BRPI0509369B1 - Compostos azaindóis úteis como inibidores de jak e outras proteína cinases e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos azaindóis úteis como inibidores de jak e outras proteína cinases e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0509369B1
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conr
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Francesco G. Salituro
Luc Farmer
Randy Bethiel
Edmund Harrington
Jon Come
David Lauffer
Alex Aronov
Hayley Binch
Dean Boyall
Simon Everitt
Damien Fraysse
Michael Mortimore
Françoise Pierard
Daniel Robinson
Jean-Damien Charrier
Jian Wang
Joanne Pinder
Tiansheng Wang
Albert Pierce
Jeremy Green
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Publication date
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    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Abstract

compostos azaindóis úteis como lnibidores de jak e outras proteína cinases e suas composições farmacêuticas. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i), (i) os quais são inibidores de proteína cinases. a invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a inibidores de proteína cinases. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A pesquisa por novos agentes terapêuticos foi auxiliada bastante nos últimos anos por uma melhor compreensão da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas com doenças. Uma classe importante de enzimas que tem sido o objeto de estudo extensivo são proteína cinases.
As proteína cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. (Vide, Hardie, G. e Hanks, S., The Protein Kinase Facts Book, I e II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). As proteína cinases são imaginadas ter desenvolvido um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as cinases contêm um domínio catalítico de 250-300 amino-ácidos similar. As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, lipídeos, etc). Motivos de seqüência foram identificados, os quais geralmente correspondem a cada uma dessas famílias de cinase (vide, por exemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton e outros, Science 1991, 253, 407-414; Hiles e outros, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz e outros, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos e outros, EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
Em geral, as proteína cinases fazem a mediação de sinalização intracelular ao realizar uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceitador de proteína que está envolvido em um curso de sinalização. Esses casos de fosforilação agem como comutadores liga/ desliga moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína-alvo. Esses casos de fosforilação são por último disparados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, 5 choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteri-ana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose de tumor α (TNF-α), e fatores de crescimento (por exemplo, fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) e fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Um estímulo extracelular pode realizar uma ou mais 10 respostas celulares relacionadas com crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína e regulagem do ciclo celular.
Muitas doenças estão associadas com respostas celulares a- 15 normais disparadas pelos casos mediados por proteína cinase conforme a- cima descrito. Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas a hor- 20 mônio. Deste modo, tem havido um esforço substancial na química medicinal em encontrar inibidores de proteína cinase que sejam eficazes como a- gentes terapêuticos.
As Janus cinases (JAK) são uma família de tirosina cinases consistindo em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs desempenham um papelcrítico na sinalização de citocina. Os substratos a jusante da família JAK de cinases incluem o transdutor de sinal e ativador de proteína de transcrição (STAT). A sinalização de JAK/STAT está implicada na mediação de muitas respostas imune anormais tal como alergias, asma, doenças auto-imunes tal como rejeição de transplante, artrite reumatóide, esclerose amiotrófica laterale esclerose múltipla, bem como em malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas. A intervenção farmacêutica no curso de JAK/STAT foi revista [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel e outros, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 e TYK2 são ubiquamente expressas, enquanto JAK3 é predominantemente expressa em células hematopoiéticas. JAK3 se liga exclusivamente à cadeia gama de receptor de citocina comum (Ye) θ θ 5 ativada por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. A proliferação e sobrevivência de células masto de murino induzidas por IL-4 e IL-9, na verdade, mostraram ser dependentes da sinalização de JAK3 e Yc [Suzuki e outros, Blood 96, 2172-2180(2000)].
Ligação com cruzamento de receptores de imunoglobulina de 10 alta afinidade (lg) de células masto sintetizadas leva a uma liberação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo várias citocinas vasoativas resultando em reações alérgicas agudas ou hipersensibilidade imediata (tipo I) [Gordon e outros, Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. Um papel crucial para JAK3 em respostas de célula masto media- 15 das por receptor de IgE in vitro e in vivo foi estabelecido [Malaviya e outros, Biochem. Biophys. Res. Common. 257, 807-813 (1999)]. Ainda, a prevenção de reações de hipersensibilidade do tipo I, incluindo anafilaxia, mediadas por ativação de célula masto através da inibição de JAK3 foi também descrita [Malaviya e outros, J. Biol. Chem. 274,27028-27038 (1999)]. Direcionamento 20 de células masto com inibidores de JAK3 modulou a desgranulação de célula masto in vitro e preveniu as reações anafiláticas mediadas por recep- tor/antigeno de IgE in vivo.
Um estudo recente descreveu o direcionamento bem-sucedido de JAK3 para supressão imune e aceitação de aloenxerto. O estudo de- 25 monstrou uma sobrevivência dependente da dose de aloenxerto de coração de búfalo em recipientes Wistar Furth quando da administração de inibidores de JAK3 indicando a possibilidade de regulagem de respostas imune indese- jadas em doença enxerto versus hospedeiro [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270(2001)].
Fosforilação de STAT mediada por IL-4 está implicada no mecanismo envolvido em estágios iniciais e finais de artrite reumatóide (RA). Su- pra-regulagem de citocinas pró-inflamatórias em sinóvio de RA e fluido sino- vial é uma característica da doença. Foi demonstrado que ativação mediada por IL-4 de curso de IL-4/STAT é mediada através da Janus Cinases (JAK 1 & 3) e que JAK cinases associadas com IL-4 são expressas no sinóvio de RA [Muller-Ladner e outros, J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].
Esclerose amiotrófica lateral familiar (FALS) é um distúrbio neu-rodegenerativo fatal que afeta cerca de 10% dos pacientes de ALS. As taxas de sobrevivência de camundongos FALS foram aumentadas quando sob tratamento com um inibidor específico de JAK3. Isso sugeriu que JAK3 desempenha um papel em FALS [Trieu e outros, Biochem. Biophys. Res. 10 Commun. 267, 22-25 (2000)].
Proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT) são ativadas por, entre outras, a família de cinases JAK. Resultados de um estudo recente sugeriram a possibilidade de intervenção no curso de sinalização de JAK/STAT através de direcionamento da família de cinases 15 JAK com inibidores específicos para o tratamento de leucemia [Sudbeck e outros, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. Compostos específicos de JAK3 mostraram inibir o crescimento clonogênico de linhagens de célula expressando JAK3 DAUDI, RAMOS, LC1 ;19, NALM-6, MOLT-3 e HL-60.
Em modelos de animal, as proteínas de fusão TEL/JAK2 induzi- 20 ram distúrbios mieloproliferativos e em linhagens de célula hematopoiética, introdução de TEL/JAK2 resultou em ativação de STAT1, STAT3, STAT5 e crescimento independente de citocina [Schwaller e outros, EMBO J. 17, 5321-5333(1998)].
A inibição de JAK3 e TYK2 ab-rogou a fosforilação de tirosina de 25 STAT3, e inibiu o crescimento celular de micoses fungóides, uma forma de linfoma de célula T cutâneo. Esses resultados implicaram as cinases da família JAK no curso de JAK/STAT constitutivamente ativado que está presente em micoses fungóides [Nielsen e outros, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6764-6769 (1997)]. Similarmente, STAT3, STAT5, JAK1 e JAK2 demonstra- 30 ram ser constitutivamente ativadas em linfoma de célula T de camundongo caracterizado inicialmente por superexpressão de LCK, deste modo implicando mais que o curso de JAK/STAT em crescimento celular anormal [Yu e outros, J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. Ainda, ativação de STAT3 mediada por IL-6 foi bloqueada por um inibidor de JAK, levando à sensibilização de células mieloma para apoptose [Catlett-Falcone e outros, Immunity 10,105-115(1999)].
Uma família de cinase de interesse é proteína espiralada-deformação de espiral associada a Rho serina/treonina cinase (ROCK), que é acreditada ser um efetor de GTPase Rho pequena relacionada a Ras. A família ROCK inclui p160ROCK (ROCK-1) (Ishizaki e outros, EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) e ROKα/Rho-cinase/ROCK-ll (Leung e outros, J. Biol. Chem.1995, 270, 29051-29054; Matsui e outros, EMBO J. 1996, 15, 2208-2216;
Nakagawa e outros, FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), proteína cinase PKN (Amano e outros, Science 1996, 271, 648-650; Watanabe e outros, Science 1996, 271, 645-648) e citron e citron cinase (Madaule e outros Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule e outros, FEBS Lett. 1995, 377, 243-248). A família
ROCK de cinases mostrou estar envolvida em uma variedade de funções incluindo formação induzida por Rho de fibras de estresse de actina e adesões focais (Leung e outros, Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano e outros, Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki e outros, FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) e em sub-regulagem de miosina fosfatase (Kimura e outros, Science, 1996, 273, 245-248), ativação de plaqueta (Klages e outros, J. Cell. Biol., 199.9, 144, 745-754), contração do músculo liso aórtico por vários estímulos (Fu e outros, FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), respostas induzidas por trombina de células do músculo liso aórtico (Seasholtz e outros, Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), hipertrofia de cardiomiócitos (Kuwahara e ou-tros, FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), contração do músculo liso bronquial (Yoshii e outros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), contração do músculo liso e reorganização citoesqueletal de células não- musculares (Fukata e outros, Trends in Pharm. Sci 2001, 22, 32-39), ativação de canais de ânion regulados com volume (Nilius e outros, J. Physiol.,1999, 516, 67-74), retração de neurito (Hirose e outros, J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625-1636), quimiotaxia neutrofílica (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69- 72), cicatrização de ferida (Nobes e Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235- 1244), invasão de tumor (Itoh e outros, Nat. Med., 1999, 5, 221-225) e transa formação celular (Sahai e outros, Curr. Biol., 1999, 9,136-145).
Mais especificamente, ROCK está implicada em várias doenças ' e distúrbios incluindo hipertensão (Satoh e outros, J. Clin. Invest. 1994, 94,1397-1403; Mukai e outros, FASEB J. 2001, 15,1062-1064; Uehata e outros, Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto e outros, Hypertension, 2001, 38, 1307-1310), vasoespasmo cerebral (Sato e outros, Circ. Fies. 2000, 87, 195-200; Miyagi e outros, J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana e outros, Acta Neurochir (Wien) 1999, 141, 13-19), vasoespasmo coronário (Shimo-kawa e outros, Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi e outros, Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata e outros, Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa e outros, Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya e outros, J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto e outros, Circulation 2002, 105, 1545-1547), asma brônquica (Chiba e outros, Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba e ou- A1 tros, Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba e outros, Br. J. Pharmacol.> 2001, 133, 886-890; lizuka e outros, Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273279), trabalho de parto prematuro (Niro e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara e outros, Endocrinology 2002, 143, 20 920-929; Kupittayanant e outros, Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114), disfunção erétil (Chitaley e outros, Nat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills e outros, J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269-1273), glaucoma (Honjo e outros, Arch. Oph-thalmol. 2001, 1171-1178; Rao e outros, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 1029-1037), proliferação de célula muscular lisa vascular (Shimokawa eoutros, Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige e outros, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001, 21, 548-554; Eto e outros, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744-H1750; Sawada e outros, Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata e outros, Circulation 2001, 103, 284-289), hipertrofia miocardial (Hoshijima e outros, J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah e outros, J. Biol. Chem. 1996, 271, 31185-31190; Kuwahara e outros, FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume e outros, J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), malignoma (Itoh e outros, Nat. Med. 1999, 5, 221-225; Genda e outros, Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo e outros, Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), dano induzido por is- quemia/reperfusão (Ikeda e outros, J. of Surgical Res. 2003, 109, 155-160; Miznuma e outros Transplantation 2003, 75, 579-586), disfunção endotelial 5 (Hernandez-Perera e outros, Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs e outros, J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto e outros, Circ. Res. 2001, 89, 583- 590), doença de Crohn e colite (Segain e outros Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187), crescimento de neurito (Fournier e outros J. Neurosci. 2003, 23, 1416-1423), doença de Raynaud (Shimokawa e outros J. Cardio- 10 vase. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), angina (Utsunomiya e outros, Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto e outros, Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa e outros, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 751-761; Satoh e outros, Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), doença de Alzheimer (Zhou e outros, Science 2003, 302, 1215-1218), hiperplasia pros- 15 tática benigna (Rees e outros, J. Urology, 2003, 170, 2517-2522) e ateros- clerose (Retzer e outros FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi e outros Bio- chim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130). Deste modo, o desenvolvimento de inibidores de ROCK cinase seria útil como agentes terapêuticos para o tratamento de distúrbios implicados no curso de ROCK cinase.
As proteínas Aurora são uma família de três serina/treonina cinases altamente relacionadas (chamadas Aurora-A, -B_e -C) que são essenciais para a progressão através da fase mitótica de ciclo celular. Especificamente, a Aurora A desempenha um papel crucial na maturação e segregação de centrossomo, formação do eixo mitótico e segregação verdadeirade cromossomos. A Aurora B é uma proteína passageira cromossômica que desempenha um papel central na regulagem do alinhamento de cromossomos na placa de metafase, no ponto de controle da montagem do eixo e para a terminação completa da citocinese.
A superexpressão de Aurora-A, -B ou -C foi observada em uma 30 faixa de cânceres humanos incluindo adenocarcinomas colorretal, ovariano, gástrico e do duto invasivo. Ainda, amplificação do local de AURKA que codifica para Aurora-A se relaciona com o prognóstico pobre para pacientes com câncer de mama negativo para nó. Ainda, superexpressão de Aurora-A mostrou transformar fibroblastos de mamíferos, dando origem a células a- neuplóides contendo eixos multipolares.
Vários estudos demonstraram agora que a depléção ou inibição 5 de Aurora-A ou -B em linhagens de célula de câncer humano por siRNA, anticorpos negativos ou de neutralização dominantes rompe a progressão através de mitose com acúmulo de células com DNA 4N, e em alguns casos isto é seguido pela endorreduplicação e morte celular.
As proteínas cinases são atraentes e provêem alvos para novos 10 agentes terapêuticos que tratam uma faixa de doenças humanas, com e- xemplos incluindo Gleevec e Tarceva. As Aurora cinases são especialmente atraentes devido à sua associação com vários cânceres humanos e o papel que elas desempenham na promoção de proliferação dessas células de câncer (Harrington e outros, Nature Med., 2004, 10:262-267).
Deste modo, há uma grande necessidade de desenvolvimentode inibidores de JAK, ROCK e Aurora, de preferência JAK-3, ROCK e Aurora A, proteínas cinases que sejam úteis no tratamento de várias doenças ou condições associadas com ativação de JAK, ROCK e Aurora, particularmente dados os tratamentos inadequados atualmente disponíveis para a maioria 20 desses distúrbios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora verificado que os compostos da presente invenção e suas composições farmaceuticamente aceitáveis são eficazes como inibidores de proteínas cinases JAK, ROCK e Aurora. Em certas modalidades, es- 25 ses compostos são eficazes como inibidores de proteína cinases JAK-3, ROCK e Aurora. Esses compostos têm a fórmula geral I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, R5 e x são conforme definidos abaixo e em subconjuntos aqui.
Esses compostos e suas composições farmacêuticas são úteis para tratamento ou prevenção de uma variedade de distúrbios, incluindo, 5 mas não limitado a, doença cardíaca, diabetes, doença de Alzheimer, distúrbios de imunodeficiência, doenças inflamatórias, hipertensão, doenças alérgicas, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivos tais como osteo- porose, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças imunologica- mente mediadas e doenças virais. As composições são também úteis emmétodos para prevenção de morte celular e hiperplasia e então podem ser usadas para tratar ou prevenir reperfusão/isquemia em derrame, ataques cardíacos e hipoxia de órgão. As composições são também úteis em métodos para prevenção de agregação de plaqueta induzida por trombina. As composições são especialmente úteis para distúrbios tal como leucemia mie-lógena crônica (CML), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia promielocí- tica aguda (APL), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer (incluindo, mas não limitado a, câncer ovariano, câncer de mama e câncer endometrial), doença do fígado incluindo isquemia hepática, doença cardíaca tal como infarto do miocárdio e falência cardíaca congestiva, condiçãoimune patológica envolvendo ativação de célula T e distúrbios neurodegene- rativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. Descrição Gera! de Compostos da Invenção:
A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I:
Figure img0002
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: R1 é T-R'ou é-Si(R')3;R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente halogênio, CN, NO2 ou V-R';X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente N ou CH, onde 0 5 átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5;x é 1,2, 3 ou 4;cada ocorrência de R5é independentemente halogênio, CN, NO2 ou U-R';T, V e U são, cada um, independentemente uma cadeia Ci-C6 10 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR1-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR1-, -NR‘SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-,-NR'SO2NR'-,-SO-,-SO2-,-PO-,-PO2-ou-POR1-; ecada ocorrência de R1 é independentemente hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo CrC6 alifático, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturádo ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel de 8- 20 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, par-cialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, as duas ocorrências de R' que formam um anel estarão em um único substituinte (por exemplo, R1, R2, R3, R4 ou em um único substitute R5) e formam um anel monocíclico ou bicíclico. Em outras modalida-des, as duas ocorrências de R' estão em dois substituintes (por exemplo, em dois substituintes R5) e podem formar um anel fundido bicíclico com 0 anel ao qual os substituintes R5 estão ligados. No entanto, as duas ocorrências de R' não formam um anel tricíclico se elas tiverem uma ligação com um único substituinte ou dois substituintes separados.
Em certas modalidades, para compostos descritos diretamente acima:a. se R1 for ciclopentila substituída, x for 1, X1 e X3 forem CH, então X2 não será C-R5, onde R5 for flúor ou OMe;b. se R2 e R3 forem simultaneamente H e R1 e R4 forem independentemente selecionados de H ou Me, x for 1, X1 e X3 forem CH, então X2 não será C-R5, onde R5 for OMe, NO2 ou flúor;c. se R1, R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, x for 1, R5 for -SMe, NH2 OU uma NH-piperidina opcionalmente substituída, e X1 e X2 forem N, então X3 não será CH;d. se R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, X1, X2 e X3 forem CH, e dois R5 formarem um anel bicíclico opcionalmente substituído fundi- 15 do com 0 anel ao qual eles estão ligados, então R1 não seráCH2CH2N(Me)2.e. se R2 e R3 forem simultaneamente H, R4 for NH2, e X1, X2 e X3 forem CH, então R1 não será fenila substituída;f. se R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, então R1 não será Si(R')3- 20 g. se R1, R2 e R4 forem simultaneamente H e (i) X2 e X3 forem CH ouCR5 ou (ii) qualquer um de X1, X2 ou X3 for N, então R3 não será feni- la ou fenila substituída com O-fenila ou N(Me)2.
2. Compostos e Definições:
Os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos 25 geralmente acima e são ilustrados mais pelas classes, subclasses e espécies descritas aqui. Conforme aqui usado, as definições que seguem devem ser aplicar a menos que de outro modo indicado. Para propósitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Phy- 30 sics, 75- Ed. Ainda, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5- Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.
Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tal conforme ilus- 5 trado geralmente acima, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Será compreendido que a expressão "opcionalmente substituído" é usada intercomutavelmente com a expressão "substituído ou não-substituído". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais 10 hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura puder ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o 15 substituinte pode ser ou o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes pretendidas pela presente invenção são de preferência aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis. O termo "estável", conforme aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições 20 que permitem sua produção, detecção e de preferência sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente possí-vel é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condi- 25 ções quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", conforme aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarbono reta (isto é, não-ramificada) ou ramificada, substituída ou não-substituída, que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarbono monocí- 30 clico ou hidrocarbono bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 -20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-8 á- 5 tomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a hidro- carbono C3-C8 monocíclico ou hidrocarbono C8-C12 bicíclico que é comple- 10 tamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um ponto de ligado único ao resto da molécula onde qualquer anel individual no dito sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou 15 não-substituídos e híbridos dos mesmos tal como (cicloalquil)alquila, (ciclo- alquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
O termo "heteroalifático", conforme aqui usado, significa grupos alifáticos onde um ou dois átomos de carbono são independentemente subs-tituídos por um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício.
Grupos heteroalifáticos podem ser grupos substituídos ou não-substituídos, ramificados ou não-ram if içados, cíclicos ou alicíclicos, e incluem grupos "he- terociclos", "heterociclila", "heterocicloalifáticos" ou "heterocíclicos".
O termo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "he- terocíclico" conforme aqui usado significa sistemas de anel não-aromático, 25 monocíclico, bicíclico ou tricíclico onde um ou mais membros no anel são um heteroátomo independentemente selecionado. Em algumas modalidades, 0 grupo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" tem três a quatorze membros no anel onde um ou mais membros no anel são um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, 30 nitrogênio ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no a- nel.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxo- fre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrol), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ 5 (como em pirrolidinila N-substituída)).O termo "insaturado", conforme aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "alcóxi" ou "tioalquila", conforme aqui usado, refere-se a um grupo alquila, conforme anteriormente definido, ligado à cadeia de car- 10 bono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioal- quila").
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" e "haloalcóxi" significam alquila, alquenila ou alcóxi, conforme for o caso, substituído com um ou mais átomos de halogênio. O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porçãomaior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "arila" 20 pode ser usado intercomutavelmente com o termo "anel arila". O termo "arila" refere-se também a sistemas de anel heteroarila conforme definido abaixo.
O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos tendo um total de cinco a 25 quatorze membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "heteroarila" pode ser usado intercomutavelmente como termo "anel heteroarila" ou o termo "heteroaromático".
Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similar) óu heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e similar) pode conter um ou mais substituintes e então pode ser "opcionalmente substituí do". A menos que de outro modo definido acima e aqui, substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila são geralmente selecionados de halogênio: -R°; -OR°; -SR°; fenila (Ph) opcionalmente substituída com R°; -O(Ph) opcionalmente substituída com R°;-(CH2)i-2(Ph), opcionalmente substituída com R°; -CH = CH(Ph), opcionalmente substituída com R°; um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído com R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; 'NROC(O)N(R°)2; -NROC(S)N(R°)2; -NROCO2R°;-NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°;-C(O)CH2C(O)RO; -CO2RO; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(0)N(RO)2; -C(S)N(RO)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S (O)2RO; -S (O)3R°; -S02N(RO)2; -S (O)R°; -NR°SO2N(RO)2; -NROSO2R°; -N(OR°)R°; -C( = NH)-N(R°)2; -P(O)2RO; -PO(RO)2; -0P0(RO)2; OU -(CH2)0.2NHC(O)RO; onde cada ocorrência independente de R° é selecionada de hidrogênio, Ci-6 alifá-tico opcionalmente substituído, um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não-substituído, fenila, -O(Ph) ou -CH2(Ph), ou, não importando a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, no mesmo substitute ou substituintes diferentes, tomadas juntas com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada grupo R° está ligado, para formarem um anel monocíclico oubicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Substituintes opcionais no grupo alifático de R° são selecionados de NH2, NH(Ci-4alifático), N(Ci-4alifático)2, halogênio, Ci-4alifático, OH, 25 O(C-i-4alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4al if ático), O(haloCi-4 alifático) ou haloCi-4alifático, onde cada um dos grupos Ci.4alifáticos de R° acima é substituído.
Um grupo alifático ou heteroalifático ou um anel heterocíclico não-aromático pode conter um ou mais substituintes e então pode ser "op- 30 cionalmente substituído". A menos que de outro modo definido acima e aqui, substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático ou de um anel heterocíclico não-aromático são selecionados da- queles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou hete- roariía e incluem ainda o que segue: =0, = S, = NNHR*, = NN(R*)2, = NNHC(O)R’, = NNHCO2(alquila), = NNHSO2(alquila) ou = NR*, onde cada R*é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo Ci-θ alifático 5 opcionalmente substituído.
A menos que de outro modo definido acima e aqui, substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico aromático são geralmente selecionados de -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C( = S)N(R+1)2, -C( = NH)-N(R+)2OU 10 -NR+SO2R+; onde R+é hidrogênio, um anel Ci-6 alifático opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, -O(Ph) opcionalmente substituída, -CH2(Ph) opcionalmente substituída, -(CH2)r2(Ph) opcionalmente substituída; -CH = CH(Ph) opcionalmente substituída; ou heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não-substituído tendo um a quatro heteroátomos indepen- 15 dentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, ou, sem importar a definição acima, duas ocorrências independentes de R+, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomadas junto com o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(ais) cada grupo R+ está ligado, formam um anel monocí- clico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, par- 20 cialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Substituintes opcionais no grupo alifático ou no anel fenila de R+ são selecionados de NH2, -NH(CI-4 alifático), -N(CI-4 alifático)2, halogênio, Ci-4 alifático, -OH, -O(C-|.4 alifático), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(Ci-4 alifático), 25 -O(halo Ci-4 alifático) ou halo(Ci-4 alifático), onde cada um dos grupos Cr4 alifáticos acima de R+ é não-substituído.
O termo "cadeia de alquilideno" refere-se a uma cadeia de carbono reta ou ramificada que pode ser completamente saturada ou tem uma ou mais unidades de insaturação e tem dois pontos de ligação ao resto da 30 molécula.
O termo "grupo de proteção", conforme aqui usado, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais locais reativos desejados em um composto multifuncional. Em certas modalidades, um grupo de proteção tem uma ou mais, ou de preferência todas, as características que seguem: a) reage seletivamente em bom rendimento para dar um substrato protegido que é estável às reações que acontecem em um ou mais dos 5 outros locais reativos; e b) é seletivamente removível em bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional regenerado. Grupos de proteção exemplares são detalhados em Greene, T.W., Wuts, P.G. em "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, John Wiley & Sons, New York: 1999, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título 10 de referência. O termo "grupo de proteção nitrogênio", conforme aqui usado, refere-se a um agente usado para temporariamente bloquear um ou mais locais reativos de nitrogênio desejados em um composto multifuncional. Os grupos de proteção nitrogênio preferidos possuem todas as características exemplificadas acima, e certos grupos de proteção nitrogênio exemplares 15 são também detalhados no Capítulo 7 em Greene, T.W., Wuts, P. G em"Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, John Wiley & Sons, New York: 1999, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.
Conforme acima detalhado, em algumas modalidades, duas o- 20 corrências independentes de R° (ou R+, R, R1 ou qualquer outra variável similarmente aqui definida), são tomadas juntas com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado monocíclico ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independente- 25 mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de R° (ou R+, R, R' ou qualquer outra variável similarmente aqui definida) são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável está ligada incluem mas não estão limitados ao que segue: duas ocor- 30 rências independentes de R° (ou R+, R, R' ou qualquer outra variável similarmente aqui definida) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas junto com o átomo para formarem um anel, por exemplo, N(R°)2, onde am- bas ocorrências de R° são tomadas junto com o átomo de nitrogênio para formarem um grupo piperidin-1 -ila, piperazin-1-ila ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrências independentes de R° (ou R+, R, R1 ou qualquer outra variável similarmente aqui definida) que são ligadas a átomos diferentes e são toma- 5 das junto com ambos esses átomos para formarem um anel, por exemplo,quando um grupo fenila é substituído com duas ocorrências de
Figure img0003
essas duas ocorrências de R° são tomadas junto com os átomos de oxigênio aos quais elas são ligadas para formarem um anel conten-do oxigênio de 6 membros fundido:
Figure img0004
Será compreendido que 10 uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas ocorrênciasindependentes de R° (ou R+, R, R1 ou qualquer outra variável similarmente aqui definida) são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável está ligada e que os exemplos detalhados acima não pretendem ser limitantes.
A menos que de outro modo indicado, as estruturas mostradasaqui pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E).
Deste modo, isômeros estereoquímicos únicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo indicado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Ainda, a menos que de outro modoindicado, estruturas mostradas aqui pretendem também incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopoda presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferra- mentas ou sondas analíticas em ensaios biológicos.
3. Descrição de Compostos Exemplares:
Conforme descrito acima em geral, R1 é T-R1 ou é -Si(R')3. Em‘ certas modalidades, quando R1 é T-R', T é uma cadeia Ci-C6 alquilideno op-cionalmente substituída onde até duas unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR1-, -OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO- e R1 é hidrogênio, Ci-C4-alquila ou um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcíonalmente substituído. Em outras modalidades de R1, R' pode ser adicionalmente CrC4 alifático. Em outras modalidades, quando 10 R1 é -Si(R')3, R1 é hidrogênio, CrC4-alquila ou um anel monocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila,-COR1,-SO2R'ou-Si(R')3. Em ainda ou- 15 tras modalidades, R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetilsilila (TBS), triisopropilsilila (TIPS) ou » trietilsilila (TES). Grupos R1 exemplares são também mostrados nas Tabelas1 e 2 aqui.
Conforme descrito acima em geral, R2, R3 e R4 são, cada um, 20 independentemente halogênio, CN, NO2 ou V-R'. Em certas modalidades, R2, R3eR4 são, cada um, independentemente hidrogênio, R', halogêniorCN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR1, -COOR', -NR'COR', -CON(R')2, -SO2N(R’)2, -CONR,(CH2)2N(R,)2, -CONR'iCHskNCR'k,-CONR'iCHzhNiR'k, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR*, O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, 25 -O(CH2)3N(R')2 OU -O(CH2)4N(R')2. Em outras modalidades, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci-C4alquila, Ci-C4alquilóxi, um anel monocíclico 30 de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insa- turado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R2, R3e R4são, cada um, hidrogênio. Em outras modalidades, um de R2, R3ou R4é hidrogênio. Em ainda outras 5 modalidades, dois de R2, R3 ou R4 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R2e R4são ambos hidrogênio e R3 é halogênio, CN, NO2 ou V-R'. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio, e R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 10 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênioou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, par-cialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é um anel op- 15 cionalmente substituído de 5 ou 6 membros, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R2 e R4são ambos hidrogênio e R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, pirro-lila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila. Em ainda outras modalidades, quando R1, R2 e R4são H, então R3não é uma fenila op-cionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, quando R1, R2 e R4 são H, então R3 não é um anel arila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila. Exemplarmente, grupos R2, R3 e R4 também incluem aqueles mostrados a-baixo nas Tabelas 1 e 2.
Conforme acima descrito, R2, R3 e R4 são, cada um, opcional-mente substituídos, e, em certas modalidades, R2, R3 e R4 são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com ocorrências z de R6, onde z é 0-5 e R6 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou Z-R", onde Z 30 é uma cadeia C-i-Ce alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, - NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-Cβ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 5 membros saturado, parcialmente insaturado ou cohipletamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, o- xigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete-roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxo- 10 fre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalida- 15 des, z é 0, 1, 2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", - « SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2I 20 -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R",-NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", _ -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2I -NR"(CH2)3N(R")2I -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR". Em outras modalidades, R6 pode ser ainda -NR"CH(CH3)R". Em ainda outras modalidades, zé 1,2, 25 ou 3 e cada ocorrência de R6 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2,-CH2OH, Ci-C6alquila, -O(Ci-C6alquila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(Ci-Cβ al-quila), -COO(CrC6alquila), -NHSO2(CrC6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C-i-C6alquila), -SO2(Ci-C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Cr C6alquila)2 ou -S (C-i-Cεalquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e 30 Cí-Ce alquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos Ci-C6 alquila acima é linear, ramificado ou cíclico. Grupos R6 exemplares adicionais são mostrados na Tabela 1.
Conforme descrito em geral acima para compostos da Fórmula I, X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente N, ou CH, onde o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5. Em certas modalidades, dois de X1, X2 e X3 são N, e o restante de X1, X2 e X3 é CH, onde o áto- 5 mo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5. Em certas outras modalidades, um de X1, X2 e X3 é N, e os dois restantes de X1, X2 e X3 são CH, onde o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5. Em ainda outras modalidades, cada um de X1, X2 e X3 é CH, onde o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5. Em certas 10 outras modalidades exemplares, os compostos têm uma das fórmulas l-A, IB, l-Coul-D:
Figure img0005
Em outras modalidades, os compostos têm a Fórmula l-E:
Figure img0006
Conforme descrito em geral para compostos da Fórmula I acima, x é 1, 2, 3 ou 4; e cada ocorrência de R5 é independentemente halogênio, CN, NO2 OU U-R', onde cada ocorrência de U é independentemente uma cadeia CrC6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas 5 unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR’SO2-, -CONR'NR’-, -NR'CONR'-, -OCONR1-, -NR'NR'-, -NR,SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR’-; e cada ocorrência de R' é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-C3 10 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio òu enxofre, ou um sistema de anel de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos indepen- 15 dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R1 são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R', -CH2R', halogênio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR’, -CH2OR‘, -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'COiCH^R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR',O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR‘CH(CH2OH)R,I -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR‘(CH2)3R', -NRXCH^R', -NR'(CH2)N(R')2, -NRXCH^NÍR*^, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'iCH^NiR^, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' ou -NR'(CH2)4OR'.
Em certas modalidades, R5 pode ser também -NR'CH(CH3)R',NR’CHiCF^R1, -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR,) -NR'CH(CH2CH3)R', -NR’CHgCiOjNiR’js, -NR,CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, -NR,CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R,)2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 OU -NR’CHiC^CHzNiMeMCiOJNiR’^.
Em certas modalidades exemplares, x é 1, 2, ou 3 e pelo menosuma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR,CH(CH2OH)R*, -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R’, -NRXCHJ^R', NR'(CH2)N(R')2 OU -NR'iCH^NiR1^. Em outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é OR1. Em outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é ha- 10 logênio.
Em ainda outras modalidades, x é 1,2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -NR'COR*. -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R',-NR'CH(CH2CH2OH)R',-NR'CH(CH2CH2OMe)R',-NR,CH(CH2CH2OEt)R,( -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CHiCH^CiOJOR', -NRX3H(CF3)C(O)OR', -NROH(CH3)C(0)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R,)2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 ou -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, onde R‘ é um C1-C4 alifático opcionalmentesubstituído; NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR’, -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR',-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR,1 -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CK2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' ou -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', onde R' é um C1-C4 alifático opcional-mente substituído; -NHR', -NH(CH2)R‘, -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR,1 -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR‘, -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' ou -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR‘, onde R' éum C1-C4 alifático opcionalmente substituído; -NHCH(CH3)R', onde R' é fenila opcionalmente substituída; H, halogênio, CH3, CF3, COOH, COOMe ou OR', onde R' é C1-C4 alifático.
Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é um grupo Ci-Cθ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente se- 5 lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli- co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, x é 1 ou 2, e cada ocorrência 10 de R5 é independentemente halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R’)2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NRISO2R,1 -(CH2)2NR'SO2R', NR'CONiR'^, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2,' -CH2NR'SO2N(R')2I 15 -(CH2)2NR*SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH^COCOR'-NiR'^, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR’COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' ou -(CH2)2NR'COR'. Em ainda outras modalidades, R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CR’, -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 ou R‘. Em ainda 20 outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(Ci-C4alquila), -SO2NH2, -SO2N(CrC4alquila), NH2, -N(CrC4alquila), -OH, -O(Ci-C4alquila), -CH2OH, -CH2O(CrC4alquila), ou um anel insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, onde 0-3 átomos de carbono 25 no anel são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
Conforme descrito em geral para compostos da Fórmula I acima, R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0-5 e R7 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou W-R", onde W é uma cadeia Cr Cθ alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades 30 metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NFTNR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocor-rência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroáto- 5 mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) quais elas estão 10 ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em outras modalidades, y é 0, 1,2 ou 3, e cada ocorrência de R7 15 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2,-NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR". Em certas modalidades, R7 pode ser também -NR'CH(CH3)R'. Em outras modalidades, y é 1,2, ou 3 e cada ocor-rência de R7 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, CrCe alquila, -O(Ci-C6alquila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(C-i-C6alquila), -COO(C-|- C6alquila), -NHSO2(Ci-C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(Ci-C6alquila), -SO2(C-i-C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Ci-C6alquila)2 ou -S (C-i-Cβ alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e CrCealquila acima é in-dependente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos Cr Cβalquila acima é linear, ramificado ou cíclico. Grupos R7 exemplares adicio-nais são mostrados na Tabela 1.
Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3; pelo menos uma ocorrência deR5 é -N(R'j2, -NR'CHiCHaOHJR', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR,(CH2)2R,) NR,(CH2)N(R,)2,-NR,(CH2)2N(R,)2, -OR',-NR'COR1, -NR'COCHgR1, ou -NR‘CO(CH2)2R'; e R' é um grupo Ci-C6 alifáti- co ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completa- 10 mente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 15 heteroátomos independentementé selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com ocorrências de R7. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, C-i-Ce alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou comple- 20 tamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
onde y e R7 são conforme descritos em geral e em subconjuntos acima. Emuma outra modalidade, R1 pode ser
Figure img0010
xLvii, onde y e R7são descritos em geral e em subconjuntos acima.
Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrên- 5 cias de R1 são tomadas junto com átomo de nitrogênio ao qual elas são ligadas para formarem um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o anel é sele-cionado de:
Figure img0011
onde y e R7 são descritos em geral e em subconjuntos acima. Certos conjuntos adicionais de compostos da Fórmula geral I incluem:1. Compostos da Fórmula l-A:
Figure img0012
onde R1, R2, R3, R4, R5 e x são, cada um, descritos em geral acima e em 5 subconjuntos descritos acima e aqui.Em algumas modalidades, para compostos da Fórmula l-A: .a. R1 é:i. T-R1, onde T é uma ligação ou uma cadeia Ci-Cβ alqüilideno op-cionalmente substituída onde até duas unidades metileno sãoopcionalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO- e R' é hidrogênio, C1-C4- alquila ou um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ouii. —Si(R')3, onde R' é hidrogênio, CrC4-alquila ou um anel monocí-clico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, R', halogê- 20 nio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR1, -CH2OR‘, -SR‘, -CH2SR', -COOR1, -NR'COR1, -NR'COCHsR', -NR'CO(CH2)2R', -CONiR'k, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R’)2,-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2ORI, O(CH2)3OR', OCCH^OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 OU -O(CH2)4N(R')2; onde R2, R3 e R4 25 são, cada um, opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0-5 e R6 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2, ou Z-R", onde Z é uma cadeia CrC6alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, - OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -5 NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, - NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros satu-rado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 10 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) 15 átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, o- xigênio ou enxofre; ec. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R', -CH2R', halogênio, CN, _NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR’COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2I -CONR'(CH2)2N(R')2I- CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2I -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR',O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2I- NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R’, -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2,- NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2I -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' OU -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcio-nalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0-5 e R7 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2, ou W-R', onde W é uma cadeia CrCe alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas ■ unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-,-PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-Ce alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistemade anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcio-nalmente substituído de 3-12 membros, saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A: a. R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila, -COR', -SO2R' ou -Si(R')3;b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente Cl, Br, F, -CN,-COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3I -SO2NH2, -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci-C4alquila, Ci-C4alquilóxi, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado oucompletamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; onde R2, R3 e R4 são, cada um, independentee opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0, 1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halo- gênio, CN, NO2, -N(R")2J -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R”)2, -CONR"(CH2)4N(R")2I-O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2I -NR"CH(CH2OH)R,,) -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", 5 -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou -NR'(CH2)4OR";c. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R',- CH2R', halogênio, CN, NO2, -N(R‘)2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', 10 -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR',- CON(R')2, -SO2N(R')2I -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2,- CONR'(CH2)4N(R')2I -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R‘, -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, 15 -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR',- NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', OU -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0, 1, 2, ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'OOR", 20 -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2,- CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2. -O(CH2)2OR", O(CH=)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2,- NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2,-NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2I -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR",- NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR".
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A e subconjuntos descritos diretamente acima, R1 é hidrogênio, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetisilila (TBS), 30 triisopropilsilila (TIPS) ou trietilsilila (TES).
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A e subconjuntos descritos diretamente acima, R2, R3 e R4 são, cada um, hidro- gênio. Em outras modalidades, um de R2, R3 ou R4 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, dois de R2, R3 ou R4 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é halogênio, CN, NO2 ou V-R'. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é 5 um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- 10 roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda ou- 15 tras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazoli- la, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadia- zolila. Em ainda outras modalidades, R3é selecionado de H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R‘)2, -COOR', -OH, -SR’, 20 -CÍR^OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2, ou um grupoopcionalmente substituído selecionado de C1-C4 alifático, C1-C4 alquilóxi ou -C = C-C1-C4 alifático. Em uma modalidade adicional, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é selecionado da lista imediatamente precedente.
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A e sub- 25 conjuntos diretamente acima descritos, R2, R3 e R4 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R6 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, - CH2OH, C-i-C6alquila, -OCCrCealquila), -CH2O(C-|-C6alquila), -CO(Ci- C6alquila), -COO(Ci-C6alquila), -NHSO2(Ci-C6alquila), -SO2NH2, -CONH2,-CON(Ci-C6alquila), -SO2(Ci-C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Cr C6alquila)2 ou -S (CrCθalquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e C1-C6 alquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde ca- da um dos grupos C-i-Cβ alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
Em certas modalidades exemplares, para compostos da Fórmula l-A e subconjuntos diretamente descritos acima, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CHiCHsCHzOHjR', 5 -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 ou -NR'(CH2)2N(R')2. Em outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -OR'. Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -NR'COR1, -NR'COCH2R‘ ou -NR'CO(CH2)2R'. Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é um grupo C-i-Cβ 10 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos 15 independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A e subconjuntos descritos diretamente acima, R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R7 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, CrCealquila, -O(Ci-Cβ al- 20 quila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(C-i-C6alquila), -COO(Ci-C6alquila), -NHSO2(CrC6alquila), -SO2NH2, _-CONH2, -CON(Ci-C6alquila), -SO2(Ci-C6 alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Ci-C6alquila)2 ou -S (C-i-C6alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e CrCealquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos CrCe alquila 25 acima é linear, ramificado ou cíclico. Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-A e subconjuntos descritos diretamente acima, x é 1,2 ou 3; e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', - NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR1, -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é 30 um grupo CrC6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão li- 5 gadas para formarem uma anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde cada ocorrência de R1 é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R' é hidrogê- 10 nio, Ci-C6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7, ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalida- 15 des, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocor-rências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com os átomos de nitrogênio aos quais elas estão ligadas para formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 20 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmula geral l-A-i:
Figure img0013
onde R1, R2, R3, e R4 são descritos em geral e em subconjuntos acima e 25 aqui, e R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R',-NRXCH^R', NR,(CH2)N(R,)2,-NR,(CH2)2N(R,)2I -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR‘CO(CH2)2R'; e R' é um grupo Ci-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8- 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- 5 do tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos 10 independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R1 é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R5 é N(R')2. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, Ci-Cβalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente 15 insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito aci- 20 ma. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmulageral l-A-ii:
Figure img0014
onde R1, R2, R3 e R4 são descritos geralmente e em subconjuntos acima e aqui, e R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R',' -NR’(CH2)2R', NR,(CH2)N(R,)2,-NR,(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo CrCealif ático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou comple- 5 tamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8- 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) 10 átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7.
Em certas modalidades, R5 é N(R')2. Em certas modalidades, para cada um dos subconjuntos descritos acima, R' é hidrogênio, Ci-Cθalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de 20 nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituídocom 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, - alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o 25 átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogênio e compostos da Fórmula l-A-iii são providos:
Figure img0015
onde x é 1, 2 ou 3; e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NRXCHskR', NR,(CH2)N(R,)2,-NR,(CH2)2N(R,)2, -OR', -NR'COR1, -NR,COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R1 é um grupo CrC6alifático opcionalmente substituídocom y ocorrências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é N(R')2 e as duas ocorrências de R1 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado 10 de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4são, cada um, hi-drogênio, e x é 1 e compostos da Fórmula l-A-iv são providos:
Figure img0016
onde R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2θH)R', -NR,CH(CH2CH2OH)R,) -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR,(CH2)N(R,)2,-NR’(CH2)2N(R,)2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2RI; e R' é um grupo Ci-C6alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)- (xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 20 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4são, cada um, hi-drogênio, x é 1 e compostos da fórmula l-A-v são providos:
Figure img0017
onde R5 é -N(R')2, -NR,CH(CH2OH)R,) -NR,CH(CH2CH2θH)R,I -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R‘)2,-NR'(CH2)2N(R')2. -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo Ci-C6alifático opcional-mente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)- (xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel heterocíclico opcionalmente 10 substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalida- * des, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4são, cada um, hi-drogênio e compostos da fórmula l-A-vi são providos:
Figure img0018
onde:15 R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de umanel de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado monocíclico tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecio-nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatu-20 rado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; x é 1, 2 ou 3; e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR,(CH2)N(R,)2)-NR,(CH2)2N(R,)2> -OR1, -NR'COR', -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo Ci-Cealifático opcionalmente substituído 5 com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecio- 10 nado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, para compostos descritos direta-mente acima, R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou 15 enxofre. Em ainda outras modalidades, R3é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, tienila, furi- la, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila. Conforme descrito geralmente acima, R3 é opcionalmente substituído com z o- corrências de R6. Em certas modalidades, onde z é 0, 1,2 ou 3, e cada ocor- 20 rência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2,25 -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2,-NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR'', -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR'(CH2)4θR".
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um, hi- 30 drogênio e x é 1 e compostos da Fórmula l-A-vii são providos:
Figure img0019
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de umanel de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado monocíclico tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecio- 5 nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insa- turado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR‘CH(CH2CH2OH)R', -NR''(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'iCH^NiR'h,-10 NR'(CH2)2N(R,)2> -OR1, -NR'COR1, -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R‘; e R' éum grupo Ci-Cealifático opcionalmente substituído em cada ocorrência de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um 15 anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades para compostos descritos direta-mente acima, R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros 20 saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila. Con- 25 forme acima descrito em geral, R3 é opcionalmente substituído com z ocorrências de R6. Em certas modalidades onde z é 0, 1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, - N(R,,)2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", . -NR'COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2,- CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(GH2)3OR", ‘ O(CH2)4θR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2,5 -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2θH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2,- NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR,(CH2)4θR".
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um, 10 hidrogênio, x é 1 e os compostos da Fórmula l-A-viii são providos:
Figure img0020
em queR3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado monocíclico tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecio- 15 nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insa- turado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R5 é -N(R')2, -NR,CH(CH2OH)RI, -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NRXCHskR', NR,(CH2)N(R,)2,- 20 NR,(CH2)2N(R,)2> -OR', -NR'COR1, -NR'COCHsR' ou -NR'CO(CH2)2R‘; e R' é um grupo CrCealifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um a- 25 nel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades para compostos descritos direta-mente acima, R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila. Conforme acima descrito em geral, R3 é opcionalmente substituído com z ocor- 10 rências de R6. Em certas modalidades onde z é 0, 1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2I -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R,,)2,- CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R,,)2I -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", 15 O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2,- NR"CH(CH2OH)R,,1 -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR,,(CH2)2N(R")2,- NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU-NR'(CH2)4OR". .20 Certos subconjuntos adicionais de compostos da Fórmula geral Iincluem: . ■ ...II. Compostos da fórmula l-C:
Figure img0021
onde R1, R2, R3, R4, R5 e x são, cada um, geralmente descritos acima e em subconjuntos descritos acima e aqui.
Em algumas modalidades, para compostos da Fórmula l-C:a. R1 é: Hi. T-R', onde T é uma cadeia Ci-Cθ alquilideno ligada ou opcionalmente substituída onde até duas unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO- e R' é hidrogênio, CrCealquila ou 5 um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 ou6 membros, ouiv. -Si(R')3, onde R1 é hidrogênio, CrC4-alquila ou um anel monocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 10 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre;b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, R', halogê- nio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR’, - COOR1, -NR'COR’, -NR'COCH2R’, -NR,CO(CH2)2RI, -CON(R’)2, - 15 SO2N(R')2, -CONR’(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R,)2, -O(CH2)2OR’, O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', - O(CH2)2N(R’)2, -O(CH2)3N(R’)2 OU -O(CH2)4N(R’)2; onde R2, R3 e R4 são, cada um, opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0-5 e R6 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2, ou Z-R", 20 onde Z é uma cadeia Ci-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades, metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, - OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, - NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, - 25 NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio 30 ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) áto- mo(s) que elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos indépendentemente se- 5 lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ec. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2I -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R’)2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R',10 -CH2NR'SO2R', -(CH2)2NR'SO2R', NR'CONiR'h, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2,-(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR‘, -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R’)2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -NR'COCH2R‘, -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' OU15 -(CH2)2NR'COR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0-5 e R7 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou W-R', onde W é uma cadeia C-i-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades metileno de cada cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR'1-, -S-, -20 O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-,_ -SO2NR''-, -NR"SO2-, -CONR-NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo CrC6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 mem-25 bros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de ni-30 trogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) que elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insa- turado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-C: a. R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila, -COR1, -SO2R' ou -Si(R')3;5 b. R2, R3, e R4 são, cada um, independentemente Cl, Br, F, -CN,-COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2I -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de CrC4alquila, Ci-C4alquilóxi, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou 10 completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; onde R2, R3 e R4 são, cada um, independente 15 e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0,1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halo- gênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2.20 -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2,- O(CH2)4N(R")2I -NR,,CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R,,)2I- NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R,,)2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR'(CH2)4OR"; cada ocorrência de R5 é 25 independentemente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2, OU R*, onde R5 é opcionalmente substituído por y ocorrências de R7, onde y é 0, 1,2 ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", 30 -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2I -CONR"(CH2)2N(R")2,- CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2I -O(CH2)3N(R")2J -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR,,(CH2)2R,,1 -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R'')2, -NR"(CH2)2N(R")2,-NR,,(CH2)3N(R,,)2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR'XCH^OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR".
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-C e subconjuntos descritos diretamente acima, R1 é hidrogênio, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetilsilila (TBS), triisopropilsilila (TIPS) ou trietilsilila (TES).
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-C e 10 subconjuntos descritos diretamente acima, R2, R3 e R4 são, cada um, hidro-gênio. Em outras modalidades, um de R2, R3 ou R4 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, dois de R2, R3 ou R4 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é halogênio, CN, NO2 ou V-R1. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é 15 um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- do tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- 20 roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda ou- 25 tras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazoli- la, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila.
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-C e sub- 30 conjuntos descritos diretamente acima, R2, R3 e R4 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R6 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, - CH2OH, CrC6alquila, -O(GrC6alquila), -CH2O(Ci-C6a1quila), -CO(Cr C6alquila), -COO(CrC6alquila), -NHSO2(CrC6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(CrC6alquila), -SO2(Ci-C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Ci-Cβ alquila)2 ou -S (Ci-C6alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e Ci- 5 Cβalquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos Ci-C6alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
Em certas modalidades exemplares, para compostos da Fórmula l-C e subconjuntos diretamente descritos acima, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, 10 -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4alquila), -SO2NH2I -SO2N(C1 -C4alquila), NH2, -N(CrC4alquila), -OH, -O(CrC4alquila), -CH2OH, -CH2O(CrC4alquila), ou um anel insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído onde 0-3 átomos de carbono no anel são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Em outras modalidades, x é 1, 2 ou 3 e pelo menos 15 uma ocorrência de R5 é OR1.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-C e subconjuntos descritos diretamente acima, R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R7 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alquila, -O(C-i-C6 al- 20 quila), -CH2O(C-i-C6alquila), -CO(Ci-C6alquila), -COO(Ci-C6alquila), -NHSO2(CrC6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(CrC6alquila), -SO2(Cr C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(C-i-C6alquila)2 ou -S (Ci-C6alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e Ci-C6alquila acima é independente e opcionalmente substituído e cada um dos grupos Ci-Cεalquila acima é 25 linear, ramificado ou cíclico.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmula geral l-C-l:
Figure img0022
onde R1, R2, R3 e R4 são descritos geralmente e em subconjuntos acima e aqui, e R5 é halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2,-(CH2)2NO2, CON(R’)2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR1,’ -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2I5 -NR’SO2R', -CHsNR'SOgR', -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR,CON(R,)2, -(CH2)2NR'CON(R,)2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R,)2, -(CH2)2NR,SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2 -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' OU -(CH2)2NR'COR‘ e R' é um grupo Ci-Cealifático ou um anel 10 monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 812 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- ‘ do tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,15 oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto como(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocícli- ‘ co ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecio-nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é op- 20 cionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em algumas modalidades, R5 é CN, -CH2ÇN, -(CH2)2CN, -Nog, -CH2NO2I -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, CrC6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente 25 insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, CrC4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito aci- 30 ma.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmula geral I-C-ii:
Figure img0023
onde R1, R2, R3 e R4 são descritos geralmente e em subconjuntos acima e aqui, e R5 é halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2I -CH2CON(R')2I -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR*, -(CH2)2COOR', -SO2N(R’)2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R’)2, 5 -NR'SO2R', -CH2NR'SO2R', -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2,-CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2,-(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR',-N(R')2,-CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR',-CH2NR'COR' OU -(CH2)2NR'COR' e R' é um grupo Ci-Cealifático ou um anel10 monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8- 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,15 oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) _ átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou com-pletamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecio-nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é op-20 cionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em algumas modalidades, R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NOS, -CH2NO2I -(CH2)2NO2I OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, Ci-Cealquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7, ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente25 insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2I -N(R')2 OU R'. Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2I -CONH2, -CON(C!'^alqui- IO la), -SO2NH2, -SO2N(Ci-C4alquila), NH2, -N(Çi-C4alquila), -OH, -O(CrC4 alquila), -CH2OH, -CH2O(CrC4alquila) ou um anel insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído onde 0-3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, onde R5 é opcionalmente substituído por 0-3 ocorrências de R7.
Em ainda outras modalidades, x é 2 e compostos têm a fórmulageral l-C-iii:
Figure img0024
onde R1, R2, R3 e R4 são descritos geralmente e em subconjuntos acima e aqui, e cada ocorrência de R5 é independentemente halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2I -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R,)2, 20 -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R‘, -CH2NR'SO2R',-(CH2)2NR'SO2R', NR’CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR',-CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', 25 -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -CH2NR'COR' ou -(CH2)2NR'COR' e R' é um grupo Ci-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, par- cialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parciálmente insatura- do ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemen- 5 te selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências deR1 são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, 10 onde cada ocorrência de R* é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em algumas modalidades, R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico 15 ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcio-nalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado20 de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é indepen-dentemente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R1. Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, 25 -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONNS, -CON(CI-C4 alquila), -SO2NH2, -SO2N(Ci-C4alquila), NH2, -N(CrC4alquila), -OH, -O(CrC4 alquila), -CH2OH, -CH2O(CrC4alquila), ou um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído onde 0-3 átomos de carbono no anel são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, onde R5 é opcionalmente 30 substituído por 0-3 ocorrências de R7.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4são, cada um, hi-drogênio, e x é 1, e compostos da fórmula l-C-iv são providos:
Figure img0025
onde R5 é halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2I -<CH2)2CON(R')2, COOR',-CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R,)2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2I -NR'SO2R', -CH2NR,SO2R', -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2J5 -CH2NR'CON(R')2, -<CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR'-N(R')2, -CH2N(R’)2,. -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' OU -(CH2)2NR'COR' e R' é um grupo CrCealifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou comple- 10 tamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 812 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- do tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) 15 átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocícli- co ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em algumas modalidades, 20 R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2I OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independen-25 temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é op-cionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é indepen-dente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2, OU R'. Em ainda outras modalidades, cada 5 ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, .-CONHZ, -CON(CrC4alquila), -SO2NH2, -SO2N(CrC4alquila), NH2, -N(C-i-C4alquila), -OH, -O(CrC4alquila), -CH2OH, -CH2O(CrC4alquila) ou um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído insaturado onde 0-3 átomos de carbono no anel são opcional- 10 mente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, onde R5 é opcionalmente substituído por 0-3 ocorrências de R7.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um, hi-drogênio, x é 1 e compostos têm a fórmula geral l-C-v:
Figure img0026
onde R5 é halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, 15 -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR',-CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NR'SO2R', -<CH2)2NR,SO2R', NR'CON(R')2I -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR,SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR',-N(R')2, 20 -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' OU -(CH2)2NR'COR', e R' é um grupo CrC6alif ático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8- 25 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é op- 5 cionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em algumas modalidades, R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, CrC6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente 10 saturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, C-i-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2I OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 OU R'. Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NOZ, -CH2NO2I -(CH2)2NO2, -CONHZ, -CON(CrC4alqui- 20 la), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4alquila), NH2, -N(Ci-C4alquila), -OH, -O(Ci-C4 alquila), -CH2OH, -CH2O(Ci-C4alquila) ou um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído insaturado onde 0-3 átomos de carbono no anel são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, onde R5 é opcionalmente substituído por 0-3 ocorrências de R7.
Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um,hidrogênio, x é 2 e compostos têm a fórmula geral l-C-vi:
Figure img0027
onde cada ocorrência de R5 é independentemente halogênio, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2I -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2I -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2I -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NR‘SO2R,) 5 -(CH2)2NR,SO2R', NRWNÍR^, -CH2NR'CON(R')2I -(CH2)2NR'CON(R')2,-NR,SO2N(R,)2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R,)2, -COCOR',-CH2COCOR', -(CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' ou -(CH2)2NR'COR‘ e R' é um grupo Ci-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, 10 parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insa- turado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrên- 15 cias de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y 20 ocorrências de R7. Em algumas modalidades, R5 é CN, -CH2CN, -(CH2)2CN,-NO2, -CH2NO2I -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R’)2I -SO2N(R')2, -N(R')2 ou R'. Em certas modalidades, R' hidrogênio, Ci-C6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou completamente 25 insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, CrC4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima.
Em ainda outras modalidades, cada ocorrência de R5 é independentemente CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2I -(CH2)2NO2I OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2I -N(R')2 OU R'. Em ainda outras modalida- des, cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2J -(CH2)2NO2, -CONH2I -CON(CI-C4 alquila), -SO2NH2, -SO2N(CrC4alquila), NH2, -N(Ci-C4alquila), -OH, -O(CrC4 alquila), -CH2OH, -CH2O(Ci-C4alquila) ou um anel de 5 ou 6 membros opcio- 5 nalmente substituído insaturado onde 0-3 átomos de carbono no anel são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, onde R5 é opcionalmente substituído por 0-3 ocorrências de R7.Exemplos representativos de compostos da fórmula I são mostrados abaixo na Tabela 1.Tabela 1. Exemplos de Compostos da Fórmula I:
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Certos subconjuntos adicionais de compostos da fórmula geral I incluem:Compostos da fórmula l-B:
Figure img0033
onde R1, R2, R3, R4, R5 e x são, cada um, descritos em geral acima e em5 subconjuntos descritos acima e aqui.
Em algumas modalidades, para compostos da Fórmula l-B:a. R1 é:i. T-R', onde T é uma cadeia Ci-C6 alquilideno ligada ou opcional-mente substituída onde até duas unidades metileno são opcio-10 nalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO- e R1 é hidrogênio, Ci-C4-alquila ou um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ouii. -Si(R')3, onde R'é hidrogênio, CrC4-alquila ou um anel monocí- 5 clico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, R', halogê- 10 nio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR*, -SR', -CH2SR', -COOR1, -NR'COR', -NR'C(O)OR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR',-O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, OU -O(CH2)4N(R')2; onde R2, R3 e R4 15 são, cada um, opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0-5 e R6 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou Z-R", onde Z é uma cadeia Ci-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-,20 -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR''NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-Ce alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros satu- 25 rado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independente mente selecionados de hidrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, o-30 xigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 mem- 1— 64 bros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado , tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-' nio, oxigênio ou enxofre; ec. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R1, -CH2R', 5 halogênio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR1, -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2,-CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2,10 -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', . -NR'(CH2)R',-NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R',-NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2,-NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', OU " -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrên-u 15 cias de R7, onde y é 0-5 e R7 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2, OU W-R', onde W é uma cadeia C-i-Ce alquilideno ligada ou op- ‘ cionalmente substituída, onde até duas unidades metileno da cadeiasão opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-,20 -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-,-NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"- e cada. ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci.Ce alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 mem-bros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado25 tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatu- rado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas30 junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 312 membros, saturado, parcialmente insaturado ou completamente in- saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B: a. R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila, -COR', -SO2R' ou -Si(R')3;5 b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente Cl, Br, F, -CN,-COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci-C4alquila, CrC4alquilóxi, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou 10 completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; onde R2 e R4 são, cada um, independente e 15 opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0,1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -C0NR"(CH2)4N(R")2T20 -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2I -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR'(CH2)4OR";25 c. R3 é independentemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe,-NH2, -N(CH3)2I -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C-i-C4alquila, C!-C4alquilóxi, onde R3 é indepen-dente e opcionalmente substituído com z ocorrências de R6, onde z é 0 ou 130 e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halo-gênio, CN, NO2, -N(R")2I -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR,,CH(CH2CH2OH)RI,) -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR,,(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR'(CH2)4OR";d. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R1, -CH2R', halogênio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR1, -NR’COR', -NR'COCH2R', -NR'COCCH^R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2,-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR,CH(CH2OH)RI, -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NROH^CH^R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NRXCH^NÍR'^, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' OU -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0, 1, 2, ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2I -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR".
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B e subconjuntos descritos diretamente acima, R1 é hidrogênio, metila, etila, n-pro- pila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetilsilila (TBS), trii- sopropilsilila (TIPS) ou trietilsilila (TES).
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B e subconjuntos descritos diretamente acima, R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outras modalidades, um de R2, R3 ou R4 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, dois de R2, R3 ou R4 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é halogênio, CN, NO2 ou V-R’. Em ainda outras modalidades, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é Cl.
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B e sub-5 conjuntos diretamente acima descritos, R2, R3 e R4 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R6 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alquila, -O(CrC6alquila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(Çr Cθalquila), -COO(CrC6alquila), -NHSO2(Ci-C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, 10 -CON(Ci-C6alquila), -SO2(Ci-C6alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(CrC6 alquila)2 ou -S (CrC6alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e Ci-C6 alquila acima é independente e opcíonalmente substituído e onde cada um dos grupos CrCβ alquila acima é linear, ramificado ou cíclico contanto que R3 não seja fenila.
Em certas modalidades exemplares, para compostos da Fórmulal-B e subconjuntos diretamente descritos acima, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR,CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH^CHajR', -NR'(ÇH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, ou-NR'(CH2)2N(RI)2. Em ainda outras modalidades, x é 1,2 ou 3, e pelo menos20 uma ocorrência de R5 é -OR'. Em ainda outras modalidades, x é 1,2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -NR'COR1, -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'. Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou25 completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B esubconjuntos descritos diretamente acima, R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R7 é inde- pendentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, CrC6alquila, -O(CrC6 alquila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(Ci-C6alquila), -COO(Ci-C6alquila), -NHSO2(Ci-C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(CrC6alquila), -SO2(Ci-C6 alquila), -SO2fenila, fenila, benzila, -N(Ci-C6alquila)2 ou -S (CrC6alquila), 5 onde cada um dos grupos fenila, benzila e C-i-C6alquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos CrCε alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-B e subconjuntos descritos diretamente acima, x é 1, 2 ou 3; e pelo menos uma 10 ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CHiC^C^OHjR1,-NRXCH^R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2,-NRXCH^NÍR'^, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo CrC6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroáto- 15 mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão li- 20 gadas para formarem uma anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R' é hidrogê- 25 nio, CrCealquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalida-30 des, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com os átomos de nitrogênio aos quais elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico heterocíclico em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.5 onde y e R7 são descritos em geral e em subconjuntos acima.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmula geral l-B-i:
Figure img0034
onde R1, R2, R3, e R4 são descritos em geral e em subconjuntos acima e aqui e R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', 10 -NR'CH2(CH3)R' -NR'(CH2)2R', NR,(CH2)N(R,)2,-NR,(CH2)2N(R’)2, -OR1, -NR'COR', -NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2R‘; e R' é um grupo Ci-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicí- 15 clico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados <áe nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros satura- 20 do, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R5 é N(R')2. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, CrC6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de 25 R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7, ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de5 R1 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros mono- cíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, x é 0-3 e compostos têm a fórmu-10 la geral l-B-ii:
Figure img0035
onde R1, R2, R3 e R4 são descritos geralmente e em subconjuntos acima e aqui e R5 é independentemente selecionado de halogênio, CrC6alquila opcionalmente substituída, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R'15 -NR'(CH2)2R', NRXCH^NÍR^.-NRXCH^NÍR^, _ -OR’, -NR'COR1,-NR'COCH2R', OU -NR'CO(CH2)2R‘; e R' é um grupo CrCealifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli-20 co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R1 são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros satura-25 do, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R5 é N(R')2. Em certas modalidades, para cada um dos subconjuntos descritos acima, R' é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou 10 é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R1 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Emcertas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, x é 1-4 e compostos têm a fórmula geral l-B-iii:
Figure img0036
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, CN, N(R')2. CO2R', NR'COR1,20 CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR';x é 1,2, ou 3; e pelo menos uma ocorrência de R5 é selecionadade halogênio, grupo C-t-Cβ alifático opcionalmente substituído, -SR', -CN,-COOH, -CO2R', -CON((R')2I -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R',-NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R' -NR'(CH2)2R', 25 NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2> -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' ou-NR'CO(CH2)2R'; e R' é selecionado de hidrogênio, um grupo CrCe alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel seleciona- do de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R1 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído dê 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalida- 5 des, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio, e x é 0-3, e compostos da fórmula l-B-iv são providos:
Figure img0037
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halo- 10 gênio, grupo C-i-C6 alifático opcionalmente substituído, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2I OR', SR', CH2OR';R5 é selecionado de halogênio, um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON«R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R' 15 -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2R'; e R' é selecionado de hidrogênio, um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto 20 com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um a-nel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4são, cada um, hidrogênio, e x é 2, e compostos da fórmula l-B-v são providos:
Figure img0038
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halo- gênio, grupo CrC6 alifático opcionalmente substituído, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR1, CH2OR';5 R5 é selecionado de halogênio, um grupo C-i-Cβ alifático opcionalmente substituído, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R’, -NR'CH(CH3)R' -NR'(CH2)2R,> NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2R1; e R' é selecionado de hidrogênio, um gru- 10 po Ci-C6 alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em 15 certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio e x é 2, e compostos da fórmula l-B-vi são providos:
Figure img0039
onde: R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halogênio, Ci-Cθ alifático opcionalmente substituído, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR';R5 é selecionado de halogênio, um grupo CrCβ alifático opcio- 5 nalmente substituído, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R' -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR'CO(CH2)2R'; e R’ é selecionado de hidrogênio, um grupo CrCβ alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é10 um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um a- nel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.15 Certos subconjuntos adicionais de compostos da fórmula geral Iincluem:Compostos da fórmula I-E:
Figure img0040
onde R1, R2, R3, R4, R5 e x são, cada um, descritos em geral acima e em subconjuntos descritos acima e aqui.
Em algumas modalidades, para compostos da fórmula l-E:a. R1 é:i. T-R', onde T é uma cadeia CpCe alquilideno ligada ou opcionalmente substituída onde até duas unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR'-25 -OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO-, e R' é hidrogênio, CrC-j-alquilaou um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcional mente substituído, ouii. -Si(R')3, onde R1 é hidrogênio, CrC4-alquila ou um anel monocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre;b. R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, R', halogênio, CN, NO2, -N(R')2J -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR1, -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(O)OR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', 10 -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2I -CONR'(CH2)3N(R')2,-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR',-O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, OU -O(CH2)4N(R')2; onde R2, R3 e R4 são, cada um, opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde zé 0-5 e R6 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2, ou Z-R", 15 onde Z é uma cadeia Ci-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente subs. tituída, onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmentee independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR''CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, 20 -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio.ou um grupo Ci-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de hidrogênio, oxigê- 25 nio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) elas estão ligadas para formarem um a- 30 nel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê nio, oxigênio ou enxofre;c. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R', -CH2R', halogênio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR1, -CH2SR’, -COOR1, -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', 5 -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2,- CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2I- NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R',10 -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2,- NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' OU -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0-5 e R7 é =0, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou W-R', onde W é uma cadeia CrCβ alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, 15 onde até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é inde- 20 pendentemente hidrogênio ou um grupo Ci-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, 25 parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) áto- mo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros, satu- 30 rado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-E: a. R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila, -COR', -SO2R' ou -Si(R')3;b. R2 e R4 são, cada um, independentemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, 5 -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de CrC4alquila, Ci-C4alquilóxi, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli- 10 co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; onde R2, R3 e R4 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 0,1,2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halo- 15 gênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2I -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2I -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", - NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", 20 -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2I -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR'(CH2)4OR";c. R3 é independentemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, 25 -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de CrC4 alquila, Ci-C4 alquilóxi, onde R3 é independente e opcionalmente substituído com z ocorrências de R6, onde z é 0 ou 1, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2I -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - 30 COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2,-CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2I-O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NRB(CH2)R", -NR“(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R“, -NR"(CH2)N(R")2I-NR"(CH2)2N(R")2I -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou -NR'(CH2)4OR";d. cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R', -CH2R', halogênio, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', - NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CΘNR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2I-CONR'(CH2)4N(R')2I-O(CH2)2OR‘, O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', OU -NR'(CH2)4OR', onde R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 0, 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", - COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2> -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2I -O(CH2)3N(R")2, - O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", - NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, --NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2I -NR"(CH2)OR", - NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" OU -NR"(CH2)4OR".
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-E e subconjuntos descritos diretamente acima, R1 é hidrogênio, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetisilila (TBS), triisopropilsilila (TIPS) ou trietilsilila (TES).
Em ainda outras modalidades, para compostos da Fórmula l-E e subconjuntos descritos diretamente acima, R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Em outras modalidades, um de R2, R3 ou R4 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, dois de R2, R3 ou R4 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R2 e R4são ambos hidrogênio e R3 é halogênio, CN, NO2 ou V-R'. Em modalidades adicionais, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é ha- logênio. Em modalidades ainda adicionais, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é halogênio. Em modalidades ainda adicionais, R2 e R4 são ambos hidrogênio e R3 é Cl.
Em outras modalidades, para compostos da Fórmula l-E e subconjuntos diretamente acima descritos, R2, R3 e R4 são, cada um, independente e opcionalmente substituídos com z ocorrências de R6, onde z é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R6 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, - CH2OH, Ci-C6alquila, -O(Ci-C6alquila), -CH2O(Ci-C6alquila), -CO(Ci- 10 C6alquila), -COO(Ci-C6alquila), -NHSO2(Ci-C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(Ci-C6alquila), -SO2(Ci-C6alquila), -SO2Íenila, fenila, benzila, -N(Cr Cealquila)2 ou -S (Ci-C6alquila), onde cada um dos grupos fenila, benzila e C-i-Cβ alquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos CrC6 alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
Em certas modalidades exemplares, para compostos da fórmulal-E e subconjuntos descritos diretamente acima, x é 1, 2 ou 3 e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2θH)R', -NR,CH(CH2CH2OH)RI, -NR'(CH2)R', -NR'CHiCHajR', -NR^CH^R', NR'(CH2)N(R')2 ou -NR'(CH2)2N(R')2. Em outras modalidades, x é 1, 2 ou 3 e pelo menos u- 20 ma ocorrência de R5 é -OR'. Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3 e pelo menos uma ocorrência de R5 é -NR'COR1, -.NR'COC^R1 ou -NR'CO(CH2)2R'. Em ainda outras modalidades, x é 1, 2 ou 3 e pelo menos uma ocorrência de R5 é um grupo C-i-Ce alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou 25 completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli- co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Em ainda outras modalidades, para compostos da fórmula l-E esubconjuntos descritos diretamente acima, R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, onde y é 1, 2 ou 3 e cada ocorrência de R7 é inde- pendentemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, CrCβalquila, -O(Ci-Ce alquila), -CH2O(CrC6alquila), -CO(CrC6alquila), -COO(CrC6alquila), -NHSO2(CrC6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(CrC6alquila), -SO2(Ci-Ce alquila), -fenila, fenila, benzila, -N(Ci-C6alquila)2 ou -S (CrC6alquila), onde 5 cada um dos grupos fenila, benzila e CrC6 alquila acima é independente e opcionalmente substituído, e onde cada um dos grupos Ci-Cθ alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
Em ainda outras modalidades, para compostos da fórmula l-E e subconjuntos descritos diretamente acima, x é 1, 2 ou 3; pelo menos uma 10 ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R,)2, -OR1, -NR'COR', -NR'COCH2R', ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo CrC6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroáto- 15 mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas 20 para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente saturado ou completamente saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R' é hidrogênio, Cr 25 C6 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R' é hi- 30 drogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) acima descrito. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 onde as duas ocorrências de R' são toma- das junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima, onde y e R7 são descritos em geral e em subconjuntos aci- 5 ma.
Em ainda outras modalidades, x é 1 e compostos têm a fórmula geral l-E-i:
Figure img0041
onde R1, R2, R3, e R4 são descritos em geral e em subconjuntos acima e aqui, e R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', 10 -NR,CH2(CH3)R' -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2> -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', OU -NR'CO(CH2)2R';e R' é um grupo Ci-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicí- 15 clico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros satura- 20 do, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7. Em certas modalidades, R5 é N(R')2. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio, Ci-C6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de 25 R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio, Ci-C4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de 5 R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4 são, cada um, hidro- 10 gênio e compostos da fórmula l-E-ii são providos:
Figure img0042
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halogênio, CrCβ alquila opcionalmente substituída, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR';15 x é 1, 2, ou 3; e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2,-NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R‘, -NR CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR,(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR',-NR'COCH2R' OU -NR’CO(CH2)2R'; e R' é um grupo Ci-C6alifático opcionalmente substituído com y ocorrências dê R7 ou é um anel selecionado de (i)-20 (xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio, exé 0-3, e compostos da fórmula l-E-iii são providos:
Figure img0043
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituídó selecionado de halogênio, Ci-Ce alquila opcionalmente substituída, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR';5 R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R',-NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR,(CH2)2R,) NR'(CH2)N(R')2,-NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCHsR' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo CrCealifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) descrito acima. Em ainda 10 outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.
Em ainda outras modalidades, R1, R2 e R4 são, cada um, hidro-15 gênio, e x é 1, e compostos da fórmula l-E-iv são providos:
Figure img0044
onde:R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de halogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR'; R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R',NRXCH^NiR'^.-NR'iCH^NiR1^, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo C-i-C6alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de (i)-(xLvi) ou (xLvii) 5 descrito acima. Em ainda outras modalidades, R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-10 membros monocíclico ou bicíclico. Em certas modalidades, o anel é selecionado de (a)-(o) descritos acima.10 Exemplos representativos de compostos da fórmula I são mostrados abaixo na Tabela 2. Os compostos da Tabela 2 podem ser também representados por ll-x, onde x é o número do composto indicado na Tabela 2. Tabela 2. Exemplos de Compostos da Fórmula I:
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4. Usos, Formulação e AdministraçãoComposições farmaceuticamente aceitáveisConforme acima discutido, a presente invenção provê compostos que são inibidores de proteína cinases, e então os presentes compostos5 são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios e condições incluindo, mas não limitado a, distúrbio proliferativo, um distúrbio cardíaco, um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio psicótico, um distúrbio auto-imune, uma condição associada com transplante de órgão, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunologicamente mediado, uma doença virai ou um distúrbio ós-10 seo. Em certas modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de respostas imune tal como reações alérgicas ou de hipersensibilidade do tipo I ou asma; doenças auto-imunes tal como rejeição de transplante, doença enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla; distúrbios neurodegenerativos tal como esclerose amio-15 trófica lateral familiar (FALS); e malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas.
Esses compostos e suas composições farmacêuticas são também úteis para tratamento ou prevenção de uma variedade de distúrbios, incluindo, mas não limitado a, doença cardíaca, diabetes, doença de Alzhei-20 mer, distúrbios de imunodeficiência, doenças inflamatórias, hipertensão, do-enças alérgicas, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivos tais como osteoporose, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças imunologicamente mediadas e doença virais. As composições são também úteis em métodos para prevenção de morte celular e hiperplasia e então po-25 dem ser usadas para tratar ou prevenir reperfusão/isquemia em derrame, ataques cardíacos e hipoxia de órgão. As composições são também úteis em métodos para prevenção de agregação de plaqueta induzida por trombi- na. As composições são especialmente úteis para distúrbios tais como leu-cemia mielógena crônica (CML), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia pró-mielocítica aguda (APL), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer (incluindo, mas não limitado a, câncer ovariano, câncer de mama e 5 câncer endometrial), doenças do fígado incluindo isquemia hepática, doença cardíaca tal como infarto do miocárdio e falência cardíaca congestiva, condi-ções imunopatológicas envolvendo ativação de célula T e distúrbios neuro- degenerativos.
Deste modo, em um outro aspecto da presente invenção, com- 10 posições farmaceuticamente aceitáveis são providas, onde essas composições compreendem qualquer um dos compostos conforme aqui descrito e compreendem opcionalmente um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, essas composições compreendem ainda opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Será também compreendido que certos dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou onde apro-priado, como um seu derivado farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, 20 sais de tais ésteres ou qualquer outro aduto ou derivado que quando da administração a um paciente com necessidade é capaz de prover, diretamente ou indiretamente, um composto conforme de outro modo aqui descrito, ou um seu metabolite ou resíduo do mesmo.
Conforme aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" 25 refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais inferiores sem toxidez, irritação, resposta alérgica indevidas e similar, e são proporcionados com uma razão de benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não-tóxico ou sal de 30 um éster de um composto da presente invenção que, quando da administração a um recipiente, é capaz de prover, ou diretamente ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou seu resíduo. Conforme aqui usado, o termo "metabolite inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de uma JAK-3, ROCK e Aurora.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na téc-5 nica. Por exemplo, S.M. Berge e outros descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, in-corporado aqui a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos e bases. Exemplos de sais de adição de ácidos não- 10 tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, são sais de um grupo amino formado com ácidos orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técni- 15 ca tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoa- to, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopenta- nopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumara- to, glucoeptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexa- 20 noato, iodrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossul- fonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, per- sulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato,25 valerato e similar. Sais derivados de bases apropriados incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, de amónio e N+(Cr4alquila)4. A presente invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio dos compostos descritos aqui. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos através de tal quaternização. Sais de 30 metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions de amónio, amónio quaternário e amina não-tóxicos formados usando contra-íons tal como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila e sulfonato de arila inferiores.
Conforme acima descrito, as composições farmaceuticamente 5 aceitáveis da presente invenção compreendem ainda um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, conforme aqui usado, inclui qualquer um e todos os solventes, diluentes ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotôni- cos, agentes de espessamento ou emulsificantes, conservantes, ligantes 10 sólidos, lubrificantes e similar, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edição, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para sua preparação. Exceto enquanto 15 qualquer meio carreador convencional for incompatível com os compostos da invenção, tal como através de produção de qualquer efeito biológico in- desejado ou de outro modo interagindo de uma maneira prejudicial com quaisquer outro(s) composto(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é compreendido estar dentro do escopo da presente invenção. Al- 20 guns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuti- camente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido ascórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos 25 graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de pro- tamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirro- lidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipro- pileno, gordura de lã, açúcares tal como lactose, glicose e sacarose; amidos 30 tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tra- gacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafrão, óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tampo- 5 namento tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido al- gínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfonato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agente de liberação, agentes de 10 revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem estar também presentes na composição, de acordo com o julgamento da formulação.Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Em ainda um outro aspecto, um método para tratamento ou di- 15 minuição da severidade de um distúrbio proliferativo, um distúrbio cardíaco, um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio psicótico, um distúrbio auto- imune, uma condição associada com transplante de órgão, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunologicamente mediado, uma doença virai, um distúrbio ósseo é provido compreendendo administrar uma quantidade eficaz 20 de um composto ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em certas modalidades da presente invenção, "uma quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um distúrbio proliferativo, um distúr- 25 bio cardíaco, um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio psicótico, um distúrbio auto-imune, uma condição associada com transplante de órgão, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunologicamente mediado, uma doença virai ou um distúrbio ósseo.
Em outros aspectos, a invenção compreende um método para 30 tratamento ou diminuição da severidade de uma variedade de distúrbios, incluindo, mas não limitado a, doença cardíaca, diabetes, doença de Alzheimer, distúrbios de imunodeficiência, doenças inflamatórias, hipertensão, do- enças alérgicas, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivos tais como osteoporose, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças imunologicamente mediadas e doenças virais. Em outros aspectos, a invenção compreende métodos para prevenção de morte celular e hiperplasia e 5 então podem ser usados para tratar ou prevenir reperfusão/isquemia em derrame, ataques cardíacos e hipoxia de órgão. Em outras modalidades, a invenção compreende métodos para prevenção de agregação de plaqueta induzida por trombina. A invenção também compreende métodos para tratamento, diminuição da severidade ou prevenção de distúrbios tais como 10 leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer (incluindo, mas não limitado a, câncer de ovário, câncer de mama e câncer endometrial), doença do fígado incluindo isquemia hepática, doença cardíaca tal como infarto do miocárdio e falência cardíaca congesti- 15 va, condições imunopatológicas envolvendo ativação de célula T e distúrbios neurodegenerativos.
Os compostos e composições, de acordo com o método da pre-sente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade de 20 um distúrbio proliferativo, um distúrbio cardíaco, um distúrbio neurodegene- rativo, um distúrbio auto-imune, uma condição associada com transplante de órgão, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunologicamente mediado, uma doença virai ou um distúrbio ósseo. A quantidade exata requerida vai variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição 25 geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, do seu modo de administração e similar. Os compostos da invenção são de preferência formulados em forma de unidade de dose para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" conforme aqui usado refere-se a uma unidade fisicamente diferente de 30 agente apropriado para um paciente a ser tratado. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médio atendente dentro do escopo do julgamen- to médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular vai depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o 5 peso do corpo, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; os fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado e fatores similares bem conhecidos na técnica médica. O termo "paciente", conforme 10 aqui usado, significa um animal, de preferência um mamífero, e com mais preferência um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente in-venção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, 15 intraperitonealmente, topicamente (como através de pós, unguentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e de prefe- 20 rência de a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso do corpo do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para se obter o efeito terapêutico desejado.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspen- 25 sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato 30 de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e és- teres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes de emulsificação e de suspensão, agente, a-doçantes, aromatizantes e de perfume.
Preparações injetáveis, por exemplo, soluções aquosas ou oleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão e umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteral- 10 mente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano- diol. Dentre os veículos e solventes adequados que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotôni- ca. Ainda, óleos estéreis, fixos, são convenientemente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo 15 suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtragem através de um filtro de retenção bacteriana ou através 20 de incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente inven-ção, é muitas vezes desejável deixar mais lenta a absorção do composto a 25 partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma 30 forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo de óleo. Formas de depósito injetáveis são feitas através de formação de matrizes de microcápsula do com- posto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. De-pendendo da razão do composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e 5 poli(anidridos). Formulações injetáveis depósito são também preparadas prendendo o composto em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com tecidos do corpo.
As composições para administração retal ou vaginal são de pre-ferência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos 10 da presente invenção com excipientes ou carreadores não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente mas líquidos na temperatura * do corpo e então derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o compostoativo.4 - 15 Formas de dosagem sólidas para administração oral incluemcápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sa- 20 carose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como - ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico,certos silicates e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal 25 como parafina, f) aceleradores de absorção tal como compostos de amónio quaternário, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No 30 caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
As composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheia macia ou dura u-sando excipientes tal como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas 5 com revestimentos e cascas tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser também de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou de preferência, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma 10 maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias ou duras usando excipientes tal como lactose ou açúcar e leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e simi- 15 lar.
Os compostos ativos podem estar também em forma microen- capsulada com um ou mais excipientes conforme acima mencionado. As formas dé dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como re- 20 vestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros re- _ vestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substân- 25 cias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimido e outros auxiliares de formação de comprimido tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem conter opcionalmente a- 30 gentes de opacificação e podem ser também de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou de preferência, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exem-L pios de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmi- ca de um composto da presente invenção incluem ungüentos, pastas, cre- 5 mes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceu- ticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme requerido. Formulações oftálmicas, gotas para o ouvido e gotas para o olho são também compreendidas como estando dentro do escopo da pre- 10 sente invenção. Ainda, a presente invenção compreende o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de prover aplicação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Intensificado- res de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo dos com- 15 postos através da pele. A taxa pode ser controlada através ou de provisão de uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
Conforme descrito geralmente acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de proteína cinases. Em uma modalidade, os 20 compostos e composições da invenção são inibidores de uma ou mais iso- _ formas JAK-3, ROCK e Aurora, e, então, sem desejar ser limitado por qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde ativação de JAK-3, ROCK ou Aurora está implicada na 25 doença, condição ou distúrbio. Quando a ativação de JAK-3, ROCK ou Aurora está implicada em uma doença, condição ou distúrbio particular, a doença, condição ou distúrbio pode ser também referido como "doença mediada por JAK-3", "doença mediada por ROCK", "doença mediada por Aurora" ou sintoma de doença. Deste modo, em um outro aspecto, a presente invenção 30 provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde ativação de uma ou mais de isoformas de JAK-3, ROCK ou Aurora está implicada no estado da doença.
A atividade de um composto utilizado na presente invenção como um inibidor de JAK-3, ROCK ou Aurora pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou em uma linhagem de célula. Ensaios in vitro incluem ensaios que deter-minam a inibição ou da atividade de fosforilação ou da atividade de ATPase5 de JAK-3, ROCK ou Aurora ativada. Ensaios in vitro alternativos quantificam a habilidade do inibidor em se ligar à JAK-3, ROCK ou Aurora. Ligação de inibidor pode ser medida através de radiomarcação do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo inibidor/JAK-3, inibidor/ROCK ou inibi- dor/Aurora e determinação da quantidade de radiomarcador ligado. Alterna- 10 tivamente, a ligação de inibidor pode ser determinada através de realização de um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com JAK-3, ROCK ou Aurora ligada a radioligantes conhecidos.
O termo "inibe de forma mensurável", conforme aqui usado, sig-nifica uma mudança mensurável na atividade de JAK-3, ROCK ou Aurora 15 entre uma amostra compreendendo a dita composição e uma JAK-3, ROCK ou Aurora cinase e uma amostra equivalente compreendendo JAK-3, ROCK ou Aurora cinase na ausência da dita composição.
O termo "doença mediada por JAK", conforme aqui usado, signi-fica qualquer doença ou outra condição prejudicial onde uma família JAK 20 cinase é sabida desempenhar um papel. Tais condições incluem, sem limitação, respostas imunes tais como reações alérgicas ou de hipersensibilidade do tipo I, asma, doenças auto-imunes tais como rejeição de transplante, doença enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos tais como escle- 25 rose amiotrófica lateral familiar (FALS), bem como em malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas.
O termo "condição mediada por ROCK" ou "doença", conforme aqui usado, significa qualquer doença ou outra condição prejudicial onde ROCK é sabida desempenhar um papel. O termo "condição mediada por 30 ROCK" ou "doença" também significa aquelas doenças ou condições que são aliviadas por tratamento com um inibidor de ROCK. Tais condições incluem, sem limitação, hipertensão, angina peitoral, contração cerebrovascu- lar, asma, distúrbio de circulação periférica, nascimento prematuro, câncer, disfunção erétil, arterioesclerose, espasmo (vasoespasmo cerebral e vaso- espasmo coronário), retinopatia (por exemplo, glaucoma), distúrbio inflamatórios, distúrbios auto-imunes, AIDS, osteoporose, hipertrofia miocardial, da- 5 no induzido por isquemia/reperfusão e disfunção endotelial.
O termo "condição mediada por Aurora" ou "doença", conforme aqui usado, significa qualquer doença ou outra condição prejudicial onde Aurora é sabida desempenhar um papel. O termo "condição mediada por Aurora" ou "doença" também significa aquelas doenças ou condições que 10 são aliviadas pelo tratamento com um inibidor de Aurora. Tais condições incluem, sem limitação, respostas imunes tal como reações alérgicas ou de hipersensibilidade do tipo I, asma, doenças auto-imunes tais como rejeição de transplante, doença enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos 15 tais como esclerose amiotrófica lateral familiar (FALS), bem como em malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas.
Será também compreendido que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceu- 20 ticamente aceitáveis podem ser administrados concomitantemente com, antes de, ou subseqüentemente a, um ou mais procedimentos terapêuticos ou médicos. A combinação particular de terapias (agentes terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade do agente terapêutico desejado e/ou procedimen- 25 tos e o efeito terapêutico desejado a ser atingido. Será também compreendido que as terapias empregadas podem atingir um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado concomitantemente com um outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou elas podem atingir efeitos diferentes (por exemplo, controle de 30 quaisquer efeitos adversos). Conforme aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença, ou condição, particular, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada".
Exemplos de agentes com os quais os inibidores da presente invenção podem ser também combinados incluem, sem limitação: tratamen-tos de Doença de Alzheimer tal como Aricept® e Excelon®; tratamentos pa-5 ra Doença de Parkinson tal como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, triexefendila e amantadina; agentes para tratamento de esclerose múltipla (MS) tal como beta interferon (por e- xemplo, Avonex® e Rebif®), Copaxone® e mitoxantrona; tratamentos para asma tais como albuterol e Singulair®; agentes para tratamento de esquizo- 10 frenia tais como zyprexa, risperdal, seroquel e haloperidol; agentes antiin- flamatórios tais como corticosteróides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azati- oprina, ciclofosfamida e sulfassalazina; agentes imunomoduladores e imu- nossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil mico- fenolato, interferons, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina e sulfasa- 15 lazina; fatores neutróficos tal como inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferons, anticonvulsivos, bloqueadores de canal de íon, rilu- zol e agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratamento de doença cardiovascular tal como beta-bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de cálcio e estatinas; agentes para tratamento de20 doença do fígado tais como corticosteróides, colestiramina, interferons e a- gentes antivirais; agentes para tratamento de distúrbios sangüíneos tais co-mo corticosteróides, agentes antileucêmicos e fatores de crescimento; e a- gentes para tratamento de distúrbios de imunodeficiência tal como gama globulina.
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições da presente invenção será não mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo o agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência a quantidade de a- gente terapêutico adicional nas composições aqui descritas vai variar de a 30 partir de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeu- ticamente ativo.
Os compostos da presente invenção ou composições farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos podem ser também incorporados nas composições para revestimento de dispositivos médicos implantáveis, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres.
Deste modo, a presente invenção, em um outro aspecto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção conforme descrito em geral acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestimento do dito dispositivo implantável. Em ainda um outro aspecto, a presente invenção 10 inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção conforme descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestimento do dito dispositivo implantável.
Stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar 15 restenose (reestreitamento da parede do vaso após dano). No entanto, pacientes usando stents ou outros dispositivos implantáveis têm o risco de formação de coágulo ou ativação de plaqueta. Esses efeitos indesejados podem ser prevenidos ou mitigados pelo pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor 20 de cinase. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes U.S. Nss 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais polimé- ricos biocompatíveis tais como polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, etileno vinil acetato e 25 misturas dos mesmos. Os revestimentos podem ser opcionalmente cobertos mais por um revestimento adequado de fluorsilicone, polissacarídeos, polieti- leno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para dar características de liberação controlada à composição.
Um outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividadede JAK-3, ROCK ou Aurora em uma amostra biológica ou um paciente, método que compreende administrar ao paciente, ou contatar a dita amostra biológica com, um composto da fórmula I ou uma composição compreen- dendo o dito composto. O termo "amostra biológica", conforme aqui usado, inclui, sem limitação, culturas de célula ou extratos dos mesmos; material que sofreu biópsia obtido de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos do corpo ou ex- 5 tratos dos mesmos.
Inibidores da atividade de JAK-3, ROCK ou Aurora cinase em uma amostra biológica são úteis para uma variedade de propósitos que são conhecidos de uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de 10 órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.
EXEMPLOS Embora certas modalidades exemplares sejam descritas em de-talhes abaixo, será compreendido que compostos adicionais da fórmula I podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em geral aqui 15 usando materiais de partida apropriados através de métodos geralmente disponíveis a uma pessoa versada comum na técnica.
Figure img0134
3-Bromo-1 H-pirrol[2,3-blpiridina (2)
Azaindol 1 (4 g, 0,025 mol) em 100 ml_ de clorofórmio foi resfriado para 0°C. Bromo em 20 mL de clorofórmio foi adicionado em gotas e a5 mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora. A suspensão resultante foi diluída com HCI a 0,5N e a camada aquosa foi tornada básica com NaOH a 0,5N e o sólido filtrado para prover 4 g (82%) de produto bruto 2 que foi usa- do diretamente para a etapa seguinte.3-Bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 /7-pirrol[2,3-blpiridina (3).3 g (0,015 mol) de 2 em 20 ml de THF anidro foram resfriados para -78° C e nBuLi 2,5M em hexanos (6,7 ml_, 0,167 mmol) foi adicionado5 em gotas. Após 15 minutos de agitação, cloreto de tosila em 5 ml_ de THF foi adicionado em gotas. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Extraída com éter e a fase orgânica lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi passado por uma almo- 10 fada de sílica (EtOAc 70%; Hexanos 30%) para dar 4,65 g (84%) de 3. 1H RMN CDCI3 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 2,3 (s, 3H).3-(4,4.5,5-Tetrametil-[1.3,2ldioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1/-/-pirrol [2,3-blpiridina (4).3 (850 mg, 0,0024 mol) foi dissolvido em 20 ml_ de DME e pina- 15 col borano (921 mg, 0,0036 mol), Pd2CI2 (dppf)2 (197 mg, 0,24 mmol) e KO- Ac (713 mg, 0,00726 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada e re- fluxada a 90°C por 18 horas. Diluída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 20%/ hexa- 20 nos 80%) para dar 900 mg (99%) do produto desejado 4.3-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolf2,3-blpiridina(5) Uma mistura de éter borônico 4 (900 mg, 0,0023 mol), 4- cloro-2-tiometil-pirimidina (341 mg, 0,0029 mol), Pd (Ph3P)4 (260 mg, 0,23 mmol) e carbonato de sódio 2M (3,4 mL, 0,0068 mol) em 20 mL de DME foi 25 refluxada sob nitrogênio por 18 horas. Diluída com acetato de etila e a fase orgânica lavada com água e salmoura, então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 40%/ Hexanos 60%) para dar 460 mg (51%) do produto 5 desejado. 1H RMN CD- Cl3 8,8 (d, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 2,6 (s, 3H),30 2,3 (s, 3H).3-(2-Metanossulfonil-pirimidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 /-/-pirrol[2,3-£>] piri- dina (6) Pirimidina 5 (460 mg, 0,0012 mol) foi dissolvida em 20 mL de metanol-água (1:1), então oxona (2,14 g, 0,0035 mol) foi adicionada e a reação foi refluxada por 18 horas. O metanol foi removido in vacuo e a aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e sal- 5 moura, então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 40%/hexanos 60%) para dar 160 mg (32%) do produto 6 desejado. LCMS ES+ = 428,9.Benzil-[4-( 1 H-pirrolf2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ill-amina (7)
Uma solução de 6 (20 mg, 0,047 mmol) e benzilamina (0,007 10 mL, 0,061 mmol) em 1 mL de etanol foi aquecida em um tubo vedado a 80°C por 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de TLC preparativa (EtOAc 50%/hexanos 50%) para dar 20 mg de produto que foi desprotegido com 2 mL de NaOH a 3N em metanol por 4 horas. Adicionados 2 mL de HCI a 3N e evaporados até secar. HPLC de fase rever- 15 sa (MeCN 20-70%-água com TFA 0,1% (20 mL/min) deu 10 mg (75%) de 7. 1H RMN DMSODε 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), LCMS ES+ = 302,0.3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 /7-pirrolf2,3-blpiridina (8)
Uma solução de boronato 4 (0,11 g, 0,276 mmol), 4-dicloropiri-midjna (0,049 g, 0,331 mmol), Pd (PPh3)4 catalítico e carbonato de potássio em excesso em DMF foi aquecida no microondas a 160°C por 5 minutos resultando em conversão em produto através de TLC (EtOAc 20%:hexanos). A reação foi dividida entre EtOAc/H2O, extraída, retirada in vacuo e purificada 25 através de coluna de sílica (eluente: EtOAc 5%/hexanos) dando 8 (0,035 g) como um sólido branco em 33% de rendimento.1-{446-(1/7-Pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-pirimidin-4-il1-i1,4ldiazepan-1-il}-etanona Í91
Uma solução de 8 (0,035 g, 0,091 mmol), N-acetil-homopipera- 30 zina (0,025 g, 0,181 mmol), carbonato de potássio em excesso em DMF foi aquecido a 80°C resultando em uma mudança de cor após 5 minutos. LC/MS e TLC indicaram conversão para produto protegido por tosila após 15 minutos. 1 ml de NaOH a 6N e 1 ml de metanol foram adicionados à reação resultando na remoção imediata do grupo tosila através de LC/MS (M+1 = 337). A reação foi dividida entre EtOAc/H2O e extraída. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa dando 9 (0,022 g) como um óleo 5 transparente em 73% de rendimento. RMN: MeOD 2,0 s amplo (2H), 2,1 s (3H), 3,6 m (2H), 3,8-4,3 m amplo (6H), 7,1 d (1H), 7,3 m (1H), 8,2 d (1H), 8,35 m(2H), 8,65 d (1H). LC/MS (M+1) = 337 Benzil-(2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (10)
A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (0,15 g, 1,0 mmol), benzi- 10 lamina (0,109 ml, 1,0 mmol) em THF foi adicionado DIPEA (0,526 ml, 3,0 mmols) e a reação foi aquecida em refluxo por 2 horas resultando em formação de uma mistura 4:1 de regioisômeros (desejados versus indesejados) através de TLC (metanokcloreto de metileno 5%). A reação foi retirada in vacuo e purificada através de coluna de sílica (eluente: metanokcloreto de 15 metileno 2%) dando 0,12 g (0,548 mmol) do produto 10 desejado em 54% de rendimento. LC/MS (M+1) = 220.Benzil-(6-cloro-pirimidin-4-il)-amina (12)
Benzil amina (0,697 ml, 6,76 mmols) foi adicionada a 4,6- dicloropirimidina (1,0 g, 6,76 mmols) pura causando uma reação vigorosa e 20 mudança de cor. A reação foi lentamente diluída com cloreto de metileno resultando em um precipitado branco. 1 ml de trietilamina foi adicionado e TLC indicou conversão em produto (MeOH:cloreto de metileno 5%). A reação foi carregada diretamente em uma sílica e purificada (eluente: Me- OH:cloreto de metileno 2%) dando 1,17 g (5,32 mmols) de 12 como uma 25 cera amarela em 79% de rendimento.Benzil-Í2-(1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-pirimidin-4-il1-amina (11)
Uma solução de 4 (0,36g, 0,09 mmol), 10 (0,028g, 0,108 mmol), Na2CO3 2,0M (0,108ml, 0,271mmol) e PdCI2(PPh3)2 catalítico em 1 ml de DMSO foi aquecida no microondas a 160°C por 5 minutos resultando em 30 conversão em produto protegido com tosila através de LC/MS (M+1) = 456.
NaOtBu (0,026g, 0,271 mmol) foi adicionado à reação e ela foi aquecida no microondas por 5 minutos a 160°C resultando em conversão completa no produto 11. A reação foi filtrada e purificada através de HPLC preparativa dando 0,0032 g de 11 como um sólido branco em 11 % de rendimento.RMN: MeOD 4,95 s amplo (2H), 6,6 d (1H), 7,2 m (1H), 7,3-7,5 mm (5H), 8,0 d (1H), 8,3 d (1H), 8,4 s (1H), 8,55 d (1H). LC/MS (M+1) = 3025 O produto final 13 foi formado conforme descrito para 11 dando0,012g (0,039 mmol) de 13 como um sólido branco. RMN: MeOD 4,8 s (2H), 7,05 s (1H), 7,2-7,6 m (6H), 8,2 s (1H), 8,4 m (2H), 8,55 s (1H). LC/MS (M+1) = 302.Esquema 2. Síntese de análogos de 5-H-azaindol pirimidina e piridina
Figure img0135
3-(2-Cloro-piridin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 /7-pirrol[2,3-£>1piridina (14)
Uma mistura de azaindol 3 (80 mg, 0,23 mmol), ácido 2- cloropiridina-4-borônico (41 mg, 0,27 mmol), Pd (PhaP)4 (20 mg, 0,11 mmol) e carbonato de sódio 2 M (0,34 mL, 0,68 mmol) em 2 mL de DME foi posta em microondas alto a 160°C sob nitrogênio por 15 minutos. Diluída com ace-tato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 40%/ hexanos 60%) para dar 60 mg (68%) do produto 14 5 desejado. 1H RMN CDCI3 8,6 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 7,25 (m, 5H), 2,5 (s, 3H).A 2-cloropiridina poderia ser deslocada, por exemplo, com benzilamina em uma reação de microondas a 250°C por 30 minutos seguida por desproteção para dar o composto 15.1-(5-Bromo-1 /-/-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-etanona (16)10 7-Azaindol 13 (2,16 g, 0,011 mol) foi dissolvido em 75 mL deDCM seco. Tricloreto de alumínio (4,36 g, 0,0327 mmol) foi adicionado à so-lução e a mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Cloreto de acetila (1,16 mL, 0,0164 mol) foi adicionado em gotas à mistura e agitado em temperatura ambiente por 18 horas. 20 mL de metanol foram15 adicionados e a reação é agitada por 1 hora. Concentrada in vacuo e sus-pensa em mistura de água-EtOAc. Extração com EtOAc e secagem do or-gânico deu, após concentração in vacuo, 2,37 g (91%) de composto 14. 1H RMN CDCI3 9,5 (s amplo, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 2,4 (s, 3H).20 1 -Í5-Bromo-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il1-3-dimetilamino-propenona (17) _ -
A uma suspensão de NaH (263 mg, 0,0104 mmol) em THF seco a 0°C foi lentamente adicionado 16 (2,37 g, 0,01 mol) em THF. Agitada por 0°C por 15 minutos então cloreto de p-toluenossulfonamida (2,27 g, 0,012 25 mol) em THF foi adicionado e a mistura de reação agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo para 3,37 g de um resíduo sólido que foi usado diretamente na etapa seguinte. O intermediário acima foi misturado com DMF-DMA (5,7 mL, 0,0428 mol) e aquecido a 100°C por 30 22 horas. Concentrado in vacuo e submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 60%/hexanos 40%) para dar 3,37 g (76% de 17) do produto 15 desejado. 1H RMN CDCI3 8,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 3,0 (s amplo, 6H), 2,2 (s, 3H).6-(5-Bromo-1 /7-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-1 /7-pirimidina-2-tiona (18)
A uma solução recém-preparada de sódio (175 mg, 0,0075 mol) em etanol (18 mL) foram consecutivamente adicionados o Composto 17 (1,0 5 g, 0,0022 mol) e tiouréia (187 mg, 0,0025 mol). A mistura foi aquecida para refluxo por 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 8 mL de água. A solução foi neutralizada com HCI a 1N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para prover 570 mg (75%) de 18 tecnicamente limpo.1H RMN CDCI3 12,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 10 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,8 (d, 1H).5-Bromo-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1/-/-pirrolf2,3-t>l piridina (19)
Uma suspensão de 18 (565 mg, 0,0018 mol), acetato de sódio (526 mg, 0,0039 mol), iodeto de metila (0,126 mL, 0,0020 mol) em 15 mL de 15 etanol-THF (9:1) foi aquecida para refluxo por 2 horas. Resfriada para temperatura ambiente e filtrada. Cromatografia (EtOAc 70%-hexano 30%) proveu 48 mg (9%) do intermediário tiometila. Tosilação proveu 49 mg (70%) do composto 19 desejado. 1H RMN CDCI3 8,8 (d, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).20 Benzil-f4-(5-bromo-1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-pirimidin-2-ill-amina (20)Este composto poderia ser preparado a partir de 19 através de oxidação de oxona e deslocamento de benzilamina seguindo o Esquema 1. Esquema 3. Síntese de análogos de pirimidina e piridina 5-azaindol substitu-ídos
Figure img0136
5-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1/-/-pirrolí2,3-£)lpiridina (19)
A uma suspensão de NaH (200 mg, 0,0078 mol) em 15 mL de 5 DMF seco a 0°C foi adicionado azaindol 13 (1,36 g, 0,007 mol) em 5 mL de DMF. Agitado a 0°C por 10 minutos e TBDMSCI em 3 mL de DMF foi adicionado e a mistura resultante agitada O.N. Tomada em EtOAc e lavada com Iágua, salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo para um óleo que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN CDCI3 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 0,85 (s, (H), 0,5 (s, 6H).5 1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-piridin-3-il-1 H-pirrolf2,3-blpiridina (20)
A uma solução de 19 (1,77 g, 0,0057 mol), 3-dietilpiridil borano (1,0 g, 0,0068 mol) em 80 mL de DME foram adicionados RdCl2(Ph3P)2 (320 mg, 0,455 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2M (8,5 mL, 0,017 mol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi refluxada por 3 horas. Esfriada para 10 temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada para um óleo que foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 30%-hexanos 70%) para dar 1 g (57%) do material 20 desejado. 1H RMN CDCI3 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,55 (s, 15 6H).3-Bromo-1 -(terc-butil-dimetil-silaniD-S-piridin-S-il-l /7-pirrol[2,3-blpiridina (21)
Uma solução de bromo (0,166 mL, 0,0032 mol) em 1 mL de CCI4 foi adicionada em gotas a uma solução agitada de 20 (1,0 g, 0,0032 mol) e piridina (0,314 mL, 0,0039 mol) em CHCI3 seco (30 mL) a 0°C. A mistura de 20 reação foi agitada a 0°C por 1 hora e então neutralizada com 10 mL de uma mistura de bicarbonato de sódio-tiossulfato de sódio (1:1). A camada orgânica foi separada e extraída adicionalmente com diclorometano (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados secos e concentrados in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 30%-hexanos 70%) para dar 25 0,97 g (78%) do material 21 desejado. 1H RMN CDCI3 8,9 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 0,9 (s, 9H), 0,5 (s, 6H).5-Piridin-3-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,21dioxaborolan-2-il)-1 -(tolueno-4-sulfo- nil)-1 /-/-pirrolí2,3-blpiridina (22)30 O composto 21 poderia ser dessililado com, por exemplo, HCI a10% e tosilado com, por exemplo, NaH e cloreto de p-toluenossulfonila. O composto 22 poderia ser preparado usando o mesmo protocolo que para o composto 4 no Esquema 1.3-(2-Metanossulfonil-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1/-/-pirrolf2,3-blpiridina (24),O composto 24 poderia ser preparado usando o mesmo protoco-5 lo que para o composto 6 no Esquema 1.3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1/-/-pirrolf2,3-blpiridina (25)
O composto 25 poderia ser preparado usando o mesmo protocolo que para o composto 8 no Esquema 1. ,10 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-piridin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol(2.3-t>l piri- dina (26).O composto 26 poderia ser preparado usando o mesmo protocolo que para o composto 14 no Esquema 2.
Figure img0137
2-Metóxi-4-[ 1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolf2,3-blpiridin-3-ill-benzonitrila (29)
Em um tubo foi posto ácido borônico 28 (35,4 mg, 200 μmols) e azaindol 3 protegido com tosila (65,5 mg, 194 μmols), com carbonato de sódio (61,8 mg, 583 μmols) e tetracis (trifenilfosfina)paládio(O) (8,3 mg, 7,2 μmols). Água (323 mg) e etileno glicol dimetil éter (848 mg) foram adiciona-20 dos e a mistura foi desoxigenada. O tubo foi vedado e aquecido para 160°C por 10 minutos com agitação magnética, utilizando irradiação de microondas. O produto bruto foi extraído com acetato de etila e água. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentradas para da produto bruto (83 mg). O bruto foi purificado via cromatografia 5 instantânia e eluído com um gradiente de a partir de 1:1 de acetato de eti- la/hexano para acetato de etila 100% para 4/4/1 de acetato de etila/hexano/ amónia a 7N em metanol para dar 29 (42 mg, 54%) e 30 (7,7 mg, 15%).2-Metóxi-4-(1 H-pirrolí2,3-blpiridin-3-il)-benzonitrila (30)
O grupo de proteção tosila foi removido de 29 através de refluxo10 em dioxano (5 ml) com hidróxido de sódio 1N (200 μl, 2 eq.) por 4,5 horas. A reação foi concentrada e extraída com acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 30 (30 mg, 100%). 1H RMN CD3CN 10,00 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 15 2H), 7,20 (dd, 1H), 4,02 (s, 3H). LC/MS (M+1) = 250.2-Metóxi-4-( 1 H-pirrolf2,3-b1piridin-3-il)-benzamida (31)
A nitrila 30 (10 mg, 40 μmols) foi dissolvida em sulfóxido de di- metila (0,5 ml). A isto foram adicionados carbonato de potássio (20 mg) e peróxido de hidrogênio 30% em água (100 μl). A reação foi aquecida para 20 aproximadamente 60°C por 15 minutos. A reação foi concentrada até secar e triturada em água. O precipitado resultante foi filtrado e seco in vacuo da noite para p dia para dar 31 (10 mg, 93%). 1H RMN DMSO-d6 11,99 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H). LC/MS (M+1) = 268.
Figure img0138
Ácidos borônicos 32B a 32F (500 μmols) foram postos em tubos com azaindol 3 (87 mg, 250 μmols). Em cada frasco foi posto carbonato de sódio (53 mg, 500 μmols) e tetracis (trifenilfosfina)paládio(O) (15 mg, 13 5 μmosl). Água (1 ml) e etileno glicol dimetil éter (2 ml) foram adicionados e os tubos foram desoxigenados e vedados. Os tubos foram aquecidos para 140°C através de microondas, por 10 minutos. As reações foram resfriadas para 0°C e extintas com ácido clorídrico a 2N em água (1 ml). As reações foram extraídas com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com sal moura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Os produtos foram purificados em sílica (gradiente de acetato de etila 50%/hexano para acetato de etila 100%) para dar 33B a 33F.
Os compostos 33B a 33F foram dissolvidos em metanol (20 ml) 5 e tratados com hidróxido de sódio 2N em água (1 ml) em temperatura ambiente da noite para o dia. As reações foram neutralizadas com ácido clorídrico 2N (1 ml) e concentradas até secar. Os produtos foram purificados através de cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila 50% /hexano para acetato de etila 100%) ou cromatografia de fase reversa direta 10 de massa em C18 (acetonitrila 15%/água com ácido. trifluoracético 0,09% para acetonitrila 35%/água com ácido trifluoracético 0,09% durante 15 minutos) para dar os produtos 34B a 34F.3-(3-Benzilóxi-fenil)-1 /-/-pirrolf2,3-blpiridina (34B).1H RMN DMSO-de 11,95 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,89 15 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H),6,90 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), LC/MS (M+1) = 301. 3-(4-Benzilóxi-fenil)-1H-oirrol[2,3-blpiridina (34C),1H RMN DMSO-de 11,84 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 20 5,13 (s,2H), LC/MS (M+1) = 301.3-(3,4-Dimetóxi-fenil)-1 /7-pirrolf2,3-£>lpiridina (34D), -1H RMN DMSO-de 11,90 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), LC/MS (M+1 ) = 255.25 3-(3,4,5-Trimetóxi-fenil)-1 /-/-pirrol[2,3-£)lpiridina (34E).1H RMN DMSO-de 11,85 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), LC/MS (M+1) = 285.2-Metóxi-4-(1 /-/-pirrolf2,3-fc>lpiridin-3-il)-fenol (34F).30 1H RMN DMSO-d6/D2O 8,25-8,30 (m, 2H), 7,74 (s, ÍH), 7,20 (d,1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), LC/MS (M+1) = 241.
Figure img0139
2-Metóxi-5-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-Dirrol[2,3-blpiridin-3-iH-benzaldeído (36)
Em um tubo foram postos éster de boronato 35 (131 mg, 500 μmols) e 3 (175 mg, 500 μmols), com carbonato de sódio (114 mg, 1,085 mmol) e tetracis (trifenilfosfina)paládio(O) (22 mg, 19 μmols). Àgua (0,9 g) e etileno glicol dimetil éter (2,1 g) foram adicionados e a mistura foi desoxige- nada. O tubo foi vedado e aquecido para 110°C da noite para 0 dia, com agi- tação magnética. O produto bruto foi extraído com acetato de etila e água. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar produto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia instantânia e eluído com um gradiente de 1:1 de acetato de 5 etila/hexano para acetato de etila 100% para 4/4/1 de acetato de etila/ hexa- no/amônia a 7N em metanol para dar 36 (98 mg, 48%).2-Metóxi-5-n-(tolueno-4-sulfonil)-1/-/-Dirrolí2,3-b1piridin-3-il1-benzonitrila (37)
O aldeído 36 (98 mg, 241 μmols) foi dissolvido em tetraidrofura- no (5 ml). A isto,foram adicionados hidróxido de amónio aquoso 30% (3 ml) e 10 iodo (79 mg, 313 μmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi diluída com água e extraída com éter e acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com sulfeto de sódio aquoso (50 mg) em água (10 ml). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 37 (95,8 mg, 98%).15 2-Metóxi-5-(1 /-/-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-benzonitrila (38)
A nitrila 37 (95,8 mg, 237 μmols) foi dissolvida em dioxano (5 ml) e tratada com hidróxido de sódio a 2N em água (250 μl, 500 μmols). A reação foi vedada e aquecida para refluxo por 2 horas. A reação foi concentrada até secar e extraída com acetato de etila e água. Os orgânicos foram lava- 20 dos com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar produto bruto (72,3 mg). O brutoJoi purificado através de cromatografia instantânia e eluído com um gradiente de 1:1 de acetato de etila/hexano para acetato de etila 100% para 4/4/1 de acetato de etila/hexano/amônia a 7N em metanol para dar 38 (26,7 mg, 45%).25 2-Metóxi-5-(1 H-pirrol[2,3-blDiridin-3-il)-benzamida (39)
A nitrila destosilada 38 (26,7 mg, 107 μmols) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (2,49 g). A isto foram adicionados carbonato de potássio (32,7 mg, 237 μmols) e peróxido de hidrogênio 30% em água (85,5 mg) e a reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação 30 foi diluída com água e o precipitado resultante foi lavado com água, acetoni- trila e éter para dar produto final 39 (25,3 mg, 88%). 1H RMN DMSO-d611,86 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). LC/MS (M+1) = 268. 4-Bromo-2-metoxibθnzonitrila:
Figure img0140
Em um frasco de fundo redondo de 1L, 53,94 g (270 mmols) de 4-bromo-2-fluorbenzonitrila foram dissolvidos em 500 mL de THF. Metóxido5 de sódio (21,99 g, 407 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxo até que TLC (SiOg: CH2CI2) mostrou consumo completo de material de partida. A mistura foi vertida em HCI a 1N e 0 THF foi evaporado in vacu- o. A mistura restante foi extraída com éter de dietila. O extrato foi seco (MgSO4) e filtrado em um plugue de sílica-gel. O plugue foi eluído com CH.10 2CI2 e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar 45,56 g (80%) do produto como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).Ácido 4-ciano-3-metoxifenil borônico (28)
Figure img0141
Um frasco de fundo redondo de 1L de 3 gargalos foi equipado15 com um agitador elevado e uma linha de nitrogênio. O frasco foi carregado com 45,56 g (215 mmols) de 4-bromo-2-metoxinitrila, 64 mL (277 mmols) de tri-isopropilborato e 500 mL de THF. A solução foi resfriada para -78°C em um banho de gelo seco/acetona. n-Butillítio (2,5M, 110 mL, 275 mmols) foi adicionado em gotas através de funil de adição. A mistura foi agitada por 3020 minutos e HCI a 2N foi adicionado. A mistura foi agitada por uma hora e vertida em água. A mistura foi extraída com Et2O. A solução orgânica foi extraída novamente com NaOH a 1N. A camada aquosa foi lavada com Et2O e acidificada com HCI concentrado. A mistura foi extraída com Et2O. O extrato orgânico foi seco (MgSO4) e evaporado in vacuo para dar 20,77 g (55%) do produto como um sólido branco. H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,68 (d, 1H),7,59(s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
Figure img0142
5-Cloro-3-iodo-Diridin-2-ilamina (40)lodo (16,28 g, 64 mmols) foi adicionado a uma mistura de 1- amino-5-cloropiridina (8,25 g, 64 mmols) e sulfato de prata (20 g, 64 mmols) em 400 mL de etanol e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 20 horas. A mistura foi filtrada em Celite e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (600 mL) e lavado com NaOH a 5% (500 mL), água e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo para resíduo sólido que foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 20%- hexanos 80%) para dar 9,8 g (60%) de 40.1H RMN (500 MHz, CDCI3) 7,9 (s, 10 1H), 7,7 (s, 1H), 5,0 (bs, 2H). ;5-Cloro-2-(trietil-silanil)-1 H-pirrolf2,3-b1piridina (41)
Uma mistura de 40 (9,5 g, 37,3 mmols) foi dissolvida em 320 ml de DMF e trietilsililacetileno (20 mL, 112 mmols), PdsCfe (dppf)s (1,52 g, 1,9 mmol), cloreto de lítio (1,58 g, 37,3 mmols) e Na2CO3 2M (7,9 mL, 74,7 mL) 15 foram adicionados e a mistura foi agitada e refluxada a 90°C por 15 horas sob nitrogênio. Diluída com mistura de acetato de etila-éter (1:1) e a fase orgânica lavada com água e salmoura então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 20%/hexano 80%) para dar 4,37 g (44%) do produto 41 desejado. 1H RMN 20 (500 MHz, CDCI3) 9,4 (s amplo, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 0,9(t, 9H), 0,75 (q, 6H). -5-Cloro-1 /7-pirrolf2,3-blpridina (42)
O composto 41 (4,37 g, 0,0164 mol) foi dissolvido em THF. Peneira molecular (10 g de 3A) foi adicionada seguida por TBAF (32,75 mL, 25 0,0328). A mistura de reação foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. Diluída com acetato de etila e lavada várias vezes com água, salmoura e a camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo para um óleo que foi submetido à cromatografia instantânia (EtOAc 30%-hexanos 70%) para dar 02,3 g (90%) do material 42 desejado. 1H RMN DMSO d6 11,8 (s amplo, 1H), 30 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, 1H).1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-cloro-1H-pirrol[2,3-£>lpiridina (43)
Em um tubo vedado equipado com um septo sob nitrogênio foi adicionado 42 (600 mg, 0,00396 mol) e 20 mL de THF seco e a solução res- < friada para 0°C. NaH (110 mg, 0,00435 mol) foi adicionado em porções e após 15 minutos de agitação a 0°C, TBSCI (656 mg, 0,00435 mol) foi adicionado. O septo foi substituído por uma tampa de rosca de Teflon e o tubo ve- 5 dado aquecido a 80°C por 3 horas. Resfriado e neutralizado com solução e cloreto de amónio e extraído com hexanos. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para um óleo que foi submetido à filtragem com plugue curto (EtOAc 10%-hexanos 90%) para dar 871 mg (82%) de composto 43. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 10 0,9 (s, 9H), 0,6 (s, 6H). .O composto 43 pode ser brominado a C-3 conforme anterior-mente descrito no Esquema 3 para o composto 21.
O composto 19 pode ser litiado com, por exemplo, t-BuLi e extinto com DMF para prover o 5-formil azaindol 44. O composto 19 pode ser 15 também tratado com monóxido de carbono e metanol na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, Pd (Ph3P)4, para prover 5-carbometóxi azaindol 44. Interconversão do grupo funcional para amidas ácidas, primárias, secundárias e terciárias tal como 45 através de transformações-padrão. O composto 44 pode ser homologado via, por exemplo, uma reação Wittig 20 para compostos tal como 49.
O composto 19 pode ser cianado com, por exemplo, KCN em DMF em aquecimento na presença de um catalisador tal como cobre ou pa-ládio para prover o 5-ciano azaindol 46.
Aminação do composto 19 com, por exemplo, uma amina na 25 presença de um catalisador de paládio pode prover azaindóis 5-aminados tal como 48.
O composto 19 pode ser arilado ou heteroarilado usando, por exemplo, acoplamento Suzuki ou Stille para prover composto tal como 47.
Em um outro aspecto, outros esquemas sintéticos e sínteses de 30 compostos são providos:
Figure img0143
5-Cloro-3-iodo-piridin-2-ilamina (1):
Um frasco de fundo redondo equipado com um condensador de 5 ar foi carregado com 5-cloro-piridin-2-ilamina (26 g, 0,2 mol), ácido acético (78 ml) e água (18 ml). Isto foi seguido por adição em gotas de ácido sulfúri- co concentrado (2,6 ml), adição em porções de ácido periódico (9,5 g, 0,04 mol) e iodo (20 g, 0,08 mol). A mistura de reação foi vigorosamente agitada a 80°C por 6 horas e então deixada resfriar para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi vertida em gelo (-700 g). O pH da sus-pensão foi ajustado para 8-9 com uma solução de NaOH aquosa a 5M. Um sólido marrom foi filtrado e solubilizado em EtOAc (1,2 I). O orgânico foi la- vado com uma solução aquosa saturada de Na2S2O3, solução de NaOH a 1M è salmoura. O orgânico foi seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo foi recristalizado a partir de cicloexano para dar um sólido laranja (42 g, 80%). 1H RMN (CDCI3): 4,8-5,1 (2H, s amplo), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, s).
Figure img0144
5 5-Cloro-3-(trimetil-silaniletinil)-piridin-2-ilamina (2):
Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 5- cloro-3-iodo-piridin-2-ilamina (1) (42 g, 165 mmols), THF (100 ml), iodeto de cobre (315 mg, 1,65 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (1,15g, 1,65 mmol) sob nitrogênio. Trietilamina (70 ml, 0,5 mol) e trimetilsilanil acetileno (30 ml, 0,21 mol). A 10 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então esfriada para 0°C e dietil éter foi adicionado. A suspensão foi filtrada em uma celite e lavada completamente com dietil éter. O filtrado foi concentrado e pré-absorvido em sílica-gel e purificado através de cromatografia de coluna usando como eluente pentano/DCM 10% para 15 100% para dar um sólido esbranquiçado (36 g, 100%). 1H RMN (CDCI3): 0,3(9H, s), 5,0-5,4 (2H, s amplo), 7,6 (1H, s), 7,9 (1H, s). MS (ES+): 225, 227.
Figure img0145
5-Cloro-1 H-pirrolf2,3-blpiridina (3):
Uma solução de terc-butóxido de potássio (36 g, 320 mmols) em N-metilpirrolidona (70 ml) foi aquecida para 80°C sob nitrogênio. Uma solução de 5-cloro-3-(trimetil-silaniletinil)-piridin-2-ilamina (2) (36 g, 160 mmols) em NMP (200 ml) foi adicionada em gotas através de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada a 80°C por mais cinqüenta minutos. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Salmoura (500 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com dietil éter (5 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado através de cro-5 matografia de coluna, usando como eluente pentano/EtOAc 0% para 40%, e recristalizado adicionalmente a partir de cicloexano para dar o composto do título (10 g, 41%). 1H RMN (CDCI3) 6,5 (1H, s), 7,4 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,2 (1H, s), 10,4-10,6 (1H, s amplo). MS (ES+) 153.
Figure img0146
3-Bromo-5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b1piridina (4):
Uma solução de bromo (3,5 ml) em clorofórmio (40 ml) foi adicionada em gotas a uma solução gelada de 5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina(3) (10 g, 65 mM) em clorofórmio (260 ml). A mistura de reação foi agitada por 60 minutos a 0°C. A mistura de reação foi então hidrolisada com água e o pH da solução foi ajustado para 10. O sólido resultante foi removido atra-15 vés de filtragem e o aquoso foi extraído com diclorometano. O orgânico foi_ lavado com água, seco em sulfato de magnésio e concentrado in vacuo para -dar o composto do título (10,5 g, 69%). 1H RMN (DMSO-de) 7,8 (1H,s), 7,9 (1H, s), 8,3(1 H,s).
Figure img0147
3-Bromo-5-cloro-1 -(tolueno-4-sulfónil)-1 H-pirrol[2,3-blpiridina (5):
Hidreto de sódio (2,2 g, 54 mmols) foi adicionado em porções auma solução gelada de 3-bromo-5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (4) (10,5 g, 45 mmols) em dimetilformamida (70 ml) sob nitrogênio. Trinta minutos depois, cloreto de tosila (8,7 g, 46 mmols) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi hidrolisada com água (-150 ml) e um sólido marrom foi5 obtido através de filtragem e seco in vacuo para dar o composto do título (14,8 g, 85%). (14,8g, 85%). 1H RMN (CDCI3) 2,4 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, d), 7,8-7,9 (2H, 2s), 8,1 -8,2 (2H, d), 8,4 (1H, s); MS (ES+) 387.
Figure img0148
5-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil-1 H-[2,3-blDÍridina (6):
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado sob nitro-gênio com 3-bromo-5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (5) (6,9 g, 18 mmols), bispinacolato diboro (6,9 g, 27 mmols), PdCI2(dppf)2 (1,5 g, 1,8 mmol), acetato de potássio (5,3 g, 54 mmols) e dimetoxietano (100 ml). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 18 horas. A mistura de rea- 15 ção foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com salmoura. O orgânico foi seco em sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, usando como eluente penta- no/EtOAc 0% para 20% e então triturado com pentano para dar o composto do título (4 g, 50%). 1H RMN(CDCI3) 1,4 (9H, s), 2,4 (3H, s), 7,2 (2H, d),8,00-8,05 (2H, d), 8,10 (2H, s), 8,3 (1H, s). MS (ES+) 433.
Figure img0149
(6-Bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-benzil)-amina (7):
Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro benzilamina (700 mg; 5 mmols; 5 equivalentes) e 2,6-dibromo piridina (238 mg, 1 mmol).
A mistura de reação foi agitada no microondas a 150°C por dez minutos três vezes (máximo de 200W). A mistura de reação foi diluída com dietil éter (50 ml), lavada com ácido cítrico aquoso 10%, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. O orgânico foi seco em sulfato de magnésio e, após fil-5 tragem, concentrado in vacuo para dar um óleo como o composto do título (300 mg, 100% de rendimento). LC/MS: 299 [M+H].
Figure img0150
(4-Cloro-benzil-[6-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-piridin-2-ill-amina (8):
Um frasco de microondas foi carregado com (6-bromo-piridin-2- il)-(4-cloro-benzil)-amina (300 mg, 1 mmol), 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-10 [1,3,2]dioxoborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-[2,3-b]piridina (7) (215 mg, 0,5 mmol), tetracis (trifenilfosfina)paládio (60 mg, 0,05 mmol), hidróxido de sódio 2M (0,75 ml) e dimetoxietano (5 ml). A suspensão foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada no microondas a 130°C por dez minutos (máximo de 200W). Ela foi então diluída com acetato de etila15 (60 ml), lavada com salmoura duas vezes, seca em sulfato de magnésio e, após filtragem, concentrada in vacuo. O composto foi purificado através de cromatografia instantânia (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 60/40) para dar 50 mg do composto do título protegido com tosila. O resíduo foi tomado em uma mistura de metanol e tetraidrofurano (1/3 ml). Solução de hi-20 dróxido de sódio 1M (1 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi então agitada em temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com metanol. A suspensão foi filtrada para dar o composto do título (35 mg, 10%). 1H RMN (DMSO- d6): 4,60-4,70 (2H, m), 6,35-6,40 (1H, d), 7,05-7,10 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, t),25 7,35-7,45 (4H, m), 8,15-8,20 (2H, m), 8,55-8,60 (1H, s), 12,5 (1H, s), LC/MS: '369 [M+H], 367 [M-H].A Tabela 3 abaixo mostra dados para certos compostos exem- piares. Os números dos compostos correspondem àqueles compostos mostrados na Tabela 1.indicam que a medição não foi feita.
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
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A Tabela 4 abaixo mostra dados para certos compostos exemplares. Os números dos compostos correspondem àqueles compostos mostrados na Tabela 2. Um espaço em branco indica que a medição não foi feita.
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B) Dados Biológicos:Exemplo 1: Ensaio de Inibição de JAK3
Os compostos foram avaliados quanto à sua habilidade em inibirJAK 3 usando um ensaio de enzima radioativo padrão. 1,5 μL/cavidade de 5 um estoque de DMSO contendo diluições seriais de um composto da presente invenção (concentração variando de 667 μM a 46 nM) foi posto em uma placa de policarbonato de 96 cavidades. 50 μL por cavidade de tampão de cinase (100 mM de HEPES (pH 7,4), 10 mM de MgCI2, 25 mM de NaCI, 1 mM de DTT e 0,01% de albumina de soro bovino (BSA)) contendo 2 pM de 10 poli(Glu)4Tyr e 10 pM de ATP foram também adicionados à placa. Para iniciar a reação, 50 pL de tampão de cinase contendo a enzima JAK3 2 nM foram adicionados. A concentração de ATP final era 5 pM [y-33P] de ATP (200 pCi 33P ATP/pmol ATP (Perkin Elmer, Cambridge, MA). Após 20 minutos em' temperatura ambiente (25°C), a reação foi parada aíravés da adição de 50 15 pL de ácido tricloroacético 20% (TCA)/ATP 0,4 mM a cada cavidade. Todo o conteúdo de cada cavidade foi então transferido para uma placa de filtro de fibra de vidro de 96 cavidades usando um Coletor de Célula TomTek. Após lavagem, 60 pL de fluido de cintilação foram adicionados e a incorporação de 33P detectada usando um Perkin Elmer TopCount. Após remoção dos 20 valores de base médios para todos os pontos de dados os dados foram ajus tados usando software Prism para se obter um Kj(app). A inibição de JAK2 foi medida como acima exceto que a concentração de poli(Glu)4Tyr final era 15 pM e a concentração de ATP final era 12 pM.Exemplo 2: Ensaios de Inibição de ROCK
Os compostos foram avaliados quanto à sua habilidade em inibiratividade de ROCK I (AA 6-553) usando um sistema de enzima acoplado padrão (Fox e outros (1998) Protein Sei. 7, 2249). As reações foram realizadas em uma solução contendo 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de Mg- Cl2, 25 mM de NaCI, 2 mM de DTT e DMSO 1,5%. As concentrações do 10 substrato final no ensaio foram 45 pM de ATP (Sigma Chemical, St. Louis, MO) e 200 pM de peptídeo (American Peptide, Sunnyvale, CA). As reações foram realizadas a 30°C e 45 nM de ROCK I. As concentrações finais dos componentes do sistema de enzima acoplada eram 2,5 mM de fosfonoenol- piruvato, 350 pM de NADH, 30 pg/ml de piruvato cinase e 10 pg/rnl de lacta- 15 to desidrogenase.
Alguns compostos foram avaliados quanto à sua habilidade em inibir ROCK usando um ensaio de enzima radioativo padrão. Os ensaios foram realizados em uma solução contendo 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCI2, 25 mM de NaCI, 2 mM de DTT e DMSO 1,5%. As concentra- 20 ções dos substratos finais nos ensaios foram 13 pM [y-33P] de ATP (25 mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer, Cambridge, MA/Sigma Chemicals, St. Louis, MO) e 27 pM de Proteína Básica de Mielina (MBP). A concentração final da enzima no ensaio foi 5 nM de ROCK. Os ensaios foram realizados em temperatura ambiente. 1,5 pl de estoque de DMSO contendo diluições 25 seriais do composto da presente, invenção (concentrações variando de 10 pM a 2,6 nM) foi posto em uma piàca de 96 cavidades. 50 pl de Solução 1 (100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCI2, 26 mM de [y-33P] de ATP) foram adicionados à placa. A reação foi iniciada através da adição de 50 pl de Solução 2 (100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCI2, 4 mM de DTT, 30 54 mM de MBP e jo nM de ROCK). Após 2 horas, a reação foi extinta com 50 pL de ácido tricloroacético 30% (TCA, Fisher) contendo 9mM de ATP. Transferência de 140 pL da reação extinta para uma placa de filtro de fibra de vidro (Corning, Cat. N9 3511) foi seguida por lavagem 3 vezes com TCA a 5%. 50 pL de fluido de cintilação Optima Gold (Perkin Elmer) foram adicionados e as placas foram contadas em um Top Count (Perkin Elmer). Após remoção dos valores de base médios para todos os pontos de dados os da- 5 dos foram ajustados usando software Prism para se obter um Kj(app).Exemplo 3: Ensaio de Inibição de Aurora
Os compostos foram avaliados quanto à sua habilidade em inibir atividade de Aurora-A de comprimento completo (AA 1-403) usando um sistema de enzima acoplado padrão (Fox e outros, Protein Sei., 7, pp. 2249 10 (1998)). As reações foram realizadas em uma solução contendo 100 mM deHEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCI2, 25 mM de NaCI, 300 μM de NADH, 1 mM de DTT e 3% de DMSO. As concentrações do substrato final no ensaio eram 200 pM de ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) e 800 pM de peptídeo (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA). As reações foram realizadas 15 a 30°C e 35 nM de Aurora-A. As reações foram realizadas a 30°C e 35 nM de Aurora-A. As concentrações finais dos componentes do sistema de enzima acoplada foram 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 pM de NADH, 60 pg/ml de piruvato cinase e 20 pg/ml de lactato desidrogenase.
Uma solução tampão de estoque de ensaio foi preparada con- 20 tendo todos os reagentes listados acima com a exceção de ATP e o composto de teste de interesse. A solução tampão de estoque de ensaio (60 pl) foi incubada em uma placa de 96 cavidades com 2 pl do composto de teste de interesse em concentrações finais indo de 0,002 pM a 30 pM a 30°C por 10 minutos. Tipicamente, uma titulação de 12 pontos era conduzida através 25 de preparação de diluições seriais (a partir de estoques de composto de 1 mM) com DMSCPdos compostos de teste em placas filhas. A reação foi inici-’ ada através da adição de 5 pl de ATP (concentração final de 200 pM). As taxas de reação foram obtidas usando uma leitora de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Os valores de 30 Kj foram determinados a partir dos dados de taxa como uma função da concentração de inibidor usando regressão não-linear computadorizada (Prism 3,0, Graphpad Software, San Diego, CA). A atividade de Aurora foi avaliada de uma maneira similar usando proteína Aurora-C. A atividade de Aurora B foi avaliada usndo um ensaio radioativo, tal como descrito nos Exemplos 1 e 2, mas usando proteína Aurora-B.A Tabela 5 abaixo mostra dados de inibição de enzima (Kj) para 5 certos compostos exemplares. Os números dos compostos correspondem àqueles compostos mostrados na Tabela 1.A Tabela 6 abaixo mostra dados de inibição de enzima (Kj) para certos compostos exemplares. Os números dos compostos correspondem àqueles compostos mostrados na Tabela 2.
Nas Tabelas 5 e 6, "A" representa um Kj de menos do que 0,5μM, "B" representa um Kj entre 0,5 e 5,0 μM e "C" representa um Kj maior do que 5,0 pM para a enzima indicada. Se mais de um valor de K, tiver sido determinado, o Kj médio é indicado. Se nenhum valor for indicado, então o K< não foi determinado. Para ROCK, o termo "Enzima" indica que um ensaio de « 15 ligação à enzima foi usado; o termo "33P" indica que um ensaio radioativo foiusado.Tabela 5. Dados de Inibição de Enzima para Compostos da Tabela 1
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Claims (57)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
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ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:R1 é T-R' ou é -Si(R')3;R3 é halogênio, -CN, -NO2 ou V-R';R2 e R4 são cada um hidrogênio;X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente N ou CH, em que o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5;x é 1, 2, 3 ou 4;cada ocorrência de R5 é independentemente halogênio, -CN, - NO2 ou U-R', em que pelo menos um R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', - NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, ou -OR'; T, V e U são, cada um, independentemente uma ligação ou uma cadeia C1-C6 alquilideno opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR'-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR'-; ecada ocorrência de R' é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-C6 alifático, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli- co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, contanto que:a) se R1 for ciclopentila substituída, x for 1, X1 e X3 forem CH, então X2 não será C-R5, em que R5 é flúor ou OMe;b) se R2 e R3 forem simultaneamente H e R1 for H ou Me, x for 1, X1 e X3 forem CH, então X2 não será C-R5, em que R5 é OMe, NO2 ou flúor;c) se R1, R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, x for 1, R5 for - NH2 ou uma NH-piperidina opcionalmente substituída, e X1 e X2 forem N, então X3 não será CH;d) se R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, X1, X2 e X3 forem CH, e dois R5 formarem um anel bicíclico opcionalmente substituído fundido com o anel ao qual eles estão ligados, então R1 não será CH2CH2N(Me)2;e) se R2 e R3 forem simultaneamente H, R4 for NH2, e X1, X2 e X3 forem CH, então R1 não será fenila substituída;f) se R2, R3 e R4 forem simultaneamente H, então R1 não será Si(R')3; eg) se R1, R2 e R4 forem simultaneamente H e (i) X2 e X3 forem CH ou CR5 ou (ii) qualquer um de X1, X2 ou X3 for N, então R3 não será fenila ou fenila substituída com O-fenila ou N(Me)2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:a) R1 é T-R', em que T é uma ligação ou é uma cadeia C1-C6 alquilideno opcionalmente substituída em que até duas unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas com -O-, -S-, -NR'-, - OCO-, -COO-, -SO2- ou -CO- e R' é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros; oub) R1 é -Si(R')3, R' é hidrogênio, C1-C4 alquila ou um anel monocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila, -COR', -SO2R' ou -Si(R')3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R' é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, p-toluenossulfonila (Ts), t-butildimetilsilila (TBS), triisopropilsilila (TIPS) ou trietilsilila (TES).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em que R3 é hidrogênio, R', halogênio, -CN, -NO2, -N(R')2, - CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', ou -NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, - CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', - O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 ou -O(CH2)4N(R')2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é -Cl, -Br, -F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, - N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, - NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, ou um grupo opcionalmente selecionado de C1-C4alquila, C1-C4alquilóxi, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:a) R3 é hidrogênio;b) R3 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicícli- co de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre;c) R3 é um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; oud) R3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tiadiazolila ou oxadiazolila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é opcionalmente substituído com z ocorrências de R6, em que z é 0-5 e R6 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou Z-R", em que Z é uma cadeia C1-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insatu- rado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que z é 0, 1, 2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou -NR"(CH2)4OR".
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que z é 1, 2 ou 3, e cada ocorrência de R6 é independentemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, C1-C6alquila, -O(C1-C6alquila), -CH2O(C1-C6alquila), -CO(C1-C6 alquila), -COO(C1-C6alquila), -NHSO2(C1- C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6alquila), -SO2(C1-C6alquila), - SO2fenila, fenila, benzila, -N(C1-C6 alquila)2 ou -S (C1-C6alquila), em que cada um dos grupos fenila, benzila e C1-C6alquila acima é independente e op-cionalmente substituído e em que cada um dos grupos C1-C6alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2 ou X3 é N, e o restante de X1, X2 ou X3 é CH, em que o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2 ou X3 é N, e o restante de X1, X2 ou X3 é CH, em que o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2 ou X3 é CH, em que o átomo de hidrogênio de CH é opcionalmente substituído por R5.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos têm uma das fórmulas I-A, I-B, I-C ou I-D:
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15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 2 ou 3, e uma ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, R', -CH2R', halogênio, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', - CH2OR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2,-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' ou - NR'(CH2)4OR'.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 ou -NR'(CH2)2N(R')2.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -OR'.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é - NR'COR', -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros satu- rado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1 ou 2, e cada ocorrência de R5 é independentemente halogênio, R', -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, -COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR',- SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NR'SO2R', -(CH2)2NR'SO2R', -NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2,- NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR',- CH2COCOR', -(CH2)2COCOR'-N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR',- CH2OR', -(CH2)2θR', -NR'COR', -NRCOCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NRCOR' ou -(CH2)2NR'COR'.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R5 é -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 ou R'.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, - CON(C1-C4alquila), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4alquila), NH2, -N(C1-C4alquila), - OH, -O(C1-C4alquila), -CH2OH, -CH2O(C1-C4alquila), ou um anel insaturado opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros em que 0-3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, em que y é 0-5 e R7 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou W-R", em que W é uma cadeia C1-C6 alquilideno ligada ou opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído,um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente in- saturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que y é 0, 1, 2 ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou -NR"(CH2)4OR".
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que y é 1, 2 ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, C1-C6alquila, -O(C1-C6alquila), -CH2O(C1-C6alquila), -CO(C1-C6 alquila), -COO(C1-C6alquila), -NHSO2(C1- C6alquila), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6alquila), -SO2(C1-C6alquila), - SO2fenila, fenila, benzila, -N(C1-C6 alquila)2 ou -S (C1-C6alquila), em que cada um dos grupos fenila, benzila e C1-C6alquila acima é independente e op-cionalmente substituído e em que cada um dos grupos C1-C6alquila acima é linear, ramificado ou cíclico.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3, e pelo menos uma ocorrência de R5 é -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' ou -NR'CO(CH2)2R'; e R' é um grupo C1-C6alifático ou um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que cada ocorrência de R' é opcionalmente substituída com y ocorrências de R7, e R7 é =O, =NR", =S, halogênio, -CN, -NO2, ou W-R", em que W é uma ligação ou uma cadeia C1-C6 alquilideno opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, - CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, - NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, - SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída 5 com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o anel é opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R7.
28. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que R' é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de R7 ou é um anel selecionado de:
Figure img0248
Figure img0249
em que y é 0-5 e R7 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2 ou W-R", em que W é uma cadeia alquilideno C1-C6 ligada ou opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmen-te e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-,5 -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2- , -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hi-drogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou comple- tamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente seleciona-dos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura-do tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, 5 oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s)átomo(s) ao(s) quais elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcial- mente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos in-dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R5 é -N(R')2 e as duas ocorrências de R' são tomadas juntocom o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formarem um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3- 10, em que o anel é selecionado de:
Figure img0250
em que y é 0-5 e R7 é = O, = NR", = S, halogênio, -CN, -NO2ou W-R", em que W é uma cadeia alquilideno C1-C6 ligada ou opcionalmente substituída, em que até duas unidades metileno da cadeia são opcionalmen- te e independentemente substituídas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- ou -POR"-, e cada ocorrência de R" é independentemente hi- 5 drogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anelmonocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou comple-tamente insaturado tendo 0-3 heteroátomos independentemente seleciona-dos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- 10 do tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) quais elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcial- mente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos in-15 dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
30. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado da
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, pelo fato de que o composto tem uma das fórmulas I-A, I-B ou I-E:
Figure img0256
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, C1-C4alquila, -COR', -SO2R' ou -Si(R')3.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de H, -Cl, -Br, -F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2, ou um grupo opcional-mente substituído selecionado de C1-C4 alifático, C1-C4 alquilóxi ou -C C-Ci- C4 alifático.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de H, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 ou um C1-C4 alifático opcional-mente substituído.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de -Cl, -Br, -CN ou um C1-C4 alifático op-cionalmente substituído.
37. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R3 é -Cl.
38. Composto de acordo com qualquer reivindicação 1, 14 ou 31, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são hidrogênio e R3 é selecio-nado de -Cl, -Br, -CN ou um C1-C4 alifático opcionalmente substituído.
39. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R3 é H, -OR', -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CON(R')2 ou - COOMe.
40. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R3 é -OR', -NR'C(O)R' ou -NR'C(O)OR'.
41. Composto de acordo com qualquer reivindicação 1, 14 ou 31, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são hidrogênio e R3 é selecio-nado de H, -OR', -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CON(R')2 ou -COOMe.
42. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que x é 1, 2 ou 3; em que cada ocorrência de R5 é independen-temente selecionada de R', -CH2R', halogênio, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COR8R', - NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'R8N(R')2, -OR8OR', -OR8N(R')2, - NR'CH(R9)R', -NR'CH(R9)C(O)OR', -N(R')R8R', -N(R')R8R', -N(R')R8N(R')2, - N(R')R8OR', -NR'CH(R9)R', -NR'CH2C(O)N(R')2 ou -NR'CH(R9)C(O)N(R')2, em que R8 é uma C1-C4 alquila opcionalmente substituída e R9 é um C1-C6 alifático opcionalmente substituído.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R5 é independentemente selecionada de R', -CH2R', halogênio,-CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)R', -NR'CH(CH2CH2OR9)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR',-NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', -NR'(CH2)4OR', -NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 ou -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2.
44. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R5 é independentemente selecionada de-NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 ou-NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, em que R' é um C1-C4 alifático opcionalmente substituído.
45. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma ocorrência de R5 é selecionada de- NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR',- NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' ou -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', em que R' é um C1-C4 alifático opcionalmente substituído.
46. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma ocorrência de R5 é independente-mente selecionada de- NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R',- NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR',- NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR'ou -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', em que R' é uma fenila opcionalmente substituída.
47. Composto de acordo com a reivindicação 42, e caracterizado pelo fato de m que a dita pelo menos uma ocorrência de R5 é -NHCH(CH3)R', em que R' é fenila opcionalmente substituída.
48. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ocorrência de R5 é H, halogênio, -CH3, - CF3, -COOH, -COOMe ou -OR', em que R' é C1-C4 alifático.
49. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que x é 2 ou 3 e pelo menos uma ocorrência de R5 é -F.
50. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são hidrogênio e R5 é selecionado de -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R',- NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR',-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR',- NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR'ou -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', em que R' é uma fenila opcionalmente substituída.
51. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R4 são hidrogênio e R5 é selecionado de -NR'CH(CH2OH)R',-NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R',-NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R',-NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R',-NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2ou -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, em que R' é um C1-C4 alifático opcionalmente substituído.
52. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído com y ocorrências de R7, ou R' é um anel selecio-nado de:
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
ou duas ocorrências de R' são tomadas junto com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligadas para formarem um anel heterocíclico mo- nocíclico ou bicíclico de 3-10 membros opcionalmente substituído seleciona-do de:
Figure img0260
em que y é 0, 1, 2, ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, - OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", - NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", - NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, - NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou - NR"(CH2)4OR", e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- do tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) quais elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
53. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que x é 2, 3 ou 4 e pelo menos dois R5 em membros de anel adjacentes são R', e em que os dois ditos R5 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
54. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem a fórmula I-B-vii ou I-B-viii:
Figure img0261
em que y é 0, 1, 2, ou 3, e cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, R", -CH2R", halogênio, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, - OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", - NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", - NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, - NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" ou - NR"(CH2)4OR", e cada ocorrência de R" é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído, um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insatura- do tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico de 8-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-5 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou duas ocorrências de R" são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) quais elas estão ligadas para formarem um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
55. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0262
Figure img0263
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
56. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer reivindicação 1, 30, 31 ou 55, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
57. Composição de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que compreende um agente terapêutico adicional selecionado de um agente quimioterapêutico ou antiproliferativo, um agente para tra-5 tamento de doença de Alzheimer, um agente para tratamento de Doença de Parkinson, um agente para tratamento de Esclerose Múltipla (MS), um agente para tratamento de asma, um agente para tratamento de esquizofrenia, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupres- sor, um fator neurotrófico, um agente para tratamento de doença cardiovas-10 cular, um agente para tratamento de distúrbios ósseos destrutivos, um agente para tratamento de doença do fígado, um agente para tratamento de um distúrbio sangüíneo ou um agente para tratamento de um distúrbio de imunodeficiência.
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