CN109232562A - 一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法 Download PDF

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王鹏涛
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种7‑氮杂吲哚‑5‑氯‑6‑羧酸的合成方法。主要解决现在未见其适于工业化有效合成方法的技术问题。本发明合成步骤：3,6‑二氯吡啶‑2‑羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；化合物1与二苯甲亚胺在Pd2(dba)3和xant‑Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；化合物2溶于醋酸中加入NIS加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；化合物4溶于干燥N‑甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物。

Description

一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及氮杂吲哚类杂环化合物，特别涉及到一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸（CAS号为1246088-49-2）的合成方法。
背景技术
氮杂吲哚类杂环化合物是一类自然界里广泛分布重要有机化合物，有着多样的生物活性和极高的药物化学研究价值。例如variolin B（Chem. Rev., 2009, 109, 3080–3098）就是从南极海棉的中分离出来的一种含7-氮杂吲哚环的化合物，研究表明是一种很有前景的抗癌剂。还有diazarebeccamycin（Eur. J. Med. Chem., 2003, 38, 123–140），一种合成出来的7-氮杂吲哚衍生物，也被证明具有良好的抗癌活性。
7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸作为医药中间体，可用于合成多种7-氮杂吲哚衍生物。但是迄今为止关于其适于工业化的合成方法未见公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法， 主要解决现在未见其适于工业化有效合成方法的技术问题。
本发明技术方案如下：一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
（1）3,6-二氯吡啶-2-羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；
（2）化合物1与二苯甲亚胺在Pd2(dba)3和xant-Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；
（3）化合物2溶于醋酸中加入NIS，加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；
（4）化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；
（5）化合物4溶于干燥N-甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物。
本发明的反应路线如下：
上述反应中，吡啶用分子筛干燥，对甲苯磺酰氯在冰水浴下加，温度为0℃~5℃。步骤2偶联反应温度85℃~95℃，优选反应温度为90℃，反应时间1~2小时，优选时间为1.5小时，加完盐酸羟胺后，室温反应1小时。步骤3反应温度为50℃~60℃，优选反应温度为55℃，反应6小时。步骤4反应温度为20℃~35℃，优选反应温度为30℃，反应时间为0.5 ~2小时，优选反应时间为1小时。步骤5反应温度为60℃~70℃，优选反应温度为65℃。
本发明缩写含义：TosCL:对甲苯磺酰氯；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；xant-Phos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；t-BuOK：叔丁醇钾。
本发明的有益效果是：所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体易提纯，在乙酸乙酯中打浆即可得到高纯度的目标产物。
具体实施方式
实施例1：制备7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸。
步骤1：
3,6-二氯吡啶-2-羧酸（78.3 g，0.408 mol）溶于叔丁醇（780 mL）和吡啶（215 mL）中，冰水浴冷却至0℃。分批加入对甲苯磺酰氯（185 g， 0.97 mol），加完升至室温搅拌过夜。反应液浓缩干，残余物加入质量百分浓度5%柠檬酸水溶液（2 L），乙酸乙酯（2 L）萃取。有机相再用质量百分浓度5%碳酸氢钠水溶液（500 mL）洗，饱和食盐水（500 mL）洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得化合物1（100 g，98%收率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)1.63（s，9H），7.35（d，J = 8.4 Hz，1H），7.71（d，J = 8.4 Hz，1H）。
步骤2：
化合物1（50 g，0.202 mol），碳酸铯（132 g，0.404 mol），Pd2(dba)3（9.27 g，0.01mol）和xant-Phos（11.71 g，0.02 mmol）加入1，4-二氧六环（1 L）中，氮气置换3次。二苯甲亚胺（44 g，0.242 mol）加入其中，90℃下反应1.5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（2 L）稀释，过滤，滤液用水洗。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。所得粗品溶于甲醇（1 L）中，加入醋酸钠（50 g，0.6 mol）和盐酸羟胺（28 g， 0.4 mol），室温搅拌1小时。反应液倒入1N的氢氧化钠水溶液（2 L）中，二氯甲烷萃取（1 L *2）。合并有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品柱层析提纯（石油醚:乙酸乙酯体积比= 3:1）得化合物2（15 g， 32% 收率）。
步骤3：
化合物2（15 g，65.6 mmol）溶于醋酸（200 mL）加入NIS（16.3 g，72.1 mmol），混合液在55℃下搅拌6小时。冷却至室温，减压浓缩掉醋酸，残余物溶于乙酸乙酯（1 L）用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残余粗品柱层析提纯（石油醚:乙酸乙酯体积比= 5:1）得化合物3（10.8 g，46%收率）。
步骤4：
化合物3（9.7 g，27 mmol）溶于四氢呋喃（50 mL），加入三乙胺（16 mL),碘化亚铜(104mg, 0.54 mmol)和二三苯基膦二氯化钯（387 mg，0.54 mmol）。氮气置换3次后，加入三甲基硅乙炔（3.5 g，35 mmol），反应液在30℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯（200 mL）稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得化合物4（7.5 g，85%收率），不用提纯，投下一步。
步骤5：
化合物4（3.5 g，10.8 mmol）溶于干燥的N-甲基吡咯烷酮（80 mL），加入叔丁醇钾（6.6g，22.7 mmol）接着65℃下反应过夜。第二天，反应液冷却至室温，倒入水（300 mL）中。用1M的盐酸水溶液调pH至5~6，二氯甲烷/甲醇（5/1 v/v）萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。粗品加入乙酸乙酯（30 mL）搅拌，过滤得产品（1.0 g，37%收率）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)6.51（dd，J =3.2 Hz，1.6Hz，1H），7.73（t，J =2.8 Hz，1H），8.18（s，1H），12.11（s，1H），13.44（br，1H）。
实施例2，步骤2偶联反应温度为85℃，反应时间2小时；步骤3反应温度为50℃；步骤4反应温度为20℃，反应时间为2小时；步骤5反应温度为60℃。其余同实施例1。
实施例3，步骤2偶联反应温度为95℃，反应时间1小时；步骤3反应温度为60℃；步骤4反应温度为35℃，反应时间为0.5小时；步骤5反应温度为70℃。其余同实施例1。

Claims (6)

1.一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）3,6-二氯吡啶-2-羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；
（2）化合物1与二苯甲亚胺在Pd2(dba)3和xant-Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；
（3）化合物2溶于醋酸中加入NIS，加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；
（4）化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；
（5）化合物4溶于干燥N-甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物，合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第一步，吡啶用分子筛干燥，对甲苯磺酰氯在冰水浴下加，温度为0℃~5℃。
3.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第二步，偶联反应温度为85℃~95℃，反应1~2小时；加完盐酸羟胺后，室温反应1小时。
4.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第三步，反应温度为50℃~60℃，反应6小时。
5.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为20℃~35℃，反应0.5 ~2小时。
6.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第五步，反应温度为60℃~70℃。
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