JP7424574B2 - 放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法 - Google Patents
放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法 Download PDFInfo
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
前記放射性フッ素化工程を、前記溶剤を蒸散させながら行う、放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供するものである。
〔実施例1〕
サイクロトロンを用いて陽子を[18O]水に対して照射して、[18F]イオン含有[18O]水(放射能量:1.6GBq)を得た。次いで、予め炭酸フォームとなっている陰イオン交換カラム(Sep-Pak(登録商標) Accell Plus QMA Carbonate Plus Light、日本ウォーターズ社製)に[18F]イオン含有[18O]水を通液し、[18F]イオンを該カラムに吸着捕集した。次いで、前記炭酸カリウムとクリプトフィックス222とを含むアセトニトリル50体積%含有水溶液0.5mLを該カラムに通液して、[18F]イオンを溶出し、[18F]イオン溶出液を得た。
装置:LC-20AD(島津製作所製)
検出器1(紫外可視光(UV-vis)検出):SPD-20A(島津製作所製)、測定波長210nm及び325nm
検出器2(ガンマ線(RI)検出):RLC-700(アロカ製)
カラム:XBridge C18 (内径4.6mm×長さ150mm、5μm;日本ウォーターズ社製)
カラム温度:室温
溶離液組成(移動相):10mM(NH4)2HPO4及びMeCN
(0~1.5minでは、10mM(NH4)2HPO4:MeCN=88体積%:12体積%で一定とし、1.5~10minでは、10mM(NH4)2HPO4及びMeCN=88体積%:12体積%~30体積%:70体積%のグラジエント分析とした。)
溶離液流速:1.0mL/min
注入量:10μL
本比較例では、水が反応系に存在しない条件(非水条件)で、且つ密閉状態で[18F]化反応を行った。詳細には、実施例1と同様に炭酸カリウム及びクリプトフィックス222を含むアセトニトリル50体積%含有水溶液を通液して[18F]イオン溶出液を得たあと、これを窒素ガス導入下で100℃、5分間加熱して水を蒸発させ、[18F]含有乾固物を得た。この乾固物(2GBq)に、アセトニトリルを添加し[18F]含有乾固物を溶液化した。溶液化した[18F]含有溶液(含水率0体積%)20μL(16.1~19.9MBq)に、NITTP(0.34mg)を含むアセトニトリル溶液20μL(含水率0体積%)及びアセトニトリル960μL(含水率0体積%)を添加して、反応溶液の総液量を1mL(含水率0体積%)として[18F]化反応を開始した。本反応は、密閉状態で行った。反応時間は、3,5,7,10分とし、これらの反応はそれぞれ独立して3回ずつ行った。その他の反応条件は、いずれも以下の表1のとおりとした。
本比較例では、水が反応系に存在する条件(含水条件)で、且つ密閉状態で[18F]化反応を行った。詳細には、実施例と同様に[18F]イオン溶出液を得た。次いで、[18F]イオン溶出液20μL(28.3~34.5MBq)NITTP(0.34mg)を含むアセトニトリル溶液20μL(含水率0体積%)及びアセトニトリル960μL(含水率0体積%)を添加して、反応溶液の総液量を1mL(含水率2.85体積%)として、[18F]化反応を開始した。本反応は、密閉状態で行った。反応時間は10分とし、独立して3回ずつ行った。その他の反応条件は、以下の表1のとおりとした。この結果を、平均値±標準誤差として図1及び表2に示す。
〔実施例2〕
本実施例では、[18F]化反応における総液量を40μLとして、[18F]化反応における反応溶液中の含水率を2.85体積%、10.0体積%、15.0体積%及び20.0体積%に調整した他は、実施例1と同様の方法で開放系で[18F]化反応を3回ずつ行い、得られた[18F]化中間体の収率をそれぞれ算出した。反応条件はいずれも、塩基(炭酸カリウム;K2CO3)に対する標識前駆体化合物(NITTP)のモル比(P/B比)を2.0とし、反応温度及び時間を100℃、10分とした。これらの結果を、平均値±標準誤差として表3に示す。
本実施例では、[18F]化反応における総液量を1mLとして、[18F]化反応における反応溶液中の含水率を2.85体積%、6.0体積%、10.0体積%及び15.0体積%に調整した他は、実施例2と同様の方法で開放系で[18F]化反応を3回ずつ行い、得られた[18F]化中間体の収率をそれぞれ算出した。これらの結果を、平均値±標準誤差として表3に示す。
〔実施例4〕
本実施例では、自動合成装置(COSMiC-Compact 2424、NMPビジネスサポート社製)を用いて、放射性フッ素標識化合物の合成を含水条件且つ開放系で行った。詳細には、実施例1と同様に混合した反応溶液1mLをポリプロピレンチューブ中で[18F]化反応を行って、[18F]化中間体を得た。この反応における反応条件は、115℃、12分間とした。次いで、該チューブ内に1mol/L塩酸を0.3mL添加して、110℃、3分間反応させて[18F]化中間体の脱保護反応を行った。この反応を経て、目的とする放射性フッ素標識化合物として[18F]FMISOを得た。[18F]FMISOの合成は、独立して3回行った。
装置:LC-20AD(島津製作所製)
検出器1(紫外可視光(UV-vis)検出):SPD-20A(島津製作所製)、測定波長210nm及び325nm
検出器2(ガンマ線(RI)検出):RLC-700(アロカ製)
カラム:XBridge C18 (内径4.6mm×長さ150mm、5μm;日本ウォーターズ社製)
カラム温度:室温
溶離液組成(移動相):10mM(NH4)2HPO4及びMeCN
(0~1.5minでは、10mM(NH4)2HPO4:MeCN=88体積%:12体積%で一定とし、1.5~10minでは、10mM(NH4)2HPO4及びMeCN=88体積%:12体積%~30体積%:70体積%のグラジエント分析とした。)
溶離液流速:1.0mL/min
注入量:10μL
本比較例では、自動合成装置を用いて、放射性フッ素標識化合物の合成を非水条件且つ密閉状態で行った。詳細には、比較例1と同様に混合した反応溶液1mLをガラスバイアル中で[18F]化反応を行って、[18F]化中間体を得た。この反応における反応条件は、115℃、10分間とした。次いで、該バイアル内に1mol/L塩酸を0.3mL添加して、110℃、3分間反応させて[18F]化中間体の脱保護反応を行った。この反応を経て、目的とする放射性フッ素標識化合物として[18F]FMISOを得た。[18F]FMISOの合成は、独立して3回行った。[18F]FMISOの放射化学的純度、放射能量及び収率は実施例4と同様に測定及び算出した。結果を以下の表4に示す。
〔実施例5〕
本実施例では、標識前駆体化合物AとしてNITTPを用いて、開放系で[18F]FMISOの[18F]化中間体を製造した。[18F]の仕込み量は37.1~39.6MBqとし、塩基としてK2CO3を用い、反応条件を表5に示す条件で行った他は、実施例1と同様に行った。独立して3回製造した[18F]化中間体の収率(%)を、平均値±標準偏差(mean±SD)として表5に示す。
本実施例では、標識前駆体化合物Bとして2,2-ジメチル-5-[(2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-5-(p-トルエンスルホニルオキシメチル)-1,3-ジオキサンを用いて、[18F]DiFAの[18F]化中間体を開放系で製造した。詳細には、[18F]イオン含有[18O]水を、予め炭酸フォームになっている陰イオン交換カラムに通液し、[18F]イオンを該カラムに吸着捕集した。次いで、前記炭酸水素カリウム・クリプトフィックス222溶液0.5mLを該カラムに通液して、[18F]イオンを溶出し、[18F]イオン溶出液を得た。
装置:LC-20AD(島津製作所製)
検出器1(紫外可視光(UV-vis)検出):SPD-20A(島津製作所製)、測定波長210nm及び325nm
検出器2(ガンマ線(RI)検出):RLC-700(アロカ製)
カラム:XBridge C18 (内径4.6mm×長さ150mm、5μm;日本ウォーターズ社製)
カラム温度:室温
溶離液組成(移動相):10mM(NH4)2HPO4及びMeCN
(0~1.5minでは、10mM(NH4)2HPO4:MeCN=88体積%:12体積%で一定とし、1.5~10minでは、10mM(NH4)2HPO4及びMeCN=88体積%:12体積%~30体積%:70体積%のグラジエント分析とした。)
溶離液流速:1.0mL/min
注入量:10μL
本実施例では、標識前駆体化合物Cとして6-クロロ-5-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾールを用いて、[18F]CDP2230の[18F]化中間体を開放系で製造した。詳細には、[18F]イオン液0.5mL(284~681MBq)を前記陰イオン交換カラムに保持したのち、注射用水2.0mLでカラム内を洗浄した。次いで、20μmol/mL炭酸水素カリウムと、25μmol/mL(1.0mg、10.0μmol相当;富士フイルム和光純薬社製)クリプトフィックス222(4.7mg、12.5μmol相当;メルク社製)とをそれぞれ含むアセトニトリル90体積%含有水溶液0.5mLを用いて、前記カラムからガラスバイアルに[18F]イオンを溶出した。次いで、同バイアルに前記標識前駆体化合物Cのアセトニトリル溶液1.0mL(10.5mg、20μmol相当)とを該溶出液に添加して、反応溶液の総液量を1.5mL(含水率16.7体積%)として[18F]化反応を開始した。本反応は、反応容器内に空気の導入を反応液表面へ空気を吹き付けるように行いながら、開放系(非密閉状態)で行った。その他の反応条件は以下の表5のとおりとした。
TLCプレート:シリカゲル60F254(メルク社製)
展開溶媒:アセトニトリル・水・ジエチルアミン混合溶液(アセトニトリル:水:ジエチルアミン=10:1:1)
TLCスキャナ:Gita star:PS(raytest社製)
本実施例では、標識前駆体化合物Dとして3-N-Boc-5‘-O-ジメトキシトリチル-3’-O-ノシル-チミジンを用いて、[18F]FLTの[18F]化中間体を開放系で製造した。詳細には、実施例5と同様の方法で得た[18F]イオン溶出液(284~681MBq相当)をポリプロピレンチューブに20μL入れ、次いで、前記標識前駆体化合物Dのアセトニトリル溶液20μL(45.9mM)及びアセトニトリル960μL(含水率3体積%)を添加して、反応溶液の総液量をアセトニトリルで1mL(含水率3.0体積%)として[18F]化反応を開始した。本反応は、反応容器内に窒素の導入を反応液表面へ窒素を吹き付けるように行いながら、開放系(非密閉状態)で行った。その他の反応条件は以下の表5のとおりとした。
装置:LC-20AD(島津製作所製)
検出器1(紫外可視光(UV-vis)検出):SPD-20A(島津製作所製)、測定波長210nm及び225nm
検出器2(ガンマ線(RI)検出):RLC-700(アロカ製)
カラム:XBridge C18 (内径4.6mm×長さ150mm、5μm;日本ウォーターズ社製)
カラム温度:室温
溶離液組成(移動相):MeCN:H2O=88体積%:12体積%
保持時間:4分
溶離液流速:1.0mL/min
注入量:10μL
Claims (9)
- 放射性フッ化物イオンを陰イオン交換カラムに保持させる保持工程と、
保持された前記放射性フッ化物イオンを、溶媒を含む溶離液を用いて前記陰イオン交換カラムから溶出させる溶出工程と、
前記放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを前記溶媒を含む溶剤存在下に反応させる放射性フッ素化工程とを備え、
前記放射性フッ素化工程を、前記溶剤を蒸散させながら行う、放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - 前記溶剤が、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを含む、請求項1に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記放射性フッ素化工程において、反応開始時における前記溶剤中のプロトン性溶媒の含有率が、30体積%以下である、請求項2に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記放射性フッ素化工程において、開放系で前記放射性フッ化物イオンと前記標識前駆体化合物とを反応させる、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記放射性フッ化物イオンが、前記陰イオン交換カラムを用いて[18O]水から分離されたものである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記溶出工程において、前記標識前駆体化合物が収容された反応容器に前記放射性フッ化物イオンを溶出させた後、前記放射性フッ素化工程を実行する、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記溶出工程において、前記標識前駆体化合物及び前記溶剤を含む前記溶離液を用いて前記陰イオン交換カラムから前記放射性フッ化物イオンを溶出させた後、前記放射性フッ素化工程を実行する、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記放射性フッ素化工程において、前記放射性フッ化物イオンと前記標識前駆体化合物と前記溶剤とを反応容器に収容して、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを反応させ、その状態下で、
前記反応容器内に気体を導入するか、又は前記反応容器内を減圧して、蒸散した前記溶剤を前記反応容器外に排出する、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - 請求項1ないし8のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法によって放射性フッ素標識化合物を製造し、然る後に、該放射性フッ素標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬組成物を調製する、放射性医薬組成物の製造方法。
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