TWI484961B - Diamine heterocyclic methyl ester compounds - Google Patents

Diamine heterocyclic methyl ester compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI484961B
TWI484961B TW099114522A TW99114522A TWI484961B TW I484961 B TWI484961 B TW I484961B TW 099114522 A TW099114522 A TW 099114522A TW 99114522 A TW99114522 A TW 99114522A TW I484961 B TWI484961 B TW I484961B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
compound
phenyl
group
pyrazine
Prior art date
Application number
TW099114522A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201105326A (en
Inventor
Itsuro Shimada
Kazuo Kurosawa
Takahiro Matsuya
Kazuhiko Iikubo
Yutaka Kondoh
Akio Kamikawa
Hiroshi Tomiyama
Yoshinori Iwai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43050157&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI484961(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc, Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of TW201105326A publication Critical patent/TW201105326A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI484961B publication Critical patent/TWI484961B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Description

二胺雜環甲醯胺化合物
本發明係關於一種醫藥組成物，特別作為癌治療用醫藥組成物之有效成分為有用的二胺雜環甲醯胺化合物。
肺癌為氣管、氣管支、肺胞的細胞失去正常功能之結果，係就由無秩序地增殖所造成者，因肺癌的死亡者數為全癌死亡的17%之最多，世界中一年間有約130萬人因肺癌而死亡。
對於肺癌之治療，大致分為手術(外科治療法)、抗癌劑(化療法)、放射線照射(放射線治療法)，但藉由該組織型該治療是否奏效會有變動。例如，肺癌之確定診斷為，藉由病理醫生的手以顯微鏡標本之細胞病理組織進行診斷，肺癌的20%程度之小細胞肺癌為一般惡性度較高，會急速增大並進展，多為轉移至其他臟器，故當表現時大多已經成為進行癌。因此，多數進行化療法或放射線治療法，相對於此等雖較具感受性但多會再發，且預後亦不佳。另一方面，剩下80%程度的非小細胞肺癌至某階段的手術療法被檢討，但該階段以後的手術適應並不佳，化療法或放射線治療法成為治療之主體。
因此，對於任何肺癌，化療法係為該治療之重要選擇。
ALK(Anaplustic lymphoma kinase)為受體型酪胺酸激酶，於中央部具有細胞膜貫通區域，於該羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，於胺基末端側具有細胞外區域之蛋白質。至今，對於神經芽細胞腫、神經膠芽腫、乳癌、黑色瘤(Melanoma)等幾項外胚葉作為起源的癌細胞，表現全長ALK已被報告(非專利文獻1)。又，對於人類惡性淋巴瘤的一部份病例，ALK基因經染色體轉位子的結果，與其他基因(例如NPM基因、CLTCL基因、TFG基因、TPM3基因、ATIC基因、及TPM4基因)融合，做出具有癌化能的融合型酪胺酸激酶已被報告(Science,vol.263，p.1281,1994；Blood,vol.86,p.1954,1995；Blood,vol.95,p.3204,2000；Blood,vol.94,p.3265,1999；Oncogene,vol.20,p.5623,2001)。對於發炎性筋線維芽細胞腫瘤(Inflammatory Myofibroblastic Tumor)，染色體轉位子的結果為CARS基因、SEC31L1基因、及RanBP2基因等其基因與ALK基因融合，作成融合型酪胺酸激酶(Laboratory Investigation,a journal of technical methods and pathology,vol.83,p.1255,2003；International Journal of Cancer,vol.118,p.1181,2006；Medicinal Research Reviews,vol.28,p.372,2008)。與ALK融合的多數同伴分子具有複合體形成區域，融合體本身亦被認為形成複合體，該複合體形成會引起無法控制ALK的酪胺酸激酶活性，細胞內訊號經異常活化結果，引起癌化(Cellular and Molecular Life Science,vol.61,p.2939,2004；Nature Reviews Cancer,vol.8,p.11,2008)。
又，最近報告中揭示對於食道癌，TPM4-ALK融合蛋白的存在可藉由蛋白質體學解析方法得知(World Journal of Gastroenterology,vol.12,p.7104,2006；Journal of Molecular Medicine,vol.85,p.863,2007)。且，由肺癌患者的檢體可確認EML4(echinoderm microtubule associated protein like-4)與ALK之融合基因，該EML4-ALK融合基因具有腫瘤形成能，其為癌之原因基因，且該激酶活性之阻斷劑可抑制表現EML4-ALK融合蛋白質之各種細胞的增殖已被報告(專利文獻1、非專利文獻2)。且該文獻中記載EML4-ALK融合蛋白質的阻斷劑可作為EML4-ALK聚核苷酸陽性的肺癌患者之對肺癌的治療藥為有用。且，肺癌中存在EML4-ALK的多數變形體已被證明(專利文獻1、Annals of surgical oncology,vol.17,p.889,2010、Molecular Cancer Research,vol.7,p.1466,2009、Clinical Cancer Research,vo.15,p.3143,2009、Cancer,vol.115,p.1723,2009、Clinical Cancer Research,vol.14,p.6618,2008、Clinical Cancer Research,vol.14,p.4275,2008)，又TFG-ALK(Cell,vol.131,p.1190,2007)及KIF5B-ALK(Clinical Cancer Research,vol.15,p.3143,2009)的存在已被報告。且，已知EML4-ALK在肺癌，亦在大腸癌或乳癌的患者中表現的例子(Molecular Cancer Research,vol.7,p.1466,2009)。
又，專利文獻1中揭示作為具有EML4-ALK融合蛋白質之阻斷活性的化合物，可舉出以下化合物A～D(所有化合物皆作為ALK阻斷劑的已知化合物)，該EML4-ALK融合蛋白質之阻斷活性值已具體地被揭示。然而，並未揭示本發明之二胺雜環甲醯胺化合物的具體內容。
各化學名為，化合物A為4-[(3’-溴-4’-羥基苯基)胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉(亦稱為WHI-P154)，化合物B為N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯基}胺基)甲基]-1,3-唑-4-甲醯胺，化合物C為5-氯-N4 -[2-(異丙基磺醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(亦稱為TAE684)，化合物D為2-[(5-溴-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-N-甲基苯磺胺。
又，對於ALK融合體表現淋巴瘤細胞，具有ALK阻斷活性的化合物之WHI-P154(前述化合物A)可抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡已被報告(非專利文獻3)。但，並未具體揭示本發明之二胺雜環甲醯胺化合物。
又，作為經NPM基因與ALK基因之融合基因的融合蛋白質之阻斷劑，已知有TAE684(前述化合物C)。
TAE684為夾在2個-NH基之中央環為氯取代嘧啶環，故與本發明化合物之化學結構相異。
又，TAE684藉由NPM-ALK融合蛋白質之阻斷活性，可阻斷未分化大細胞性淋巴瘤(ALCL)的進展已被報告(非專利文獻4)。另一方面，雖有記載含有TAE684之化合物具有接著斑激酶(FAK)的阻斷活性，該阻斷活性對於非小細胞肺癌、小細胞肺癌的預防及/或處置有用，但對於具體的肺癌之治療效果完全無記載(專利文獻2)。又，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物的具體內容亦無揭示。
且，已有報告記載ELM4-ALK表現在非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)、TFG-ALK表現在非小細胞肺癌患者、TAE684阻斷非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)之增殖阻斷(專利文獻1、非專利文獻5、6)。
又，亦有報告記載下述化合物具有Syk阻斷活性，作為過敏性、發炎、免疫疾病、血栓或癌等、Syk相關疾病之預防或治療劑的有效成分為有用(專利文獻3)。
(式中符號可參考該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物的具體內容並無揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性亦無揭示且無記載，對於癌之治療效果亦無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有蛋白質激酶C阻斷活性，可作為糖尿病性併發病、缺血、發炎或癌等、蛋白質激酶C的相關疾病之預防或治療劑的有效成分為有用(專利文獻4)。
(式中符號可參照該公報)
然而，對於本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示或記載，對於癌之治療效果亦無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有EML4-ALK融合蛋白質及變異EGFR蛋白質的激酶活性之阻斷活性，可作為含有肺癌等的癌治療劑之有效成分為有用(專利文獻5)。
(式中的-X-表示可被取代的1,3,5-三嗪-2,4-二基或喹唑啉-2,4-二基。其他式中之符號可參考該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有含有ALK之各種激酶的阻斷活性，對於細胞增殖性疾病之治療為有用(專利文獻6)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，己有報告記載下述化合物具有ALK及/或c-Met之阻斷活性，於增殖性疾病之治療上為有用(專利文獻7)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有含有ALK之各種激酶的阻斷活性，對於過剩增殖性疾病或血管新生疾病的治療上有用(專利文獻8)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有含有IGF-1R或ALK之各種激酶的阻斷活性，對於癌治療上有用(專利文獻9)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有Syk阻斷活性，對於過敏性、自身免疫疾病、癌或骨髓性細胞增殖異常之治療上有用(專利文獻10)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性亦無揭示且無記載，對於癌之治療效果亦無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有Aurora-B激酶阻斷活性，對於癌、感染症、發炎或自身免疫疾病之治療上為有用(專利文獻11)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性並無揭示且無記載。
又，已有報告記載下述化合物具有具有STAT6活化阻斷活性或Th2細胞分化抑制活性，對於呼吸器疾病、氣喘或慢性閉塞性肺疾病的治療上有用(專利文獻12)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示且無記載，對於癌之治療效果亦無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有PKC阻斷活性，對於過敏性、發炎、糖尿病或癌等治療上有用(專利文獻13)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示亦無記載，對於癌之治療效果亦無具體揭示。
又，已有報告揭示下述化合物具有PLK-1及PLK-3阻斷活性，對於癌、細胞增殖性疾病、病毒感染症、自身免疫疾病、神經變性疾病之治療上有用(專利文獻14)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示亦無記載。
又，已有報告記載下述化合物具有HSP-90阻斷活性，對於細胞增殖性疾病、癌、發炎、關節炎或血管新生疾病之治療上有用(專利文獻15)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示亦無記載。
又，已有報告記載下述化合物具有ALK、c-Met或Mps1激酶阻斷活性，對於過剩增殖性疾病、癌或血管新生疾病之治療上有用(專利文獻16)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告揭示下述化合物具有Syk或Jak阻斷活性，對於心臟疾病、發炎、自身免疫疾病或細胞增殖性疾病的治療上有用(專利文獻17)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性並無揭示亦無記載。
又，已有報告記載下述化合物具有IKK阻斷活性，對於發炎、免疫異常、癌、神經病變疾病、老化所引起的疾病、心臟疾病或代謝異常的治療上有用(專利文獻18)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。又，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性的阻斷活性並無揭示亦無記載。
又，已有報告記載下述化合物具有含有ALK之各種激酶的阻斷活性，對於細胞增殖性疾病或癌的治療上有用(專利文獻19)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有ALK、ROS、IGF-1R或InsR之激酶阻斷活性，對於細胞增殖性疾病的治療上有用(專利文獻20)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
又，已有報告記載下述化合物具有ALK、ROS、IGF-1R或InsR的激酶阻斷活性，對於細胞增殖性疾病的治療上有用(專利文獻21)。
(式中的符號可參照該公報)
然而，有關本發明之二胺雜環甲醯胺化合物並無具體揭示。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]歐州專利申請公開EP 1914240號公報
[專利文獻2]國際公開第WO 2004/080980號手冊
[專利文獻3]國際公開第WO 00/75113號手冊
[專利文獻4]國際公開第WO 00/76980號手冊
[專利文獻5]國際公開第WO 2009/008371號手冊
[專利文獻6]國際公開第WO 2008/073687號手冊
[專利文獻7]國際公開第WO 2008/051547號手冊
[專利文獻8]國際公開第WO 2009/032703號手冊
[專利文獻9]國際公開第WO 2009/020990號手冊
[專利文獻10]特開2008-13499號公報
[專利文獻11]國際公開第WO 2008/077885號手冊
[專利文獻12]國際公開第WO 2004/002964號手冊
[專利文獻13]國際公開第WO 2009/012421號手冊
[專利文獻14]國際公開第WO 2009/040399號手冊
[專利文獻15]國際公開第WO 2008/024974號手冊
[專利文獻16]國際公開第WO 2009/032694號手冊
[專利文獻17]國際公開第WO 2009/136995號手冊
[專利文獻18]國際公開第WO 2009/089042號手冊
[專利文獻19]國際公開第WO 2009/143389號手冊
[專利文獻20]國際公開第WO 2009/126514號手冊
[專利文獻21]國際公開第WO 2009/126515號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]International Journal of Cancer、100卷、49頁、2002年
[非專利文獻2]Nature、448卷、2號、561頁、2007年
[非專利文獻3]Laboratory Investigation、85卷、1544頁、2005年
[非專利文獻4]Proceedings of the National Academy of Science、104卷、1號、270頁、2007年
[非專利文獻5]Cell、131卷、1190頁、2007年
[非專利文獻6]Proceedings of the National Academy of Science、104卷、50號、19936頁、2007年
本發明提供醫藥組成物、特別作為癌治療用醫藥組成物之有效成分為有用且作為醫藥組成物之有效成分可更安全地使用的化合物。
本發明者們對於作為癌治療用醫藥組成物之有效成分為有用的化合物進行詳細檢討結果，表現本發明的二胺雜環甲醯胺化合物具有優良EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷活性，可有用地作為癌治療用醫藥組成物之有效成分使用而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及式(I)的化合物或其鹽、及含有賦形劑之醫藥組成物。
(式中符號表示以下意思；-X-：式(II)或式(III)之基。
A：-H、鹵素、低級烷基、環烷基、或低級烯基。
R1 ：
(1)由選自G1 及G2 群的1個以上基所取代之苯基(但，-X-為式(II)之基，且A為-H時、或式(III)的基時，R1 為由選自G2 群的1個以上基所取代，且可由選自G1 及G2 群的1個以上基所取代的苯基)、
(2)可由選自G3 群的1個以上基所取代的芳香族雜環、或
(3)可由1個以上的RZA 所取代的二環式縮合環(但，除去可由1個以上RZA 所取代的萘基或苯並二側氧基)。
G1 群：鹵素、R00 、-O-R00 、-NHSO2 -R00 、-SO2 NH2 、-SO2 NH-R00 、胺基、硝基、及氰基。
R00 ：可由各1個以上的鹵素所取代的低級烷基或低級烯基。
G2 群：-SO2 -R00 、-SO2 N(R00 )2 、-CONH2 、-CONH-R00 、-CON(R00 )2 、-NHCO-R00 、-N(R00 )CO-R00 、-NH-R00 、-CONH-(CH2 )n -O-R00 、-O-(CH2 )n -N(R00 )2 、-O-(CH2 )n -O-R00 、-O-(由芳香族雜環所取代之苯基)、苯基、芳香族雜環、及-W-Y-Z、以及式(IV)的基。
n：1至3的整數。
L1 及L2 ：與各所結合的碳原子共同成為一體，形成
(1)可與苯基進行縮合之環烷基、或
(2)非芳香族雜環。
L3 ：鍵、或伸甲基。
-W-：鍵、哌啶-1,4-二基、或哌嗪-1,4-二基。
-Y-：鍵、-CO-、-SO2 -、-O-(CH2 )m -、或-N(R00 )-(CH2 )m -。
m：0至3的整數。
Z：
(1)RZ0 、或
(2)可由選自GA 群的1個以上基所取代的非芳香族雜環。
RZ0 ：可由1個以上R00 所取代的環烷基。
GA 群：可由選自OH及RZO 所成群的基所取代的R00 、鹵素、-SO2 -R00 、-CO-R00 、-COO-R00 、-N(R00 )2 、側氧基、及-OH。
G3 群：鹵素、R00 、-O-R00 、苯基、-O-苯基、及-W-Z。
RzA ：R00 、或-(CH2 )n -Z。
R2 ：
(1)可由選自G4 群的1個以上基所取代的環烷基(且該環烷基可與可由各1個以上-O-低級烷基所取代的苯基或吡唑基進行縮合)、
(2)可由選自G4 群的1個以上基所取代的非芳香族雜環、
(3)可由選自除側氧基以外的G4 群之1個以上基所取代的苯基、
(4)可由選自除側氧基以外的G4 群之1個以上基所取代的吡啶基、或
(5)可由選自G5 群的1個以上基所取代的低級烷基(但，除去2-(二甲胺)乙基、2-(二甲胺)丙基、及2-(二甲胺)丁基以外)。
G4 群：可由選自GB 群的基所取代的低級烷基、胺基、-N(低級烷基)2 、-NH-低級烷基、-NHCO-低級烷基、-NHCOO-低級烷基、-CONH2 、-CONH-RZB 、-O-低級烷基、-CO-低級烷基、-COO-低級烷基、-OH、-COOH、側氧基、-SO2 -低級烷基、RZB 、-CO-RZB 、環烷基、及-W-Z。
GB 群：胺基、-OH、環烷基、及RZB 。
RZB ：可選自鹵素及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基。
G5 群：
(1)G4 群之基、
(2)可由選自G4 群的1個以上基所取代的環烷基、
(3)可由選自G4 群的1個以上基所取代的非芳香族雜環、
(4)可由選自除側氧基以外的G4 群之1個以上基所取代的苯基、及
(5)可由選自除側氧基以外得G4 群之1個以上基所取代的吡啶基。
R3 ：-H或低級烷基。
或、R2 及R3 可與各所結合之氮原子成為一體形成可由選自G4 群之基所取代的環狀胺基)
且，對於-SO2 N(R00 )2 、- CON(R00 )2 、-N(R00 )CO-R00 、-O-(CH2 )n -N(R00 )2 、及-N(R00 )2 ，含於各基之二個R00 可為相同或相異。又，對於-N(低級烷基)2 ，二個低級烷基可為相同或相異。
又，若無特別記載，本說明書中之化學式中的符號亦使用於其他化學式時，相同符號表示相同意思。
又，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷劑。
又，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之癌治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物亦包含含有式(I)之化合物或其鹽的癌治療劑。
又，本發明係關於欲製造癌治療用醫藥組成物時的式(I)之化合物或其鹽的使用、於癌的治療時的式(I)的化合物或其鹽的使用、以及由將式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於患者所成之癌治療方法。
式(I)的化合物或其鹽具有EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性、以及EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞的增殖抑制活性，可作為癌之型態的肺癌、作為其他型態之非小細胞肺癌或小細胞肺癌、又作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌等預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分而使用。
實施發明之形態
以下對本發明做詳細說明。
本說明書中「鹵素」表示F、Cl、Br、I。
所謂「低級烷基」表示直鏈或分支狀之碳數1至6(以下簡稱為「C1-6 」)的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等，作為另外型態之C1-4 烷基，進一步作為其他型態之甲基、乙基、異丙基。
所謂「低級烯基」為C2-6 的直鏈或分支狀之至少具有1個雙鍵的烴鏈之1價基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為其他型態之異丙烯基。
所謂「環烷基」為可交聯之C3-10 的飽和烴環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、聯環[2.2.1]庚基、聯環[3.1.1]庚基、金剛烷基等。又，部分具有不飽和鍵，亦含有環戊烯基、環己烯基、環辛二烯基、聯環[3.1.1]庚烯基等。
所謂「環狀胺基」為，具有至少1個氮原子，亦可進一步具有1個以上的選自氮、氧及硫所成群之相同或相異的雜原子之環員數3至8的單環式非芳香族環狀胺之1價基，具有至少1個氮原子為具有結合鍵之基。具體而言，例如為氮丙啶、四氫吖唉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、azocanyl、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基等。作為另外其他型態之5至6員環的單環式非芳香族環狀胺之1價基。進一步作為其他型態之吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基。且，這些環如2,5-二氮雜聯環[2.2.1]庚基、9-氮雜聯環[3.3.1]壬基等，亦可經交聯。又，如二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡嗪基等，於環之一部份亦可具有不飽和鍵。
所謂「非芳香族雜環」為，具有1至4個選自氮、氧及硫所成之雜原子的環員數3至10之單環式非芳香族雜環之1價基，例如有氮丙啶、四氫吖唉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、azocanyl、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二噁烷基、二氧雜戊環基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。作為其他型態之5至6員環之單環式非芳香族雜環的1價基。且，這些環如2,5-二氮雜聯環[2.2.1]庚基、9-氮雜聯環[3.3.1]壬基等，亦可經交聯。又，如二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡嗪基等，於環的一部份亦可具有不飽和鍵。
所謂「芳香族雜環」為具有1至4個選自氮、氧及硫所成群的雜原子之環員數5至10的單環式芳香族雜環之1價基，例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、1,2,4-噁二唑基等。作為其他型態之吡啶基、咪唑基、吡唑基。進一步作為其他型態之吡啶基。
所謂「二環式縮合環」為，(a)具有彼等環之二個環中，一方環為具有1至3個選自氮、氧及硫所成群之雜原子的環員數5至7之單環式雜環，另一方環為苯環，環員數9至11的二環式縮合環之1價基(但，除苯並二側氧基以外)、(b)具有這些環之二個環中，一方環為C5-7 的環烷基，另一方的環為苯環，環員數9至11的二環式縮合環之1價基、或(c)薁基。作為其他型態，具有這些環之二個環中，一方的環為具有1至3個選自氮、氧及硫所成群之雜原子的環員數5至7之單環式雜環，另一方的環為苯環，環員數9至11的二環式縮合環之1價基(但，除苯並二側氧基以外)，例如有喹啉基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、吲哚、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、四氫異喹啉基、2,3-二氫-1,4-苯並二嗪基、1,2,3-苯並噻二唑基、2,1,3-苯並噻二唑基、及3,4-二氫-1,4-苯並噁嗪基等。又，作為其他型態之薁基。且，一方的環為具有飽和碳原子之單環式雜環時，這些環如3-側氧基-3,4-二氫-1,4-苯並噁嗪基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基等，可由側氧基所取代。
所謂「ALK融合聚核苷酸」為，ALK基因與其他基因融合後表現具有癌化能的融合型酪胺酸激酶之融合型聚核苷酸，例如有EML4-ALK融合聚核苷酸、TFG-ALK融合聚核苷酸、KIF5-ALK融合聚核苷酸、NPM-ALK融合聚核苷酸、CLTCL-ALK融合聚核苷酸、TPM3-ALK融合聚核苷酸、TPM4-ALK融合聚核苷酸、ATIC-ALK融合聚核苷酸、CARS-ALK融合聚核苷酸、SEC31L1-ALK融合聚核苷酸、及RanBP2-ALK融合聚核苷酸等。
所謂「ALK融合蛋白質」為，藉由ALK融合聚核苷酸之表現所作成之融合型酪胺酸激酶。
所謂「EML4-ALK融合聚核苷酸」為，融合ALK基因與EML4基因，表現具有癌化能之ALK融合蛋白質的融合型聚核苷酸，該變形體例如含有EML4-ALK融合聚核苷酸v1(由專利文獻1之配列號碼1所示鹼配列所成之聚核苷酸)、EML4-ALK融合聚核苷酸v2(由專利文獻1的配列號碼6所示鹼配列所成之聚核苷酸)、及EML4-ALK融合聚核苷酸v3(由專利文獻1的配列號碼129所示鹼配列所成之聚核苷酸)以外，亦含有各種變形體(Annals of surgical oncology,vo1.17,p.889,2010、Molecular Cancer Research,vol.7,p.1466,2009、Clinical Cancer Research,vo.15,p.3143,2009、Cancer,vol.115,p.1723,2009、Clinical Cancer Research,vol.14,p.6618,2008、Clinical Cancer Research，vol.14,p.4275,2008等)。
所謂「EML4-ALK融合蛋白質」為藉由EML4-ALK融合聚核苷酸之表現所製作的融合型酪胺酸激酶。
所謂式(I)中之-X-表示式(II)的基時之式(I)的化合物或其鹽係表示式(V)的化合物或其鹽。
所謂式(I)中之-X-表示式(III)的基之時的式(I)的化合物或其鹽係表示式(VI)的化合物或其鹽。
所謂「可被取代的」表示具有1～5個無取代、或取代基者。且，由複數基所取代時，這些基各可相同或相異。
所謂「由...所取代」表示具有1～5個取代基。且，由複數基所取代時，這些基各可為相同或相異。
所謂「可由1個以上鹵素所取代的低級烷基」，例如可由1至7個相同或相異的鹵素所取代的低級烷基，作為其他型態之可由1至5個鹵素所取代的低級烷基。進一步作為其他型態之可由1至3個鹵素所取代的低級烷基。
所謂「可由1個以上鹵素所取代的低級烯基」，例如可由1至3個鹵素所取代的低級烯基。
式(I)的化合物或其鹽之型態如以下所示。
(1)對於式(I)，(1-1)-X-為式(II)之基，A為鹵素或低級烷基之化合物，作為其他型態(1-2)-X-為式(II)之基，A為鹵素之化合物，進一步作為其他型態(1-3)-X-為式(II)之基，A為低級烷基之化合物，進一步作為其他型態(1-4)-X-為式(II)之基，A為氯、乙基或異丙基之化合物，進一步作為其他型態(1-5)-X-為式(II)之基，A為氯之化合物，進一步作為其他型態(1-6)-X-為式(II)之基，A為乙基或異丙基之化合物，進一步作為其他型態(1-7)-X-為式(II)之基，A為乙基之化合物，進一步作為其他型態(1-8)-X-為式(II)之基，A為異丙基之化合物、或彼等鹽。
(2)對於式(I)，(2-1)R1 由-W-Y-Z所取代，且可由選自鹵素、R00 、-O-R00 、-NHSO2 -R00 、-SO2 NH-R00 、氰基、-SO2 -R00 、-SO2 N(R00 )2 、-CONH-R00 、-CON(R00 )2 、-NHCO-R00 、N(R00 )CO-R00 、-O-(CH2 )n -O-R00 、及環烷基所成群之基所取代的苯基，R00 為可由1個以上鹵素所取代的低級烷基，-Y-為鍵，Z為可由選自GA 群的1個以上所取代的非芳香族雜環之化合物，作為其他型態、(2-2)R1 的第4位碳由-W-Y-Z所取代，且第3位碳由選自鹵素、R00 及-O-R00 所成群之基所取代的苯基，R00 為可由1個以上鹵素所取代的低級烷基，-Y-為鍵，Z為可由1個以上R00 所取代的非芳香族雜環之化合物，進一步作為其他型態之(2-3)R1 的第4位碳由選自4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基及4-異丙基哌嗪-1-基所成群之基所取代，且第3位碳可由選自氟、甲基、三氟甲基及甲氧基所成群之基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-4)R1 的第4位碳由4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基所取代，且第3位碳可由選自甲基、三氟甲基及甲氧基所成群之基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-5)R1 的第4位碳可由4-甲基哌嗪-1-基所取代，且第3位碳可由選自氟及甲氧基所成群之基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-6)R1 為4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-7)R1 為3-甲基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-8)R1 為4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-9)R1 為3-甲氧基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-10)R1 為4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-11)R1 為3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-12)R1 為3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-13)R1 為3-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(2-14)R1 為4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基之化合物，或彼等鹽。
(3)對於式(I)，(3-1)R2 為(i)可由選自-N(低級烷基)2 、低級烷基、-COO-低級烷基、-OH、-COOH、-CONH-RZB 、及嗎啉基所成群的1個以上基所取代的環烷基、或(ii)可由選自低級烷基、-CO-低級烷基、側氧基、-CO-RZB 、及苯甲基所成群的1個以上基所取代的非芳香族雜環之化合物，作為其他型態，(3-2)R2 為可由選自-N(低級烷基)2 、低級烷基、-COO-低級烷基、-OH、-COOH、-CONH-RZB 、及嗎啉基所成群之1個以上基所取代的環烷基之化合物，進一步作為其他型態之(3-3)R2 可由選自低級烷基、-CO-低級烷基、側氧基、-CO-RZB 、及苯甲基所成群的1個以上基所取代的非芳香族雜環之化合物，進一步作為其他型態之(3-4)R2 為(i)可由選自-N(低級烷基)2 、低級烷基、-COO-低級烷基、-OH、-COOH、-CONH-RZB 、及嗎啉基所成群的1個以上基所取代的環己基、(ii)可由選自低級烷基、-CO-低級烷基、側氧基、-CO-RZB 、及苯甲基所成群的1個以上基所取代的哌啶基、或(iii)四氫吡喃基之化合物，進一步作為其他型態之(3-5)R2 為可由選自-N(低級烷基)2 、低級烷基、-COO-低級烷基、-OH、-COOH、-CONH-RZB 、及嗎啉基所成群之1個以上基所取代的環己基之化合物，進一步作為其他型態之(3-6)R2 為可由選自低級烷基、-CO-低級烷基、側氧基、-CO-RZB 、及苯甲基所成群的1個以上基所取代的哌啶基之化合物，進一步作為其他型態之(3-7)R2 為四氫吡喃基之化合物，進一步作為其他型態之(3-8)R2 為4-羥基環己基、4-羥基-4-甲基環己基、或四氫吡喃-4-基之化合物，進一步作為其他型態之(3-9)R2 為4-羥基環己基之化合物，進一步作為其他型態之(3-10)R2 為4-羥基-4-甲基環己基之化合物，進一步作為其他型態之(3-11)R2 為四氫吡喃-4-基之化合物，或彼等鹽。
(4)對於式(I)，R3 為-H之化合物或彼等之鹽。
(5)上述(1)至(4)中任二個以上組合的化合物。作為該組合的型態例子，可舉出(5-1)上述(1)及(4)之化合物，作為其他型態之(5-2)上述(1)、(2)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-3)上述(1)、(2)、(3)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-4)上述(1-1)、(2-1)、(3-1)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-5)上述(1-4)、(2-1)、(3-1)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-6)上述(1-4)、(2-2)、(3-1)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-7)上述(1-4)、(2-3)、(3-1)、及(4)之化合物，(5-8)上述(1-4)、(2-3)、(3-8)、及(4)之化合物，進一步作為其他型態之(5-9)選自上述(1-5)、(1-7)、(1-8)、(2-6)、(2-7)、(2-8)、(2-9)、(2-10)、(2-11)、(2-12)、(2-13)、(2-14)、(3-9)、(3-10)、(3-11)、及(4)所成群而不矛盾下任2個以上組合之化合物，或彼等之鹽。
且，式(I)的化合物或其鹽的其他型態如以下所示。
(6)對於式(I)，(6-1)-X-為式(II)之基，A為低級烷基之化合物，作為其他型態之(6-2)-X-為式(II)之基，A為乙基或異丙基之化合物，進一步作為其他型態之(6-3)-X-為式(II)之基，A為乙基之化合物，進一步作為其他型態之(6-4)-X-為式(II)之基，A為異丙基之化合物、或彼等之鹽。
(7)對於式(I)，(7-1)R1 為第4位碳由-W-Y-Z所取代之苯基，且作為其他取代基，第2位或第3位碳為可由R00 或-O-R00 所取代的苯基，-Y-為鍵之化合物，作為其他型態之(7-2)R1 為第4位碳由-W-Y-Z所取代之苯基，且作為其他取代基，第3位碳可由R00 或-O-R00 所取代的苯基，-W-為哌啶-1,4-二基(與-W-所結合之苯基以氮原子結合)或鍵，-Y-為鍵，-Z為第4位氮原子可由低級烷基所取代的哌嗪-1-基之化合物，進一步作為其他型態之(7-3)R1 為第4位碳由4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基所取代之苯基，且作為其他取代基，第3位碳為可由甲基、三氟甲基、甲氧基、或乙氧基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-4)R1 為3-甲基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-5)R1 為4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-6)R1 為3-甲氧基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-7)R1 為3-乙氧基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-8)R1 為4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-9)R1 為第4位碳由4-甲基哌嗪-1-基或4-異丙基哌嗪-1-基所取代之苯基，且作為其他取代基，第3位碳可由甲基、三氟甲基、或甲氧基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-10)R1 為3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-11)R1 為4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-12)R1 為3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-13)R1 為4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-14)R1 為4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-15)R1 為第3位碳由-SO2 -R00 所取代之苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-16)R1 為3-(甲基磺醯基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-17)R1 為第3位碳由-W-Y-Z所取代之苯基，且作為其他取代基，第4位碳可由-O-R00 所取代的苯基，-W-為鍵，-Y-為鍵之化合物，進一步作為其他型態之(7-18)R1 為第3位碳由4-甲基哌嗪-1-基所取代之苯基，且作為其他取代基，第4位碳可由甲氧基所取代的苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-19)R1 為4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-20)R1 為3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-21)R1 為2-甲氧基-4-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基}苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-22)R1 為1-甲基吲唑-6-基之化合物，進一步作為其他型態之(7-23)R1 為4-嗎啉-4-基苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-24)R1 為4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-25)R1 為4-{4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)苯基之化合物，進一步作為其他型態之(7-26)R1 為4-{3-(二甲胺)吡咯烷-1-基}-3-(三氟甲基)苯基之化合物，或彼等之鹽。
(8)對於式(I)，(8-1)R2 係由-OH及低級烷基所取代之環烷基之化合物，作為其他型態之(8-2)R2 係由-OH及低級烷基所取代之環己基之化合物，進一步作為其他型態之(8-3)R2 為第4位碳由-OH及低級烷基所取代之環己基之化合物，進一步作為其他型態之(8-4)R2 為第4位碳由-OH及甲基所取代之環己基之化合物，進一步作為其他型態之(8-5)R2 係由-OH所取代之環烷基之化合物，進一步作為其他型態之(8-6)R2 係由-OH所取代之環己基之化合物，進一步作為其他型態之(8-7)R2 為4-羥基環己基之化合物，進一步作為其他型態之(8-8)R2 可由低級烷基所取代的非芳香族雜環之化合物，進一步作為其他型態之(8-9)R2 可由低級烷基所取代的四氫吡喃基或哌啶基之化合物，進一步作為其他型態之(8-10)R2 為四氫吡喃-4-基之化合物，進一步作為其他型態之(8-11)R2 為第1位氮原子可由低級烷基所取代的哌啶-4-基之化合物，進一步作為其他型態之(8-12)R2 為1-甲基哌啶-4-基之化合物，進一步作為其他型態之(8-13)R2 為哌啶-4-基之化合物，或彼等之鹽。
(9)對於式(I)，R3 為-H之化合物或彼等之鹽。
(10)上述(6-3)的化合物或彼等之鹽。
(11)上述(7-4)、(7-5)、(7-6)、(7-7)、(7-8)、(7-10)、(7-13)、或(7-14)的化合物、或彼等之鹽。
(12)上述(8-4)、(8-7)、(8-10)、或(8-13)的化合物、或彼等之鹽。
(13)(13-1)上述(6)至(9)中任二個以上組合之化合物，作為其他型態之(13-2)上述(9)至(12)中任二以上組合之化合物，或彼等之鹽。
作為包含於本發明之具體化合物例子，可舉出以下所示化合物。
6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-氯-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-異丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-{[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-異丙基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、或6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、或彼等之鹽。
且作為包含於本發明之具體化合物例子，亦可舉出選自以下所示化合物群P、及化合物群Q的化合物。
化合物群P：6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、3-({3-乙氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(哌啶-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、及6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、以及這些鹽所成群。
化合物群Q：6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-[(4-嗎啉-4-基苯基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-{[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺、3-({4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)-6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、3-({4-[3-(二甲胺)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)-6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(順式-4-乙基-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-乙基-4-羥基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-異丙基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-[(反式-4-羥基-4-異丙基環己基)胺基]-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、及6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺、以及這些鹽所成群。
於式(I)之化合物中，依取代基種類，存在互變異構物或幾何異構物(含有具有環烷基等飽和環基之化合物的順式-反式異構物)。本說明書中，雖僅記載式(I)的化合物之一異構物形態，但本發明亦包含此以外之異構物、異構物之分離者、或這些混合物。
又，於式(I)之化合物具有不對稱碳原子或軸不對稱時，存在基於此的光學異構物。本發明亦包含式(I)化合物之光學異構物經分離者、或這些混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物的製藥學上可被接受的前驅藥物。所謂製藥學上可被接受的前驅藥物為，具有藉由加溶劑分解或生理學的條件下轉變為胺基、羥基、羧基等的基之化合物。作為形成前驅藥物之基，例如可舉出Prog. Med.,5,2157-2161(1985)、或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。
又，所謂式(I)之化合物的鹽為，式(I)的化合物之製藥學上可被接受的鹽，藉由取代基之種類，有時會形成酸加成鹽或與鹼之加成鹽。具體可舉出與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或與甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯基亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
且，本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位素體所標識之化合物。
式(I)的化合物及該製藥學上可被接受的鹽可藉由利用以該基本骨架或取代基種類為準的特徴，使用種種公知合成法而製造。此時，依據官能基之種類，將該官能基在原料至中間體的階段取代為適當保護基(可容易轉換為該官能基之基)時，於製造技術上具有效果。作為如此保護基，例如可舉出Greene及Wuts著之「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」所記載之保護基等，配合這些反應條件經適宜選擇後使用即可。如此方法中，導入該保護基並進行反應後，視必要藉由除去保護基可得到所望化合物。
又，式(I)的化合物之前驅藥物與上述保護基同樣地，可由在原料至中間體之階段導入特定基、或使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應而可製造。反應可藉由使用一般酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知的方法而進行。
以下說明式(I)之化合物的代表性製造法。各製法亦可參考附於該說明的參考文獻進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例子。
(第1製法)
(式中，-LA 表示脫離基，例如可舉出低級烷基磺醯基)
本製法為反應化合物(1a)與化合物(2)，製造本發明化合物(I-a)之方法。
該反應中，將化合物(1a)與化合物(2)以等量或一方過剩量下使用，將彼等混合物，於對反應為惰性之溶劑中、或無溶劑下，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃～200℃中，一般為進行0.1小時～5天之攪拌。使用微波反應裝置進行反應時，因反應可順利地進行故較為有利。作為此所使用的溶劑例子，若對反應為惰性的溶劑即可，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二***、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈及這些混合物。在三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應時，因反應可順利地進行故較為有利。
又，在如上述鹼之存在下進行反應時，依據原料化合物之性質等，例如會使原料化合物分解等期待反應不會進行、或難以進行之情況產生。此時，鹽酸或氫溴酸等無機酸、乙酸或丙酸等有機酸、甲磺酸或p-甲苯磺酸等磺酸類的存在下進行反應時，因反應可順利進行故為有利狀況。且，-LA 為低級烷基磺醯基時，S原子以奧克森(註冊商標)、m-氯過安息香酸(mCPBA)、過乙酸等種種氧化劑進行氧化，轉換為低級烷基亞磺醯基或低級烷基磺醯基後與化合物(2)進行反應之方法，亦因反應可順利地進行故較為有利。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第2製法)
(式中，-LB 表示脫離基，例如可舉出F、Cl等的鹵素、甲磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基、或低級烷基磺醯基或低級烷基磺醯基)
本製法為將化合物(1b)與化合物(2)進行反應，製造本發明化合物(I-b)之方法。
該反應中，可依據第1製法的方法進行。
(原料合成1)
(式中，-LC 表示脫離基，例如可舉出F、Cl等的鹵素、甲磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基。又，式中，RA 表示醯基、苯甲基、低級烷基或-H，M表示鹼金屬。)
本製法為對於將化合物(3)與化合物(4)進行反應所得之化合物(5)，反應化合物(6)後，賦予脫保護反應而除去RA 後製造化合物(1a)之方法。
得到化合物(5)之反應中，可依據第1製法的方法進行。又，得到化合物(1a)之反應中，使用第1製法之方法，可使化合物(6)或使用系統中產生化合物(6)之試藥進行反應，其後，例如可適宜選擇Greene及Wuts著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2007年)」所記載之反應條件進行脫保護反應。其中，作為化合物(6)之例子，可舉出乙酸鈉或甲氧化鈉。且，取代化合物(6)，使用過氧化氫水進行反應後，以鹽酸等進行酸處理亦可製造化合物(1a)。
(原料合成2)
本製法為反應化合物(7)與化合物(4)後製造化合物(1b)之方法。
該反應中，可使用第1製法之方法。
式(I)的化合物可作為游離化合物、該製藥學上可被接受的鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形的物質而被分離後純化。式(I)之化合物的製藥學上可被接受的鹽亦可藉由常法之造鹽反應而製造。
分離、純化可使用萃取、分別結晶化、各種劃分層析法等一般化學操作而進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造、或利用異構物間之物理化學性質差而可分離。例如光學異構物為藉由一般光學分割法(例如導出與光學活性鹼或酸之立體異構物鹽再進行分別結晶化、或使用鏡像異構物層析管柱(chiral column)等層析法等)，導出光學性單純之異構物。又，亦可由適當光學活性原料化合物而製造。
式(I)的化合物之藥理活性可藉由以下試驗做確認。若無特別要求，以下所示試驗例可依據歐洲專利申請公開EP 1914240號公報所記載之方法或其他公知方法實施，使用購得之試藥或套組等時，可依據販賣品的說明書實施。且，所謂EML4-ALK融合蛋白質v1為，由專利文獻1的配列號碼2所示胺基酸配列所成之聚肽，所謂EML4-ALK融合蛋白質v3為，由專利文獻1的配列號碼130所示胺基酸配列所成之聚肽。
試驗例1 EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性評估
***EML4-ALK融合蛋白質v1之cDNA的表現質體由由FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8製作出重組反轉錄病毒，對老鼠淋巴系細胞株BA/F3細胞進行感染。使用細胞分離用磁珠試藥及純化管柱(對於CD8之磁珠結合單株抗體與MiniMACS純化管柱；皆為Miltenyi Biotec公司)，純化細胞表面CD8表現細胞，得到EML4-ALK融合蛋白質v1表現BA/F3細胞。由本細胞純化EML4-ALK融合蛋白質v1提供於激酶活性評估上。將對於EML4-ALK融合蛋白質v1之肽基質的磷氧化活性使用激酶活性檢出套組(HTRF KinEASE-TK；Cisbio公司)進行檢討。將被驗化合物以最終濃度為1000 nM至0.3 nM的8階段添加於含有酵素蛋白之反應液中，其次添加ATP並進行1小時反應。ATP濃度使用100μM。製作出含有酵素蛋白但未含有被驗化合物之反應液(取代被驗化合物僅添加溶劑之DMSO0.4%)，添加ATP、或未添加下進行相同反應。被驗化合物未添加之ATP未添加及添加時的磷氧化計算各為100%阻斷及0%阻斷，將當50%阻斷時的被驗化合物濃度(IC50 )以邏輯回歸法算出。
其結果對於幾個本發明化合物而言，顯示對於EML4-ALK融合蛋白質v1之激酶活性的阻斷活性。對於幾個本發明化合物，其IC50 值如表1所示。Ex表示實施例號碼。且，表中所謂Compound X為國際公開第WO 2009/136995號手冊所記載之實施例174的化合物之消旋異構物(rac-2-{[(1R,2S)-2-胺環戊基]胺基}-4-{[4'-(嗎啉-4-基)聯苯-4-基]胺基}嘧啶-5-甲醯胺)，所謂Compound Y為國際公開第WO 00/76980號手冊所記載之實施例26-22的化合物(5-{[2-(二甲胺)乙基]胺基}-6-乙基-3-[(3-甲基苯基)胺基]吡啶-2-甲醯胺)。
試驗例2 EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞增殖之抑制活性評估
EML4-ALK融合蛋白質v1表現BA/F3細胞於IL-3非存在下亦可增殖。即，本細胞為EML4-ALK融合蛋白質v1依賴性增殖之細胞。
於96格培養皿(Iwaki)中，將表現EML4-ALK融合蛋白質v1之BA/F3細胞，播種於含有10%牛胚胎血清之RPMI1640培養基(Invitrogen)至每1格為500細胞。作為被驗化合物(最終濃度10μM至0.1nM)及陰性對照，添加被驗化合物之溶劑的DMSO。於5%CO2 存在下在37℃進行2天培養，添加細胞數測定試藥(AlmarBlue；Biosource公司)並經150分鐘培養後，使用發光測定裝置(Safire；Tecan公司)，以添加試藥之方法測定螢光強度。僅培養基之測定值及陰性對照之測定值各為100%抑制及0%抑制，算出被驗化合物之抑制率，將50%抑制濃度(IC50 值)由邏輯回歸法求得。
其結果，幾個本發明化合物對於表現EML4-ALK融合蛋白質v1之BA/F3細胞顯示增殖抑制活性。對於幾個本發明化合物之IC50 值如表2所示。Ex表示實施例號碼。且，表中所謂Compound X及Compound Y表示試驗例1所記載之化合物。
由上述試驗例1～2的結果確認本發明化合物具有EML4-ALK融合蛋白質v1的激酶活性之阻斷活性及EML4-ALK融合蛋白質v1表現BA/F3細胞之增殖抑制活性。另一方面，試驗例1所記載之Compound X及Compound Y與本發明化合物比較，確認EML4-ALK融合蛋白質v1的激酶活性之阻斷活性及EML4-ALK融合蛋白質v1表現BA/F3細胞的增殖抑制活性極弱。
試驗例3對於EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞之抗腫瘤試驗(in vivo)
將***EML4-ALK融合蛋白質v1的cDNA之表現質體EML4-ALKv1/pMXS藉由以磷酸鈣法導入於3T3纖維芽細胞，得到EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞。將懸浮於PBS之EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞3×106 個注射於5週齡的雄性Balb/c裸鼠(日本Charles River公司)之背部皮下而植入。植入後7天，開始投與被驗化合物。試驗以溶劑群及化合物投與群各4匹進行，於0.5%甲基纖維素的溶劑懸浮被驗化合物，以10 mg/kg經口投與。投與為5日間1天進行1次，將體重及腫瘤徑以隔日進行測定。使用以下式子算出腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3 )]=[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2 ×0.5
將被驗化合物投與開始日及投與終了日之溶劑群的腫瘤體積各為100%抑制及0%抑制並算出被驗化合物之抑制率。投與開始日起腫瘤體積若退縮時，投與開始日的腫瘤體積、及腫瘤消失的狀態各作為0%退縮及100%退縮並算出披驗化合物之退縮率。
其結果於本發明化合物中，確認出抑制EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞之腫瘤增殖的化合物，進一步確認可退縮EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞之腫瘤的化合物之存在。對於幾個本發明化合物，抑制率如表3所示。但，表中記載「(退縮)」時，該數值表示退縮率。Ex表示實施例號碼。
因此，藉由本發明化合物的經口投與，植入EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞的老鼠之腫瘤增大受到抑制、或腫瘤經退縮，而確認本發明化合物具有經口投與之活性。
試驗例4對於EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞的抗腫瘤試驗(in vivo)
取代試驗例3的EML4-ALK融合蛋白質v1表現3T3細胞，使用人類非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞(來自EML4-ALK融合聚核苷酸陽性之肺癌患者的細胞(EML4-ALK融合蛋白質v3依賴性細胞))，如下述亦確認對於EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞的抗腫瘤效果。
將懸浮於50% MatrigeL(Invitrogen)的N CI-H2228細胞3×106 個注射於5週齡之雄性NOD/SCID老鼠(日本Charles River公司)的背部皮下而植入。植入3週後開始進行被驗化合物之投與。試驗以溶劑群及被驗化合物投與群各6匹進行，於10% 1-甲基-2-吡咯烷酮(SIGMA-ALDRICH公司)/90%聚乙二醇300(Fluka公司)的組成之溶劑中溶解於被驗化合物，將1 mg/kg進行經口投與。投與為14日間1天進行1次，體重及腫瘤徑為隔日進行測定。使用以下式子算出腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3 )]=[腫瘤的長徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2 ×0.5
將被驗化合物投與開始日及投與終了日之溶劑群的腫瘤體積各作為100%抑制及0%抑制，算出被驗化合物之抑制率。
其結果，確認於本發明化合物中，存在抑制NCI-H2228細胞的腫瘤增殖之化合物。例如實施例549的化合物可將NCI-H2228細胞的腫瘤增殖抑制69%。
因此，藉由本發明化合物的經口投與，植入人類非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞的老鼠中之腫瘤增大受到抑制，確認本發明化合物具有經口投與之活性。
另一方面，投與試驗例1所記載之Compound X及Compound Y時，與溶劑群比較，對於NCI-H2228細胞(腫瘤)並無顯著增殖抑制。且顯著差檢定係以Student's t檢定進行。
由以上結果確認本發明化合物於試驗例1～2中，具有EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性、具有EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞的增殖抑制活性。又，依據這些作用，試驗例3及試驗例4中，確認對於EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞(腫瘤)，具有抗腫瘤作用。由以上得知，本發明化合物可作為癌，作為某型態之肺癌、作為其他型態之非小細胞肺癌或小細胞肺癌、又作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性之癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性之肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌等預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分為有用。
又，有關至今的ALK基因，對於來自神經芽腫患者的細胞，已確認複數種類之活性型點變異的存在或基因增幅所引起的過剩表現(Nature,vol.455,p.971,2008；Cancer Research,vol.68,p.3389,2008)。又，具有ALK蛋白質的激酶活性之阻斷活性的化合物對於來自變異ALK聚核苷酸陽性的癌患者之細胞、或來自ALK聚核苷酸之過剩表現的癌患者之細胞，顯示抗腫瘤作用為已知(Cancer Research,vol.68,p.3389,2008)。由以上得知，可考慮本發明化合物可作為神經芽腫、作為某型態之變異ALK聚核苷酸陽性的癌、又作為其他型態之ALK聚核苷酸的過剩表現之癌、進一步作為其他型態之變異ALK聚核苷酸陽性的神經芽腫、進一步作為其他型態之ALK聚核苷酸的過剩表現之神經芽腫等預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分為有用。
又，將式(I)的化合物之藥理活性亦由以下試驗做確認。且，若無特別說明，以下所示試驗例可依據公知方法實施，使用販賣試藥或套組等時，可依據販賣品之說明書實施。
試驗例5 RET蛋白質的激酶活性之阻斷活性評估
僅RET蛋白質的激酶區域的部分蛋白質由Carna biosciences股份有限公司購得。對於肽基質之磷氧化活性使用EZreader(Caliper公司)進行檢討。將被驗化合物以最終濃度100 nM至0.03 nM的8階段與蛋白質溶液混合，其次添加ATP及基質肽(Caliper公司)混合液後進行30分鐘反應。ATP濃度作為100μM。製作出含有蛋白質而未添加被驗化合物的反應液(取代被驗化合物添加溶劑之僅DMSO 0.8%)，添加ATP、或未添加下進行相同反應。將在被驗化合物未添加之ATP未添加及添加時的磷氧化肽波峰各作為100%阻斷及0%阻斷，將50%阻斷時的被驗化合物濃度(IC50 )經邏輯回歸法算出。
其結果，本發明化合物的幾個顯示對RET蛋白質之激酶活性具有阻斷活性。對於幾個本發明化合物，IC50 值如表4所示。Ex表示實施例號碼。
RET(Rearranged during transfection)為受體型酪胺酸激酶，於中央部具有細胞膜貫通區域，於其羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，於胺基末端側具有細胞外區域之蛋白質。
由試驗例5的結果確認，本發明化合物具有RET蛋白質之激酶活性的阻斷活性。有關至今RET基因，對於來自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甲狀腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、及胰臟癌之細胞或癌組織檢體，確認活性型點變異，又對於來自甲狀腺癌、卵巢癌、及中皮腫的細胞或癌組織檢體，確認與H4、H4L、PRKAR1A、NCOA4、GOLGA5、HTIF1、TIF1G、TKTN1、RFG9、ELKS、PCM1、RFP、及HOOK3基因之融合(在非小細胞肺癌之點變異：Nature Genetics,2007,39,347-351；在小細胞肺癌之點變異：Japanese Journal of Cancer Research,1995,86,1127-1130；在甲狀腺癌之融合及點變異：Endocrine Reviews,2006,27,535-560；在副腎腫瘤之點變異：Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1996,81,2041-2046；在大腸癌的點變異：Science,2006,314,268-274；在胰臟癌的點變異：Cancer Research,2005,65,11536-11544；在卵巢癌的融合：Internatinal Journal of Surgical Pathology,2009,17,107-110；在中皮腫之融合：Cancer letters,2008,265,55-66)。又，具有RET蛋白質之激酶活性的阻斷活性之化合物，對於來自變異RET聚核苷酸陽性之癌患者的細胞、來自融合型RET聚核苷酸陽性的癌患者之細胞顯示抗腫瘤作用為已知(Endocrine Reviews,2006,27,535-560)。由以上得知，本發明化合物可作為甲狀腺癌、作為某型態之副腎褐色細胞腫、又作為其他型態之大腸癌、進一步作為其他型態之胰臟癌、進一步作為其他型態之卵巢癌、進一步作為其他型態之中皮腫、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性之癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的小細胞肺癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的甲狀腺癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的副腎褐色細胞腫、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的大腸癌、進一步作為其他型態之變異RET聚核苷酸陽性的胰臟癌、進一步作為其他型態之RET融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之RET融合聚核苷酸陽性的甲狀腺癌、進一步作為其他型態之RET融合聚核苷酸陽性的卵巢癌、進一步作為其他型態之RET融合聚核苷酸陽性的中皮腫等預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分亦為有用。
試驗例6 ROS蛋白質的激酶活性之阻斷活性評估
僅將ROS蛋白質的激酶區域之部分蛋白質由Carna biosciences股份有限公司購得，實施與試驗例5之相同試驗。但，ATP及基質肽(Caliper公司)混合液中之ATP濃度為50uM。
其結果，本發明化合物的幾個顯示對ROS蛋白質之激酶活性具有阻斷活性。對於幾個本發明化合物，IC50 值如表5所示。Ex表示實施例號碼。
ROS(v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1)為受體型酪胺酸激酶，於中央部具有細胞膜貫通區域，於羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，於胺基末端側具有細胞外區域之蛋白質。
由試驗例6的結果確認本發明化合物為具有ROS蛋白質的激酶活性之阻斷活性者。有關至今ROS基因，對於來自非小細胞肺癌及膠芽腫之細胞或癌組織檢體，確認與FIG基因、SLC34A2基因、及CD74基因之融合(Biochimica et Biophysica Acta(BBA) Reviews on Cancer,2009,1795,37-52)。又，藉由已知對於來自SLC34A2-ROS融合聚核苷酸陽性的癌患者的細胞株，抑制該分子表現的siRNA為顯示抗腫瘤作用(Cell,2007,131,1190-1203)，具有ROS蛋白質的激酶活性之阻斷活性之化合物可期待對於ROS融合聚核苷酸陽性之癌顯示抗腫瘤作用。由以上得知本發明化合物可作為膠芽腫，作為某型態之ROS融合聚核苷酸陽性的癌、作為其他型態之ROS融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ROS融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之ROS融合聚核苷酸陽性的膠芽腫等預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分為有用。
試驗例7 FLT3蛋白質的激酶活性之阻斷活性評估
僅將FLT3蛋白質的激酶區域之部分蛋白質由Carna biosciences股份有限公司購得，實施與試驗例5之相同試驗。
其結果，本發明化合物的幾個對於FLT3蛋白質之激酶活性顯示阻斷活性。對於幾個本發明化合物，IC50 值如表6所示。Ex表示實施例號碼。
FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)為受體型酪胺酸激酶，於中央部具有細胞膜貫通區域，於其羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，於胺基末端側具有細胞外區域之蛋白質。
由試驗例7的結果確認本發明化合物具有FLT3蛋白質的激酶活性之阻斷活性。有關至今FLT3基因，對於來自急性骨髓性白血病患者的細胞，確認活性型點變異及膜附近區域中之基因內縱列重複(Internal tandem duplication)變異(FLT3-ITD)，又對於來自異型慢性骨髓性白血病患者的細胞，確認與SPTBN1基因之融合(在急性骨髓性白血病之活性型點變異及在膜附近區域中之基因內縱列重複：Current Pharmaceutical Design,2005,11,3449-3457；在異型慢性骨髓性白血病之融合：Experimental Hematology,2007,35,1723-1727)。又，具有FLT3蛋白質的激酶活性之阻斷活性的化合物，對於來自變異FLT3聚核苷酸陽性的癌患者之細胞、或來自SPTBN1-FLT3融合聚核苷酸陽性的癌患者之細胞，顯示抗腫瘤作用為已知(Current Pharmaceutical Design,2005,11,3449-3457；Experimental Hematology,2007,35,1723-1727)。由以上得知，本發明化合物可作為急性骨髓性白血病，作為某型態之異型慢性骨髓性白血病患者、又作為其他型態之變異FLT3聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之變異FLT3聚核苷酸陽性的急性骨髓性白血病、進一步作為其他型態之FLT3融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之FLT3融合聚核苷酸陽性的異型慢性骨髓性白血病等預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分亦為有用。
試驗例8對於激酶阻斷分析被驗化合物，算出78種類的酪胺酸激酶(ABL、ARG、BTK、BMX、ITK、TEC、TXK、FRK、BLK、LCK、HCK、LYN、FGR、FYN、SRC、YES、BRK、SRM、CSK、CTK、FER、FES、ACK、TNK1、HER4、EGFR、HER2、JAK1、TYK2、JAK2、JAK3、ROS、ALK、LTK、IRR、INSR、IGF1R、DDR1、DDR2、MUSK、TRKA、TRKB、TRKC、TYRO3、AXL、MER、MET、RON、RET、FGFR4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT4、KDR、FLT1、FLT3、FMS、KIT、PDGFRα、PDGFRβ、TIE2、EphA1、EphA2、EphA8、EphA7、EphA6、EphA4、EphA3、EphA5、EphB4、EphB3、EphB1、EphB2、FAK、PYK2、SYK、ZAP70)在5nM的阻斷率。活性測定以Carna biosciences股份有限公司進行，作為數據解析方法，將含有所有反應組成之控制格的平均訊號作為0%阻斷，酵素非添加之平均訊號作為100%阻斷，由各被驗物質試驗2格之平均訊號計算出阻斷率。
其結果對於5nM之濃度，由本發明之某化合物對於含有上述ALK、RET、ROS及FLT3之7種激酶僅顯示50%以上之阻斷活性得知，對於特定激酶之選擇性高，可考慮到造成副作用原因之標的以外的激酶阻斷所引起的安全性之顧慮較低。
含有將式(I)的化合物或該製藥學上可被接受的鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的藥劑用賦形劑、藥劑用載體等，可藉由一般使用的方法而調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投與之任一形態亦可。
作為使用於經口投與之固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，1種或2種以上的有效成分混合至少1種惰性賦形劑，例如混合乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、及/或甲基矽酸鋁酸鎂等。組成物可依據常法，亦可含有惰性添加劑，例如如硬脂酸鎂之滑澤劑或如羧基甲基澱粉鈉等崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑可視必要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜包膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被接受的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物亦可含有除惰性稀釋劑以外之如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑為含有無菌水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或Polysorbate80(局方名)等。如此組成物亦可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留濾器進行過濾、殺菌劑之添加或照射而使其無菌化。又，這些可在製造無菌之固體組成物時，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑中後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。例如作為軟膏或乳液基劑，可舉出聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟、聚環氧乙烷硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、月桂聚乙二醇、半倍油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，可依據過去公知方法製造。例如可適宜地添加公知賦形劑、或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與為可使用適當吸入或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，可將化合物以單獨或作為經處方的混合物粉末、或與醫藥上可被接受的載體組合後作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等亦可為單次或多次的使用於投與者，可利用含有乾燥粉末或粉末之膠囊。或亦可為使用適當驅出劑，例如氯氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等較佳氣體的加壓氣膠噴霧等形態。
一般進行經口投與時，1日的投與量對體重而言約0.001~100 mg/kg、較佳為0.005~30 mg/kg，更佳為0.01~10 mg/kg，將此分為1次或2至4次進行投與。進行靜脈內投與時，1日的投與量對於體重而言約0.0001~10 mg/kg，分為1天1次至複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，對於體重而言約0.001~100 mg/kg，分為1日1次至複數次進行投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等配合各情況而適宜決定。
式(I)的化合物可與被認為前述式(I)的化合物顯示有效性的疾病之種種治療劑或預防劑併用。一般而言，對於腫瘤，特別對於惡性腫瘤的化療法，單獨投與抗腫瘤劑時，由副作用等觀點來看該效果有極限，大多無法得到充分的抗腫瘤效果。因此，臨床時進行組合作用機制相異的2劑或3劑以上的多劑併用療法。該併用療法為藉由組合作用機制相異的抗腫瘤劑係以1)可減少非感受性細胞集團、2)預防或遲延藥劑耐性出現、3)毒性相異的藥劑之組合可分散毒性等副作用的減輕或抗腫瘤作用之增強作為目的。該併用可同時投與、或連續各別、或以所望時間間隔下進行投與。同時投與製劑可為配合劑或各別地製劑化者。
作為可併用之藥劑，可舉出烷基化劑、代謝拮抗劑等化療法劑、免疫療法劑、賀爾蒙療法劑、細胞增殖因子阻斷劑，具體可舉出順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、吉西他濱(Gemcitabine)、愛萊諾迪肯(Irinotecan)、溫諾平(Vinorelbine)、癌思停(Bevacizumab)、愛寧達(Pemetrexed)等藥劑。
[實施例]
以下依據實施例，更詳細說明式(I)之化合物的製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載之化合物。又，將原料化合物之製法以各製造例表示。又，式(I)的化合物之製造法並未僅限定於以下所示具體實施例之製造法，式(I)的化合物可由這些製造法之組合、或藉由斯業者熟知的方法製造而得。
又，對於實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡稱。
Rex：製造例號碼、Ex：實施例號碼、Structure：化學結構式、Data：物理化學的數據(FAB+：FAB-MS[M+H]+ 、ESI+：ESI-MS[M+H]+ 、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+ (APCI/ESI表示APCI與ESI之同時測定)、FAB-：FAB-MS[M-H]- 、ESI-：ESI-MS[M-H]- 、APCI-：APCI-MS[M-H]- 、1 H-NMR(CDCl3)：重氯仿中之1 H-NMR中波峰之δ(ppm)、1 H-NMR(CD3OD)：重甲醇中之1 H-NMR中波峰之δ(ppm)、1 H-NMR(CDCl3+CD3OD)：重氯仿及重甲醇混液中之1 H-NMR中波峰的δ(ppm)、1 H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6 中之1 H-NMR中波峰之δ(ppm)、XRD：粉末X線繞射測定中主要波峰之繞射角2θ(°))、HCl：表示作為鹽酸鹽而得者、2HCl：表示作為2鹽酸鹽而得者、TsOH：表示作為p-甲苯磺酸鹽而得者、HFM：表示作為半富馬酸鹽而得者、FM：表示作為富馬酸鹽而得者、Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：異丙基、cPr：環丙基、cHex：環己基、Ph：苯基、Bn：苯甲基、Boc：tert-丁氧基羰基、Ac：乙醯基。Syn：製造方法(表示該化合物藉由與如表所述製造例或實施例之相同方法，使用對應原料而製造)。且，對於製造例或實施例之表中，存在順式-反式異構物，雖該立體配置尚未決定，但對於表示順式或反式之任一方單一立體配置的化合物，並未表示在化學結構式中之立體配置，於製造例號碼或實施例號碼附上*。又，*後附上相同數字之化合物表示一方為順式體、另一方為反式體。
又，粉末X線繞射之測定使用RINT-TTR II，在管球：Cu、管電流：300 mA、管電壓：50 kV、取樣幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056、測定繞射角範圍(2θ)：2.5～40°之條件下進行測定。且，粉末X線繞射對於數據性質上、結晶之相同性認定上，結晶格子間隔或全體圖型為重要依據，相對強度則會藉由結晶成長之方向、粒子大小、測定條件而多多少少有改變，故應無須嚴密地解讀。
製造例4
將4-甲基-3-硝基安息香酸(1.97 g)與氯化亞碸(6 mL)之混合物進行18小時加熱迴流。將反應液經減壓濃縮後，與甲苯共沸，得到紅褐色油狀物。於此與THF(25 mL)之混合物中，冰冷下加入二乙基胺(2.6 mL)，在室溫進行5小時攪拌。將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去後得到N,N-二乙基-4-甲基-3-硝基苯甲醯胺(2.61 g)之褐色油狀物。
製造例41
於2-甲氧基-4-硝基苯磺醯基氯化物(600 mg)與THF(5 mL)之混合物中，加入哌啶(406 mg)與THF(1 mL)之混合物，在室溫下進行12小時攪拌。於反應液加入10%鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去後得到1-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)磺醯基]哌啶(714 mg)之黃色固體。
製造例48
將2-氟-5-硝基安息香酸(600 mg)與氯化亞碸(2 mL)之混合物，進行15小時加熱迴流。將反應液經減壓濃縮後，與甲苯共沸得到黃色結晶。於此與THF(11 mL)之混合物中，冰冷下加入三乙胺(0.47 mL)及異丙基胺(0.29 mL)，在室溫進行5小時攪拌。將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去後得到黃色結晶。於該黃色結晶(723 mg)、甲醇(8 mL)與水(3 mL)之混合物中，加入氯化銨(2.05 g)、鋅粉末(2.09 g)，進行3小時加熱迴流。將反應懸浮液經矽藻石過濾後，將濾液經減壓濃縮。將殘渣注入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇)進行純化後得到5-胺基-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺(527 mg)之淡褐色結晶。
製造例160
於3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲醯胺(1.0 g)與DMF(15 mL)的混合物中，在室溫加入氯化亞碸(1 mL)進行20分鐘攪拌。將反應液注入於冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；乙酸乙酯：n-己烷)進行純化後得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-腈(608 mg)之微黃色油狀物。
製造例194
於甲基5-氯-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-羧酸酯(製造例193)(20 mg)與THF(2mL)的混合物之溶液中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(14 mg)。於反應液，冰冷下加入LHMDS(lithium hexamethyldisilazide)(0.39 mL,1M THF溶液)，進行20分鐘攪拌。將反應液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去後得到5-氯-N-甲氧基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(21 mg)之黃色粉末。
製造例240
於1-(2-碘-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(製造例241)(406 mg)、甲苯(3 mL)與水(3 mL)的混合物中，氬氣環境下加入碳酸鈉(496 mg)、苯基硼酸(157 mg)、肆(三苯基膦)鈀(68 mg)，在110 ℃進行一晚攪拌。將反應液注入於水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿/甲醇)進行純化後得到1-甲基-4-(5-硝基聯苯基-2-基)哌嗪(348 mg)之黃褐色油狀物。
製造例244
於N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基]乙醯胺(433 mg)與DMF(5 mL)的混合物，冰冷下加入63%油性氫化鈉(66 mg)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液再次冰冷下，加入碘化甲基(0.11 mL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應液注入於飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇)進行純化後得到N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基]乙醯胺(200 mg)之橙色固體。
製造例246
於tert-丁基(4-側氧基環己基)胺甲酸酯(3.04 g)與THF(100 mL)的混合物，在-78℃加入乙基鋰(0.5M苯-環己烷溶液)(56.8 mL)，經4小時攪拌至-50℃。於反應液加入水(150 mL)，昇溫至室溫，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，將溶劑餾去。將所得之殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=30：1)，並進一步以(溶離液；n-己烷：乙酸乙酯=2：1-1：1)純化，得到低極性生成物之tert-丁基(4-乙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例246)(0.202 g)的白色固體、及高極性生成物之tert-丁基(4-乙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例248)的無色糖漿狀物。
製造例247
於tert-丁基(4-乙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例246)(0.202 g)與二噁烷(2 mL)的混合物，冰冷下加入26%氯化氫-二噁烷(1.1 mL)，在室溫進行12小時攪拌。將溶劑餾去後得到4-胺基-1-乙基環己醇鹽酸鹽(0.140 g)之白色黏性固體。
製造例249
於tert-丁基(4-乙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例248)(0.256 g)與二噁烷(2 mL)的混合物，冰冷下加入26%氯化氫-二噁烷(1.4 mL)，在室溫進行17小時攪拌。將析出固體經濾取後得到4-胺基-1-乙基環己醇鹽酸鹽(0.152 g)之白色固體。
製造例250
於tert-丁基(4-側氧基環己基)胺甲酸酯(3.04 g)與THF(100 mL)的混合物，在-78℃加入異丙基鋰(0.7M戊烷溶液)(40.3 mL)，經4小時攪拌至-50℃。於反應液加入水(150 mL)，昇溫至室溫，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，將溶劑餾去。將所得之殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；n-己烷：乙酸乙酯=3：1)，並進一步以(溶離液；氯仿：甲醇=30：1)進行純化，得到低極性生成物之tert-丁基(4-異丙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例250)(0.854 g)的白色固體、及高極性生成物之tert-丁基(4-異丙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例252)(0.179 g)的黃色油狀物。
製造例251
於tert-丁基(4-異丙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例250)(0.392 g)與二噁烷(3 mL)的混合物中，冰冷下加入26%氯化氫-二噁烷(2.0 mL)，在室溫進行18小時攪拌。將析出之固體濾取後得到4-胺基-1-異丙基環己醇鹽酸鹽(0.190 g)之白色固體。
製造例253
於tert-丁基(4-異丙基-4-羥基環己基)胺甲酸酯(製造例252)(0.179 g)與二噁烷(1.5 mL)的混合物中，冰冷下加入26%氯化氫-二噁烷(0.9 mL)，在室溫進行18小時攪拌。將析出之固體經濾取後得到4-胺基-1-異丙基環己醇鹽酸鹽(0.086 g)之白色固體。
製造例287
於丙烷-2-硫醇基(3.30 mL)、碳酸鉀(6.60 g)及DMF(40 mL)的混合物中，加入1-氟-4-甲基-2-硝基苯(4.85 g)，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入水，並以乙酸乙酯萃取，將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑進行減壓餾去後得到1-(異丙基磺醯基)-4-甲基-2-硝基苯(6.60 g)之黃色油狀物。
製造例291
於1-(異丙基磺醯基)-4-甲基-2-硝基苯(製造例287)(6.60 g)與氯仿(150 mL)的混合物中，加入m-氯過安息香酸(18.0 g)，在50℃進行12小時攪拌。將反應液冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及5%亞硫酸鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑進行減壓餾去後得到2-(異丙基磺醯基)-4-甲基-1-硝基苯(7.41 g)之黃色固體。
製造例292
於2-(異丙基磺醯基)-4-甲基-1-硝基苯(製造例291)(7.41 g)與乙酸(70 mL)的混合物中，加入鐵粉(5.43 g)，在80℃進行3小時攪拌後，除去反應液之不溶物並將溶劑經減壓餾去。於殘渣加入乙酸乙酯(150 mL)除去不溶物後，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑經減壓餾去。將殘渣以乙酸乙酯-二異丙醚洗淨後得到2-(異丙基磺醯基)-4-甲基苯胺(3.86 g)之淡黃色固體。
製造例298
於55%油性氫化鈉(733 mg)與DMF(20 mL)的混合物中，冰冷下加入3-(甲基磺醯基)苯胺(1.44 g)與THF(20 mL)的混合物，在冰冷進行30分鐘攪拌。於反應液中，將4,6-二氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺(2.0 g)與DMF(30 mL)的混合物經15分鐘滴入，並在冰冷下進行15分鐘攪拌。加入10%檸檬酸水溶液(300 mL)，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，溶劑經濃縮，將析出之固體經濾取、乾燥後得到4-氯-2-(甲基磺醯基)-6-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}嘧啶-5-甲醯胺(1.95 g)之淡黃色固體。
製造例299
於4-氯-2-(甲基磺醯基)-6-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}嘧啶-5-甲醯胺(製造例298)(1.95 g)與DMSO(30 mL)的混合物中，加入碳酸鉀(1.81 g)及30%過氧化氫水(2.65 mL)，在50℃進行1.5小時攪拌。將反應液冰冷後加入1M鹽酸(25 mL)，繼續加入水(150 mL)，直接進行30分鐘攪拌。將析出之固體經濾取並以水洗淨後得到2-(甲基磺醯基)-4-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(1.40 g)之淡黃色固體。
製造例304
於4-氯-6-[(6-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺(製造例303)(51 mg)與甲醇(1 mL)的混合物中，冰冷下加入甲氧化鈉(11 mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，將固體濾取後得到4-甲氧基-6-[(6-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺(41 mg)。
製造例311
於4-{[3-(甲基胺基甲醯基)苯基]胺基}-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(製造例306)(500 mg)、二氯甲烷(40 mL)與甲醇(40mL)的混合物中，加入奧克森(註冊商標)(922 mg)與水(10 mL)的混合物，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入氯仿與水，將析出之固體經濾取並以水洗淨後得到4-{[3-(甲基胺基甲醯基)苯基]胺基}-2-(甲基亞磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(234 mg)之淡黃色固體。
製造例339
於4-甲氧基-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺(製造例337)(0.35 g)與水(2.2 mL)的混合物中加入濃鹽酸(2.2 mL)，在80℃進行1.5小時攪拌。將反應液冷卻後，加入1M氫氧化鈉水溶液幾乎成為中性後，將所生成的固體經濾取後得到4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(0.34 g)。
製造例342
於4,6-二氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-羧酸(1.50 g)與二氯甲烷(15 mL)的混合物中，冰冷下加入草醯氯(1.20 mL)及DMF(0.015 mL)，在冰冷中進行30分鐘攪拌，在室溫中進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後在甲苯共沸。將所得之殘渣溶解於THF後，在-10℃下滴入40%甲基胺水溶液。滴入終了後將反應液濃縮並加入水，將所成的固體經濾取並以水洗淨後得到白色固體。將該固體溶解於乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去，於所得之殘渣與二噁烷(20 mL)的混合物中，加入3-(甲基磺醯基)苯胺鹽酸鹽(432 mg)與N,N-二異丙基乙基胺(0.73 mL)，並在100℃下進行4小時攪拌。將反應液冷卻後以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-30：1)進行純化後得到4-氯-N-甲基-2-(甲基磺醯基)-6-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}嘧啶-5-甲醯胺(445 mg)之白色固體。
製造例346
於4-氯-2-(甲基磺醯基)-6-(喹啉-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺(製造例344)(0.68 g)與乙酸鈉(0.80 g)的混合物中，加入DMF(7 mL)，在100℃進行6小時攪拌。將反應液恢復至室溫後，加入水，將所生成的固體經濾取後得到5-胺基甲醯基-2-(甲基磺醯基)-6-(喹啉-3-基胺基)嘧啶-4-基乙酸酯(0.71 g)。
製造例349
於5-胺基甲醯基-2-(甲基磺醯基)-6-(喹啉-3-基胺基)嘧啶-4-基乙酸酯(製造例346)(0.71 g)中加入乙醇(14 mL)與THF(14 mL)，加入1M氫氧化鈉水溶液(6 mL)，在室溫進行1小時攪拌。加入1M鹽酸(6 mL)，將析出之固體經濾取並乾燥後得到2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-4-(喹啉-3-基胺基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(0.63 g)。
製造例353
將3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲醯胺(600 mg)與3-(甲基磺醯基)苯胺(467mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.48 mL)與二噁烷(18 mL)的混合物，在封管中於170℃下進行17小時攪拌。冷卻後以乙酸乙酯與水進行分液操作，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去後，將殘渣以氯仿洗淨，將固體濾取並乾燥後得到5-氯-6-乙基-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(412 mg)之黃色固體。
製造例364
於4-氯-6-[(5-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺(製造例359)(194 mg)與DMF(5 mL)的混合物中，加入乙酸鈉(257 mg)，在100℃進行5小時攪拌。將反應液冷卻後加入乙酸乙酯與水，將析出粉末經濾取、乾燥後得到淡黃色固體。於該固體與乙醇(5 mL)、甲醇(20 mL)、THF(5 mL)的混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(3mL)，在室溫下進行1小時攪拌，在60℃進行1小時攪拌，在80℃進行1小時攪拌。將反應液冷卻後加入1M鹽酸(3 mL)，以氯仿-異丙醇萃取。於有機層加入矽膠，將溶劑餾去後，以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-20：1)進行純化後得到粗純化物。將此以少量甲醇洗淨後得到4-[(5-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(27 mg)之黃色固體。
製造例397
於5-氯-6-乙基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(製造例394)(92 mg)與乙酸(2.5 mL)的混合物中，加入鎢酸鈉2水合物(29 mg)、30%過氧化氫水(0.15 mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入水與乙酸乙酯後，加入1M氫氧化鈉水溶液，進行30分鐘攪拌後，進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮。將所得之殘渣以乙酸乙酯洗淨後得到5-氯-6-乙基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(103 mg)。
製造例398
於3,5-二氯-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡嗪-2-甲醯胺(2.64 g)與吡啶(30 mL)的混合物中，冰冷下加入甲磺醯氯化物(2.45 mL)。在室溫進行5小時攪拌後，減壓下餾去吡啶，將所得之殘渣以乙酸乙酯與水進行分液操作。將所得之有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑餾去後得到淡咖啡色糖漿狀物。於此加入乙醇(60 mL)與THF(30 mL)後，加入10%鈀載持碳(0.7 g)，於3氣壓氫氣環境下在室溫進行14小時攪拌。以矽藻石過濾後，將濾液減壓餾去，將殘渣以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶劑餾去後，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-40：1)進行純化。將所得之粗純化物以二異丙醚洗淨後得到3,5-二氯-6-異丙基吡嗪-2-甲醯胺(632 mg)之白色固體。
製造例399
於tert-丁基(1-甲基-4-側氧基環己基)胺甲酸酯(4.00 g)與甲醇(50 mL)的混合物中，加入甲酸銨(10.2 g)及水(5 mL)，進行1小時攪拌至完全溶解。加入10%鈀載持碳(2.0 g)，在室溫進行65小時攪拌。將不溶物以矽藻石過濾去除後，將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入氯仿，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去後得到tert-丁基(4-胺基-1-甲基環己基)胺甲酸酯(3.73 g)之無色糖漿狀物。
製造例400
於tert-丁基(4-胺基-1-甲基環己基)胺甲酸酯(製造例399)(3.73 g)與乙醇(30 mL)的混合物中，冰冷下加入4M氯化氫乙酸乙酯溶液(30 mL)，在室溫下進行20小時攪拌。將析出固體經濾取並以乙酸乙酯洗淨後得到1-甲基環己烷-1,4-二胺2鹽酸鹽(2.10 g)之白色固體。
製造例412
於tert-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(3.16 g)、4-溴-3-甲氧基-1-硝基苯(2.63 g)及DMF(31.6 mL)的混合物中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷加成物(0.50 g)與碳酸鉀(4.24 g)，在80℃進行4小時攪拌。將該混合物經減壓下濃縮後，加入水、乙酸乙酯，將不溶物以矽藻石過濾去除。將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；n-己烷：乙酸乙酯=1：0-2：1)進行純化後得到tert-丁基4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(2.21 g)之黃色固體。
製造例413
於tert-丁基4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(製造例412)(2.21 g)、乙醇(40 mL)及THF(20 mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(1.0 g)，常壓氫氣環境下，在室溫進行3小時攪拌。以矽藻石過濾後，將濾液減壓餾去後得到tert-丁基4-(4-胺基-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸酯(1.97 g)之灰色固體。
製造例417
將5-氯-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-{[4-(4-甲基吡嗪1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(製造例416)(430 mg)與乙酸(10 mL)的混合物，在120℃進行5小時攪拌。將反應液冷卻後，將溶劑餾去，加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液使其中和。以乙酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去，將殘渣以二異丙醚洗淨後得到5-氯-6-異丙烯基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(265 mg)之橙色固體。
製造例430
於7-硝基-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(2.0 g)、苯甲基三乙基銨氯化物(470 mg)、碳酸鉀(4.27 g)及乙腈(60 mL)的混合物中，加入1-溴-2-氯乙烷(1.28 mL)，在75℃進行3小時攪拌。將反應液冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿)進行純化後得到4-(2-氯乙基)-7-硝基-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(1.92 g)之黃色粉末。
製造例432
於4-(2-氯乙基)-7-硝基-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(製造例430)(1.08 g)、碳酸鉀(0.87 g)及乙腈(10.8 mL)的混合物中加入1-甲基哌嗪(1.39 mL)，在80℃進行48小時攪拌。將反應液冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-20：1)進行純化後得到4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-硝基-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(690 mg)之黃色液體。
製造例440
將3,5-二氯-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡嗪-2-甲醯胺(1.10 g)與4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯胺(製造例436)(1.58g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.80 mL)與二噁烷(31 mL)的混合物，在100℃進行135小時攪拌。冷卻後，加入水，以乙酸乙酯萃取。又，將不溶物過濾去除，將該不溶物溶解於甲醇後，與有機層混合。減壓下將溶劑餾去後乾燥，得到咖啡色固體。將該咖啡色固體與乙酸(30 mL)的混合物在120℃進行5小時攪拌。將溶劑餾去後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將析出之固體經濾取並以水洗淨。將所得之固體以鹼性矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿)進行純化後得到5-氯-6-異丙烯基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(0.99 g)之黃色固體。
製造例444
將乙酸鈀(188 mg)、1,1'-萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)(781 mg)、碳酸銫(4.09 g)及THF(20 mL)的混合物進行30分鐘攪拌後，加入1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(1.94 g)、1-甲基哌嗪(2.76 mL)及THF(20 mL)的混合物，進行14小時加熱迴流。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋並將不溶物過濾去除。將濾液以2M鹽酸進行萃取操作，將所得之水層以50%氫氧化鉀水溶液成為鹼性後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-20：1)進行純化後得到1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.01 g)之橙色糖漿狀物。
製造例454
於tert-丁基4-(4-胺基-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸酯(製造例413)(4.25 g)與THF(100 mL)的混合物中，加入碳酸氫鈉(1.28 g)及水(30 mL)後，冰冷下滴入氯甲酸苯甲基(1.98 mL)，經一夜攪拌。加入水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；n-己烷：乙酸乙酯=2：1)進行純化後得到tert-丁基4-(4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸酯(4.92 g)之無色非晶質。
製造例455
將tert-丁基4-(4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸酯(製造例454)(4.92 g)、三氟乙酸(10 mL)及1,2-二氯乙烷(50 mL)的混合物在室溫進行1小時攪拌。將反應溶劑經減壓濃縮，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，於殘渣加入二***並使其固體化後得到苯甲基(3-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基)胺甲酸酯(3.24 g)之白色固體。
製造例464
於苯甲基(3-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基)胺甲酸酯(製造例455)(1.52 g)與1,2-二氯乙烷(70 mL)的混合物中，加入甲醛水(3.62 mL)及三乙酸基氫化硼鈉(1.42 g)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=100：0：0-10：1：0.1)進行純化後得到苯甲基[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺甲酸酯(1.26 g)之白色固體。
製造例467
氬氣環境下，於7-胺基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(製造例435)(300 mg)與THF(9 mL)的混合物中，將硼烷-四氫呋喃錯體(3.0 mL、1M THF溶液)在冰冷下慢慢滴入。滴入終了後在室溫下進行1小時攪拌，進一步在70℃進行3小時攪拌。於反應液，冰冷下慢慢加入甲醇(10 mL)後，繼續加入1M鹽酸(5 mL)以及1M氫氧化鈉水溶液(10 mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將溶劑餾去後，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-20：1)進行純化後得到4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-胺(120 mg)。
製造例468
於苯甲基[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺甲酸酯(製造例464)(1.26 g)、乙醇(20 mL)及THF(10 mL)的混合物中加入5%鈀載持碳(0.38 g)，常壓氫氣環境下，在室溫進行一夜攪拌。以矽藻石過濾後，將濾液減壓餾去後得到3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(0.80 g)之淡粉紅色固體。
製造例472
於2-[甲基(3-硝基苯基)胺基]乙醇(780 mg)與二氯甲烷(20 mL)的混合物中，冰冷下依序加入三乙胺(0.66 mL)及甲磺醯氯化物(0.37 mL)，進行3小時攪拌。於反應液加入水，將有機層分離後以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去後得到2-[甲基(3-硝基苯基)胺基]乙基甲磺酸酯(1.0 g)之黃色固體。
製造例473
將2-[甲基(3-硝基苯基)胺基]乙基甲磺酸酯(製造例472)(1.0 g)、1-甲基哌嗪(1.61 mL)及NMP(5 mL)的混合物使用微波反應裝置，在130℃進行30分鐘反應。將反應液以水稀釋後以氯仿與甲醇之混合溶劑(10：1)萃取後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=10：1：0.1)進行純化後得到N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-硝基苯胺(890 mg)之黃色油狀物。
製造例502
於8-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，4-二噁-8-吖螺[4.5]癸烷(製造例495)(795 mg)與二噁烷(16 mL)的混合物中加入4M鹽酸(6.8 mL)，在80℃進行一夜攪拌。將反應液於減壓下濃縮，於濃縮液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓下餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；乙酸乙酯：n-己烷)進行純化後得到1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶-4-酮(296 mg)。
製造例503
於1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶-4-酮(製造例502)(296 mg)、1-甲基哌嗪(0.20 mL)及1,2-二氯乙烷(11 mL)的混合物中，加入三乙酸基氫化硼鈉(385 mg)後在室溫進行一夜攪拌。於反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-10：1)進行純化後得到1-[1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(0.40 g)之褐色油狀物。
製造例516
於1-氟-2-甲基-4-硝基苯(3.0 g)、碳酸鉀(5.35 g)及DMF(30 mL)的混合物中，加入1,4-二噁-8-吖螺[4.5]癸烷(4.15 g)，在80℃進行20小時攪拌。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=100：0-100：1)進行純化後得到8-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二噁-8-吖螺[4.5]癸烷(5.13 g)之黃色固體。
製造例545
於5-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(製造例544)(300 mg)與三氟乙酸(3 mL)的混合液中，冰冷下加入三乙基矽烷(0.55 mL)，冰冷下進行10分鐘攪拌，進一步在室溫進行22小時攪拌。將反應液濃縮後，將殘渣以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=100：0：0-20：1：0.1)進行純化後得到粗生成物。將所得之粗生成物以二異丙醚洗淨後得到5-氯-6-異丙基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(219 mg)之橙色固體。
以上述製造例所製造之製造例化合物、及與上述製造例的相同方法下，使用各對應原料所製造之製造例化合物的化學結構如表7～表47所示。又，這些製造例化合物之製造方法及物理化學的數據如表48～表84所示。
實施例4
將4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(製造例294)(200 mg)、1-(胺基甲基)-N,N-二甲基環己基胺(409 mg)與NMP(1 mL)的混合物，使用微波反應裝置在180℃進行10分鐘加熱。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，將析出之結晶以濾取、乙酸乙酯洗淨後得到白色固體。於此加入乙醇與水之混合溶劑並加熱後冷卻，將析出之固體濾取後得到2-({[1-(二甲胺)環己基]甲基}胺基)-4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(136 mg)之白色固體。
實施例19
將4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-2-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(製造例294)(200 mg)、tert-丁基 2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.12 g)與NMP(1 mL)的混合物，使用微波反應裝置，在180℃進行10分鐘加熱。冷卻反應液後，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0～20：1)進行純化後得到白色非晶質。於該白色非晶質、乙酸乙酯(10 mL)與乙醇(5 mL)的混合物中，冰冷下加入4M氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)，在室溫下進行4小時攪拌。將析出之固體經濾取、乾燥後得到4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-2-[(哌啶-2-基甲基)胺基]-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺　鹽酸鹽(126 mg)之白色固體。
實施例29
於tert-丁基3-[(5-胺基甲醯基-4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(實施例28)(299 mg)與乙酸乙酯(3 mL)的混合物中，冰冷下加入4M氯化氫乙酸乙酯溶液(2.7 mL)，在室溫下進行1小時攪拌。將析出之固體經濾取、乾燥後得到4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺2鹽酸鹽(194 mg)之白色固體。
實施例31
於4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺2鹽酸鹽(實施例29)(67 mg)與吡啶(1.3 mL)的混合物中，冰冷下加入甲磺醯氯化物(0.10 mL)，進行1小時攪拌。於反應系加入乙醇後，濃縮反應系，將所得之殘渣以氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作，乾燥有機層。將有機層濃縮並以甲苯共沸後，將所得之殘渣以乙酸乙酯-己烷固體化。將所得之固體以乙醇進行再結晶後得到4-{[2-(異丙基磺醯基)苯基]胺基}-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(43 mg)。
實施例37
將4-{[3-(甲基胺基甲醯基)苯基]胺基}-2-(甲基亞磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(製造例311)(234 mg)、1-(胺基甲基)環己烷胺(172 mg)與NMP(2 mL)的混合物，在80℃進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，將析出之固體經濾取。將此在乙醇-水中加熱、洗淨後得到2-{[(1-胺基環己基)甲基]胺基}-4-{[3-(甲基胺基甲醯基)苯基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(215 mg)之白色固體。
實施例84
將5-氯-6-乙基-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(製造例353)(150 mg)、1-(胺基甲基)環己烷胺(163 mg)與NMP(1 mL)的混合物，使用微波反應裝置在180℃進行20分鐘加熱。冷卻反應液，加入乙酸乙酯與水並進行30分鐘攪拌後，將析出粉末經濾取。將此以乙醇-水(1：1)加熱、洗淨後得到5-{[(1-胺基環己基)甲基]胺基}-6-乙基-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(112 mg)之白色固體。
實施例146
將3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲醯胺(200 mg)、3-氯-4-甲基磺醯基苯胺(374 mg)與NMP(1 mL)的混合物，使用微波反應裝置在230℃進行1小時攪拌。繼續於該反應液中加入反式-4-胺基環己醇(524 mg)，使用微波反應裝置，在190℃進行30分鐘攪拌。冷卻反應液後，以乙酸乙酯與水進行分液操作，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=10：0-30：1)進行純化後得到粗純化物。將此以乙醇加熱、洗淨後得到淡黃色固體。於此加入乙酸乙酯並加熱，過濾去除不溶物後濃縮濾液。將濾液濃縮後以乙醇進行加熱洗淨後得到3-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(39 mg)之淡黃色固體。
實施例159
於5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例111)(298mg)、氯仿(40mL)與乙腈(10mL)的混合物中加入N-氯琥珀酸亞胺(108mg)，在70℃進行8小時攪拌。將反應液冷卻後，加入矽膠將溶劑餾去後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=10：0-10：1)進行純化。將所得之粗純化物藉由氯仿固體化並經濾取。將所得之固體以乙酸乙酯進行加熱、洗淨後得到6-氯-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-{〔3-(甲基磺醯基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺(189mg)之白色固體。
實施例181
於5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-{〔3-(甲基磺醯基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例111)(150mg)、氯仿(40mL)與乙腈(20mL)的混合物中加入N-溴琥珀酸亞胺(69mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應液加入矽膠，將溶劑餾去後以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=10：0-10：1)進行純化。將所得之粗純化物以乙酸乙酯進行固體化、洗淨後得到6-溴-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-{〔3-(甲基磺醯基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺(130mg)之淡黃色固體。
實施例190
於5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例111)(150 mg)、氯仿(40 mL)與乙腈(20 mL)的混合物中，加入N-碘琥珀酸亞胺(87 mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應液加入矽膠，餾去溶劑後以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=10：0-10：1)進行純化。將所得之粗純化物以乙酸乙酯固體化、洗淨後得到5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-碘-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(153 mg)之淡黃色固體。
實施例196
將5-氯-6-乙基-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(製造例353)(8.8 mg)、1-甲基-哌啶-3-基胺(8.0 mg)與NMP(0.5 mL)的混合物，使用微波反應裝置，在190℃進行30分鐘加熱。將反應液冷卻後，將有機層減壓餾去，將殘渣以HPLC(管柱：Sun Fire(註冊商標)C18、5μm、19mmx100mm、溶劑：MeOH/0.1% HCOOH-H2 O=10/90(0 min)-10/90(1 min)-95/5(9 min)-95/5(12 min)、流速：25mL/min)進行分取純化後得到(6-乙基-5-[(1-甲基哌啶-3-基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(2.4 mg)。
實施例302
於5-[(4-胺基-4-甲基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-6-丙基吡嗪-2-甲醯胺(實施例301)(89 mg)與二氯甲烷(5 mL)的混合物中，加入甲醛水(0.30 mL)及三乙酸基氫化硼鈉(82 mg)，在室溫下進行1.5小時攪拌。將反應液以氯仿稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾去除乾燥劑後加入矽膠，將溶劑餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=10：0：0-10：1：0.1)進行純化。將所得之殘渣以乙酸乙酯洗淨後得到5-{[4-(二甲胺)-4-甲基環己基]胺基}-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-6-丙基吡嗪-2-甲醯胺(31 mg)之淡黃色固體。
實施例309
於6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]-3-[(4-甲基-3-硝基苯基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(實施例308)(242 mg)與甲醇(10 mL)的混合物中，加入5%鈀載持碳(25 mg)，氫氣環境下，在室溫下進行4小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮後得到3-[(3-胺基-4-甲基苯基)胺基]-6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(162 mg)之綠色固體。
實施例310
於3-[(3-胺基-4-甲基苯基)胺基]-6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(實施例309)(150 mg)、THF(2 mL)及DMF(2 mL)的混合物中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(49 mg)及丙烯酸氯化物(34 mg)，進行30分鐘攪拌。將反應液注入於水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水之順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇)進行純化後得到3-{[3-(丙烯醯基胺基)-4-甲基苯基]胺基}-6-乙基-5-[(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(48 mg)之淡黃色粉末。
實施例343
於5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙烯基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例342)(205 mg)、乙醇(20 mL)與THF(10 mL)的混合物中，氫氣環境下加入10%鈀載持碳(100 mg)，在室溫下進行18小時攪拌。將觸媒過濾去除後，將溶劑餾去，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿)進行純化。將所得之黃色固體以乙酸乙酯洗淨後得到5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(136 mg)之黃色固體。
實施例381
於tert-丁基4-[4-({3-胺基甲醯基-5-乙基-6-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-基}胺基)-2-甲氧基苯基]哌啶-1-羧酸酯(實施例382)(270 mg)與乙酸乙酯(10 mL)的混合物中，冰冷下加入4M氯化氫乙酸乙酯溶液(4 mL)後，在室溫下進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿，將析出之固體經濾取、乾燥後得到6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-[(3-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(85 mg)之淡黃色固體。
實施例405
於6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-[(4-哌啶-4-基苯基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(實施例358)(43 mg)與二氯乙烷(1 mL)的混合物中，冰冷下加入吡啶(0.01 mL)及乙酸酐(0.01 mL)，在室溫下進行20分鐘攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，使用氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機層使用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得之殘渣以乙酸乙酯-己烷固體化後得到3-{[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基]胺基}-6-乙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(26 mg)之白色固體。
實施例436
於甲基4-[(5-胺基甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-基)胺基]環己烷羧酸酯(實施例435)(126 mg)、THF(2 mL)及甲醇(2 mL)的混合物中，加入10%氫氧化鈉水溶液(1 mL)，進行2小時加熱迴流。於反應液加入10%鹽酸，將pH成為約7，將所生成的固體進行濾取。將該固體以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇)進行純化後得到低極性生成物之4-[(5-胺基甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-基)胺基]環己烷羧酸(實施例436)(47 mg)的淡黃白色粉末、及高極性生成物之4-[(5-胺基甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-基)胺基]環己烷羧酸(實施例437)(59 mg)的淡黃色粉末。
實施例438
於4-[(5-胺基甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-基)胺基]環己烷羧酸(實施例436)(62 mg)、o-胺基苯甲醚(42 mg)及DMF(2 mL)的混合物中，加入1-羥基-1H-苯並***一水合物(46 mg)與1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(65 mg)，在室溫下進行7小時攪拌。將反應液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水之順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑經減壓餾去。將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇)進行純化後得到6-乙基-5-({4-[(2-甲氧基苯基)胺基甲醯基]環己基}胺基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(33 mg)之黃色粉末。
實施例495
將6-氯-3-{[3-(1,4-二噁-8-吖螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基苯基]胺基}-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]吡嗪-2-甲醯胺(實施例482)(0.80 g)、乙酸(4 mL)與水(4 mL)的混合物，在80℃進行3小時攪拌。於反應液加入濃鹽酸(1 mL)，進一步在80℃進行2小時攪拌。冷卻反應液，經減壓濃縮後加入氯仿，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去，以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇=10：1-30：1)進行純化後得到6-氯-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-甲氧基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(0.74 g)之黃色非晶質。
實施例499
於6-氯-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[4-甲氧基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例495)(0.346 mg)、N-甲基哌嗪(0.12 mL)及1,2-二氯乙烷(10 mL)的混合物中，加入三乙酸基氫化硼鈉(225 mg)，在室溫下進行5小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣於矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=100：0：0-20：1：0.1)進行純化後得到粗純化物。將所得之粗純化物以乙酸乙酯-二異丙醚固體化後，以乙酸乙酯洗淨後得到6-氯-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-({4-甲氧基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(39 mg)之淡黃色固體。
實施例508
將6-溴-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(實施例181)(50 mg)、環丙基硼酸(18 mg)、肆三苯基膦鈀(24 mg)、碳酸鉀(71 mg)、二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)的混合物在115℃進行一夜攪拌。將反應液冷卻後，以氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行分液操作。將有機層經乾燥後濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶離液；氯仿：甲醇：飽和氨水=100：0：0-10：1：0.1)進行純化。將所得之殘渣以乙酸乙酯-己烷固體化後得到6-環丙基-5-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-3-{[3-(甲基磺醯基)苯基]胺基}吡嗪-2-甲醯胺(10 mg)之黃色固體。
實施例534
於5-[(1-苯甲基哌啶-4-基)胺基]-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(實施例507)(1.31 g)、乙醇(26 mL)與乙酸(13 mL)的混合物中加入氫氧化鈀(0.65 g)，氫氣環境下，在室溫下進行3天攪拌。將觸媒過濾去除後，濃縮溶劑，以氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機層經濃縮後得到6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(哌啶-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺(0.73 g)之淡黃色固體。
藉由上述實施例所製造之實施例化合物、及與上述實施例之相同方法，使用各對應原料所製造之實施例化合物的化學結構如表85～表164所示。又，這些實施例化合物之製造方法及物理化學的數據如表165～表183所示。
以下，表184～表201表示本發明的其他化合物之結構。這些可藉由上述製造方法或實施例記載方法、及斯業者熟悉的方法、或這些經改變的方法而合成或進行合成。
且，表中的符號表示以下的意思。
No：化合物號碼、-R11 及-R12 ：一般式中的取代基、cBu：環丁基、2Py：2-吡啶、3Py：3-吡啶、4Py：4-吡啶。
產業上可利用性
式(I)的化合物或其鹽具有EML4-ALK融合蛋白質之激酶活性的阻斷活性、以及EML4-ALK融合蛋白質依賴性細胞的增殖抑制活性，可作為癌之型態的肺癌、作為其他型態之非小細胞肺癌或小細胞肺癌、又作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的肺癌、進一步作為其他型態之EML4-ALK融合蛋白質陽性的非小細胞肺癌等預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分而使用。

Claims (9)

  1. 一種化合物或其鹽，其為6-乙基-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-{〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-6-異丙基-3-{〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-6-異丙基-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-〔(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基〕-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-{〔4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基〕胺基}吡嗪-2-甲醯 胺、6-乙基-5-〔(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基〕-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-氯-5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-({3-甲氧基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-異丙基-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-乙基-3-{〔3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、6-異丙基-3-{〔3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、 6-異丙基-3-{〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基〕胺基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺、或6-乙基-3-({3-甲基-4-〔4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其為5-〔(反式-4-羥基環己基)胺基〕-6-異丙基-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕-3-(三氟甲基)苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其為6-乙基-5-〔(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基〕-3-({3-甲基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其為6-乙基-3-({3-甲氧基-4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其為6-異丙基-3-({4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其為6-乙基-3-({3-甲基-4-〔4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-甲醯胺。
  7. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、及製藥學上可被接受的賦形劑。
  8. 一種EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性之阻斷劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  9. 一種非小細胞肺癌或急性骨髓性白血病的治療用醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
TW099114522A 2009-05-08 2010-05-06 Diamine heterocyclic methyl ester compounds TWI484961B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009113936 2009-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201105326A TW201105326A (en) 2011-02-16
TWI484961B true TWI484961B (zh) 2015-05-21

Family

ID=43050157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099114522A TWI484961B (zh) 2009-05-08 2010-05-06 Diamine heterocyclic methyl ester compounds

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8969336B2 (zh)
EP (2) EP3009428B1 (zh)
JP (1) JP5364159B2 (zh)
KR (1) KR101614572B1 (zh)
CN (1) CN102421761B (zh)
AU (1) AU2010245545B2 (zh)
BR (1) BRPI1011838B8 (zh)
CA (1) CA2760061C (zh)
CY (3) CY1117546T1 (zh)
DK (2) DK2428508T3 (zh)
ES (2) ES2667706T3 (zh)
FR (1) FR20C1003I2 (zh)
HK (1) HK1219105A1 (zh)
HR (2) HRP20151435T8 (zh)
HU (3) HUE026647T2 (zh)
IL (1) IL216132A (zh)
LT (2) LT3009428T (zh)
LU (1) LUC00147I2 (zh)
MX (1) MX2011011875A (zh)
NL (1) NL301028I2 (zh)
NO (2) NO3009428T3 (zh)
PL (2) PL2428508T3 (zh)
PT (2) PT3009428T (zh)
RS (2) RS57045B1 (zh)
SI (2) SI2428508T1 (zh)
SM (1) SMT201600075B (zh)
TW (1) TWI484961B (zh)
WO (1) WO2010128659A1 (zh)
ZA (1) ZA201108642B (zh)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120208824A1 (en) * 2006-01-20 2012-08-16 Cell Signaling Technology, Inc. ROS Kinase in Lung Cancer
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
PL2918588T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Array Biopharma Inc Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP2014005206A (ja) * 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US20130317029A1 (en) * 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CN102285969B (zh) * 2011-06-28 2013-06-19 山东大学 N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用
CA2846197C (en) 2011-08-23 2024-01-16 Foundation Medicine, Inc. Kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
AU2012340555B2 (en) 2011-11-23 2016-10-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
ME02648B (me) * 2012-01-17 2017-06-20 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CN104262328B (zh) * 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN105829333A (zh) 2013-10-11 2016-08-03 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
JP6487430B2 (ja) * 2013-10-21 2019-03-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN105960404B (zh) * 2013-12-05 2019-09-03 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015106025A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US11045468B2 (en) * 2014-02-04 2021-06-29 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
CN104016977B (zh) * 2014-06-13 2016-06-22 山东大学 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
NZ732793A (en) 2014-12-16 2023-07-28 Signal Pharm Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
ES2882954T3 (es) 2014-12-16 2021-12-03 Signal Pharm Llc Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
EP4230208A1 (en) * 2015-07-03 2023-08-23 Astellas Pharma Inc. Stable pharmaceutical composition for oral administration
EA035049B1 (ru) 2015-07-16 2020-04-22 Аррэй Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
CN105001096B (zh) * 2015-07-21 2017-07-21 沈阳化工研究院有限公司 一种制备4‑氨基‑n‑烷基苄胺的方法
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
EP3372231B1 (en) * 2015-11-04 2021-09-15 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy purposes and/or immunostimulation purposes which contains diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
JP6885390B2 (ja) 2016-02-26 2021-06-16 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
CN106083821B (zh) * 2016-06-22 2019-01-11 上海皓元生物医药科技有限公司 一种3，5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
EP3571203B1 (en) 2017-01-18 2023-06-07 Array BioPharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20200171022A1 (en) 2017-05-17 2020-06-04 Inserm (Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
CN109384774B (zh) * 2017-08-11 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
JP7223998B2 (ja) 2017-10-13 2023-02-17 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
US11512074B2 (en) 2018-03-28 2022-11-29 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted diamino heterocyclic carboxamide compound and a composition containing the compound and use thereof
EP3858819A4 (en) * 2018-09-30 2022-05-18 Medshine Discovery Inc. 3,9-DIAZASPIRO[5,5] UNDECAN COMPOUND AS FLT3 AND AXL INHIBITORS
EP3870579A4 (en) 2018-10-22 2022-10-19 Alumis Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
CN113518771A (zh) 2019-03-13 2021-10-19 大塚制药株式会社 向含有仲胺的化合物的胺部分导入氘代低级烷基的方法
KR20210148252A (ko) 2019-04-03 2021-12-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 의약 조성물
CN115380024B (zh) * 2020-03-30 2024-03-15 南京明德新药研发有限公司 二氮杂螺吡喃化合物的晶型
CN111423387B (zh) * 2020-05-11 2022-03-08 苏州康纯医药科技有限公司 一种Gilteritinib关键中间体的制备方法
AU2021284676A1 (en) * 2020-06-01 2023-02-02 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. New pyrazine compound
WO2022009235A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of gilteritinib fumarate
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
TW202227418A (zh) * 2020-10-12 2022-07-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種雜環衍生物及其在醫藥上的應用
WO2023027966A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
TW202340177A (zh) * 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2023225005A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
ES2373226T3 (es) 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2008013499A (ja) 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
WO2008016660A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Xanthus Pharmaceuticals, Inc. Imidazoacridine compounds for treating leukemias
US20080070930A1 (en) 2006-08-24 2008-03-20 Huang Kenneth H Pyrimidine and Pyrazine Derivatives
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
KR101149295B1 (ko) 2006-12-08 2012-07-05 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
US20100144706A1 (en) 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
WO2009012421A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
BRPI0814777A2 (pt) 2007-08-08 2015-03-03 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um neoplasma, uso de um composto, e, composição farmacêutica.
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
ES2389673T3 (es) 2007-09-28 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolopirimidina sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasas
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
MX2010011069A (es) 2008-04-07 2010-11-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa.
CA2720946C (en) 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2728893C (en) 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
MY155639A (en) * 2008-04-16 2015-11-13 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
LUC00147I2 (zh) 2021-02-12
JPWO2010128659A1 (ja) 2012-11-01
CN102421761B (zh) 2014-06-18
EP2428508A4 (en) 2012-11-28
WO2010128659A1 (ja) 2010-11-11
HRP20151435T8 (hr) 2016-07-01
NO3009428T3 (zh) 2018-07-21
ES2667706T3 (es) 2018-05-14
AU2010245545B2 (en) 2014-09-11
CN102421761A (zh) 2012-04-18
CA2760061C (en) 2017-02-28
PL3009428T3 (pl) 2018-07-31
CY1117546T1 (el) 2017-04-26
NO2020001I1 (no) 2020-01-16
PT2428508E (pt) 2016-02-29
HRP20180368T1 (hr) 2018-04-06
NL301028I2 (nl) 2020-04-15
US9487491B2 (en) 2016-11-08
EP3009428A1 (en) 2016-04-20
JP5364159B2 (ja) 2013-12-11
PL2428508T3 (pl) 2016-05-31
EP2428508B1 (en) 2015-12-16
CY1120367T1 (el) 2019-07-10
LTC2428508I2 (lt) 2020-12-28
FR20C1003I1 (zh) 2020-03-20
US20140371196A1 (en) 2014-12-18
EP3009428B1 (en) 2018-02-21
LTPA2020002I1 (lt) 2020-02-10
BRPI1011838B8 (pt) 2021-05-25
CY2020004I2 (el) 2020-05-29
HUS2000005I1 (hu) 2020-03-30
LUC00147I1 (zh) 2020-02-10
AU2010245545A1 (en) 2011-11-03
EP2428508A1 (en) 2012-03-14
BRPI1011838A2 (pt) 2018-02-06
HUS000511I2 (hu) 2021-03-29
FR20C1003I2 (fr) 2020-12-04
ES2559230T3 (es) 2016-02-11
US20120040968A1 (en) 2012-02-16
DK2428508T3 (en) 2016-02-01
SI3009428T1 (en) 2018-04-30
LT3009428T (lt) 2018-04-10
RS57045B1 (sr) 2018-05-31
RU2011149799A (ru) 2013-06-20
EP2428508B9 (en) 2016-04-20
ZA201108642B (en) 2013-02-27
US8969336B2 (en) 2015-03-03
HUE038515T2 (hu) 2018-10-29
BRPI1011838B1 (pt) 2021-03-16
RU2526253C2 (ru) 2014-08-20
CA2760061A1 (en) 2010-11-11
IL216132A (en) 2015-10-29
DK3009428T3 (en) 2018-03-26
HUE026647T2 (en) 2016-07-28
KR20120007523A (ko) 2012-01-20
PT3009428T (pt) 2018-04-02
HRP20151435T1 (hr) 2016-03-25
TW201105326A (en) 2011-02-16
IL216132A0 (en) 2012-01-31
KR101614572B1 (ko) 2016-04-21
CY2020004I1 (el) 2020-05-29
MX2011011875A (es) 2011-12-08
SI2428508T1 (sl) 2016-04-29
NL301028I1 (nl) 2020-01-22
SMT201600075B (it) 2016-04-29
HK1219105A1 (zh) 2017-03-24
RS54552B1 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI484961B (zh) Diamine heterocyclic methyl ester compounds
AU2017241524B2 (en) Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
AU2013210438B2 (en) Pyrazine carboxamide compound
US20210363137A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2014005206A (ja) アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012000304A1 (zh) 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
BR112013029508A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
WO2015188747A1 (zh) 作为egfr抑制剂的苯基取代的三嗪类化合物及其应用
WO2012159557A1 (zh) 取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用
TW201934546A (zh) 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
TW201139410A (en) Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds
TW201917129A (zh) 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
WO2016050171A1 (zh) 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
WO2022089463A1 (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
WO2016050201A1 (zh) 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
TW201934547A (zh) 一種嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
JP2018506565A (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体及びその治療用途
TW202333667A (zh) 嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途
ES2904513T3 (es) 1,4-Benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cáncer
JP2020508341A (ja) Ｉｋｋｅ、ｔｂｋ１及び／又はｓｉｋ２キナーゼ阻害剤としての５−（ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル化合物
RU2526253C9 (ru) Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение
WO2022194248A1 (zh) Ctla-4小分子降解剂及其应用