TWI498131B - 含有凱妥普洛芬之水性貼附劑及其製造方法 - Google Patents

Description

含有凱妥普洛芬之水性貼附劑及其製造方法

本發明係關於含有凱妥普洛芬(Ketoprofen)當做活性成分的水性貼附劑，詳言之，係關於凱妥普洛芬的主要藥物成分安定性及經皮吸收性優異的水性貼附劑。

含有具抗發炎活性的凱妥普洛芬當做活性成分的水性貼附劑係為人所熟知。凱妥普洛芬由於對水溶解度低，因此當摻合於水性貼附劑時，常需要使用克羅米通(crotamiton)、脂肪酸、脂肪酸酯、精油類、多元醇、界面活性劑等特定溶解劑當做難溶解性藥物的溶解劑(專利文獻1及2)。但是，當製造該等貼附劑時，於其製造方法需要有某些操作，有製造上的作業效率差的基本缺點。

亦即，為了溶解凱妥普洛芬而使用的特定溶解劑，一般而言多為親油性溶劑，當製造水性貼附劑時添加此等溶劑時，若不小心進行，可能會發生水溶性高分子化合物不溶、或者親油性溶劑分離等對於貼附劑物性有不好的影響。

而且，在通常的水性貼附劑中常會以高濃度摻合甘油等多元醇，但是若摻合的藥物為凱妥普洛芬時，在具有羧酸基的凱妥普洛芬與具有羥基的多元醇(例如甘油)、低級醇、或薄荷醇等溶解劑之間，為水性貼附劑的基劑成分的有機酸、聚丙烯酸等弱酸成為觸媒，造成即使在較低溫度仍會進行酯化反應，有保存安定性低的問題。

為了解決此問題，有人提議藉由使含有分子中具有羧酸基的凱妥普洛芬的非類固醇消炎鎮痛劑分散於甘油及碳數3至30的乙二醇類以使安定化(專利文獻3)。

但是，即使是該專利文獻記載的貼附劑，由於甘油係當做水性貼附劑的基劑的必要成分，因此考量長期安定性時，會有由於酯化反應造成保存安定性降低的顧慮。又，一般而言，若藥物於貼附劑中以分散狀態存在，雖保存安定性會增高，但另一方面，會成為經皮吸收性降低的原因，故希望能有保存安定性與經皮吸收性同時為良好的水性貼附劑。

另一方面，摻合於一般的油性貼附劑的貼附劑基劑當中，有許多是凱妥普洛芬的溶解性優異者，而且，通常使用為當做對凱妥普洛芬的溶解劑的脂肪酸酯、精油類或克羅米通等，有許多與凱妥普洛芬的互溶性亦為良好。

所以，摻合有凱妥普洛芬的油性貼附劑的經皮吸收性高而且即使此等油性貼附劑未摻合多元醇類也能維持其物性，因此可得到凱妥普洛芬的高度安定性。

由上述理由，自以往已有許多關於摻合凱妥普洛芬的油性貼附劑的發明提出(專利文獻4及5)，實際上的醫藥品市場中，也有多數與此等油性貼附劑相關的產品流通。但是，油性貼附劑對皮膚有刺激性的問題，提供安全性更高的產品成為課題。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]日本特開昭58-083623號公報

[專利文獻2]日本特開昭61-275212號公報

[專利文獻3]日本特開2002-193793號公報

[專利文獻4]國際公開WO93/04677號

[專利文獻5]日本特開2004-43512號公報

本發明有鑑於上述現狀，課題在於提供一種貼附劑，係含有凱妥普洛芬當做活性成分，具有凱妥普洛芬的優異經皮吸收性與安全性，而且有高度保存安定性。

本案發明人為了解決該課題努力研究，結果發現：藉由選擇對於凱妥普洛芬顯示優異溶解性的溶劑即胺類當做主要藥物成分溶解劑，並且使凱妥普洛芬溶解於摻合有與凱妥普洛芬的交互作用小的聚乙二醇的水性基劑中，可獲得呈現凱妥普洛芬的優異經皮吸收性、安全性、及高度保存安定性的水性貼附劑，乃完成本發明。

因此，本發明的基本態樣為一種水性貼附劑，其特徵為含有凱妥普洛芬、胺類、及聚乙二醇而成。

更具體而言，為一種水性貼附劑，其中在膏體中，凱妥普洛芬之摻合量為0.1至5重量%，胺類之摻合量為0.5至10重量%，且聚乙二醇之摻合量為5至30重量%。

最具體的本發明為一種水性貼附劑，其係使用二異丙醇胺當做胺類。

依照本發明可提供一種水性貼附劑，就凱妥普洛芬的溶解劑而言選擇胺類，並且使凱妥普洛芬溶解於摻合有聚乙二醇的水性基劑中，藉此能使凱妥普洛芬安定地溶解於水性基劑中。

尤其本發明提供一種含有凱妥普洛芬之水性貼附劑，其含有對水溶解性低的凱妥普洛芬當做活性成分，且對於凱妥普洛芬的溶解劑使用胺類，尤其是二異丙醇胺，而且，使凱妥普洛芬溶解於摻合有與凱妥普洛芬的交互作用小的聚乙二醇的水性貼附劑基劑中，藉此使皮膚穿透性高且皮膚刺激性低，並且主要藥物成分安定性高。

含有凱妥普洛芬之水性貼附劑中，胺類與聚乙二醇的組合係極特別的，因此，本發明提供的水性貼附劑，兼具習知的水性貼附劑所無法具備的凱妥普洛芬的優異經皮吸收性、安全性及高保存安定性，其效果巨大。

[用於實施發明之形態]

如上所述，本發明之基本的態樣，係特徵為含有凱妥普洛芬、胺類、及聚乙二醇而成的水性貼附劑。

以下就本發明更詳細說明。

本發明提供的水性貼附劑中，製劑中的凱妥普洛芬的摻合量，只要能夠製劑化即可，無特殊限制，較佳為相對於膏體總重量摻合0.1至5重量%。更佳為，0.5至2重量%。

膏體中的凱妥普洛芬的含量若低於0.1重量%，則凱妥普洛芬的經皮吸收性變得不足夠，而且，即使摻合超過5重量%，使用後也不能經皮吸收，在製劑中殘存的主要藥物成分會變多而不佳。

本發明使用的胺類，一般而言在水性貼附劑中多使用於當做對於基劑成分的pH調整劑，在本發明則是摻合以當做對於難溶性的凱妥普洛芬的溶解劑。

使用的胺類，例如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等，尤其二異丙醇胺較佳。

本發明提供的水性貼附劑中，胺類的摻合量只要能製劑化即可，無特殊限定，但較佳為相對於膏體總重量為0.5至10重量%，更佳為1至5重量%的範圍摻合。

膏體中的胺含量若低於0.5重量%，則製劑中的凱妥普洛芬的溶解變得不充分，結果可能會造成結晶析出或經皮吸收性降低等不好的影響。

另一方面，若摻合超過10重量%，則製劑的pH升高過度，且會造成黏著力降低等對於製劑的物性有不好的影響。

本發明中，在水性貼附劑的基劑中摻合的聚乙二醇，具有當做凱妥普洛芬的酯化抑制劑的功能。該聚乙二醇宜為平均分子量600以下者，具體而言，為由聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600構成的群組中選擇1種或2種以上所構成的聚乙二醇。

關於平均分子量大於600的聚乙二醇，由於其熔點超過40℃，因此當摻合於本發明之水性貼附劑時，無法將水溶性高分子等基劑成分充分分散，可能顯現出未溶解的基劑成分故為不佳。

使用的聚乙二醇的摻合量，只要能製劑化即可，無特殊限定，但較佳為相對於膏體總重量為5至30重量%，更佳為10至20重量%的範圍摻合。

膏體中的聚乙二醇的含量若低於5重量%，則製劑中的凱妥普洛芬的安定性下降，而且超過30重量%時，當貼附時會產生滴液，對於製劑物性會影響為不佳。

本發明提供的水性貼附劑中，只要不造成其他影響，可使用通常的外用製劑使用的各種基劑成分。

如此的基劑成分無特別限定，例如：通常使用的聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纖維素鈉、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、明膠等水溶性高分子化合物；甘油、丙二醇、1,3-丁二醇等多元醇類；氫氧化鋁、硫酸鋁鉀、甘胺酸鋁等交聯劑；高嶺土、氧化鈦等無機粉末；檸檬酸、依地酸鈉、酒石酸等pH調整劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻子油、聚氧乙烯烷醚等界面活性劑；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑；及精製水等。

再者，視需要可適當適量添加吸收促進劑、抗氧化劑、香味劑、著色劑等。

在該等之中，於貼附劑膏體成分中，水溶性高分子化合物於1至30重量%、交聯劑於0.01至5重量%、精製水於10至90重量%、無機粉末於0至20重量%的範圍內摻合較佳。而多元醇類，必需視前述聚乙二醇摻合量增減，但是宜與聚乙二醇一倂以10至50重量%摻合。

使用上述各成分製備的本發明之水性貼附劑(膏體層)的厚度(不含後述支持體及被覆表面的膜厚度)，無法一概而限定，但是就塗布量而言為150至1000g/m² 即為足夠，更佳為300至700g/m² 。

本發明之水性貼附劑的膏體，可藉由將前述成分依常法混合、攪拌、熟成等而製造，本發明之水性貼附劑可將獲得的膏體在不織布或織布、片材、膜等支持體上展延、擔持後，以保護膜被覆而藉此製備。

使用的支持體的材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、耐綸、聚胺酯、嫘縈等，尤其膏體層薄時，宜使用以此等當做材料的多孔體或發泡體與織布或不織布的層合品等。

就被覆膏體表面的塑膠膜而言，可將聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、剝離紙單獨或貼合使用，也可使用對於此等施以矽酮處理、電暈放電處理、凹凸處理、電漿處理等者。

[實施例]

以下，利用具體的實施例、及比較例，及進一步的各種試驗例更詳細說明本發明，但本發明不限於此等實施例。

實施例1：

均勻混合甘油142.5g、聚乙二醇(400)150g、聚丙烯酸7.5g、聚丙烯酸鈉40g、羧甲醚纖維素鈉40g、羥基丙基纖維素5g、依地酸鈉0.6g、二羥基胺基乙酸鋁0.9g、對羥基苯甲酸甲酯1g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g、酒石酸15g、20%聚丙烯酸水溶液200g、精製水適量，製備成含水凝膠。

其次，將二異丙醇胺10g與溶於適量水的凱妥普洛芬20g在先前製備的凝膠中混合使均勻，獲得貼附劑用膏體。

將獲得的膏體塗布在層合不織布使膏體重量為500g/m² ，並以聚酯膜被覆黏著面，得到所望的水性貼附劑。

實施例2至4：

與上述實施例1同樣進行，依據下表1所示處方，獲得實施例2至4的水性貼附劑。

又，表中也顯示實施例1的處方，其摻合量以重量%表示，但是於各實施例製造時，係以其10倍量的單位(g換算)製備。

比較例1：

比較例1使用市售的含有凱妥普洛芬2重量%的硬膏劑(膏體厚：143g/m² )。

比較例2：

均勻混合甘油350g、聚丙烯酸50g、聚丙烯酸鈉40g、羧甲醚纖維素鈉40g、羥基丙基纖維素5g、依地酸鈉0.6g、二羥基胺基乙酸鋁0.9g、丙二醇30g、對羥基苯甲酸甲酯1g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g、酒石酸15g、20%聚丙烯酸水溶液200g、33%聚乙烯醇水溶液20g、精製水適量，製備成含水凝膠。

接著，將克羅米通20g與溶解於聚乙二醇(400) 40g的凱妥普洛芬20g，在先前製備的凝膠中混合使均勻，獲得貼附劑用膏體。

將獲得的膏體塗布在層合不織布，使膏體重量為500g/m² ，並以聚酯膜被覆黏著面，獲得比較例2的水性貼附劑。

比較例3至4：

與上述比較例2同樣進行，依據下表2所示處方，獲得比較例3至4的水性貼附劑。

又，表中亦顯示比較例2的處方，且其摻合量係以重量%表示，但是於各比較例製造時，係以其10倍量的單位(g換算)製備。

試驗例： 試驗例1：安定性試驗1

將上述獲得的實施例1、及比較例2至4的各貼附劑密封包裝於鋁袋後，於4℃的保存條件下保存1個月的期間後，以目視觀察各製劑中是否有凱妥普洛芬的結晶析出。結果如下表3所示。

表中的○代表無結晶析出的試樣，×代表有結晶析出的試樣。

試驗例2：安定性試驗2

將上述獲得的實施例1、及比較例2至4的各貼附劑密封包裝於鋁袋後，於40℃/75%RH的保存條件下保存3個月期間，之後以高速液體層析法測定此等各製劑中的凱妥普洛芬含量。

其結果如下表4所示。

結果係以起始摻合量定為100%，而且保存後的凱妥普洛芬的含量以%表示。

又，關於實施例1及比較例3的貼附劑，以高速液體層析法測定於同樣的保存條件下，在製劑中的類緣物質(凱妥普洛芬的甘油酯)生成量。

結果如下表5所示。類緣物質的生成量，係以類緣物質相對於摻合的凱妥普洛芬重量的生成重量比率(%)表示。

由上述各安定性試驗的結果可知：本發明之貼附劑與比較例的各製劑比較時，凱妥普洛芬的安定性特別優異。尤其未摻合聚乙二醇的比較例3，凱妥普洛芬的安定性低而且凱妥普洛芬的類緣物質生成量亦多。

又，關於未摻合胺類的比較例2及比較例4的水性貼附劑，亦為凱妥普洛芬的安定性低，其中又以比較例4在4℃的保存條件有結晶析出等，各比較例的製劑中，凱妥普洛芬在製劑中係以非常不安定的狀態存在。

試驗例3：於活體外的皮膚穿透試驗

針對實施例1獲得的水性貼附劑、及為市售品的比較例1的含有凱妥普洛芬2重量%的硬膏劑，使用大鼠皮膚進行活體外皮膚穿透試驗。

將經除毛的雄性大鼠(Wistar系，7週大)的背部摘出皮膚，固定於保溫在37℃的縱型穿透試驗用擴散小室，並將試驗對象製劑貼附於摘出皮膚的角質層側，於內側(真皮層側)加入磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)10ml當做接受液。之後，經時採取接受液0.2ml，以液體層析測定凱妥普洛芬穿透量，從其值計算皮膚穿透速度(flux)。

其結果如第1圖所示。

試驗例4：兔皮膚一次刺激性試驗

針對實施例1獲得的水性貼附劑、及為市售品的比較例1的含有凱妥普洛芬2重量%的硬膏劑，進行兔皮膚一次刺激性試驗。

將各製劑貼附於經除毛的兔背部24小時，從剝離後第1小時、第24小時及第48小時的皮膚症狀求刺激指數(P.I.I.)。

刺激指數(P.I.I.)的評價基準如下表6所示。

其結果如下表7所示。

從第1圖及表7所示結果可知，本發明之水性貼附劑與比較例1的硬膏劑比較時，經皮吸收性、皮膚刺激性均為本發明之水性貼附劑較優異。

由以上的結果可得出以下結論：本發明提供的水性貼附劑係兼具優異的凱妥普洛芬的經皮吸收性、安全性、及高度保存安定性的製劑。

[產業上之利用可能性]

由以上所述，依照本發明可提供一種含有凱妥普洛芬之水性貼附劑，其係以對水溶解性低的凱妥普洛芬當做活性成分，使用胺類當做溶解劑，而且藉由溶解於摻合有聚乙二醇的貼附劑基劑中，而得到皮膚穿透性高、皮膚刺激性低、且主要藥物成分安定性高的含有凱妥普洛芬之水性貼附劑。

本發明提供的水性貼附劑，比起習知的含有凱妥普洛芬的貼附劑，為兼具高凱妥普洛芬的優異經皮吸收性、安全性、及高度保存安定性者，其在醫療上的有用性巨大。

第1圖顯示試驗例3中的活體外大鼠皮膚穿透性試驗之結果的圖表。

Claims (3)

1. 一種水性貼附劑，其特徵為該水性貼付劑中的凱妥普洛芬之摻合量為0.1至5重量%，胺類之摻合量為0.5至10重量%，且聚乙二醇之摻合量為5至30重量%。
2. 如申請專利範圍第1項之水性貼附劑，其中胺類為二異丙醇胺。
3. 一種如申請專利範圍第1項之水性貼附劑之製造方法，其特徵為在含有聚乙二醇之膏體中，摻合溶解於胺類的凱妥普洛芬。