TWI406674B - Method for manufacturing diagnostic radiographic diagnostic agents - Google Patents

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Hayashi Akio
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Description

放射性影像診斷劑的製造方法
【0001】本發明係有關於將放射性鹵素標示有機化合物作為有效成分的放射性影像診斷劑之製造方法。更詳細地說，係有關於能夠抑制放射性鹵素標示有機化合物的放射線衰變的放射性影像診斷劑的製造方法。
【0002】放射性影像診斷劑係直接投與至人體的藥劑，係用特定放射性同位素標示的化合物作為有效成分的藥品組成物。放射性影像診斷劑，係檢測由投與至受驗者的該化合物所射出的放射線，由該放射線所得到之資料，加以影像化，藉此可以診斷。像這樣實行的診斷方法，稱為核子醫學檢查，對於以心臟病或癌症為首的各種疾病的診斷，非常有效。又，具有所謂對於疾病相當高的特異性或敏感度的優良性質，再加上，可以得到關於病變部位的功能的資訊，擁有其他檢查方法所沒有的特性。
【0003】作為放射性影像診斷劑而一直被研究發展的其中之一，係3－[18 F]氟－1－氨基環丁烷羧酸(3－[18 F]fluoro－1－aminocyclobutane－carboxylic acid，以下稱為[18 F]－FACBC)。[18 F]－FACBC，已知係以氨基酸運送者(amino transporter)為介質而進入細胞中，因此，進入蛋白質合成旺盛的增生性很高的腫瘤細胞的量就很多，作為腫瘤診斷劑的開發，一直受到矚目。
【0004】放射性影像診斷劑，於製劑的遞送中，由於自身的放射線發生化合物衰變，也就是有所謂因放射線衰變造成放射化學純度降低的問題。
一般藥品的情形，其有效成分的最大一日投與量是1毫克以下的微量情形時，製劑中的衰變物超過1.0%的時候，就應該實施該衰變物的構造確定，此係國際醫藥法規協合會(ICH)的指導方針所建議的《非專利文獻一》。但是，製劑中的調劑量本身係放射性很少的藥品，即使製劑中衰變物超過1.0%的情形時，在製劑中因放射線衰變的雜質，其物理量大多是非常低，如10－12 莫耳程度的情形，因此，該衰變物的構造推定、及進行檢測該衰變物是否對腫瘤集積之類的製劑效益性有影響，一般而言，是極為困難的。
還有，特別是在放射性影像診斷劑方面，因為衰變所產生的雜質是放射性化合物的話，其生成量即使很少，也會對所得到的影像有重大影響。因此，放射性影像診斷劑的雜質，儘可能減少是必要的，且儘可能抑制造成其生成原因的放射線衰變也是較合於理想的。
【0005】放射線衰變的抑制方法，以對[18 F]－氟去氧葡萄糖([18 F]－fluorodeoxyglucose；以下稱為[18 F]－FDG)的應用為中心，正在進行各種方法的研究。
國際公開第03/090789號說明小册中，已揭示藉由在[18 F]－FDG溶液中添加弱酸性鹼的緩衝劑來抑制[18 F]－FDG的放射線衰變的方法、及利用該方法調製成的注射劑《專利文獻一》。又，國際公開04/043497號說明小册中，已揭示在[18 F]－FDG溶液中添加乙醇來抑制[18 F]－FDG的放射線衰變、安定性得以提高的注射劑組成《專利文獻二》。
【0006】特開平10－147542號公報中，揭示著將單醣類、雙醣類、有機酸及其鹽類或酯類等生理相容性高的有機化合物作為放射線防護劑使用的相關技術《專利文獻三》，本公報中，作為放射線防護劑，特別有效的生理相容性高的有機化合物，與氫氧自由基(OH radical)、氫自由基或水合電子(hydrated electron)之間的反應速度常數係訂在1×108 ~5×1010 莫耳－1 秒－1 (mol－1 s－1 )的範圍內。
【0007】國際公開06/134822號說明小册中，揭示調配有各種糖或糖醇，抑制放射線衰變的放射性影像診斷劑《專利文獻四》。
【0008】【非專利文獻一】醫藥審發第0624001號(第12頁)
【專利文獻一】國際公開03/090789號說明小册【專利文獻二】國際公開04/043497號說明小册【專利文獻三】特開平10－147542號公報【專利文獻四】國際公開06/134822號說明小册
【0009】如同前述，國際公開03/090789號說明小册及國際公開04/043497號說明小册中，已揭示為了防止溶液中的[18 F]－FDG之放射線衰變的條件。但是，這些文獻僅僅揭示關於抑制[18 F]－FDG的放射線衰變的技術，卻沒有揭示以[18 F]－FACBC為首的放射性氟標示之一系列氨基酸化合物的放射線衰變之防止技術。
又，特開平10－147542號公報中，已說明將生理相容性高的有機化合物作為放射性藥品來使用的相關技術。但是為了防止以[18 F]－FACBC為首的放射性氟標示之一系列氨基酸化合物的放射線衰變，作為生理相容性高的有機化合物，應該選擇什麼樣的化合物、或者必須加上何種程度的技術，這方面相關事項並沒有揭示。
再加上，國際公開06/134822號說明小册已揭示藉由將各種糖或糖醇調配在放射性影像診斷劑中來抑制放射線衰變的技術。但是，即使在此公報中，要有效抑制以[18 F]－FACBC為首的放射性氟元素標示的一系列氨基酸化合物的放射線衰變的條件，卻沒有揭示。
【0010】吾等團隊找出藉由在[18 F]－FACBC作為有效成分的放射性影像診斷劑中添加葡糖二酸單內酯(saccharo(no)lactone)，就可以抑制放射線衰變，因此提出專利申請(特願2006－304338)。本發明，在[18 F]－FACBC的放射線衰變方面，找出葡糖二酸單內酯的有效數量這一點，是非常有用的發明。
但是，因為葡糖二酸單內酯是分子內有環狀酯類的化合物，像放射性影像診斷劑一般作為注射液使用的時候，本身產生水解，此問題在葡糖二酸單內酯方面是無法避免的。又，葡糖二酸單內酯的其中之一的抗壞血酸等，係分子內有雙鍵、可以發生還原作用的化合物，經由溶解的氧分子等就很容易氧化。所以，在其使用時，必須要儘可能排除氧元素，就有操作處理上變成煩雜的問題。
【0011】本發明係有鑑於前述原因，在放射性鹵素標示氨基酸化合物作為有效成分的放射性藥品方面，提供抑制該有效成分的放射線衰變、具有可以更高安定性的組成份之注射劑的製造方法，以此作為目的。
【0012】本發明團隊反覆研究的結果，發現[18F]－FACBC的放射線衰變，係依賴酸鹼值而受到抑制的。特別是酸鹼值在5.9以下時，與過去實際經驗知識不同，也無關於防止放射線衰變的藥品添加物不存在，找出維持其安定性的方法。
再者，本發明團隊藉由添加抑制放射線衰變的藥品添加物，也找出可以雙重地抑制放射線衰變的方法。
以這些實務經驗為基礎的製造作業，藉由在調整濃度前的[18 F]－FACBC溶液中添加一定量的酸及所需要的藥品添加物，找出在製造作業和製劑調製後可以抑制放射線衰變的方法，完成本發明。
【0013】依據本發明，係包含：調製含有下列化學式(1)，
所表放射性氟元素標示有機化合物的放射性氟元素標示有機化合物溶液的調製作業、及將含有前述放射性氟元素標示有機化合物的溶液稀釋而調整放射能濃度的稀釋作業，包含二者之放射性影像診斷劑的製造方法；其中包括在前述放射性氟元素標示有機化合物溶液調製作業後、前述稀釋作業前，於含有前述放射性氟元素標示有機化合物的溶液中，添加酸的酸添加作業，前述酸添加作業所添加的酸量，係使稀釋作業後的溶液酸鹼值成為2.0至5.9的充足數量，提供以此特徵的方法。所添加的酸量，相對於前述稀釋作業後的溶液1公升，係0.40~2.8毫莫耳是較合於理想，相對於稀釋作業後的溶液1公升，係0.52~2.8毫莫耳，則更合於理想。
【0014】在酸添加作業中所添加的酸，可以使用具有生體相容性的酸。較理想的是，可以使用抗壞血酸(ascorbic acid)、安息香酸(benzoic acid)、鹽酸、醋酸、檸檬酸(citric acid)、龍膽酸(gentisic acid)、及溴酸(bromic acid)；更理想的是使用抗壞血酸、鹽酸或龍膽酸；特別理想的是使用鹽酸。
於本發明中，前述稀釋作業的實施，例如，在含前述放射性氟元素標示有機化合物的溶液中，可以添加水、生理食鹽水、或林格氏液來實行。
【0015】又，在前述酸添加作業和前述稀釋作業中，各別再添加作為添加劑的糖或糖醇也是可以的。此際所添加的糖或糖醇，可以使用各種物質，較合於理想的糖或糖醇，，可列舉的有赤蘚醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)或甘露糖醇(mannitol)。糖或糖醇的添加量，在稀釋作業後的溶液中濃度可以調整為0.5毫莫耳/公升以上較合於理想。
【0016】還有，糖或糖醇的量，從抑制放射線衰變的觀點來看，並沒有上限存在，但是從作為注射劑使用時的安全性觀點來看，限定在一定濃度以下是有必要的。首先，糖或糖醇的量，是在作為注射劑添加物所容許的範圍內，也就是說，投與總量在藥品添加物容許量以下是必要的。此範圍，考量各添加物的一日容許投與量而決定，舉例來說，靜脈注射時，代表性的糖或糖醇的最大投與量之文獻數值，分別是甘露糖醇1.2公克、木糖醇200毫克、山梨糖醇1.5公克、葡萄糖(glucose)8公克、果糖(fructose)900毫克、麥芽糖(maltose)10公克、乳糖(lactose)1250毫克《日本醫藥品添加劑協會編集，「醫藥品添加物辭典2000」，藥事日報社，2000》。因此，為了作為添加劑而調配這些糖或糖醇時，注射劑中所含的最後投與量，不可以超過此最大投與量，要設定調配量。另一方面，作為注射劑使用時，以滲透壓和黏滯度為首的注射劑物理特性也必須要考慮，例如，如果是調配一次靜脈投與2.5~5.0毫升所用之注射劑的情形，濃度為50毫莫耳/公升以內的話，就較為理想，作成20毫莫耳/公升以下的濃度，更為理想。
【0017】依據本發明，以放射性鹵素標示氨基酸化合物作為有效成分的放射性影像診斷劑中，於其製造作業上，因為添加了酸和所需之糖或糖醇，可以抑制製造和保存中的該有效成分的放射線衰變，使安定性提高成為可能。
 【本發明之最佳實施例】
【0018】以下，以製造[18 F]－FACBC注射劑的情形為例，說明本發明相關之放射性影像診斷劑的製造方法的理想實施狀態。
【0019】該當理想實施狀態相關之放射性影像診斷劑的製造方法，係包含：調製含有放射性氟元素標示有機化合物之溶液的放射性氟元素標示有機化合物溶液調製作業、及在含有前述放射性氟元素標示有機化合物之溶液中添加酸的酸添加作業、及稀釋前述酸添加作業後之溶液來調整放射能濃度的稀釋作業的方法。
【0020】放射性氟元素標示有機化合物溶液調製作業，係藉由在前驅物附加放射性氟元素作業(作業一)、在附加氟元素的化合物進行脫保護作業(作業二)、進行脫保護後之含[18 F]－FACBC溶液的精製作業(作業三)所構成。
【0021】標示所用的放射性氟元素，可以用一般已知的方法，例如將H2 18 O濃縮水做為靶標進行質子照射的方法，就可以得到。此時，放射性氟元素存在於作為靶標的H2 18 O濃縮水中，將該含有放射性氟元素的H2 18 O濃縮水，通過如陰離子交換筒柱作為沖提液，該筒柱將放射性氟元素吸著捕集，與H2 18 O濃縮水分離，然後將該筒柱用碳酸鉀溶液作為沖提液，使放射性氟元素溶出，加入相間移動催化劑使其乾燥固化，藉此將放射性氟元素活化。
【0022】在作業一中，將含有前述乾燥固化的放射性氟元素的混合物溶解於乙腈(acetonitrile)中，加入前驅物化合物的順式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[(三氟甲基)磺醯氧代]－環丁烷羧酸乙酯(cis－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－[(trifluoromethyl)sulfonyloxy]－cyclo butane carboxylic acid ethyl)，加熱使其反應，藉此將放射性氟元素附加於該前驅物化合物，合成反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯(trans－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－fluorocyclobuta ne carboxylic acid ethyl)。
【0023】在作業二中，將作業一所得到的反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯溶液進行脫保護及脫酯，藉此可以得到含有目標產物[18 F]－FACBC的溶液。此作業，可以藉由例如對反應溶液給予酸性條件的方法等實施各種方法來進行。此際，酸性條件藉由各種方法可以給予，舉例來說，在含有反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯溶液中，藉由添加鹽酸，就可以給予；所添加的酸量，只要是能夠提供充分脫保護的酸性條件的量即可，並沒有特別限制的必要。
【0024】在作業三中，進行作業二所得到之含[18 F]－FACBC溶液的精製。作為精製的方法，可以使用分液法、筒柱分離法等各種不同的方法。舉例來說，將反應溶液注射到高效能液相層析儀(HPLC)中，分離取得含[18 F]－FACBC溶液的方法、或使用各種固相筒柱的方法，都可以採用。經由此作業，得到[18 F]－FACBC溶液，放射性氟元素標示化合物溶液調製作業結束。
【0025】放射性氟元素標示化合物溶液調製作業一結束，就進行酸添加作業。此作業，為了達到放射線衰變抑制效果，在前述放射性氟元素標示化合物溶液調製作業中所得到之[18 F]－FACBC溶液中，添加充足量的酸，藉此來實施。所添加的酸，因為係以調整放射性影像診斷劑的酸鹼值為目的，容許作為藥品添加劑的酸可以使用，較合於使用理想的酸，有抗壞血酸(ascorbic acid)、安息香酸(benzoic acid)、鹽酸、醋酸、檸檬酸(citric acid)、龍膽酸(gentisic acid)、及溴酸作為例示，更理想的是使用抗壞血酸、鹽酸或龍膽酸，特別理想的是使用鹽酸。所添加酸的量，在稀釋作業後的溶液，能使其酸鹼值為2.0至5.9的充足量即可，較理想的是酸鹼值成為2.0至4.9；理想情形下，相對後述稀釋作業後所得到之放射性影像診斷劑1公升為0.40~2.8毫莫耳，舉例來說，稀釋作業後溶液量為75毫升的情形時，添加相當0.030~0.21毫莫耳的酸(亦即，添加的酸的濃度為0.1莫耳/公升時，為0.30~2.1毫升)，就可以了。
【0026】再者，稀釋作業後的溶液量，藉由一般業界常用的方法，可以容易地求得，例如，在前述放射性氟元素標示化合物調製作業所得到之[18 F]－FACBC溶液的放射能濃度，用作為目的之製劑的放射能濃度為除數作除法，得到的商數再乘上前述放射性氟元素標示化合物調製作業所得到之[18 F]－FACBC溶液的液體量，藉由此方法，就可以簡單地求出。
【0027】酸添加作業一結束，就進行稀釋作業，得到本發明相關製造方法的目標產物－放射性影像診斷劑。稀釋作業，要成為前述要領所求得的量，可以藉由添加水、生理食鹽水、或林格氏液等來達成。稀釋作業結束後，依照目的份量分裝至小瓶(vial)等容器中，可以作為放射性影像診斷劑使用。
【0028】又，再進一步調配糖或糖醇的放射性影像診斷劑的調製時，酸添加作業及/或稀釋作業中，將糖或糖醇添加到[18 F]－FACBC溶液。糖或糖醇，可以使用溶液、粉末或結晶等各種形態來添加，從操作性觀點來看，用溶液形態來添加是較符合期望的。
【0029】又，因實施本發明而得到之放射性影像診斷劑，在使用時必須具有可以做正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)的放射能量，舉例來說，以對成人實施正子射出斷層攝影為目的，使用時具有50至225百萬貝克(MBq)的放射能量，則符合理想。
【0030】所得到之放射性影像診斷劑，如同其他一般已知的放射性影像診斷劑，可以用相同的方法來使用，具體地說，對於受檢人，可以採用靜脈投與或局部投與的方法，投與後的藥劑分布情形，使用正子射出斷層攝影裝置，以一般已知的方法，加以影像化
【實施例】
【0031】以下，所記載之實施例及比較例，更進一步詳細說明本發明，但本發明並未侷限於此處之內容。
【0032】※實施例1~7含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O(製造開始時，放射能量138~158吉貝克(GBq)，相關細節參照附表一)，放在陰離子交換筒柱作為沖提液，將[18 F]氟化物離子吸附捕集。然後，將該筒柱用水洗淨後，依照通常的方法(例如，文獻『Radioisotopes,50,(2001),頁205－227；Radioisotopes,50,(2001),頁228－556，「PET用放射性藥劑之製造及品質管理－合成與臨床使用指引－(第二版)」，PET化學Workshop編』記載的方法)，得到含有[18 F]氟化物離子、和碳酸鉀水溶液、和相間移動催化劑的混合液。
【0033】將所得到的混合液在反應容器中加熱、使水分蒸發乾燥固化後，於此處，加入順式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[(三氟甲基)磺醯氧代]－環丁烷羧酸乙酯(cis－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－[(trifluoromethyl)sulfonyloxy]－cyclobutane carboxylic acid ethyl)的乙腈(acetonitrile)溶液，所得到之溶液在不蒸發乙腈的條件下加熱，使其進行親核取代反應(Nucleophilic substitution)，得到[l8 F]氟元素標示物。
【0034】將反應容器冷卻至約40℃後，反應液中加入水稀釋之，放入逆相筒柱作為沖提液，將[18 F]氟元素標示物捕集。該筒柱用水洗淨，流過氦氣流做閃蒸(flashing)，然後該筒柱充填氫氧化鈉溶液，將鉀溶液溶出該筒柱，回收至小瓶中，反覆操作二次後，用水洗淨該筒柱，將洗淨液與前述回收之鉀溶液合併。
【0035】接下來，前述回收的溶液中加入鹽酸、加熱，進行脫保護反應。其後，依照離子延遲筒柱(ion delay column)、氧化鋁筒柱(Alumina column)、逆相筒柱(reverse phase column)的順序，將溶液通過作為沖提液，進行精製，得到[18 F]－FACBC原液。所得到之[18 F]－FACBC原液的放射能量及液體量，如附表一所示。
【0036】 ＊：製造開始2小時後，時間校正過之值
【0037】將含有附表二記載濃度的甘露糖醇的含甘露糖醇鹽酸溶液，分別依附表二記載的量注入容量16.5毫升的小瓶中，然後，前述附表一記載之各[18 F]－FACBC原液全部注入，混合起來。
【0038】
【0039】前述作業所得到之溶液，將含有附表三記載濃度的甘露糖醇之含甘露糖醇生理食鹽水，依照附表三記載的量添加至前述作業所得到之溶液中，作為試樣溶液。並且，各試樣溶液，調製成甘露糖醇濃度為10毫莫耳/公升(mmol/L)。
【0040】【附表三】附表三 稀釋作業所用含甘露糖醇生理食鹽水之甘露糖醇含量、該生理食鹽水之添加液量、及稀釋作業後之液體量
【0041】對於各試樣溶液，使用酸鹼值測量計(型式：HM－30R，東亞DKK公司製造)測定其酸鹼值。
其結果顯示於附表四。如附表四所示，相對於含有以10毫莫耳/公升比例的甘露糖醇的最後製劑，添加相當0.40~2.8毫莫耳/公升的鹽酸的試樣(實施例1~7)，其酸鹼值係2.8~5.9，是在具有放射線衰變抑制效果的酸鹼值範圍內。
從以上結果，藉由相對於含有以10毫莫耳/公升比例的甘露糖醇的最後製劑，添加相當0.40~2.8毫莫耳/公升的鹽酸，顯示在具有放射線衰變抑制效果的酸鹼值，就能夠調製最後製劑。
【0042】
【0043】※實施例8~12、比較例1用與實施例1相同的方法，調製[18 F]－FACBC原液，在室溫下放置72小時以上，使放射能衰減。
將該溶液分別以1.0毫升(實施例8~9)、1.5毫升(實施例10~12)、2.5毫升(比較例1)分注小瓶中，將含有附表五記載濃度的甘露糖醇的含甘露糖醇鹽酸，依照附表五記載量分別添加進去，混合起來。
【0044】
【0045】將含有附表六記載濃度之甘露糖醇的含甘露糖醇生理食鹽水，依照附表六記載的量添加至前述作業所得到之溶液中，進行稀釋作業，作成試樣溶液。並且，各試樣溶液，調製成甘露糖醇濃度為10毫莫耳/公升(mmol/L)。
【0046】
【0047】其結果顯示於附表七。如附表七所示，相對於含有10毫莫耳/公升比例的甘露糖醇的最後製劑添加相當0.40~2.8毫莫耳/公升的鹽酸的試樣(實施例8~12)，其酸鹼值係2.9~5.3，是在具有放射線衰變抑制效果的酸鹼值範圍內。另一方面，相對於含有10毫莫耳/公升比例的甘露糖醇的最後製劑添加相當0.42~2.4毫莫耳/公升的鹽酸的試樣(比較例1)，其酸鹼值係6.0，是在具有放射線衰變抑制效果的酸鹼值範圍外。
【0048】
【0049】※參考例1~16、比較例2~6：酸鹼值與放射化學醇度降低的關係含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O，放在陰離子交換筒柱作為沖提液，將[18 F]氟化物離子吸附捕集。然後，將該筒柱用水洗淨後，依照通常的方法(例如，文獻『Radioisotopes,50,(2001),頁205－227；Radioisotopes,50,(2001),頁228－556，「PET用放射性藥劑之製造及品質管理－合成與臨床使用指引－(第二版)」，PET化學Workshop編』記載的方法)，得到含有[18 F]氟化物離子、和碳酸鉀水溶液、和相間移動催化劑的混合液。
【0050】將所得到的混合液在反應容器中加熱、使水分蒸發、乾燥固化，在乙腈中使其共沸後，於此處，加入順式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[(三氟甲基)磺醯氧代]－環丁烷羧酸乙酯(cis－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－[(trifluoromethyl)sulfonyloxy]－cyclobutane carboxylic acid ethyl)的乙腈溶液，所得到之溶液在不蒸發乙腈(acetonitrile)的條件下一面加熱一面攪拌，使其進行親核取代反應(Nucleophilic substitution)，得到[18 F]氟元素標示物。
【0051】將反應容器冷卻至約40℃後，反應液中加入注射用水稀釋之，放入逆相筒柱作為沖提液，將[18 F]氟元素標示物捕集。洗淨該筒柱，流過氦氣流做閃蒸(flashing)後，將該筒柱充填4莫耳/公升之氫氧化鈉溶液，封閉筒柱出口。經過3分鐘，打開筒柱出口，將鉀溶液溶出該筒柱，回收至小瓶中，反覆操作二次後，用水洗淨該筒柱，將洗淨液與前述之回收鉀溶液合併。
【0052】接下來，前述回收的溶液中加入鹽酸，加熱至約60℃，進行脫保護反應。其後，依照離子延遲筒柱(ion delay column)、氧化鋁筒柱(Alumina column)、逆相筒柱(reverse phase column)的順序，將溶液通過作為沖提液，進行精製，得到反－[18 F]－FACBC(anti－[18 F]－FACBC)原液。又，盛裝反－[18F]－FACBC原液的容器中，預先放入鹽酸溶液，將反－[18 F]－FACBC原液的酸鹼值調整成為約3.5。
【0053】所得到之反－[18 F]－FACBC原液的放射能，進行測定後，用生理食鹽水稀釋，使設定的實驗開始時刻(附表九的0小時)的放射能濃度成為約510百萬貝克/毫升(MBq/mL)。將此溶液各2.23毫升分注到容量5毫升的小瓶中，依特定量混合如附表八記載的特定溶液，做成試樣溶液，剛調製後的試樣溶液的放射能濃度係653~686百萬貝克/毫升。
【0054】
【0055】將試樣溶液調整至25℃，在電恆溫器內保溫，在實驗開始時間(0小時)及實驗開始8.5小時後，藉由下列條件的薄層色層分析法，進行分析，依照下列公式(1)計算放射化學純度之值。有關各試樣溶液的放射化學純度之測定，反覆進行三次。
【0056】薄層色層分析條件：展開溶劑：乙腈/水/100%醋酸＝4/1/1薄層色層分析載片：Silics Gel 60F254 (商品名，膜厚：0.25毫米，Meruku公司製造)展開長度：10釐米薄層色層分析掃瞄器：Rita Star(Raytest公司製造)分析次數：3次
【0057】【數學一】放射化學純度(%)＝{[18 F]－FACBC峰值的放射能量/薄層色層分析載片上的全放射能量}×100
【0058】其結果，顯示於附表九和附圖一。
【0059】
【0060】觀察酸鹼值和放射化學純度降低的關係，發現酸鹼值從2.00至5.94，隨著酸鹼值的增加，出現比較緩和的放射化學純度降低。若是計算近似直線的傾斜，酸鹼值2.00至4.88，傾斜度為－0.145，酸鹼值5.03至5.94，傾斜度為－0.010。
另一方面，酸鹼值6.28以上，則隨著酸鹼值的增加，發生急速的放射化學純度降低。若是計算近似直線的傾斜度，係－1.000，此值約為酸鹼值2.00至4.88情形時的6.7倍，是酸鹼值5.03至5.94情形時的100倍。
因此，酸鹼值6.28以上，與酸鹼值2.00至5.94的情形做比較，顯示會發生急速的放射化學純度降低。
【0061】※參考例17~28：酸鹼值3.44及酸鹼值4.78時，甘露糖醇濃度與放射化學純度的關係使用含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O，以與參考例1相同的方法調製反－[18 F]－FACBC原液。然後，在調製好的反－[18 F]－FACBC原液中，添加鹽酸或生理食鹽水，使在設定實驗開始時間(附表十一的0小時)的放射能濃度成為約500百萬貝克/毫升、酸鹼值成為約4.8。所得到之溶液，分別以2.23毫升注入容量5毫升的小瓶中，將附表十記載濃度之甘露糖醇或鹽酸依照附表十記載的量添加進去，作成試樣溶液。剛調製完成後的試樣溶液放射能濃度係553~565百萬貝克/毫升。
【0062】
【0063】將試樣溶液調整至25℃，在電恆溫器內保溫，在實驗開始時間(0小時)及實驗開始8.5小時後，與參考例1相同的方法，計算放射化學純度之值。有關各試樣溶液的放射化學純度之測定，反覆進行三次。
【0064】其結果，顯示於附表十一和附圖二。酸鹼值3.44和4.78之任一個參考例中，隨著甘露糖醇濃度的增加，放射化學純度的降低急速地受到抑制，甘露糖醇濃度在5.0微莫耳/毫升以上時，該抑制效果達到平衡。
再加上，比起酸鹼值4.78，在酸鹼值3.44這一方的任一個甘露糖醇濃度，也都能抑制放射化學純度的降低。
從以上結果，確認溶液的酸鹼值有助於放射化學的安定性,並且，藉由添加甘露糖醇，顯示可以雙重地抑制放射線衰變。
【0065】【附表十一】附表十一 甘露糖醇存在下的反－[18 F]－FACBC溶液之放射化學純度改變及放射化學純度降低
【0066】圖一係酸鹼值與放射化學純度降低之關係示意圖圖二係甘露糖醇濃度與放射化學純度降低之關係示意圖

Claims (5)

  1. 一種放射性影像診斷劑的製造方法，包含：調製含有下列化學式(1)所表放射性氟元素標示有機化合物溶液的放射性氟元素標示有機化合物溶液調製作業；及 稀釋含前述放射性氟元素標示有機化合物之溶液以調整放射能濃度的稀釋作業；其中包含：於前述放射性氟元素標示有機化合物溶液調製作業後、前述稀釋作業前，在含有前述放射性氟元素標示有機化合物之溶液中加入鹽酸的酸添加作業，前述酸添加作業中所添加的鹽酸之量，係足夠使稀釋作業後的溶液酸鹼值成為2.0至5.9的數量為其特徵者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述酸添加作業中所添加的鹽酸數量，相對於前述稀釋作業後溶液1公升，係相當0.40~2.8毫莫耳為其特徵者。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中前述稀釋作業，係於含前述放射性氟元素標示有機化合物之溶液中，加入水、生理食鹽水、或林格氏液(Ringer’s solution)。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之任一項所述之方法，其中於前述酸添加作業中，添加鹽酸之外，還添加糖或糖醇，使稀釋作業後的溶液中的濃度成為0.5毫莫耳/公升(0.5mmol/L)以上、及/或於前述稀釋作業中，除了添加稀釋用的液體外，再添加糖或糖醇，使稀釋作業後的溶液中的濃度成為0.5毫莫耳/公升(0.5mmol/L)以上。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中前述酸添加作業或前述稀釋作業中所添加的糖醇，係赤蘚醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)或甘露糖醇(mannitol)。
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