2군)은 0.4% 메틸셀룰로스를 받았다. 나머지 동물은 피르페니돈 100 mg/kg(3군), 화합물 A15s 100 mg/kg(4군), 30 mg/kg(5군) 또는 10 mg/kg(6군), 또는 화합물 A21 100 mg/kg(7군), 30 mg/kg(8군) 또는 10 mg/kg(9군)을 받았다.
모든 동물은 체중을 재고, 호흡 곤란(호흡 속도의 증가 및/또는 분명한 호흡 노력)에 대해 평가하였다. 심각한 호흡 곤란인 동물, 또는 전체 총 출발 체중의 30% 이상이 감소한 동물은 관찰 2시간 내에 희생시켰다.
제21일에, 희생시키기 전에, 생쥐는 케타민/자일라진(100mg/kg, 10 mg/kg)의 IP 주사로 마취시켰다. 동물이 무반응성으로 결정되면, 턱 밑 1 cm로부터 시작하여 얕은 2 cm 수직 절개를 만들었다. 기도를 단리하고 기도의 중간쯤에 기도 연골 고리 사이에 횡절개를 만들었다. 기도에 봉합사로 고정된 절개를 통해 18 게이지 캐뉼라를 삽입하여 기관 절개술을 수행하였다. 캐뉼라 삽입 후, 캐뉼라의 어댑터 끝을 플렉시벤트(flexVent) 인공 호흡기에 부착하였다. 동물을 10 ml/kg 일회 호흡량(VT), 분당 150회 호흡 및 3 cm H2O 호기말 양압(PEEP: positive end expiratory pressure)으로 인공호흡시켰다. 2분의 순화 기간 후, 폐 부피는 30 cm H2O의 압력에 대해 1, 6-초 깊은 팽창, 이어서 최대 40 ml/kg까지 2회 압력-부피 측정값으로 표준화하였다. 그 후 각 동물은 3초 의사 무작위 추출 주파수 진동을 3, 6, 9 및 12 cm H2O PEEP에 열리는 기도에 적용하여 총 호흡 임피던스를 측정받았다. 동물이 상기 과정 어느 때든 자극에 대한 반응 또는 자발적인 호흡 노력에 의해 증명된 바와 같이 반응성이 된다면, 동물은 보충 용량의 50 mg/kg 케타민을 받았다.
화합물 A15s 및 A21은 시험된 모든 용량에서 비히클 대조군과 비교하여 블레오마이신 유도된 폐 경직을 역전시켰다. 화합물 A15s의 중간 및 높은 용량 군은 블레오마이신 유도된 폐 경직을 유의하게 역전시켰으며, 두 군 모두 100 mg/kg BID로 주어진 양성 대조군 피르페니돈보다 우수하였다. 화합물 A15s의 중간 용량 군은 식염수 처리받은 동물 군(즉, 블레오마이신으로 처리된 동물)과 구별되지 않았다. 또한, 화합물 A21의 중간 및 높은 용량 군은 100 mg/kg BID로 주어진 양성 대조군 피르페니돈과 비교하여 블레오마이신 유도된 폐 경직의 더 우수하지는 않지만 유사한 역전을 일으켰다.
등가물
당 업자는 단지 통상의 실험을 이용하여, 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 포함하고자 한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 이로써 명백하게 참고로 포함된다.
Claims (63)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
<화학식 I>
상기 식에서,
Z는 , , 또는 이고;
Q는 또는 이고;
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
R1은 H, F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고;
각 R4는 독립적으로 H, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, F, 또는 Cl이고;
단, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함하고, 단, Z가 또는 이고, R1은 H, F, 또는 Cl이 아니고, R51 및 R52는 각각 H일 때, X 및 Y 중 적어도 하나는 CR4이고, R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. - 제2항에 있어서, X는 N이고 Y는 CR4인 화합물.
- 제2항에 있어서, X 및 Y는 각각 CR4인 화합물.
- 제2항에 있어서, X 및 Y는 각각 N인 화합물.
- 제2항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제7항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 CF3인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1은 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1은 F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1은 직쇄 C1-C4 또는 분지쇄 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환되는 것인 화합물.
- 제11항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸인 화합물.
- 제12항에 있어서, R1은 CF3인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1은 직쇄 C1-C6 또는 분지쇄 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환되는 것인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1은 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시인 화합물.
- 제15항에 있어서, R1은 OCF3 또는 OCHF2인 화합물.
- 제2항에 있어서, R51 및 R52는 각각 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl인 화합물.
- 제2항에 있어서, R51 및 R52는 각각 F 또는 Cl인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2는 F인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2는 F이고 R3은 H인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2는 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제20항에 있어서, R3은 F인 화합물.
- 제20항에 있어서, R3은 F이고 R2는 H인 화합물.
- 제20항에 있어서, R3은 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2 및 R3은 각각 F인 화합물.
- 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 피험체에서 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제33항에 있어서, αv 인테그린은 αvβ6 또는 αvβ8인 화합물.
- 제33항에 있어서, αv 인테그린은 αvβ3 또는 αvβ5인 화합물.
- 피험체에서 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
<화학식 Ia>
상기 식에서,
Z는 , , 또는 이고;
Q는 , 또는 이고;
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
R1은 H, F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고;
각 R4는 독립적으로 H, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, F, 또는 Cl이고;
단, 화학식 Ia의 화합물은 적어도 하나의 플루오린 원자를 포함한다. - 제37항에 있어서, X는 N이고 Y는 CR4인 화합물.
- 제37항에 있어서, X 및 Y는 각각 CR4인 화합물.
- 제37항에 있어서, X 및 Y는 각각 N인 화합물.
- 제37항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 H인 화합물.
- 제37항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제42항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 CF3인 화합물.
- 제37항에 있어서, R1은 H인 화합물.
- 제37항에 있어서, R1은 F, Cl, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환된 C1-C6 알콕시인 화합물.
- 제45항에 있어서, R1은 직쇄 C1-C4 또는 분지쇄 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오린 원자로 치환되는 것인 화합물.
- 제46항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메틸인 화합물.
- 제47항에 있어서, R1은 CF3인 화합물.
- 제45항에 있어서, R1은 직쇄 C1-C6 또는 분지쇄 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오린 원자로 치환되는 것인 화합물.
- 제49항에 있어서, R1은 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 메톡시인 화합물.
- 제50항에 있어서, R1은 OCF3 또는 OCHF2인 화합물.
- 제37항에 있어서, R51 및 R52는 각각 H인 화합물.
- 제37항에 있어서, R51 및 R52 중 하나는 H이고, 나머지는 F 또는 Cl인 화합물.
- 제37항에 있어서, R51 및 R52는 각각 F 또는 Cl인 화합물.
- 제55항에 있어서, R2는 F인 화합물.
- 제55항에 있어서, R2는 F이고 R3은 H인 화합물.
- 제55항에 있어서, R2는 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제55항에 있어서, R3은 F인 화합물.
- 제55항에 있어서, R3은 F이고 R2는 H인 화합물.
- 제55항에 있어서, R3은 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화합물.
- 제55항에 있어서, R2 및 R3은 각각 F인 화합물.
- 제36항에 있어서, 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 또는 심장의 섬유증인 화합물.
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