TWI451884B - 含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑 - Google Patents

Description

含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑

本發明為有關配合於水性貼附劑中之鹽酸布特那芬(butenafine)對貼附部位之附著性及貯留性優異，且保存安定性也優，而長時間發揮抗真菌效果之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。

白癬和念珠菌之治療有種種含有抗真菌劑之軟膏劑、霜劑或液劑被開發、市售。但這些劑形因於投與部位之藥物有效濃度持續時間短，故有一日投與2～3回之必要，患者之順從性低為現狀。為填補缺點而檢討含有種種抗真菌劑之經皮投與製劑。

例如於專利文獻1及專利文獻2掲示丙烯酸系黏著劑或橡膠系黏著劑中含有抗真菌劑之貼附劑。又於專利文獻3掲示將硝酸奧莫康唑(omoconazole)或鹽酸布特那芬配合於由疏水性被膜成分劑及溶劑而成之基劑之爪(指甲)白癬治療用組成物，於專利文獻4掲示含有2種以上之水溶性低之被膜形成劑、水、可塑劑、抗真菌劑及醇之外用劑。更於專利文獻5掲示含有親水性被膜形成物質、抗真菌劑及水之製劑。

更於抗真菌劑配合柳酸乙二醇之外用組成物掲示於專利文獻6。

但這些製劑中，於丙烯酸系黏著劑或橡膠系黏著劑含有抗真菌劑之貼附劑，由製劑之藥物之放出性或對貼附部位之浸透性不充分，於貼附部位藥物貯留不充分。又使用疏水性被膜形成物質及親水性被膜成分物質之指甲蠟或指甲琺瑯製劑，因使組成中含有之溶劑揮散而形成被膜，故於塗布部位引起脫水狀態，而有刺激性問題。更於剝離製劑時，有使用溶劑或洗劑之必要等於簡便性也有問題。

更為提高抗真菌劑之角質浸透性及貯留性之目的，配合柳酸乙二醇之軟膏劑、霜劑、凝膠劑、凝膠霜劑及液劑等製劑，因藥物之角質貯留性低，有效濃度持續時間短，故有不能獲得充分治療效果等問題。

但抗真菌劑中，苄胺系抗真菌劑之鹽酸布特那芬，以往以外用液劑、霜劑、軟膏劑或噴霧劑之形態作為皮膚真菌症之治療，或以白癬之治療劑於臨床提供，但外用水性貼附劑尚未出現。

此乃因鹽酸布特那芬對水之溶解性低，難作為水性貼附劑於凝膠膏體中均勻分散，又如上述，於丙烯酸系黏著劑或橡膠系黏著劑中含有抗真菌劑之貼附劑，由製劑之有效成分之游離型之布特那芬之放出及對貼附部位之浸透性不充分所致。

【專利文獻1】特開平7-309755號公報

【專利文獻2】特開平7-309756號公報

【專利文獻3】特開平6-211651號公報

【專利文獻4】特開平7-277975號公報

【專利文獻5】特開平10-152433號公報

【專利文獻6】特開平8-20527號公報

本發明為鑑於上述現狀，以提供水性貼附劑中配合鹽酸布特那芬對貼附部位之附著性及貯留性優異，且保存安定性也優，而長時間發揮抗真菌效果之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑為課題。

本發明者等為解決如此課題而反覆致力研究之結果，創新發現將鹽酸布特那芬溶解於柳酸乙二醇及丙二醇之混合溶液，而均勻分散於含有水之凝膠膏體中，則可得對皮膚及爪(指甲)等貼附部位之附著性高、保存安定性優異，且鹽酸布特那芬之貯留性也高、長時間發揮抗真菌效果之水性貼附劑，終於完成本發明。

即本發明之基本為將鹽酸布特那芬、柳酸乙二醇及丙二醇配合於含有水之凝膠膏體為特徵之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。

詳言之，將鹽酸布特那芬溶解於柳酸乙二醇及丙二醇之混合溶液，而分散於含有水之凝膠膏體中為特徵之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。

更具體而言，本發明為柳酸乙二醇與丙二醇之混合比為1：2～1：30之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑，又凝膠膏體中之丙二醇量為2～25重量%之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。

又本發明之另一態樣為一種含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑之製法，其特徵為由將鹽酸布特那芬溶解於柳酸乙二醇及丙二醇之混合溶液之工程、及將其溶解液分散於含有水之凝膠膏體中之工程而成。

本發明使用柳酸乙二醇為鹽酸布特那芬之溶解劑，為提高於角質層之貯留性之目的，更將丙二醇配合之水性貼附劑。

本發明提供之水性貼附劑中，對作為鹽酸布特那芬之溶解劑將柳酸乙二醇單獨使用時，雖認定於角質層之貯留性，但由與丙二醇之組合，認定更高貯留性，更配合丙二醇，則也可改善製劑本身之保存安定性。

故依本發明提供鹽酸布特那芬之皮膚及爪(指甲)等貼附部位之貯留性優異、保存安定性也優、治療效果高之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。鑑於以往未開發含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑之現狀下，提供對白癬和念珠菌之治療有效之治療劑，其醫療上之效果甚大。

(實施發明之最佳形態)

本發明中有效成分鹽酸布特那芬為苄胺系抗真菌劑，作為皮膚真菌症或白癬之治療劑，既已臨床提供之抗真菌劑。此鹽酸布特那芬雖呈鹽酸鹽之形態，但對水之溶解性極低。

故作為水性貼附劑於凝膠膏體中將鹽酸布特那芬以溶解狀態均勻分散，必須使用溶解劑來溶解於凝膠膏體中之必要。

本發明提供之水性貼附劑，作為溶解鹽酸布特那芬之溶解劑，配合柳酸乙二醇，為更提高對角質層之貯留性之目的而配合丙二醇之場合，發現調製極良好之水性貼附劑。

本發明作為對鹽酸布特那芬之溶解劑，將柳酸乙二醇及丙二醇之兩者使用之點為其一特徵。

依本發明者等檢討，對鹽酸布特那芬之溶解劑，柳酸乙二醇之配合量以0.5～5重量%較佳。

柳酸乙二醇之配合量比0.5重量%為少之場合，呈現製造時主藥成分之鹽酸布特那芬不均勻分散而作業性降低，及鹽酸布特那芬之皮膚貯留性降低等不適宜影響。

又若多於5重量%，則呈現製劑本身之保存安定性之降低等不適宜影響。

本發明中，作為溶解劑之柳酸乙二醇之外，將丙二醇組合，則比柳酸乙二醇單獨使用之場合，判明對角質層之藥物貯留性及保存安定性改善。

此場合中丙二醇之配合量以2～25重量%較佳。尤其凝膠膏體中之丙二醇量為5～15重量%則藥物貯留效果昇高，而更較佳。

即若凝膠膏體中之丙二醇量為未滿2重量%，則對丙二醇之鹽酸布特那芬之溶解不充分，凝膠膏體中鹽酸布特那芬難均勻分散，故不能將鹽酸布特那芬安定地配合於水性貼附劑中。又出現鹽酸布特那芬之皮膚貯留性之降低等不適宜影響。

反之，若凝膠膏體中之丙二醇量超過25重量%，則出現由於凝膠黏度之降低而保形性劣化現象及黏糊現象，而作為水性貼附劑不能成形。

本發明中，作為溶解劑之柳酸乙二醇之外，將丙二醇組合者，此場合之兩者之配合(混合)比中，以柳酸乙二醇：丙二醇=1：2～1：30之範圍配合較佳，更較佳為混合比1：5～1：15。

混合比未滿1：2之場合，可能出現鹽酸布特那芬之保存安定性降低，及皮膚貯留性之降低等不適宜影響，混合比大於1：30時，由於凝膠黏度降低而出現保型性劣化現象及黏糊現象而不佳。

本發明提供之水性貼附劑中，凝膠膏體中之水分量以30～90重量%較佳，更較佳為40～70重量%。

凝膠膏體中之水分量若未滿30重量%，則凝膠黏度過高而將凝膠膏體展延於支持體及襯底來貼附劑化時之作業性劣化。

又反之若凝膠膏體中之水分量多於90重量%，則因凝膠黏度之降低而出現保形性劣化現象及黏糊現象，不能成形作為貼附劑。

構成本發明水性貼附劑之膏體之凝膠膏體之上述以外之組成無特限，可調製將例如水溶性高分子、賦形劑、保濕劑、安定化劑、交聯劑等適宜配合之凝膠膏體。

如此水溶性高分子可將例如明膠、水解明膠、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸澱粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲醚纖維素鈉、羧乙烯聚合物、甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙醯胺共聚物等單獨或2種以上之組合使用。

前述水溶性高分子之凝膠膏體中配合量為3～20重量%，更較佳為5～15重量%。

若配合量未滿3重量%，則凝膠黏度過低而難成形為貼附劑，又若超過20重量%，則水溶性高分子於凝膠中不能充分溶解，無法形成良好之凝膠膏體。

賦形劑可將例如高嶺土、氧化鈦、輕質矽酸酐、氧化鋅等單獨或以2種以上之組合使用，其配合量以5～60重量%較佳。

保濕劑可將例如濃甘油、D-山梨糖醇、1,3-丁烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、吡咯啶酮羧酸鹽等單獨或以2種以上之組合使用，其配合量以15～45重量%較佳。

安定化劑可將例如乙二胺四乙酸鹽、對羥基苯甲酸酯、酒石酸等單獨或以2種以上之組合使用。

交聯劑可將例如氫氧化鋁、鋁甘胺酸酯、二羥基鋁胺基乙酸酯、合成水滑石、偏矽酸鋁酸金屬鹽等多價金屬化合物等單獨或以2種以上之組合使用。

又本發明之水性貼附劑中，必要時可配合吸收促進劑、防腐劑、抗氧化劑、可塑劑、乳化劑、界面活性劑等。

本發明中水性貼附劑之支持體可為聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚胺甲酸酯等多孔體、發泡體、織布、不織布，更可使用薄膜或片與多孔體、發泡體、織布、不織布之積層品等。

至於被覆凝膠膏體表面之塑膠薄膜可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯或將這些以矽酮來離型處理者。

本發明提供之水性貼附劑之製法無特限，可依公知之製法製造。例如將如前述構成組成之鹽酸布特那芬以溶解狀態均勻分散之含有凝膠膏體展延於支持體上，將膏體組成表面以塑膠薄膜被覆，則可調製含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑。

(實施例)

以下依實施例及試驗例具體說明本發明之效果，但本發明之範圍不受這些實施例限定。

實施例1：

將20%聚丙烯酸水溶液20g、酒石酸1.2g、濃甘油15g、羧甲醚纖維素鈉5g、聚丙烯酸部分中和物5g、二羥基鋁胺基乙酸酯0.07g、乾燥氫氧化鋁凝膠0.015g、適量純化水均勻混合來調製含水凝膠。

次於柳酸乙二醇2.5g與丙二醇15g之混合液溶解鹽酸布特那芬1.0g、對羥苯甲酸甲酯0.1g及對羥苯甲酸丙酯0.05g後，於先前調製之含水凝膠中均勻分散，得貼附劑用凝膠膏體。

將此凝膠膏體展延於伸縮性不織布上，將膏體表面以聚酯薄膜被覆來製作貼附劑。

實施例2～5及比較例1～3：

仿實施例1之調製法由下述表1記載之組成成分(配合處方)，製作實施例2～5及比較例1～3之水性貼附劑。

又於下述表1也將實施例1之配合處方一起記載。

比較例4：

將苯乙烯‧異戊二烯.苯乙烯嵌段共聚物20g，加氫松香甘油酯20g、脂環族飽和烴樹脂20g、聚丁烯15g、二丁羥基甲苯1.0g、液態石蠟18g溶解於甲苯36g。於所得黏著劑溶液混合將鹽酸布特那芬1.0g溶解於柳酸乙二醇5.0g之溶液，得塗布液。

將此於聚酯薄膜上塗布成乾燥後之厚度為100μm，乾燥後，貼合支持體80μm聚乙烯薄膜，得膠帶劑。

於下述表2記載其組成成分。

比較例5：

將鹽酸布特那芬於柳酸乙二醇、薄荷油、2%氫氧化鈉液及十二醯聚乙二醇(lauromacrogol)之混合液加溫約70～80℃來溶解，於其溶解液加白色凡士林、硬脂醯醇、對羥苯甲酸丁酯及對羥苯甲酸乙酯，於水浴上加溫溶解而充分攪拌，保持約70～80℃，添加預先將其他成分溶解於純化水而加溫約70～80℃之液，攪拌至固化而得霜劑。

於表3記載其組成成分。

試驗例1：接著持續性試驗

將上述製作之實施例1～5和比較例1～5之各製劑於指爪貼附8小時，將接著狀態和黏糊狀態依以下之基準評價。

<接著狀態之評價基準>

○：接著性高

△：接著性低(部分剝離)

×：無接著性(容易剝離)

<黏糊之評價基準>

○：無黏糊

△：稍感黏糊

×：確感黏糊

其結果如表4。由表中之結果判明，實施例1～5之水性貼附劑為接著性佳而黏糊少之製劑。

試驗例2：藥物分散性

將上述製作之水性貼附劑，也即實施例1～5及比較例1～3之凝膠膏體中之藥物分散性以目視及偏光顯微鏡確認。

其結果如下述表5。

比較例2及3之貼附劑中，可見由於目視狀態中藥物之凝集而析出結晶，分散性非常不好，不能將藥物於凝膠膏體中均勻分散。

反觀本發明之含有柳酸乙二醇及丙二醇之實施例1~5之水性貼附劑不見藥物之凝集，認定凝膠膏體中藥物之良好分散性。

試驗例3：藥物貯留性試驗(其1)

將7週齡雄性Wistar大鼠之腹部摘出皮膚裝著於Franz型擴散胞。於其上貼合打穿成直徑19mm之實施例1～3和比較例1～4之貼附劑及市售霜劑A(鹽酸布特那芬濃度：%)。受體溶液使用pH7.4磷酸緩衝液‧聚乙烯乙二醇400混液(6：4)。投與8小時後，將各製劑予以剝離，將蓄積於大鼠皮膚中之布特那芬量依高速液體層析法測定。

其結果如下述表6。

由表中之結果判明，本發明之實施例1～3之水性貼附劑，與比較例1～4之製劑比較，於大鼠皮膚中呈示布特那芬之高貯留性，尤其實施例1及2之水性貼附劑特為優異。

試驗例4：藥物貯留性試驗(其2)

將實施例1～3和比較例1～4之貼附劑，或於不織布上展延所定量市售霜劑A者，各打穿成Φ19mm，貼合於豬爪。

於25℃/60%RH下靜置48小時後，將製劑慎重地卸下，爪表面以甲醇潤濕之紗布擦拭後，將貯留於爪中之布特那芬量依高速液體層析法測定。

結果如表7。

本發明貼附劑之實施例1～3之製劑與比較例1～4之製劑及市售霜劑A相較，豬爪中之布特那芬貯留量高。

試驗例5：藥物安定性試驗

將本發明之實施例1～3之水性貼附劑裁斷成5×5cm後，放入遮光性之氣密容器，於溫度40℃及50℃之各條件下保存。

於各測定日由保存條件下保存之氣密容器取出製劑，施行甲醇加熱回流萃取。充分冷却後，將萃取液依液體層析法測定，而評價對初期藥物含有量。

其結果如表8(40℃保存下)及表9(50℃保存下)。

由表中所示結果也判明，本發明之實施例1～3之水性貼附劑乃於各保存條件下皆於保存安定性優異之製劑。

試驗例6：藥物貯留性試驗(其3)

將鹽酸布特那芬溶解於丙二醇及50%丙二醇水溶液，來調製1%溶液。將此各1%溶液滴加於豬爪後，於25℃/60%RH下靜置24小時後，將溶液慎重去除，將豬爪表面以甲醇潤濕之紗布擦拭後，豬爪中貯留之布特那芬量依高速液體層析法測定。

其結果如下述表10。

由表中所示結果也判明，關於鹽酸布特那芬，只溶解於丙二醇之溶液，不如調製為50%水溶液，豬爪中鹽酸布特那芬之貯留性顯著增加。

試驗例7：藥物放出試驗

由實施例1和比較例5製作之製劑評價鹽酸布特那芬之放出性。

試驗方法使用USP Apparatus 5(Paddle over Disk)，試驗液使用40%聚乙烯乙二醇水溶液。

其結果如第1圖。

由圖中所示結果，本發明水性貼附劑之實施例1之貼附劑為於鹽酸布特那芬之放出量，放出速度皆超過比較例5之製劑(霜劑)，表示本發明之水性貼附劑為有用性高之貼附劑。

(產業上之利用可能性)

如以上說明，本發明提供保存安定性優異，且配合之鹽酸布特那芬之皮膚及爪(指甲)等貼附部位之貯留性優異，對白癬和念珠菌等之治療效果高之水性貼附劑。

於以往含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑未出現之現狀下，其醫療上之效果頗大。

第1圖係依本發明之試驗例7，鹽酸布特那芬之放出試驗之結果。

Claims (3)

1. 一種含有鹽酸布特那芬(butenafine)之水性貼附劑，其特徵為將鹽酸布特那芬溶解於柳酸乙二醇與丙二醇之混合比在1：2~1：30之範圍內的柳酸乙二醇及丙二醇之混合溶液，並摻合於含有水之凝膠膏體。
2. 如申請專利範圍第1項之含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑，其中凝膠膏體中之丙二醇量為2~25重量%。
3. 一種含有鹽酸布特那芬之水性貼附劑之製法，其特徵為包括將鹽酸布特那芬溶解於柳酸乙二醇及丙二醇之混合溶液之工程，及將其溶解液分散於含有水之凝膠膏體中之工程。